ZPL-389

//  • 在过去的50年里，Sofinnova投资了全球多家生物医药公司，包括不久前完成IPO的维昇；• Sofinnova等风投机构一手促成了恒瑞首次NewCo；• 新募集的欧元资金将支持50~60家新药公司。在经历了四次IPO 申请之后，维昇药业终于在港交所敲钟。随之，欧洲老牌风投机构Sofinnova进入更多人的视野。其他老牌风投的中国投资版图分析，请阅读猛虎嗅蔷薇：岸迈创响等多桩交易背后的资本推手2018年，丹麦药企Ascendis Pharma与维梧资本的联合投资人共同创立了维昇药业，Sofinnova Ventures参与首轮投资。Ascendis以产品入股，占IPO前总股本的40.12%，作为资金支持方，维梧资本占35.24%，Sofinnova占5.1%。维昇药业也成为了Sofinnova参与创立的第一家中国创新药公司，并且实现了上市。对于十年前才正式起步的中国创新药行业来说，很多人对Sofinnova的名字恐怕并不太熟悉，这可能与其一贯保持着old money的低调行事风格有关。其实，它是Genetech、Biogen的第一轮投资者，并在过去的50年里，投资了全球多家生物医药公司。而它对中国的投资，也绝不只有维昇一家。中国资产交易的幕后推手2023年1月，一家名为Aiolos Bio的公司成立，并完成了2.45亿美元的A 轮融资。这个融资消息在当时并没有引起太多关注。然而，同年8月，Aiolos找到了恒瑞医药，双方就恒瑞旗下一款TSLP单抗SHR1905达成授权交易，恒瑞拿到了2500万美元首付款。不到半年时间，Aiolos Bio被GSK以14亿美元收购。这次出海经历引发中国创新药行业的一阵唏嘘，而Sofinnova Investments（前身为Sofinnova Ventures）正是Aiolos Bio A轮融资的领投方之一，此外还有Atlas Venture、Bain Capital、Forbion。可以说，风投机构们一手促成了这起交易，甚至包括后续的收购。这也是Sofinnova离中国资产最近的一次。2024年1月27日，一家叫ArriVent的公司在纳斯达克上市，距离该公司成立仅过去了18个月。上市之前，Sofinnova 进入公司投资人名单：2023年3月，ArriVent完成1.55亿美元B轮融资，领投方为Sofinnova Investments和General Catalyst。其实，ArriVent创始人及CEO姚正彬从一开始就计划在中国及其他生物技术创新活跃区域内寻找处于不同研发阶段的first-in-class候选药物，并加速这些产品在全球的研发推进。而助力ArriVent上市的关键资产来自中国biotech艾力斯。2021年6月，双方达成海外独家授权合作协议，ArriVent获得伏美替尼在全球（除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权。ArriVent与中国公司的合作还在继续。今年1月，乐普生物与其达成一项具有里程碑意义的授权协议，将其创新ADC药物MRG007的大中华区以外的开发和商业化权利授予ArriVent，乐普生物将获得4700万美元的首付款和近期里程碑付款，以及最高11.6亿美元的开发、注册和销售里程碑付款。如果继续深挖，Sofinnova与中国的缘分最早可以追述到亚盛医药的前身。2003 年，现任亚盛医药董事长杨大俊与共同创始人王少萌开启了第一次创业，成立了Ascenta Therapeutics（亚生医药)，并获得Sofinnova Ventures、Domain Associates和Enterprise Partners等VC的投资。带着美式风格的欧洲风投1972年，硅谷风投之父唐·瓦伦丁（Don Valentine）着手创立了红杉资本，并陆续投出了谷歌、思科、yahoo这样的知名企业。当然，他最具眼光的一笔投资应该是给了苹果电脑的创始人乔布斯。几乎在同一年，Sofinnova SA在法国巴黎成立。