Phase I study of optimal dose and pharmacokinetics of a Uracil/Tegafur (UFT) plus oral leucovorin regimen after liver resection for colorectal liver metastasis - Phase I study of optimal dose and pharmacokinetics of a Uracil/Tegafur (UFT) plus oral leucovorin regimen after liver resection for colorectal liver metastasis

开始日期2016-02-15

申办/合作机构-

NCT01677338

/ Completed临床2期

A Multi-center, Open-label Comparison Study of a 13C-uracil Breath Test Versus 99mTechnetium Sulfur Colloid Gastric Emptying Scintigraphy to Evaluate Normal, and Delayed Gastric Emptying Time in Dyspeptic Subjects

This study is a multi-center, open-label comparison study and aimed to evaluate the preliminary performance of this 13C-uracil GEBT to examine its abilities of identifying abnormal (delayed) gastric emptying rates in subjects.

开始日期2013-07-01

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

[+1]

JPRN-UMIN000013098

/ CompletedN/AIIT

A phase II trial of uracil ointment for the prevention of capecitabine induced hand-foot syndrome (HFS): . - P2 trial of uracil ointment

开始日期2012-10-01

申办/合作机构

Kyoto Prefectural University of Medicine

100 项与尿嘧啶相关的临床结果

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100 项与尿嘧啶相关的转化医学

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100 项与尿嘧啶相关的专利（医药）

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18,822

项与尿嘧啶相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Plasma clearance of 5-fluorouracil is more influenced by variations in glomerular filtration rate than by uracil concentration

Article

作者: Royer, Bernard ; Collas, Laurine ; Goulaieff, Léa ; Bengrine-Lefevre, Leïla ; Goirand, Francoise ; Grisard, Maelle ; Ghiringhelli, François ; Schmitt, Antonin ; Vincent, Julie ; Matheux, Alice

OBJECTIVES:

The use of plasma uracil measurements to detect dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency is one of the methods for preventing toxicities associated with fluoropyrimidines, including 5-Fluorouracil (5-FU). Unfortunately, this measurement is subject to variations, that may lead to unnecessary dosage reductions and therefore to a reduced efficacy of treatment. Recently, new factors such as hepatic and renal impairment have been proposed as also influencing uracil concentration. The aim of our study was therefore to study the influence of renal or hepatic function on 5-FU clearance.

PATIENTS AND METHODS:

This was a retrospective study, using patients treated with 5-FU between September 1, 2018 to December 1, 2022 in a French Clinical Cancer Center. Patients were included after treatment with 5FU and therapeutic monitoring of 5FU concentrations after each course of chemotherapy. For each patient, DPD phenotyping by uracil concentration measurement was determined before the first course of 5FU. Blood samples were then taken the day after the start of the 5-FU infusion, between 8 and 10 am, for the first three cycles of 5-FU. With the exception of uracil concentration, which was determined only once, the various data were recorded for each course of 5FU chemotherapy performed. Patients with incomplete information (missing one of the above parameters) were excluded from the database.

RESULTS:

We included 227 patients, corresponding to 227 uracil concentrations and 575 5-FU concentrations. In an original development, our results show for the first time that 5-FU clearance was proportionally correlated with eGFR (calculated according to CKD-EPI formula). Although we failed to demonstrate this hypothesis significantly, we observed that 5-FU clearance may be more dependent on eGFR than on uracil concentration for low uracil concentrations values.

CONCLUSION:

Our study reinforces the still poorly accepted idea of the value of focusing on eGFR in 5-FU dose adjustment.

