Brexanolone

摘要 尽管心境障碍在全球患病率居高不下，但临床上对于疗效确切、作用机制差异化的治疗手段仍存在巨大未被满足的需求。约 30% 的患者对标准抗抑郁治疗应答不足。过去 15 年，研发方向逐步从传统单胺能通路转向谷氨酸能以及其他新型作用机制。继 2019 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准艾司氯胺酮与布瑞诺龙之后，制药行业加大对心境及焦虑障碍新型作用机制治疗药物的投入，催生了一波创新干预手段。 本综述将单相心境障碍的在研药物分为四大类别：谷氨酸能 / GABA 调节剂、离子通道调节剂、致幻剂、其他潜在治疗机制药物，重点梳理近 3 年美国企业发起、处于 Ⅱ/Ⅲ 期的活跃临床试验进展。本文涉及药物包括：ALTO‑100、ALTO‑203、ALTO‑207、ALTO‑300、BHV‑7000、BI‑1569912、BPL‑003、COMP360、DT120、ELE‑101、GATE251、GH001、GM‑1020、GM‑2505、HLP003、MK‑1942、NBI‑1065845、NBI‑1070770、NV‑5138、PIPE‑307、SEP‑363856、SPT‑300、VLS‑01、XEN1101。 为获取最新的试验信息与已报道研究结局，本文检索了美国临床试验注册库（clinicaltrials.gov）、医学文献数据库（MEDLINE）、学术会议论文集以及企业新闻稿。总体而言，该治疗领域拥有大量处于活跃开发阶段的候选化合物；但依旧存在诸多亟待解决的挑战，包括部分疗法出现的功能破盲问题、如何理解 “占据驱动药理学” 对比 “事件驱动药理学” 的全新概念，以及心理支持治疗的定位。核心要点 当前处于 Ⅱ/Ⅲ 期的单相心境障碍企业药物研发管线，已经明显突破单胺类抗抑郁药的局限，涵盖 5‑羟色胺能致幻剂、谷氨酸能 / GABA 调节剂、离子通道靶点，以及其他旨在提升神经可塑性的全新作用机制。 部分候选药物（例如 COMP360、DT120、GH001）可在给药数周内快速减轻症状；但另有部分候选药物未达到主要研究终点，或在单相心境障碍人群中仅表现出有限疗效。 该领域仍持续面临挑战：临床试验的功能破盲现象、占据驱动与事件驱动药理学的辨析、心理支持治疗所扮演的角色。1 引言 重性抑郁障碍（MDD）是全球首要致残原因，约 8.3% 的美国成年人受此疾病困扰。在美国，重性抑郁障碍带来的社会经济负担在过去十年急剧攀升，从 2012 年的 2105 亿美元增长至 2019 年的 3824 亿美元。重性抑郁障碍常与其他具有高致残性的疾病共病，包括广泛性焦虑障碍（GAD）与创伤后应激障碍（PTSD），二者在美国人群的患病率分别为 3.1% 和 3.6%。 尽管重性抑郁障碍及其共病焦虑障碍患病率很高，但当前药物治疗的疗效往往存在局限。至少三分之一的患者属于难治性抑郁（TRD），其定义为：经过两种或以上一线抗抑郁药物治疗后应答不充分。此外，选择性 5‑羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等大多数一线药物需要 4‑6 周才能充分发挥疗效。这种应答延迟对于存在自杀风险的患者尤为棘手，在此高风险关键窗口期，患者的症状无法得到有效缓解。现有治疗存在疗效不足、起效缓慢以及其他缺陷，推动科研人员持续研发药效更强、起效更快的治疗药物。 过去 15 年间，科学界对谷氨酸能调节这类新型作用机制药物的兴趣日益增长。例如，N‑甲基‑D‑天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂艾司氯胺酮作为同类首个快速起效抗抑郁药，获 FDA 批准用于难治性抑郁。与之类似，γ‑氨基丁酸 A 型（GABA‑A）受体正向变构调节剂布瑞诺龙与扎努洛酮获批用于产后抑郁。 靶点的革新同时带来精神药理学理念转变：旧的占据驱动模型认为，药物必须持续占据靶受体，才能产生抗抑郁疗效；而新兴事件驱动模型提出：抗抑郁疗效由神经可塑性的快速升高所触发，即便药物已经从中枢神经系统清除，该效应仍可长期维持。 本综述更新梳理美国正在开发的单相心境障碍新型药物干预手段，聚焦具备全新作用机制的候选药物。本文纳入对象为美国企业主导开发、具备向 FDA 申报新药监管路径的化合物。因此已经获得 FDA 批准的药物（如艾司氯胺酮）不予纳入；同时排除研究者发起的临床试验 —— 该类研究通常不具备提交新药申请的监管目的。本文同样排除作用靶点为已成熟治疗通路（例如单胺能受体调节剂）、无全新作用机制的化合物。 本文开展定向文献检索，筛选 2023‑2026 年间正在开发的单相抑郁新型化合物。以美国临床试验注册库（clinicaltrials.gov）作为首要数据源，辅以已发表文献（PubMed/Medline）、会议论文集、企业通讯（含新闻稿）；检索关键词包含药物研发代号 / 通用名：osavampator、NBI‑1065845、NBI‑1070770、GM‑1020、blixeprodil、zelquistinel、GATE‑251、BI‑1569912、MK‑1942、GlyphAllo、SPT‑300、XEN1101、azetukalner、opakalim、BHV‑7000、psilocybin、COMP360、ELE‑101、HLP003、麦角酸二乙酰胺（LSD）、DT120、二甲基色胺（DMT）、VLS‑01、bretisilocin、GM‑2505、PIPE‑307、JNJ‑89495120、ALTO‑203、ALTO‑300、ALTO‑100、ALTO‑207、NV‑5138、SPN‑820、mefluleucine、SEP‑363856、ulotaront。 将新闻稿与 clinicaltrials.gov 做交叉核对，获取研究结局的最新信息；当临床试验注册库与新闻稿数据（大多为样本量）出现矛盾时，采信最新公开资料。纳入限定为：2023 年以来正在开展或刚刚完成、企业资助的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验。考虑到管线研发迭代快、行业变动频繁，本文纳入部分非同行评议来源，力求完整、及时地呈现本领域全貌（表 1）。 表 1　在研的单相心境障碍候选化合物 化合物 给药途径与场景 药理作用 申办方 试验分期 NBI-1065845 /osavampator（奥萨伐帕托） 口服，居家 选择性 AMPA‑PAM Neurocrine Ⅲ NBI-1070770 口服，居家 NR2B NAM Neurocrine Ⅱ GM-1020 /blixeprodil（布利克丙地） 口服，居家 NMDA 受体拮抗剂 Gilgamesh Pharmaceuticals Ⅱa GATE-251 /zelquistinel（泽奎替奈） 口服，居家 NMDA 受体正向变构调节剂（PAM） Syndeio Biosciences Ⅱ BI-1569912 口服，居家 NR2B NAM Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰） Ⅱa MK-1942 口服，居家 mGluR2 NAM Merck Sharp & Dohme LLC（默沙东） Ⅱa SPT-300 / GlyphAllo 口服，居家 GABA‑A 受体正向变构调节剂（PAM） Seaport Therapeutics Ⅱb XEN1101 /azetukalner（阿泽图卡纳） 口服，居家 Kv7 PAM Xenon Pharmaceuticals Ⅲ BHV-7000 /opakalim（奥帕卡利姆） 口服，居家 Kv7.2/7.3 激活剂 Biohaven Pharmaceuticals Ⅱ 裸盖菇素（psilocybin） 口服，监护下 5‑HT₂A 受体激动剂 Compass Pathways、Usona、Helus Pharma Ⅱ/Ⅲ DT120（麦角酸，LSD） 口服，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 MindMed / Definium Tx Ⅲ VLS-01（DMT） 口服（颊膜制剂），监护下 5‑HT₁A、5‑HT₂A、5‑HT₂C 受体部分激动剂 Atai-Beckley Ⅱ GH001（5-MeO-DMT） 吸入，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 GH Research Ⅱb BPL-003 鼻内，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 Atai-Beckley Ⅱa/Ⅱb GM-2505 /bretisilocin（布雷替色辛） 静脉，监护下 短效 5‑HT₂A 受体激动剂 Gilgamesh Pharmaceuticals / AbbVie Ⅱa JNJ-89495120 / PIPE-307 口服，居家 M1 毒蕈碱受体拮抗剂 Janssen Research & Development（杨森研发） Ⅱ ALTO-203 口服，居家 H3 受体反向激动剂 Alto Neuroscience Ⅱa ALTO-300 口服，居家 褪黑素能受体激动剂兼 5‑HT₂C 拮抗剂 Alto Neuroscience Ⅱa/Ⅱb ALTO-100 口服，居家 BDNF 增强剂 Alto Neuroscience Ⅱb ALTO-207 口服，居家 D3/D2 受体激动剂兼 5‑HT₃受体拮抗剂 Alto Neuroscience Ⅱa SPN-820 / NV-5138 / mefluleucine 口服，居家 Sestrin2 调节剂 Navitor Pharmaceuticals / Supernus Pharmaceuticals Ⅱa/Ⅱb SEP-363856 /ulotaront（乌洛塔隆） 口服，居家 TAAR1 受体激动剂 Otsuka（大冢） Ⅱ/Ⅲ 注：AMPA‑PAM AMPA 受体正向变构调节剂・NAM 负向变构调节剂・NMDA N‑甲基‑D‑天冬氨酸・mGluR2 代谢型谷氨酸受体 2・Kv7 电压门控钾通道 7・5‑HT 5‑羟色胺・BDNF 脑源性神经营养因子・TAAR1 痕量胺相关受体 1・D3/D2 多巴胺 D3/D2 受体・M1R M1 毒蕈碱受体・H3R 组胺 H3 受体2 谷氨酸能 / GABA 调节剂 过去 25 年的大量研究提示：谷氨酸系统参与神经可塑性与突触生成，在抑郁病理生理及治疗中发挥重要作用。尸检研究发现心境障碍患者谷氨酸水平异常，提示该疾病与神经可塑性下降、神经元健康及代偿机制受损存在关联。氯胺酮作为 NMDA 谷氨酸受体拮抗剂，其快速抗抑郁效应被发现后，谷氨酸能调节剂成为治疗靶点的研究热点（表 2）。 Neurocrine Biosciences 公司开发奥萨伐帕托（osavampator），即 AMPA 受体正向变构调节剂（AMPA‑PAM），用于重性抑郁障碍治疗。一项刚刚完成的 Ⅱ 期随机对照试验（RCT）纳入 183 名受试者，按 2:1:1 分组，每日口服安慰剂、1 mg 奥萨伐帕托、3 mg 奥萨伐帕托，连续给药 8 周；研究达到主要终点：从基线至第 28 天蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁量表（MADRS）得分的变化。 1 mg 剂量组在第 28 天 MADRS 得分相对安慰剂出现显著下降（最小二乘均数差值 −4.3；p=0.02）；第 56 天疗效进一步提升（最小二乘均数差值 −7.5；效应量 0.73；p＜0.01）。 不良事件数据：安慰剂组 42.9%（n=39）受试者出现治疗突发不良事件（TEAE），包括头痛、鼻咽炎、失眠；1 mg 剂量组发生率 55.6%（n=25），3 mg 剂量组 44.7%（n=21）。SAVITRIⅡ 期试验中未观察到癫痫发作。Neurocrine Biosciences 近期启动三项 Ⅲ 期随机对照试验（每组 n=200），对比每日口服奥萨伐帕托与安慰剂，主要终点为基线至第 56 天 MADRS 得分变化。 表 2 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的谷氨酸能 / GABA 调节剂 NCT 试验编号 试验设计 适应症 预计 / 实际完成时间 计划 / 实际入组例数 试验分期 主要结局指标与已报告结果Neurocrine，NBI-1065845（口服奥萨伐帕托 osavampator） NCT05203341（SAVITRI） 3 组固定剂量随机对照试验（2:1:1） 重性抑郁障碍 2024-02-21 183 Ⅱ 基线至第 28 天 MADRS 得分变化；1 mg 组获得阳性结局（最小二乘均数差值 −4.3，效应量 0.53，p=0.02） NCT06963021（AMPA‑NOVA1） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06911112（AMPA‑NOVA2） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06786624（AMPA‑NOVA3） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06966401 长期开放标签延伸试验 重性抑郁障碍 2030-05-01 850 Ⅲ 基线至第 52 周治疗突发不良事件（TEAE）数量；试验进行中 NCT07196501 4 个月开放标签延伸后随机撤药（1:1） 重性抑郁障碍 2028-07-01 550 Ⅲ 从随机化至复发的时间；试验进行中Neurocrine，NBI-1070770（口服混悬液） NCT06267846 4 组固定剂量随机对照试验（1:1:1:3） 重性抑郁障碍 2025-09-11 73 Ⅱ 基线至第 5 天 MADRS 得分变化；未达到主要终点Gilgamesh Pharmaceuticals，GM-1020（口服 blixeprodil） NCT06309277 交叉单剂量随机对照试验（A 部分），伴 2 组多剂量随机延伸（B 部分） 重性抑郁障碍 2025-03-27 46 Ⅱa 至第 42 天治疗突发不良事件；基线至 24 小时 MADRS 得分变化，24 小时获得阳性结局（最小二乘均数差值 −6.3；p＜0.01，d=0.85）Syndeio Biosciences，GATE-251（口服 NMDAR‑PAM） NCT07115329 2 组固定剂量随机对照试验（1:1）（低剂量） 伴共病焦虑的重性抑郁障碍 2028-08-01 164 Ⅱ 基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；试验进行中 