毫不夸张地说，上世纪70年代的大多数法国人可能还不知道什么是VC。不过，这一时期，欧洲和美国在生命科学领域的发展势头不分伯仲。这也为后来Sofinnova逐渐将投资重心聚焦于生物科学埋下伏笔。当然，硅谷始终是投资的高地。1976年，Sofinnova在硅谷成立了Sofinnova Ventures，主要投资美国公司，仅有20％投资于欧洲。这一举措，让其成为第一家进入美国市场的欧洲风投机构。而Sofinnova Partners则主要专注于欧洲生物技术、医疗技术、生物制药和工业生物技术投资，只有少部分投资于美国。1997年，Sofinnova经历了一次全球重组，Sofinnova Ventures和Sofinnova　Partners各自独立运作，但也会在一些项目上合作。过去20年，这家混合了欧洲和美国基因的风投机构在生命科学领域投资诸多创新企业，且一些公司最终被MNC收购。比如，瑞士制药公司Actelion被强生收购，治疗听力损失的基因疗法公司Akouos在2022年被礼来收购；研究神经肌肉疾病的Audentes Therapeutics在2019年被Astellas收购；肺纤维化药物研发公司InterMune在2014年被罗氏收购。今年，罗氏将肺纤维化药物Esbriet在美国的权益出售给了Legacy Pharma。还有，Sofinnova在自免领域投资的Ziarco被诺华收购，诺华获得了特应性皮炎药物adriforant（ZPL389）。不过，在2020年，诺华停止了该管线的研发。2023年，Sofinnova领投的心血管和肾病领域公司CinCor，被阿斯利康收购。近年来，Sofinnova开始进入减重领域，领投了BioAge Labs1.7亿美元的融资。BioAge Labs在2024年实现纳斯达克IPO。不过，是年12月，其核心产品Azelaprag 遭遇了与替尔泊肽联用Ⅱ期临床试验的失败，股价大幅缩水。药明参与新基金募资2024年12月，Sofinnova Investments计划成立基金XII，规模为5.5亿美元。参与这支新基金的资本包括Flagship、贝恩资本生命科学、ARCH、Forbion、Dimension和Atlas Venture等。这将是美国专注于生命科学领域的几大风投机构的抱团。再来看欧洲。一个月前，Sofinnova Partners宣布完成12亿欧元资金募集，其管理的基金总额将超过40亿欧元。此次募集资金将有望支持50~60家新药公司。2024年11月，药明康德宣布旗下子公司WuXiPharma TechHealthcare Fund I L.P.（简称“WuXi Fund I”），与Sofinnova Capital XIGPS.àr.l.签署认购协议。WuXiFundI认缴Sofinnova Capital XI SCSp SICAV-RAIF 1000万欧元的投资基金份额，约占已募集投资基金份额的4.4%。该基金主要专注于全球范围内投资生命科学领域（特别是生物医药及医疗器械行业）的初创企业。投资基金约70%投资于欧洲区域内的初创企业，约30%投资于欧洲以外区域。对于在美国受到一些挫折和潜在风险的药明康德来说，欧洲的风投和创新药公司可能是更好的合作伙伴。而Sofinnova与中国创新药的连接或许也将更进一步。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2429期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