2025-09-01·METABOLIC ENGINEERING

Insights into the methanol utilization capacity of Y. lipolytica and improvements through metabolic engineering

Article

作者: Newell, William ; Ledesma-Amaro, Rodrigo ; Jiang, Wei ; Haritos, Victoria ; Borah Slater, Khushboo ; Liu, Long ; Liu, Jingjing ; Coppens, Lucas ; Bell, David ; Peng, Huadong

Methanol is a promising sustainable alternative feedstock for green biomanufacturing. The yeast Yarrowia lipolytica offers a versatile platform for producing a wide range of products but it cannot use methanol efficiently. In this study, we engineered Y. lipolytica to utilize methanol by overexpressing a methanol dehydrogenase, followed by the incorporation of methanol assimilation pathways from methylotrophic yeasts and bacteria. We also overexpressed the ribulose monophosphate (RuMP) and xylulose monophosphate (XuMP) pathways, which led to significant improvements in growth with methanol, reaching a consumption rate of 2.35 g/L in 24 h and a 2.68-fold increase in biomass formation. Metabolomics and Metabolite Flux Analysis confirmed methanol assimilation and revealed an increase in reducing power. The strains were further engineered to produce the valuable heterologous product resveratrol from methanol as a co-substrate. Unlike traditional methanol utilization processes, which are often resource-intensive and environmentally damaging, our findings represent a significant advance in green chemistry by demonstrating the potential of Y. lipolytica for efficient use of methanol as a co-substrate for energy, biomass, and product formation. This work not only contributes to our understanding of methanol metabolism in non-methylotrophic organisms but also paves the way for achieving efficient synthetic methylotrophy towards green biomanufacturing.

2025-07-01·ENVIRONMENTAL RESEARCH

ADB-FUBINACA-induced developmental toxicity, neurotoxicity, and cardiotoxicity in embryonic zebrafish (Danio rerio)

Article

作者: Fan, Fengjun ; Qin, Yazhou ; Yao, Weixuan ; Shen, Yihang ; Wang, Anli ; Wu, Yuanzhao ; Wang, Jiye ; Zhou, Lu

As an emerging pollutant, the synthetic cannabinoid N-(1-amino-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamide (ADB-FUBINACA) is widely abused and frequently detected in metropolitan wastewater. However, its effect on aquatic organisms remains unexplored. In this study, embryonic and larval zebrafish were exposed to sublethal concentrations of ADB-FUBINACA to assess its toxic effects via behavioral, biochemical, and metabolomic analyses. The observed morphological defects included reduced heartbeat, shorter body length, spinal deformation, and pericardial edema. Transgenic zebrafish exhibited cardiac developmental defects and apoptosis, indicating that cardiotoxicity is associated with dysregulated gene expression. Impaired motor activity and disrupted neuronal development suggested neurotoxicity. Elevated reactive oxygen species (ROS) and malondialdehyde (MDA) levels indicate oxidative stress, whereas transcriptional changes in immune-related genes reflect a dysregulated inflammatory response. Metabolomic analyses revealed disruptions in pathways related to alanine, purine, and pyrimidine metabolism, and arginine biosynthesis, which correlated with oxidative damage, cardiotoxicity, and neurodevelopmental effects. In conclusion, ADB-FUBINACA induces developmental toxicity in zebrafish embryos via oxidative stress and metabolic disruption, highlighting the potential environmental risks posed by this emerging pollutant.