NCT06547489 2 组固定剂量随机对照试验（1:1）（高剂量） 重性抑郁障碍 2026-12-31 164 Ⅱ 基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；试验进行中Boehringer Ingelheim，BI-1569912（口服） NCT06280235 4 组固定剂量随机对照试验（1:1:1:1） 重性抑郁障碍 2025-03-11 84 Ⅱa 基线至第 6 周 MADRS 得分变化；结果待公布 NCT06558344 4 组固定剂量随机对照试验（2:1:1:2） 重性抑郁障碍 2025-05-12 243 Ⅱa 基线至第 6 周 MADRS 得分变化；各组均未达到主要终点Merck Sharp & Dohme LLC，MK-1942（口服） NCT04663321 3 组灵活剂量随机对照试验（2:1:2） 难治性抑郁（TRD） 2023-09-08 99 Ⅱa 每日给药组基线至第 1 周、每周两次给药组基线至第 3 周 MADRS 得分变化；因肝脏毒性隐忧而终止Seaport Therapeutics，SPT-300（口服） NCT07065240（BUOY‑1） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 / 伴焦虑痛苦的重性抑郁障碍 2027-03-01 360 Ⅱb 基线至第 42 天 HAM‑D17 得分变化；试验进行中 NCT07161700（BUOY‑1 OLE） BUOY‑1 的 6 周开放标签延伸试验 重性抑郁障碍 / 伴焦虑痛苦的重性抑郁障碍 2027-05-01 360 Ⅱb 至第 49 天治疗突发不良事件；试验进行中 默沙东（Merck Sharp & Dohme LLC）曾开展 MK‑1942 的 Ⅱa 期随机对照试验，MK‑1942 为代谢型谷氨酸受体 2 负向变构调节剂（mGluR2‑NAM），适应症为难治性抑郁（NCT04663321）。受试者 n=99，按 2:1:2 随机分组：5‑20 mg 每日两次灵活口服给药；10 mg 每周两次给药；安慰剂。主要结局：每日给药组第 1 周、每周两次给药组第 3 周 MADRS 得分较基线变化。该研究 2023 年因肝功能转氨酶升高提前终止；组间疗效无统计学差异（p>0.05）。 除丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高之外，试验组不良事件发生率高于安慰剂组（每日给药组 10.0%，每周两次组 15.8%，安慰剂 2.5%）；头晕是报告最多的不良反应（每日给药组 25.0%，每周两次组 31.6%，安慰剂 7.5%）。美国临床试验注册库尚未记录该化合物后续研发活动。 神经甾体别孕烷醇酮是内源性 GABA‑A 受体正向变构调节剂，已被证实具备抗抑郁效应。别孕烷醇酮的人工合成类似物包括静脉制剂布瑞诺龙（现已商业退市）与扎努洛酮（已上市），二者获 FDA 批准用于产后抑郁。 Seaport Therapeutics 公司开发别孕烷醇酮前体药物 SPT‑300（又称 GlyphAllo），作为重性抑郁障碍（可伴随焦虑痛苦）单药治疗。Ⅱb 期随机对照试验（NCT07065240）正在招募受试者（n=360），后续开展为期 6 周开放标签延伸（OLE）；主要结局指标为基线至第 42 天 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAM‑D17）得分变化（NCT07161700）。2.1 不良事件与安全性 上述 Ⅱ 期临床试验中，最常见的不良事件（AE）为头痛、失眠、恶心与头晕。但受限于样本量较小、随访周期较短，该类药物的长期安全性特征尚未得到充分阐明。3 离子通道调节剂 低压门控钾通道（Kv7）广泛表达于中枢神经系统，调控神经元兴奋性并调节应激应答通路。临床前研究证实：激活 Kv7 通道可促进钾离子传导，使细胞膜内侧超极化，降低神经元兴奋性；同时产生类抗抑郁效应，多家企业探索该机制用于心境障碍治疗（表 3）。 表 3 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的离子通道调节剂 表3 处于II/III期研发阶段的离子通道调节剂 NCT标识符 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Xenon制药，XEN1101（口服azetukalner） NCT05376150 (X-NOVA) 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1）：安慰剂、10毫克和20毫克 重度抑郁症 (MDD) 2023年10月16日 168 II 第6周时MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点（p = 0.08，20毫克组与安慰剂组MADRS差异为-3.04） NCT06775379 (X-NOVA2) 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2026年10月1日 450 III 第6周时HAM-D17较基线的变化，试验进行中 NCT07076407 (X-NOVA3) 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月1日 450 III 第6周时HAM-D17较基线的变化，试验进行中 NCT06922110 (X-NOVA-OLE) X-NOVA系列的52周开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2027年3月1日 460 III 开放标签扩展试验开始至末次给药后8周的治疗期间不良事件，试验进行中 Biohaven制药，BHV-7000（口服opakalim） NCT06419608 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年12月1日 300 II 第6周时MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点 NCT06423781 104周开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2027年11月1日 480 II 长达104周的治疗期间不良事件，试验进行中 缩写说明：NCT 美国临床试验编号；HAM‑D17 17 项汉密尔顿抑郁量表；LS 最小二乘；MADRS 蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁量表；MDD 重性抑郁障碍；OLE 开放标签延伸；RCT 随机对照试验；TEAE 治疗突发不良事件 Xenon 制药主导开发 Kv7 靶点药物阿泽图卡纳，用于重性抑郁障碍治疗。一项 Ⅱ 期随机对照试验（n=168），每日口服 10 mg、20 mg 阿泽图卡纳与安慰剂对照；主要终点为第 6 周 MADRS 得分较基线改变，结果统计学临界阴性（20 mg 对比安慰剂 MADRS 差值‑3.04，p=0.08；NCT05376150）。 观察到的常见不良事件：头晕（药物组 17.9% 对比安慰剂 7.3%）、嗜睡（10.7% 对比 1.8%）、头痛（8.9% 对比 12.7%）。