点击蓝字 关注我们 王纪霞 中国科学院大连化学物理研究所副研究员、硕士生导师，主要从事中药药效物质基础与靶点机制研究。聚焦我国重大慢病，根据中药临床适应证，利用无标记细胞整合药理学技术构建疾病相关的靶点模型，开展药效物质发现及方剂机制解析研究，为中药临床应用提供科学依据。在Pharmacol Res, J Med Chem , Org Lett 等期刊共发表 SCI 论文 40 余篇，其中第一 / 通信作者论文 20 篇，受邀撰写了无标记细胞整合药理学技术应用于中药药效物质研究的英文专著 1 章，参加国际会议 2 次，申请中国发明专利 20 项，其中授权 6 项， PCT 专利 1 项。主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学青年基金项目及中国科学院大连化学物理研究所创新基金项目；重点参与了国家重点研发计划、科技部国际合作项目及国家自然科学重点项目。 组胺H4受体及其拮抗剂的研究进展 PPS  唐鸿铭 1，侯滔 2,3，王纪霞 2,3*，周维佳 1 （1. 大连海洋大学，辽宁 大连 116023；2. 中国科学院大连化学物理研究所，辽宁 大连 116023；3. 赣江中药创新中心江西省中药药效物质基础重点实验室，江西 南昌 330000） [ 摘要 ] 组胺 H4 受体（histamine H4 receptor, H4R）是组胺受体的亚型之一，主要在免疫系统和胃肠道组织中表达。组胺是 H4R 的内源性配体，其与 H4R 结合可导致白介素等促炎因子的分泌显著增加，并招募免疫细胞至炎症部位，促进多种炎症和癌症的发生和发展。H4R 可作为潜在的药物靶标，在炎症性肠病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、类风湿关节炎、神经病理性炎症和癌症等疾病的治疗中发挥重要作用。因此，新型选择性 H4R 拮抗剂的研究对其药物开发具有重要意义。综述 H4R 及其拮抗剂的研究情况，旨在为本领域的深入研究提供参考。 组胺是生物系统中最重要的炎症介质之一 [1]，通过靶向细胞膜上的组胺受体（histamine receptor）来传递生物信号，从而促进多种炎症性疾病中促炎因子的分泌[2]， 如白介素（interleukin， IL）-4/5/6/1β/8、纤连蛋白、细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、正常 T 细胞表达分泌的因子 C-C 趋化因子配体 5（ C-C chemokine ligand 5， CCL5）、 肿 瘤 坏 死 因 子（ tumor necrosis factor， TNF） -α、嗜酸性粒细胞趋化因子（ eotaxin）等分子 [3-5]。因此，抑制组胺信号传递在炎症性疾病的治疗方面具有重要作用。 组胺受体具有4个亚型（H1R，H2R，H3R 和H4R）。 H1R 是最先发现的受体，并于 1991 年从牛 H1R 中克隆出来 [6]。其在人体普遍表达，包括气道、血管平滑肌、中枢神经系统（central nervous system， CNS）和结肠 [7]，与组胺和其他生物活性物质结合后，引发过敏反应，导致血管扩张和血管通透性过高，进而形成过敏性炎症 [8]。事实上， 20世纪 30 年代以来大部分批准的抗组胺药都是靶向H1R[9]。针对临床表现出组胺升高的病人总是采用抗组胺药，但其并不能缓解组胺诱导的胃液分泌，以及炎症性肠病、特应性皮炎和类风湿性关节炎等疾病。 Ash 和 Schild 于 1966 年报道经典抗组胺药不能阻断组胺诱导的胃液分泌，提出存在一种新的组胺受体亚型的假设 [10]。该假设随后被 Black 等人于1972 年证实，命名为 H2R[11]，并于 1991 年从犬 H2R中克隆出来 [12]。 H2R同样在人体普遍表达，主要在胃、心脏和 CNS 中表达[13-14]。 H2R 在调节胃酸生成中起核心作用， H2R 拮抗剂可治疗胃食管反流病 [15]。 H3R 于 1983 年首先在大鼠体内被鉴定为功能受体 [16]，并在 1999 年从人H3R中克隆出来 [17]。 H3R受体主要在自主神经元和感觉神经元，以及内分泌细胞和血管内皮细胞中表达 [18]。与其他组胺亚型受体相比， H3R 具有固有活性 (constitutive activity），可调节组胺合成和释放，以及其他多种神经递质的释放与代谢 [19]。 H3R 主要与神经疾病有关，如癫痫、发作性睡病和自闭症， H3R 反向激动剂硫哌酰胺和环丙昔芬等均可减缓病情发展 [20-21]。 