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创新药研发九死一生，是行业熟知的定律。但有时候，知道和接受是两码事。至少，就现阶段来看，国内药企似乎害怕失败。不管是临床数据遭遇变故，亦或是重磅BD生变，能够做到坦然面对者寥寥无几。更多的是，选择回避。一个事实是，对于年轻的创新药行业来说，走向成熟的必经之路，是成为“失败”的学徒，不仅需要接受失败，更要尊重失败。因为，失败本来就是这个行业的常态。恰恰，也是无尽的失败，剔除了一个又一个错误选项，最终推动整个行业的繁荣向上。而对于市场来说，只有鼓励失败，药企才不会担忧失败，创新生态也就更加繁荣。换句话说，当大家对失败无所畏惧，那时才真正意味着，中国创新药生态成熟了。正视失败甚至鼓励失败，难也不难。潮起潮落，起始兴替，已经走过几轮周期更迭的美国创新药，凭借积累的技术、资源优势，引领着行业发展。观察美国创新药企的发展轨迹、兴衰成败，或许能给我们带来更多启示。30多岁的再生元，从IPO画的饼都失败跌至谷底，再到20年都没有翻身，如今却在冲击千亿美金市值……其跌宕起伏的人生，就是我们一个很好的学习样本。/ 01 /IPO画的饼都失败了创新药研发有多难，再生元有着足够的话语权。今天的再生元是一家年收入96亿美元，在全球药企排行榜排第二十名的知名大药企。但是，在三十多年前，围绕着再生元的只有一次又一次的失败。将时间拉回到1991年。20世纪80年代，随着Biotech第一股基因泰克的成功，美国刮起了一阵Biotech浪潮。在这一浪潮下，一位名叫施莱弗的年轻人也坐不住了。1988年，心怀抱负的施莱弗做出了人生中最重要的决定——下海创业。他辞去了康奈尔大学医学院教授的职务，转而成立了一家名为再生元的公司。同时，他找到了同样在神经学领域深耕多年的雅克波罗斯，从而组成了再生元公司的核心研发班底。当时，再生元尚未有任何产品进入临床试验阶段，但凭借一篇在《science》上发表的论文，就成功吸引了安进的注意，并顺利从其手中拿到1500万美元的融资。凭借安进的入股，1991年再生元募资到了当时Biotech平均募资金额的三倍9140万美元，成功在美股上市。再生元的开头颇为顺利，但此后故事发展却尽是曲折。拿到钱后的再生元干劲十足，对自身研发实力极其自信的施莱弗、雅克波罗斯，立志要挑战不可能，瞄准了阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等高难度领域进行药物研发。初期再生元的表现也相当可圈可点，一口气将三款药物推入临床阶段。1992年用于治疗ALS的睫状体神经营养因子（CNTF）和脑源性神经生长因子（BDNF）进入临床，1993年用于治疗周围神经病变的NT-3进入临床。但年轻气盛的再生元，很快就受到了现实的打击。1994年3月，CNTF在治疗ALS的三期临床中出现了巨大的副作用，再生元不得不放弃这一药物的继续研发。受这一消息的影响，再生元的股价从当年3月11日的13.62美元下跌到了6月24日的4.37美元。相比当时的22美元发行价，再生元股价已经脚斩。不过，对于再生元来说，真正的黑暗才刚刚开始。1997年1月10日，再生元研发的BDNF药物再度失败。公司IPO时的三款药物，到这时已经失败了两款。到了2001年，在评估临床数据后，再生元和安进共同宣布终止NT-3药物的研发。至此，再生元当年IPO时研发的前三款产品全军覆没，公司遭遇了前所未有的信任危机，甚至连再生元的员工也认为，公司迟早要黄。宏大的开头、曲折的药物研发、腰斩的股价、丢失的信心......故事发展到这里，是不是和国内不少Biotech现在的处境颇为相似？/ 02 /二十年没有翻身当然，希望接下来的剧情，不要有太多biotech重演。因为在接下来的20年，再生元都没有翻身。在第一次药物临床研发失败后，施莱弗、雅克波罗斯就发现，科学研发能力只是决定一家公司成功的一半因素，而另一半决定因素，在于战略决策和资源分配。很显然，在后一方面再生元还有所欠缺。所以，施莱弗向雅克波罗斯提出了一个一般人看来根本不可能实现的建议：直接打电话给瓦格洛斯，请他来帮助再生元。当时瓦格洛斯当时是大药企默克公司的首席执行官，也是制药业历史上最著名和最受尊敬的高管之一。再生元只是一家籍籍无名的Biotech，无论怎么看，瓦格洛斯都不太可能会来再生元效力。但很显然，无论是施莱弗、雅克波罗还是瓦格洛斯都不是一般人。年轻的施莱弗壮着胆子给瓦格洛斯打了电话，雅克波罗则通宵达旦地准备了一个PPT。在深入交流后瓦格洛斯看到了再生元的潜力，接受了再生元的邀请，1995年瓦格洛斯成为了再生元的董事长。“雅克波罗会获得成功，我愿意赌一把”，当时的瓦格洛斯做出了这样的论断。大佬入局，这也是当前不少biotech的标配。但，这就意味着诗和远方吗？