该类化合物长期安全性尚未确立。X‑NOVA 项目包含两项 Ⅲ 期随机安慰剂对照试验（n=450；NCT06775379、NCT07076407），评估每日口服阿泽图卡纳连续 6 周，主要终点为基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；受试者（n=460）可进入 X‑NOVA 系列 52 周开放标签延伸试验（NCT06922110）。 Biohaven 制药开展奥帕卡利姆（BHV‑7000）两项 Ⅱ 期试验，BHV‑7000 为选择性 Kv7.2/7.3 钾通道激活剂，作用假说为降低神经元过度兴奋。NCT06419608 这项 Ⅱ 期随机对照试验纳入 300 名重性抑郁障碍受试者，口服 BHV‑7000 对比安慰剂，第 6 周 MADRS 主要终点未达标；未披露更多统计细节。常见不良事件：头痛（BHV‑7000 组 10.7%，安慰剂组 9.9%），恶心（4.2% 对比 5.6%）；为期 104 周的开放标签随访研究仍在进行（NCT06423781）。4 致幻剂 致幻剂是一类可深度改变人类知觉状态、意识与情绪的化合物；以 5‑HT₂A 受体激动剂发挥作用的这类物质常被称为经典致幻剂。过去十年，该类物质用于精神疾病治疗的研究热度大幅上升；多项研究表明：少数几次给药，治疗获益可在药物暴露结束后持续存在。确切作用机制仍在研究；主流假说认为：5‑HT₂A 激动作用提升突触可塑性，增强脑网络全局连接，促进功能性神经环路重构，同时抑制适应不良的局部神经环路（表 4）。4.1 5‑HT₂A 受体激动剂 —— 经典致幻剂4.1.1 裸盖菇素 裸盖菇素是天然存在的色胺类生物碱，是 “迷幻蘑菇” 的主要精神活性成分，属于 5‑HT₂A 受体激动剂，可诱发强烈的知觉改变；假说认为它能够促进神经可塑性与突触重塑。尽管它属于 Ⅰ 类管制物质，具备滥用潜力，但生理毒性相对较低。 Compass Pathways 开发口服裸盖菇素制剂COMP360，适应症为难治性抑郁。一项 Ⅱ 期随机对照试验（n=233）：单次高剂量口服 25 mg、10 mg、1 mg 裸盖菇素，1:1:1 分组，随访 3 周。25 mg 组相对 1 mg 组 MADRS 安慰剂校正差值‑6.6（95% CI −10.2 ~ −2.9；p＜0.01）。第 6 周随访时组间效应出现衰减；第 12 周未观察到持续应答。全部受试者 77.0%（n=179）报告不良事件；25 mg 组最常见为头痛（24%，n=19）、恶心（22%，n=17）、头晕（6%，n=5）。全部剂量组共报告 4 例自杀意念、1 例自杀行为、3 例自伤事件（NCT03775200）。 后续 COMP005 的 Ⅲ 期随机对照试验（n=258）（NCT05624268）：难治性抑郁受试者单次 25 mg 给药，第 6 周症状严重程度下降显著优于安慰剂；安慰剂校正 MADRS 改善 3.6 分（95% CI [−5.7, −1.5]，p＜0.01）。26 周长期随访与重复给药的数据尚未公布。COMP006 为 Ⅲ 期随机对照试验（n=572），分为三组，受试者接受两次 1 mg、10 mg 或 25 mg 给药（1:1:2），随访 52 周（NCT05711940）。A 部分达到主要终点：两次 25 mg COMP360 对比 1 mg，第 6 周 MADRS 安慰剂校正改善 3.8 分（95% CI [−5.8, −1.8]，p＜0.01）；10 mg 对比 1 mg，MADRS 改善 2.5 分（p=0.02）。 COMP005 与 COMP006 试验的 25 mg 剂量组，最常见治疗突发不良事件为头痛、恶心、视幻觉；88.0%（COMP005）、83.0%（COMP006）的不良事件可在 1 天内缓解；两项试验严重不良事件发生率均小于 5.0%（分别 n=8、n=6），自杀意念发生率＜1.0%。 Usona 研究所同样开发裸盖菇素用于抑郁治疗。一项 Ⅱ 期随机对照试验显示：单次口服 25 mg 裸盖菇素，第 43 天 MADRS 得分相比烟酸对照组下降（校正差值 −12.3 分，95% CI −17.5 ~ −7.2，p＜0.01）（NCT03866174）。裸盖菇素组 88.0%（n=44）受试者、烟酸对照组 61.0%（n=33）受试者报告头痛、恶心、视觉知觉异常等不良事件。后续 Ⅲ 期随机对照试验 NCT06308653，n=240，受试者 1:1:1 随机，单次给予 25 mg、5 mg 裸盖菇素或安慰剂；主要结局指标为基线至第 43 天 MADRS 得分变化；6 周双盲阶段结束后，受试者接受最长 1 年随访。 Atai‑Beckley 开发裸盖菇素苯甲酸酯静脉制剂ELE‑101，用于重性抑郁障碍治疗。Ⅱa 期开放标签研究（n=6）给予单次静脉 ELE‑101；主要终点基线至第 85 天 MADRS 变化达到阳性结果；6 名受试者中有 4 人单次给药后，MADRS 平均降幅大于 20 分，疗效维持 3 个月（NCT05434156）。新闻稿未披露安全性数据。该研究样本量极小、无组间对照，结果仅作为初步探索，解读需要谨慎。 Helus Pharma 开发氘代裸盖菇素衍生物HLP003，治疗重性抑郁障碍。Helus 于 2024 年完成 Ⅱa 期随机对照试验（NCT05385783）；入组 36 名重性抑郁障碍受试者，分为两个平行队列。队列 1：24 名受试者 1:3 随机分配安慰剂或 12 mg HLP003；队列 2：12 名受试者 1:3 随机分配安慰剂或 16 mg HLP003。B 部分所有受试者均接受第二剂 HLP003 给药。第 21 天，12 mg 组 MADRS 安慰剂校正下降‑14.0（p＜0.01；Cohen’s d=2.15）；16 mg 组 MADRS 安慰剂校正下降‑13.0（p＜0.01；d=2.54）；第 126 天两组缓解率分别达到 60.0%、75.0%。HLP003 组 60.0%（n=21）受试者发生轻‑中度治疗突发不良事件；安慰剂组为 61.5%（n=8）；不良事件包括恶心（17.1%，n=6）、血压升高（14.3%，n=5）、头痛（8.6%，n=3）。Helus 现已注册三项 Ⅲ 期临床试验进一步评估 HLP003 治疗重性抑郁障碍：两项短期随机对照试验 NCT06564818（n=220）、NCT06793397（n=330），考察 8 mg 与 16 mg 剂量，主要终点基线至第 42/84 天 MADRS 得分变化；第三项为开放标签延伸研究 NCT06605105，随访 12 个月。4.1.2 麦角酸二乙酰胺（LSD） 麦角酸二乙酰胺（LSD）是强效半合成 5‑HT₂A/5‑HT₁A 受体激动剂，可产生剂量依赖性幻觉效应，持续时间 6‑10 小时。随着 5‑HT₂A 激动剂治疗价值证据不断积累，LSD 重新被用于抑郁与焦虑障碍的治疗研究。 MindMed/Definium Tx 开发酒石酸麦角酸口服崩解片DT120（旧称 MM120），用于重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍。Ⅲ 期随机对照试验 NCT06941844（n=149），A 部分为期 12 周，对比 100 μg DT120 与安慰剂；B 部分 40 周开放标签延伸，适应症为重性抑郁障碍。