H3R 的 mRNA 选择性剪接产生了多个蛋白亚型，这促进了对与 H3R 相关的新蛋白质的搜索，在此过程中发现了 H4R，从而开辟了组胺生理作用研究的新阶段，并在 2000—2001 年克隆出人源 H4R[22-23]。 H4R 对组胺的亲和力（ pKi）略低于H3R，但远高于 H1R 和 H2R，因此 H4R 在组胺生物学过程中的作用不亚于其他受体 [24]。 自 2000 年 H4R 被发现以后，临床表现为组胺浓度升高且针对其他组胺受体不起作用的疾病似乎有了新的治疗方案。相比于其他 3 种受体， H4R 具有独特的促炎机制，在各种炎症和癌症等疾病的发生发展过程中具有重要作用，因此，靶向 H4R 进行治疗可能会取得不错的疗效，研发有效的 H4R 选择性拮抗剂具有重要意义。 本文重点综述了 H4R 的结构、信号通路以及H4R 在炎症免疫和癌症中的作用，并对目前处于临床或临床前研究的 H4R 拮抗剂的研究进展作一介绍。 1 H4R的结构 H4R属于G蛋白偶联受体（ G protein-coupled receptors， GPCRs）超家族的 A 类视紫红质样成员，包含 7 个跨膜螺旋和 1 个与胞质表面平行的螺旋（见图 1），可以形成由 2 个 H4R 蛋白组成的同源二聚体或由 H4R 与另一 GPCR 组成的异源二聚体 [25]。H4R 基因位于 18 号染色体，在基因组序列中鉴定了完整的编码序列 SP9144[26]。 H4R 基因共含有19327 个碱基，包含 2 个内含子（ ＞ 7 kbp）和 3个外显子，相应的 mRNA 长 3.7 kbp[25]。 H4R 是最晚发现的组胺受体亚型，直到 2000 年才被发现，当时命名为 GPRv53 新型孤儿 GPCR，后归类为组胺受体家族 [22]。 截至目前，已经确定了 H4R 的4种剪接变体，即 H4R(302)， H4R(67)， H4bR 和 H4cR，其中不能激活信号通路的 H4R(302) 和 H4R(67) 剪接变体主要位于细胞内； H4bR 与 H4R(67) 剪接相同，而 H4cR 包含外显子 2 并识别外显子 3 中的替代受体位点，导致 33 个氨基酸缺失 [25]。人源 H4R 蛋白分子量为44000，有 390 个氨基酸残基序列和 A 类视紫红质样 GPCR 超家族的所有高度保守的序列基序 [27]，而且其保守序列与受体细胞内区域接近，表明 H4R的激活机制也与其他 A 类 GPCRs 相似。不同物种中，大鼠、小鼠和豚鼠的 H4R 与人类 H4R 同源性分别为 69%， 68% 和 65%，并且具有不同的药理学特征 [28]。其中人类和豚鼠 H4R 对组胺具有高亲和力，而大鼠 H4R 对组胺的亲和力相对较低，三者的 Ki 分别为 5， 5 和 136 nmol · L-1，大鼠 H4R 对其他 H4R 配体的敏感性也较低 [28]。 H4R 与其他组胺受体亚型分布有较大差异，主要分布在免疫系统细胞，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、 T 淋巴细胞和自然杀伤（ natural killer， NK）细胞 [23]。 H4R 的表达受炎症刺激的控制 [26]，同时 H4R 的激活也会促进炎症反应，所以研究中一般通过定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）或免疫组织化学法测量 H4R 表达量的变化来评定疾病过程是否涉及 H4R。 2 H4R 的信号通路 G 蛋白是指由 α， β 和 γ 这 3 个亚基组成的异源三聚体 G 蛋白。由于促使 G 蛋白发挥作用的主要是 Gα 亚基，所以通常按照 α 亚基序列和功能的不同，将 G 蛋白分成 4 个大类： Gαi， Gαs， Gαq 和Gα12/13[29-30]。