答案显然不是。创新药研发，是长周期的事情，动辄十年起步。即便强如瓦格洛斯，也不能在上任后立马将再生元推向成功。在此后的十几年时间里，再生元面对的事情还是一样，不断地失败失败再失败。2003年3月，再生元研发的减肥药 Axokine在临床试验失败，再生元股票缩水了一半以上2003年10月，再生元IL-1 Trap 药物针对类风湿性关节炎的临床试验未能出现显著效果，再生元股价下跌21%。在一次次的失败后，一位华尔街分析对于再生元这样评价：“如今的再生元已经病入膏肓”。然而，面对不断的失败，再生元却从来没有放弃。在瓦格洛斯这位职业经理人的指导下，再生元不再将管线局限在神经系统疾病领域。经过战略调整后，再生元逐渐找到了发展方向，平台战略。2000年12月，再生元启动了首个基于Trap技术平台开发的IL-1 Trap新药Arcalyst的I期研究。最终，在成立的第20个年头，2008年再生元推出了第一款药物Arcalyst注射液，然而无济于事。因为Arcalyst适用症范围过于狭小，每年的销售额大约只有2000万美元，并未成为爆款药物。面对再生元十几年研发拿出的成绩单，华尔街的分析师坐不住了：“花了十多年时间和十几亿的研发费用，你就倒腾出一个投资回报率这么低的药？”/ 03 /160倍的上涨面对扶不起的再生元，华尔街自然用脚投票。上市之后，再生元股价持续低迷。2005年，公司股价跌至4.61美元/股，较上市高点跌幅超过90%。这一遭遇，又与国内biotech何其相似。然而，故事总是充满戏剧性。就在所有人都绝望的时候，再生元逆袭了。2011年，再生元通过Trap平台研发的药物阿柏西普获批上市，公司财富大门就此打开。阿柏西普是一款VEGF高效特异性阻断剂。通过Trap 技术平台，再生元将细胞因子受体VEGFR1的第二个结构域和 VEGFR2的第三个结构域设计在一条链上，再将其与 hIgG的Fc片段融合，制备出对 VEGF 具有高亲和力的内联同源二聚体。具体来说，阿柏西普亲和力（Kd）达到0.5pM，强于雷珠单抗、贝伐单抗等VEGF单抗。此外，与其他的抗血管内皮生长因子疗法不同，阿柏西普除了能和所有VEGF-A异构体、VEGF-B结合外，还能够与胎盘生长因子（PlGF）结合。这意味着阿柏西普即使在低浓度下也能有效阻断VEGF，因此有着更长的作用时间，从而可以延长给药间隔。正因为这些优势，阿柏西普一经推出后，第一年销售额就达到了8.38亿美元。2022年，阿柏西普销售额高达96.47亿美元，距离百亿美元仅一步之遥，可以说是一款名副其实的“重磅炸弹”药物。基于阿柏西普的成功，再生元最新股价高达737美元，较最低点涨幅接近160倍。当初的牛夫人，早已成了投资者的小甜甜。在当前，不少投资者憧憬：再生元市值会跃过1000亿美金。/ 04 /成为“失败”的学徒回顾再生元发展历史，前半生无疑是悲惨故事。从1991年到2011年，20年的历史中，再生元累计亏损达12亿美元。但幸运的是，公司从失败的泥潭中抽身而出，不断逆袭从谷底到巅峰的经历，是偶然也是必然。再生元前期遭遇的挫折，并没有击碎公司以科学为先的初心与梦想。相反，正是一次次的失败加强了再生元对于生物医药行业的洞察力和商业化决策力，让科研发现、药品研发与商业化推广紧密联系在一起。最终，才有了再生元今天的成功。在美国，像再生元这样历经多年失败才成功的药企还有很多：ADC技术先驱Immunomedics，成立三十七年才迎来第一款ADC药物；基因疗法先驱蓝鸟生物，成立三十年第一款基因疗法才获批上市......这并不奇怪。生物制药行业，本就是一个需要承受高风险、长期投入的行业。除了极个别的药物是诞生于“灵光一现”外，生物制药领域的大部分成功，都是来自于屡战屡败、屡败屡改的不断试错。真正的FIC药物研发，没有十年八年的付出，不会有任何结果。这是常识，更是常态。回到国内来说，过去在资本的推波助澜下、在me too药物和fast follow模式的盛行下，这种新药研发风险被大部分人选择性忽略了。甚至，在资本的热潮下，大多数人只是希望一步登天，而对于真正的创新，投资者甚至表示厌恶： “新药开发就是充满了无数的不确定，可能几个亿砸下去，连个水花都溅不起。试问能有几个投资机构愿意陪你这样玩？”很显然，这是错误的，更是不利于创新药行业发展的心态。如今潮水退去，仍然留在生物制药领域的人，必须学着面对创新药九死一生的现实，正视创新药的失败。换句话说，我们不仅要包容失败，甚至还要鼓励失败。只有正视乃至鼓励失败的大环境下，创新才会更加繁荣。正如再生元总裁雅克波罗斯对过往失败所评价的那样：“比起成功，我们从失败中学到的更多。”文／方涛之封面图来源：pixabay2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击阅读原文，报名参加，一起快乐学习！