该研究达到主要终点：基线至第 6 周 MADRS 得分变化（最小二乘均数差值 −8.1；p＜0.01）；新闻稿未报告治疗突发不良事件发生率。另一项正在开展的 Ⅲ 期随机对照试验 NCT07592689（n=165），受试者 2:1:2 随机分配 100 μg、50 μg、安慰剂；A 部分之后设置开放标签延伸，主要结局为基线至第 6 周 MADRS 得分变化。4.2 短效 5‑HT₂A 受体激动剂 裸盖菇素与 LSD 的致幻效应持续时间长，给药后需要专业人员在临床环境监护 6‑10 小时。而 DMT 及其类似物这类短效 5‑HT₂A 受体激动剂，致幻效应仅维持 15‑90 分钟。目前处于开发阶段的短效化合物包括 DMT、5‑MeO‑DMT、布雷替色辛（GM‑2505）。4.2.1 DMT N,N‑二甲基色胺（DMT）是死藤水当中的活性物质，属于内源性吲哚生物碱；摄入后诱发短暂的发作性视幻觉。DMT 对 5‑HT₂A 受体具备高亲和力，作为部分激动剂；同时也可作用谷氨酸能与多巴胺能神经递质系统。已有证据表明，即便低剂量 DMT 也可以快速诱导神经可塑性与神经发生。近年 DMT 用于抑郁治疗的研究热度上升。 Atai‑Beckley 开发 DMT 颊膜制剂VLS‑01，为 5‑HT₁A、5‑HT₂A、5‑HT₂C 受体部分激动剂。一项针对难治性抑郁的 Ⅱ 期安慰剂对照随机试验（NCT06524830，n=142）正在开展，主要结局指标为基线至第 29 天 MADRS 得分变化。4.2.2 5‑MeO‑DMT 5‑甲氧基‑N,N‑二甲基色胺（5‑MeO‑DMT）是天然色胺，属于 5‑HT₂A、5‑HT₁A 受体激动剂；对 5‑HT₁A 受体亲和力最高。基于民间使用观察到抑郁症状改善，多家申办方将该化合物用于抑郁的药物开发。 GH Research 开发吸入型 5‑MeO‑DMT 类似物美布福腾GH001。Ⅱb 期随机对照试验（NCT05800860，n=81）达到主要终点；第 8 天 MADRS 安慰剂校正下降‑15.5 分（p＜0.01）；全部受试者进入开放标签延伸阶段，无论初始应答如何，6 个月时缓解维持率 77.8%。未报告严重不良事件；GH001 组常见不良事件：恶心（42.5%，n=17）、唾液分泌亢进（20.0%，n=8）、感觉异常（20.0%，n=8）。全球多中心 Ⅲ 期试验已经启动。 Atai‑Beckley 开发鼻用 5‑MeO‑DMT 苯甲酸酯制剂BPL‑003。Ⅱa 期开放标签试验 NCT05660642（n=12）：稳定服用 SSRI 的难治性抑郁受试者，先给予 8 mg BPL‑003，间隔两周追加 12 mg。最新公开初步结果：基线至 3 个月 MADRS 平均下降‑13.7 分；但样本量小，缺少统计推断，结果解读受限。 另有 Ⅱb 期随机对照试验 NCT05870540（n=193），对比 12 mg、8 mg 鼻用 BPL‑003 与亚知觉剂量 0.3 mg，设置开放标签延伸，适应症为难治性抑郁；该研究达到基线至第 29 天 MADRS 变化这一主要终点⁽⁴⁷⁾。12 mg BPL‑003 组 MADRS 安慰剂校正下降‑5.3（p＜0.01）；8 mg 剂量组安慰剂校正 MADRS 降幅更大，为‑12.1（p=0.0025）；新闻稿未报告置信区间与效应量。BPL‑003 组不良事件为轻‑中度，包括恶心、头痛、血压升高；新闻稿未披露发生率数据。4.2.3 布雷替色辛（Bretisilocin） Gilgamesh 制药与艾伯维合作开发静脉给药短效 5‑HT₂A 激动剂GM‑2505（布雷替色辛）。概念验证 Ⅱa 期两臂试验 NCT06236880（n=40）：受试者 1:1 随机，第 1 天给予 1 mg 或 10 mg；第 15 天全部受试者统一给予 15 mg GM‑2505。研究报告：合并高剂量 GM‑2505 组，第 29 天 94.0%（n=17）受试者达到缓解；对比 1 mg 组 MADRS 校正下降‑6.9 分；开放标签延伸中，15 mg 给药组在第 74 天无需再次给药仍维持 MADRS 改善。绝大多数轻度不良事件给药后 2 小时内缓解；未报告不良事件发生频率，无严重不良事件披露。4.2.4 不良事件与安全性 目前短效 5‑HT₂A 受体激动剂的安全性与耐受性公开报道仍然有限。5‑MeO‑DMT、DMT 的临床研究样本有限，长期安全性特征尚未确立。 表 4 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的致幻剂 / 类致幻化合物 NCT号 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Compass，COMP360（口服裸盖菇素） NCT03775200 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1） 难治性抑郁 (TRD) 2025年9月1日 233 II 第3周时MADRS较基线的变化，25毫克剂量组结果积极（p < 0.01，25毫克与1毫克组MADRS差异为-6.6） NCT05711940 3组固定剂量随机对照试验（1:1:2），含长期随访 难治性抑郁 (TRD) 2026年2月1日 572 III 第6周时MADRS较基线的变化，25毫克对比1毫克剂量组结果积极（p < 0.01，MADRS差异-3.8），10毫克对比1毫克剂量组结果积极（p = 0.02，MADRS差异-2.5） NCT05624268 2组固定剂量随机对照试验 难治性抑郁 (TRD) 2026年4月1日 258 III 第6周时MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-3.6） Usona Institute（口服裸盖菇素） NCT03866174 2组固定剂量随机对照试验（1:1）：25毫克赛洛西宾对比100毫克烟酸 重度抑郁症 (MDD) 2022年6月28日 104 II 第43天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-12.3） NCT06308653 (uASPIRE) 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1）：25毫克赛洛西宾、5毫克赛洛西宾和安慰剂组 重度抑郁症 (MDD) 2026年12月30日 240 III 第43天MADRS较基线的变化，试验进行中 AtaiBeckley，ELE-101（静脉注射裸盖菇素） NCT05434156 单组、开放标签，无组间分析 重度抑郁症 (MDD) 2026年3月1日 6 IIa 第85天MADRS较基线的变化，无组间差异（单组） Helus Pharma，HLP003（裸盖菇素氘代类似物） NCT05385783 2组随机对照试验（1:3），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2024年1月18日 36 IIa 第21天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，Cohen's d = 2.15，安慰剂调整MADRS差异-14） NCT06564818 (APPROACH) 2组随机对照试验（1:1），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2026年9月1日 