与 Gαi 蛋白偶联的 H4R 在被激活后能抑制环磷酸腺苷（ cyclic adenosine monophosphate， cAMP） 产 生 和 激 活 下 游 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶（ mitogen-activated protein kinase， MAPK）通路 [31]。具体途径如 图2所示：H4R被激活后发生构象变化，使得G蛋 白三聚体解离成 α， β 和 γ 亚基进行信号传递， β 和 γ 亚基可以激活磷脂酶 C （phospholipase C， PLC） -β，将磷脂酰肌醇 4， 5-二磷酸（phosphatidylinositol 4， 5-biphosphate， PIP2）水解为甘油二酯（ diacyl glycerol）和肌醇 1，4，5-三磷酸（inositol 1，4，5-triphosphate， IP3）， IP3 可以与其在内质网膜上的受体结合，从而刺激 Ca2+ 的释放 [31-32]。抑制腺苷酸环化酶（ adenylyl cyclase， AC）产生 cAMP 的过程则是， Gαi 蛋白被活化后， α 亚基负向调节 AC 的活性，抑制 AC 产生 cAMP[25,31]。 3 H4R在炎症免疫中的作用 组胺作为炎症介质，与组胺受体结合后会引发炎症反应。因此，对于组胺浓度表达异常升高的炎症性疾病，首先采取拮抗组胺受体的治疗方案。但 4 种组胺受体蛋白表达位置和介导炎症方式有所不同，所以在不同炎症性疾病中将这些受体单独研究具有重要的临床意义。作为最后被发现的组胺受体， H4R 已在炎症性肠病（ inflammatory bowel disease， IBD）、过敏性鼻炎（allergic rhinitis， AR）、特应性皮炎（atopic dermatitis， AD）、过敏性哮喘、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）及神经病理性炎症等多种类型的炎症性疾病中发挥重要作用（见表 1[33-47]）。 3.1 H4R在IBD中的作用 IBD 的2种主要类型是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（ crohn's disease， CD） [48]，目前 IBD 的病因尚不清楚，且都无法被治愈。在发现 H4R 以前，人们就发现肥大细胞分泌的组胺是IBD 中重要炎症介质，抗组胺药可以发展为一组肥大细胞稳定剂来治疗疾病 [49]。所以随后针对在结肠上已知表达的 H1R 和 H2R 采取拮抗措施来缓解IBD，但效果不尽如人意。近年来，人们对 H4R 在IBD 中的作用的关注度不断增加。在葡聚糖硫酸钠（ dextran sulfate sodium salt， DSS）诱导的 UC 小鼠模型中，相比于野生型，缺失 H4R 的小鼠结肠裂解物显著降低了免疫细胞分泌 IL-6 以及 C-X-C 基序趋化因子配体1（C-X-C motif chemokine ligand 1， CXCL1） 和 CXCL2 的水平， 症状评分明显降低 [33]。通过 DSS 诱导小鼠结肠炎模型，发现了选择性 H4R 拮抗剂对 IBD 患者的治疗潜力。在结肠炎模型中，选择性 H4R 拮抗剂具有显著降低 H4R 独特的招募或趋化作用，使趋化因子和细胞因子大幅度减少，并缓解了症状。在三硝基苯磺酸（trinitrobrnzen sulfonic acid， TNBS） 诱 导的 CD 大鼠模型中，相比于未处理组，使用 H4R拮抗剂 JNJ 7777120 和 JNJ 10191584 处理后的大鼠，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor-α， TNF-α）显著减少，结肠损伤面积和中性粒细胞浸润状况得到明显改善 [34]。但随后有研究者表明 H4R 在 TNBS 诱导的小鼠结肠炎中具有抗炎作用，这导致 H4R 拮抗剂在治疗 IBD 的潜力受到质疑 [50]。 