220 III 第42天MADRS较基线的变化，试验进行中 NCT06793397 (EMBRACE) 3组随机对照试验（1:1:1），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月8日 330 III 第84天MADRS较基线的变化，试验进行中 NCT06605105 (EXTEND) 单组、开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2028年3月15日 468 III 第301天MADRS较基线的变化，试验进行中 MindMed/Definium Tx，DT120（口服麦角酸二乙酰胺，LSD） NCT06941844 (EMERGE) 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月1日 149 III 第6周MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，LS均值差异-8.1） NCT07592689 (ASCEND) 3组固定剂量随机对照试验（2:1:2），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2028年6月1日 165 III 第6周MADRS较基线的变化，试验进行中 Atai Life Sciences，VLS-01（口服DMT） NCT06524830 (ELUMINA) 2组随机对照试验（1:1），3次给药会话 难治性抑郁 (TRD) 2026年3月30日 142 II 第29天MADRS较基线的变化，试验进行中 GH Research，GH001（吸入5-MeO-DMT） NCT05800860 2组灵活剂量随机对照试验（1:1），含6个月开放标签扩展 难治性抑郁 (TRD) 2025年3月11日 81 IIb 第8天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-15.5） AtaiBeckley，BPL-003（鼻内5-MeO-DMT） NCT05660642 2组开放标签，2次给药会话 难治性抑郁 (TRD) 2026年11月1日 12 IIa 安全性+耐受性及第12周MADRS较基线的变化，无组间差异（第12周平均MADRS降低-13.7） NCT05870540 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1），含开放标签扩展 难治性抑郁 (TRD) 2025年7月3日 193 IIb 第29天MADRS较基线的变化，结果积极（12毫克剂量：安慰剂调整降低-5.3，p < 0.01；8毫克剂量：安慰剂调整降低-12.1，p = 0.0025） Gilgamesh Pharmaceuticals/Abbvie，GM-2505（静脉注射brettisilocin） NCT06236880 2组随机对照试验（1:1），10和15毫克（高剂量）或1毫克（低剂量）的2次给药会话 重度抑郁症 (MDD) 2024年7月9日 40 IIa 安全性+耐受性及第29天MADRS较基线的变化，结果积极（与1毫克给药组相比MADRS降低约6.9） 5 毒蕈碱能、组胺能以及其他新型作用机制 还有多种靶向全新作用机制（包括毒蕈碱能、组胺能、褪黑素能通路）的化合物正在研究。中枢毒蕈碱信号通路异常被认为参与心境障碍发病（表 5）。杨森研发口服选择性 M1 毒蕈碱受体拮抗剂（M1R）JNJ‑89495120，又称PIPE‑307。Ⅱ 期平行分组 MOONLIGHT‑1 试验（NCT06785012，n=124）评估该药物作为重性抑郁障碍单药治疗，主要结局指标为基线至第 5 天 MADRS 得分变化。 组胺 H3 受体反向激动剂抗抑郁的确切机制尚不明确；假说认为其可以提升脑源性神经营养因子（BDNF）水平或增强免疫应答。Alto Neuroscience 开发 H3 受体反向激动剂ALTO‑203，针对快感缺失症状突出的重性抑郁障碍。刚刚完成的概念验证 Ⅱa 期交叉随机试验 NCT06391593（n=69）：采用三交叉单剂量给药设计，受试者分别接受 25 μg、75 μg ALTO‑203 或安慰剂；之后连续 28 天每日给药 25 μg、75 μg 或安慰剂。顶线结果显示：该研究未达到给药后 5 小时 BL‑VAS 量表改善这一主要终点；失眠是最常见不良事件，未披露发生率数据⁽⁵¹⁾。 此外 Alto Neuroscience 评估ALTO‑300（褪黑素受体激动剂兼 5‑HT₂C 拮抗剂）用于重性抑郁障碍。刚刚完成的 Ⅱa 期开放标签试验 NCT05157945（n=239）达到基线至第 8 周 MADRS 变化的主要终点；但该研究为开放标签，无组间对照比较；新闻稿未提供不良事件信息。Alto 正在招募 Ⅱb 期随机对照试验 NCT05922878（n=321），每日 25 mg ALTO‑300 对比安慰剂，给药 42 天；主要结局为基线至第 6 周 MADRS 得分变化。 ALTO‑100是 BDNF 小分子增强剂；Ⅱb 期随机对照试验 NCT06391593（n=301）未达到主要终点；第 6 周 MADRS 得分在药物组与对照组之间无统计学差异。报告常见不良事件包括头痛、恶心、多梦，未披露发生频率。Ⅱa 期随机对照试验 NCT03642964（n=32）评估ALTO‑207（口服 D3/D2 多巴胺激动剂联合 5‑HT₃受体拮抗剂）；试验报告第 7 周 MADRS 变化获得阳性结局（d=1.10，p=0.03）。Alto 计划未来 1 年内启动 ALTO‑207 的 Ⅱb 期临床试验。 Navitor 制药联合 Supernus 制药开发NV‑5138（也称为 SPN‑820，mefluleucine）；小分子结合并调控 Sestrin2 蛋白，激活 mTORC1 信号通路，促进突触生成。Ⅱa 期开放标签试验 NCT06235905 报告第 10 天 HAM‑D6 得分下降‑9.6 分（主要结局），MADRS（次要结局）下降‑22.9 分；但因为没有安慰剂对照，解读受到限制。Ⅱb 期随机对照试验 NCT05066672（n=250）针对重性抑郁障碍，未达到基线至第 5 周 MADRS 变化的主要终点（p>0.05）；尚未启动后续临床试验；新闻稿未披露安全性与不良事件发生率。 大冢制药探索 G 蛋白偶联痕量胺相关受体（TAARs）在情绪调节中的潜在作用。SEP‑363856（ulotaront）为 TAAR1 激动剂，精神分裂症适应症已推进至晚期 Ⅲ 期；同时开展 Ⅱ/Ⅲ 期随机对照试验（n=929），评估其作为重性抑郁障碍的联合辅助治疗（NCT05593029）；主要结局为基线至第 14 周 MADRS 得分变化；同时开展广泛性焦虑障碍临床试验 NCT05729373。 表5 处于II/III期研发阶段的其他新型机制药物 NCT号 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Janssen研发，JNJ-89495120（口服） NCT06785012 (MOON-LIGHT-1) 2组随机对照试验（1:1），2次给药会话 重度抑郁症 (MDD) 2026年6月26日 124 II 第5天MADRS较基线的变化，试验进行中 Alto Neuroscience，ALTO-203（口服） NCT06391593 单剂量3向交叉及多剂量随机对照试验（1:1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年4月21日 69 IIa 安全性+耐受性（多剂量期）及BL-VAS变化（单剂量期），结果未达到主要终点 Alto Neuroscience，ALTO-300（口服） NCT05157945 开放标签，每日给药8周，生物标志物识别 重度抑郁症 (MDD) 2023年5月5日 239 IIa 第8周MADRS较基线的变化，无组间差异 NCT05922878 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2026年12月1日 321 IIb 第6周MADRS较基线的变化，试验进行中 Alto Neuroscience，ALTO-100（口服） NCT05712187 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2024年10月24日 301 IIb 第6周MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点 Alto Neuroscience，ALTO-207（普拉克索联合昂丹司琼给药） NCT03642964 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年12月30日 32 IIa 安全性+耐受性及第7周MADRS较基线的变化，结果积极（d = 1.10, p = 0.03） Navitor Pharmaceuticals，NV-5138（口服） NCT06235905 单组、开放标签、间歇给药 重度抑郁症 (MDD) 2024年8月18日 40 IIa 第10天HAM-D6较基线的变化，无组间分析 NCT05066672 2组灵活剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年2月15日 250 IIb 第5周MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点（p > 0.05） Otsuka，SEP-363856（口服Ulotaront） NCT05593029 2组灵活剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年11月13日 929 II/III 第14周MADRS较基线的变化，结果待定 6 讨论 当前抗抑郁药物研发正在探索越来越多样化的作用机制与神经生物学靶点。尽管部分致幻剂、谷氨酸 / GABA 调节剂、离子通道调节剂以及其他新机制候选药物的 Ⅱ、Ⅲ 期临床试验报告了阳性结果；但本领域依旧存在关键挑战：功能破盲、给药剂量与治疗设置考量、结果外推性、规模化应用、长期安全性。6.1 功能破盲 管线中很多治疗药物面临功能破盲这一关键挑战：显著的精神活性效应会放大试验药物组受试者的期待效应，同时抑制安慰剂组受试者的应答。功能破盲并不是该领域新出现的难题；艾司氯胺酮 / 静脉氯胺酮的临床试验同样因精神活性效应遇到同类问题。 但致幻类化合物的功能破盲问题被进一步放大，因为强烈的致幻幻觉效应很难被掩盖，也很难匹配等效的安慰剂对照。致幻剂临床试验中超过 90% 受试者可以正确判断自己被分配到哪一组⁽⁶¹⁾。一项荟萃分析发现，如此高比例的功能破盲所产生的治疗效应，其效应大小基本等同于传统口服抗抑郁药开放标签试验的结果⁽⁶²⁾。 FDA 行业指导草案提出，改良试验设计可以减轻功能破盲带来的干扰。例如 FDA 建议申办方考虑两种主要设计：①剂量爬坡试验（低、中、高剂量），不设置安慰剂臂，评估剂量‑效应关系，降低功能破盲带来的干扰；再单独开展一项研究对比活性药物与惰性安慰剂，专门评估安全性。 本文致幻剂章节中部分试验采用 FDA 推荐的低剂量活性对照方案来缓解该问题，例如 COMP360（1 mg 裸盖菇素）、BPL‑003（0.3 mg）；另一些试验（DT120、HLP003、GH001）依旧使用惰性安慰剂。此外，指导草案建议增加受试者与研究者的破盲调查问卷，用于评估功能破盲对研究结果的影响。 DT120 在一项广泛性焦虑障碍 Ⅱ 期试验（NCT05407064）中使用中心盲态评估；尽管 85.0% 受试者猜对自己的分组，但是 80.0% 汉密尔顿焦虑量表（HAM‑A）评估依旧保持评估者盲态。虽然该试验适应症为 GAD 而非 MDD，但为新闻稿与同行评议论文如何报告盲态完整性提供重要参考。而本文中其他研究并未报告盲态保持情况。6.2 给药频率与治疗设置考量 如上文所述，支撑近期药物研发的精神药理学模型正在发生转变。新型药理学模型下，药物疗效不完全依赖持续的受体占据，而在于诱发下游具备持久效力的神经生物学改变；该概念被概括为从占据驱动药理学向事件驱动药理学转变。但是绝大多数候选药物的最佳给药时机、给药事件频率尚不明确。 针对谷氨酸调节类药物，临床前证据提示：持续谷氨酸激活，相比脉冲式激活，反而会产生不利影响。针对难治性抑郁的致幻剂：究竟单次给药还是多次给药才能实现最优疗效，目前尚无定论；如果需要多次给药，给药的间隔时间应当设置为多久？这些问题对当前药物开发和未来临床落地都有重大意义。 致幻类化合物还有一个特殊挑战：治疗场景与辅助心理治疗的定位。药物急性药理效应决定给药必须在监护环境下完成。传统致幻剂治疗通常配套心理治疗，大多采用非指导性支持性心理治疗；但这种辅助心理治疗的相对重要性尚未得到充分研究。现代致幻剂临床试验的多数申办方已经不再纳入心理治疗环节，转而采用更传统的纯药物开发范式。6.3 长期安全性与外推性 绝大多数临床试验随访周期较短，新型化合物的长期安全性存在巨大不确定性。同时，FDA 注册临床试验入排标准严格，报告的安全性结果的真实世界外推性未知。致幻剂相关临床试验中，很多难治性抑郁试验直接排除一级亲属患有精神病或双相障碍的受试者（例如 NCT05711940）。离子通道调节剂（BHV‑7000、XEN1101）这类新机制药物同样没有长期安全性数据。很多药物研发项目设置长期开放标签延伸试验，用于补充药物长期安全性、疗效、耐受性信息。文献来源：doi: 10.1007/s40263-026-01330-8.