3.2 H4R在AR中的作用 AR 是耳鼻喉科最常见的特应性疾病，临床上也称之为变应性鼻炎，二者是同一疾病的不同表现，临床都表现为组胺浓度升高 [51]。据报道，正常人鼻黏膜中 H4R 及 H3R 的表达量并不如 H1R 和H2R[52]，所以 20 世纪 80 年代之前研发的第 1 代抗组胺药和后来研发的第 2 代抗组胺药都是针对鼻黏膜中表达量最高的 H1R[53]。但随后人们发现 H2R 和H3R 的拮抗剂或反向激动剂也可以缓解临床过敏症状，不过作用机制尚不清楚，远期疗效也不明确。近年来，人们开始注重 H4R 在 AR 中的作用，研究发现 AR 患者鼻黏膜的 H4R 表达量明显增加 [36]， H4R 拮抗剂可以缓解 AR 的症状和炎症状况。如变应性鼻炎大鼠模型中，与对照组相比，使用组胺 H4R 拮抗剂 JNJ 7777120 处理后的大鼠，炎症因子 IL-4， eotaxin 和白细胞分化抗原 86（cluster of differentiation 86， CD86）含量显著下降，喷嚏以及抓鼻次数明显减少 [35-36]。 Takahashi 等 [37] 也发现H4R 拮抗剂 JNJ 7777120 能缓解 AR 小鼠过敏症状（打喷嚏和揉鼻），并剂量依赖性地抑制其血清总免疫球蛋白 E（ immunoglobulin E， IgE）和洗鼻液中的细胞因子水平。 3.3 H4R在AD中的作用 AD 是慢性炎症性皮肤病 [54]，其在细胞水平上由特征性皮肤病变中的几种不同细胞类型协调，同样表现出高浓度组胺 [55-57]。临床发现针对 H1R 和 H2R的抗组胺药不能缓解瘙痒症状 [58]，所以研究人员尝试拮抗其他组胺受体来治疗。由于 H3R 主要表达在CNS，因此新型 H4R 被选中作为治疗靶点。 Ohtsu等 [38] 发现在 AD 小鼠模型中，组胺诱导炎症细胞浸润，并提高 AD 小鼠模型中的辅助型 T 细胞 2 （ T helper 2 cell， Th2）因子和 IgE 血清水平，促进湿疹病变的发展，并诱导 AD 小鼠的抓挠行为，使用 H4R 拮抗剂可有效改善病理症状，而且 H1R 和H4R 拮抗剂组合治疗比单药治疗更加有效。 Rossbach等 [39] 也发现在 AD 小鼠模型中，无论是敲除小鼠H4R，还是使用 H4R 拮抗剂 JNJ28307474，都会明显改善小鼠皮肤病变，减少炎症细胞浸润，减少病变皮肤部位表皮过度增殖。甚至肾上腺素对 H4R 的功能性抑制也可减少体内瘙痒和炎症 [40]，这表明了H4R 在慢性炎症性疾病的发病机制中起关键作用。 3.4 H4R在过敏性哮喘中的作用 针对 H1R 的抗组胺药是特应性过敏的主要治疗方法，但这些药物在缓解疾病症状方面仅部分有效，对过敏性哮喘的治疗作用非常有限 [59]，后来发现H4R 在与哮喘的发展和症状最相关的造血细胞上表达 [60]，提示其可能是潜在的靶点。 Hartwig 等 [41] 报道，过敏性哮喘小鼠会在肺中诱导嗜酸性粒细胞炎症，若在致敏和激发期间应用 H4R 拮抗剂可降低疾病的严重程度，而且树突状细胞缺乏 H4R 表达的小鼠会导致效应 T 细胞无法在肺中诱导嗜酸性粒细胞炎症，炎症迹象较少且肺功能完善。 H4R 拮抗剂 N-（ 2- 氨基乙基） -5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺也阻断这种过敏性哮喘小鼠模型中 H4R 介导的过敏性炎症，降低 IL-4， IL-5 和 IL-13 等细胞因子水平 [42]。 3.5 H4R在RA中的作用 RA 是一种常见的自身免疫性疾病 [61]，在 RA患者滑膜细胞中存在 H4R 的 mRNA 和蛋白异常高表达的现象 [62-63]。免疫组织化学染色显示 H4R 在RA 中的积累 [64]。 RA 患者滑液和血清中组胺的浓度也明显升高， H4R 选择性拮抗剂 JNJ 7777120 可抑制组胺、 IL-17 和 IL-22 等促炎因子刺激核因子-κB受体激活因子配体表达和破骨细胞分化 [43]。这些证据为 H4R 作为开发 RA 治疗药物的新靶点提供了依据。 Nent 等 [44] 发现，在小鼠关节炎模型中单独使用 H1R， H2R， H3R 和 H4R 特异性拮抗剂时，只有H4R拮抗剂氯氮平可以保护小鼠免受关节炎的侵害。虽然口服活性 H4R 拮抗剂 toreforant 已进入治疗 RA的Ⅱ期临床试验，但其Ⅱ b 期临床研究因对 RA 患者无疗效而终止 [65]。尽管尚未发现药理学相关的明确生物标志物信号，但 toreforant 下调的促炎因子与临床反应之间存在适度的关联 [66]。 3.6 H4R在神经病理性炎症中的作用 早期人们并不确定 H4R 在 CNS 中是否表达 [26]，但后来证明组胺 H4R 在人和小鼠 CNS 的神经元上有功能性表达 [67]，且在 CNS 的许多区域都能检测到 H4R 的 mRNA，其中脊髓中的水平最高 [68]。组胺与多发性硬化（ multiple sclerosis， MS）以及实验性过敏性脑脊髓炎（encephalomyelitis， EAE）等神经性疾病的发病机制有关，脑脊液中组胺水平升高与MS 患者的复发和 EAE 的发作相关 [69]，这突出了组胺受体具有作为某些神经性疾病治疗靶点的潜力。H1R 拮 抗 剂 已 被 报 道 可 以 缓 解 MS 和 EAE[70-71]，但 H4R 在 CNS 中的作用类型还不清晰。 del Rio 等 [45]发现，虽然缺失 H4R 的小鼠与野生型小鼠相比，具有等效的 T 效应细胞反应，但其神经炎症症状增强且血脑屏障通透性增加，导致抗炎反应受损从而出现更严重的 EAE。 Shan 等 [46] 发现在脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）诱导的 CNS 炎症的大鼠模型中， H4R 表达明显增加。若敲低大鼠小胶质细胞中 H4R 则会增强 LPS 刺激后细胞因子的产生。Dettori 等 [47] 发现，在大鼠脑缺血后全身和长期给予 H4R 选择性拮抗剂 JNJ 7777120，可减少缺血性脑损伤，改善神经功能缺损，减少血液中的促炎因子。尽管在不同的神经病理性炎症动物模型中，拮抗 H4R 产生的效果相互矛盾，但至少说明 H4R 在神经病理学中具有作为重要靶点的潜力。 4 H4R在癌症中的作用 H4R 在癌症中的研究远不如炎症充分。目前， H4R 在癌症中的调控作用并不清楚，但已有大量临床前数据表明 H4R 在原发性肿瘤中与正常组织相比差异表达，而且 H4R 基因的改变会根据癌症类型以不同的百分比发生 [72]。据报道， H4R 在多种癌症中发挥重要作用，如膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、食道癌和肾癌等 [72]。在乳腺癌的抗肿瘤免疫中， H4R 表达与正常组织相比显著降低，缺乏 H4R 的小鼠显示肿瘤减小，且 CD4+ 肿瘤浸润 T 细胞的百分比以及 NK 细胞的浸润增加 [73]。针对食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）的临床前数据显示，使用 H4R激动剂 4- 甲基组胺激活 H4R 不仅阻断了细胞周期、细胞增殖和 ESCC 细胞的侵袭，而且减少了 TE-2 肿瘤异种移植物，增加了小鼠的存活率，这表明 H4R可能是 ESCC 治疗的靶标 [74]。 Boer 等 [75] 研究发现，在直肠癌（colorectal cancer， CRC）中， H4R 蛋白表达下调， H3R 拮抗剂 /H4R 激动剂氯本丙酯减少了CRC 炎症相关的致癌作用 [76]。在胰腺癌和肝内胆管癌 [77] 中， H3R 拮抗剂 /H4R 激动剂氯本丙酯也抑制了其肿瘤细胞的增殖 [78-79]。在人黑色素瘤和非小细胞肺癌中， H4R 激动剂治疗显著减少了体外增殖和转移扩散 [80-81]。 Nicoud 等 [72] 总结了 H4R 在癌症中基因表达差异情况，其在结肠癌、胃癌、乳腺癌、肺鳞癌、膀胱尿路上皮癌和子宫内膜癌中表达降低，而在肝癌、食道癌和肾癌中与正常组织相比表达增加，这表明 H4R 异常表达与癌症发生发展密切相关。 