Salt Lake City-based Lipocine Inc. (Nasdaq: LPCN) has initiated BLOOM, a second Phase III study of LPCN 1154 (oral brexanolone, proposed brand name Brlizio) for severe postpartum depression (PPD), after its first Phase III trial missed its primary endpoint earlier this year. The decision to run a second pivotal study rather than abandon the program rests on post hoc efficacy signals and site-level data anomalies that the company argues may have obscured a treatment effect in the failed study. The prior Phase III trial, which enrolled 90 patients, did not show a statistically significant reduction from baseline in the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17) total score at hour 60 compared to placebo in the full analysis set. Post hoc analyses identified anomalies at one high-enrolling site, including an absence of detectable study drug in blood samples from approximately 40% of LPCN 1154-treated participants there. Excluding that site, Lipocine said the drug produced rapid and sustained improvement in depressive symptoms. The company has applied for Breakthrough Therapy and Fast Track designations based on these exploratory findings, though FDA feedback on those applications has not been disclosed. The placebo-controlled outpatient study will enroll approximately 120 participants with severe PPD, using the same 48-hour dosing regimen and HAM-D17 primary endpoint as the prior trial. Protocol changes include third-party site selection support, centralized rating for screening and eligibility, geographic diversification, participation by academic sites, and prespecified sensitivity analyses covering outlier sites and pharmacokinetic data. Measures to reduce placebo response — a persistent challenge in PPD trials — include fewer rating scales, reduced participant contact with site staff, and standardized education about study procedures. First participant dosing is expected in early Q4 2026. LPCN 1154 is an oral formulation of brexanolone, a positive allosteric modulator of GABA-A receptors that is chemically identical to the endogenous neuroactive steroid allopregnanolone. The 48-hour at-home oral regimen is intended to distinguish it from Sage Therapeutics and Biogen's Zurzuvae (zuranolone), the only currently approved oral PPD therapy, which is taken once daily for 14 days and carries a boxed warning for driving impairment. Intravenous brexanolone (Zulresso) was withdrawn from the US market at the sponsor's request in April 2025. Reunion Neuroscience's luvesilocin, a subcutaneous prodrug with FDA Breakthrough Therapy Designation for PPD, is advancing toward a pivotal Phase III trial. Lipocine reported USD 23.3 million in unrestricted cash as of June 30, 2026, and said existing resources are sufficient to execute BLOOM at an expected average burn of approximately USD 1 million per month. The company explicitly noted that current resources do not extend to regulatory approval or commercialization, leaving the program dependent on either a positive data readout followed by a financing event or a partnership. Lipocine said it continues to explore business partnerships for the asset. The 505(b)(2) regulatory pathway Lipocine is pursuing allows an NDA to rely in part on existing data for brexanolone, including the clinical evidence supporting the original IV approval. Lipocine said its existing resources are sufficient to execute BLOOM, but not to fund the program through regulatory approval and commercialization, leaving additional financing or a partnership likely to be required if the trial succeeds. Spot something wrong? Report an issue with this article