5 H4R拮抗剂 H4R作为潜在的治疗炎症性疾病和癌症的靶点，以此为靶点研究特异性拮抗剂对于疾病治疗有重要的实用价值。 5.1 天然拮抗剂 天然产物因具有结构多样性的优点而成为新药发现的来源。据统计，目前约 50% 的药物直接或间接来自天然产物 [82-83]。目前已发现的 H4R 的拮抗剂较少（见表 2）。据报道，从姜黄中提取姜黄素、去甲氧基姜黄素和双（ 4-羟基-肉桂酰）甲烷 [84]，以及从杨梅中提取的抗坏血酸和花青素-3-糖苷对 H4R 均有明显抑制作用 [85]，具有抗炎和止痒作用的槲皮素也能抑制 H4R 激动剂（ 4-甲基组胺）诱导的 Ca2+ 浓度升高，表现出拮抗活性 [86]。因此，从天然产物寻找新的活性成分是可行的策略。 5.2 合成拮抗剂 在发现 H4R 后不久，体外和体内研究的药理学结果都表明， H4R 拮抗剂作为抗过敏及抗炎药物具有一定的治疗潜力，所以药企试图开发可用于临床的选择性 H4R 拮抗剂。最早发现的 H4R 拮抗剂（后来发现是反向激动剂）硫哌酰胺对 H3R 和 H4R 均具有等效活性 [87]。 目前研发的拮抗剂在临床表现方面还存在不足，远未达到上市的要求，甚至有些拮抗剂因存在严重的副作用，阻碍了进一步的临床研究。例如， JNJ- 7777120 是由美国强生公司（Johnson & Johnson）通过高通量筛选并以吲哚基哌嗪为先导化合物设计出的首个具有抗炎特性的强效选择性H4R拮抗剂 [88]。但 JNJ-7777120 体内半衰期短，在大鼠和狗体内具有肾上腺皮质毒性 [89]。在分子对接中， JNJ-7777120和 H4R 通过 Asp94 和 Glu182 的氢键相互作用 [90]，这为后续的新型 H4R 拮抗剂结构优化提供了参考。在JNJ-7777120 的结构基础上进一步研究，还开发了多种结构的化合物 [91]。其中，基于 JNJ-7777120系列化合物的构效关系而研发的 JNJ-39758979 虽具有抗炎和止痒活性，但会导致粒细胞缺乏症 [92]。随后，从以 JNJ-28307474 为代表的吡啶基苯并咪唑系列中衍生出来的化合物 toreforant（ JNJ-38518168），被用来克服与粒细胞缺乏症相关的副作用 [89]。然而，该化合物针对 RA 的Ⅱ b 期临床研究因未观察到疗效而被提前停止 [65]。 H4R 拮抗剂 izuforant 具有口服活性，有很强的抗瘙痒和抗炎功效 [93]。虽然在一项胆碱能性荨麻疹临床治疗中发现 izuforant 靶向 H4R的耐受性良好，但症状未见显著改善 [94]。目前虽有不少 H4R 拮抗剂已经被开发出来并进行了大量的体外研究（见表 3），但 H4R 拮抗剂的临床数据仍然匮乏，尚无针对 H4R 的任何药物被批准。 6 总结与展望 自 2000 年以来，多种研究表明 H4R 参与多种炎症发展以及先天免疫反应，并运用动物模型来了解 H4R 的促炎机制，最终证明 H4R 具有作为候选治疗靶点的潜力。因此，制药公司以 H4R 为靶标开发了一系列有望能成为临床药物的拮抗剂。但目前合成出的 H4R 拮抗剂存在脱靶效应导致药效复杂或有效性不显著，因此需要研发更多结构新颖的低副作用 H4R 拮抗剂。分析现有拮抗剂结构和活性的关系也应是研究重点，以从中总结出高活性且低副作用的结构特征。此外，天然产物是丰富的药物资源，通过高通量筛选植物中抗炎活性成分来寻找低副作用的 H4R 拮抗剂是一种很有前景的途径。但考虑 4种组胺受体在多种炎症部位或多或少均有表达，新拮抗剂可能通过 4 种受体亚型发挥不同作用，因此需要评价拮抗剂的受体选择性。传统方法存在许多局限性，成本较高，可能不能反映综合效果，发展高通量低成本的测试方法十分重要。 参考文献： [1] Ely M R, Mangum J E, Needham K W, et al. 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