项与尿嘧啶相关的新闻（医药）

2025-05-02

·同写意

2025 AACR | 创新管线闪耀国际盛会，学术成果彰显中国力量

在万众瞩目的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，君实生物自主研发的多个创新药物惊艳亮相，覆盖抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及新型靶点单抗领域。其中，抗Claudin18.2（CLDN 18.2）ADC药物JS107以口头报告形式首次披露I期临床安全性及疗效数据，CD20×CD3双抗JS203以壁报形式展示了其在复发/难治性恶性淋巴瘤的治疗潜力，而抗DKK1单抗JS015以Late-Breaking壁报发布国内首个DKK1抑制剂早期临床结果，验证了Wnt通路调控在消化道肿瘤中的治疗价值。本文系统性梳理上述研究的核心发现，为肿瘤精准治疗提供多维度的策略和思考。口头报告安全有效！JS107 I期研究结果出炉，CLDN18.2阳性胃癌患者或迎新机遇中山大学肿瘤防治中心阮丹云教授在大会上报告了抗CLDN18.2 ADC药物JS107在晚期实体瘤患者中的I期临床研究数据（摘要编号：#CT010），引起了广泛关注。该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长牵头开展，JS107在晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者中的显示出显著抗肿瘤效果，且安全性可控。特别是JS107联合特瑞普利单抗和化疗方案一线治疗CLDN18.2高表达晚期G/GEJA，客观缓解率（ORR）高达81.0%。这一研究首次证明了CLDN18.2 ADC联合疗法在该领域的临床获益，展现了其良好的治疗潜力。研究设计：单药与联合治疗（免疫化疗三药联用）双路径探索• 单药研究的剂量递增阶段纳入标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤患者，接受JS107（0.15-3.5 mg/kg, Q3W）治疗，剂量扩展阶段纳入标准治疗失败或不耐受的CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者，接受JS107 2.0或3.0 mg/kg Q3W治疗。• 联合治疗研究纳入既往未接受过系统治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的不可切除或转移性G/GEJA患者，接受JS107（剂量递增阶段：2.0-3.0 mg/kg, Q3W；剂量扩展阶段：2.0 mg/kg, Q3W）联合特瑞普利单抗（240 mg, Q3W）和XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗。主要研究终点是安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）等，次要终点包括疗效和PK特征。患者特征：截至2025年3月23日，单药研究共入组63例晚期实体瘤患者，接受JS107单药治疗。患者中位年龄为59岁，男性占比66.7%。最常见的肿瘤类型为G/GEJA（N=45，71.4%），40例CLDN18.2阳性G/GEJA患者，其中26例为CLDN18.2高表达。联合治疗研究共入组35例未经系统治疗的晚期G/GEJA 患者，接受JS107联合特瑞普利单抗和XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗，患者中位年龄为64岁，男性占比71.4%。其中26例为CLDN18.2高表达。研究结果：耐受性良好，CLDN18.2高表达人群疗效显著• 无论单药还是联合治疗，总体耐受性均良好：单药和联合治疗的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为61.9% 和51.4%，JS107单药治疗常见的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学和胃肠道毒性，大多数胃肠道毒性为1-2级。联合治疗中常见的≥3级TRAEs包括血小板减少、中性粒细胞减少和腹泻。• 单药治疗CLDN18.2阳性G/GEJA患者显示出治疗获益：CLDN18.2阳性患者中， JS107 2.0 或3.0 mg/kg Q3W单药治疗，ORR为31.4%（11/35例），疾病控制率（DCR）为83.3%（29/35例），中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为9.6个月；其中，CLDN18.2高表达患者的ORR和DCR分别为34.8%（8/23例）和82.6%（19/23例），mPFS和mOS分别达到4.1个月和16.3个月。此外，JS107 3.0 mg/kg剂量组显示出更具潜力的疗效，在CLDN18.2高表达人群中，ORR为38.9%，DCR为88.9%; mPFS为5.9个月; mOS达16.5个月。• 联合治疗（JS107+特瑞普利单抗+XELOX）CLDN18.2高表达人群ORR达81%：CLDN18.2阳性G/GEJA患者的ORR为73.3%（22/30例），DCR为96.7%（29/30例）；CLDN18.2高表达患者中，ORR和DCR分别达81.0%（17/21例）和100%。mPFS数据尚未成熟。• 生物标志物关联，CLDN18.2表达水平与疗效呈正相关。• PK结果显示，JS107治疗剂量0.15-3.5 mg/kg之间，ADC和总抗体暴露量呈剂量依赖性。综上，对于CLDN18.2阳性晚期G/GEJA患者，JS107单药或联合特瑞普利单抗+XELOX治疗显示出显著的抗肿瘤疗效，尤其是在CLDN18.2高表达患者中，达到了高缓解率，同时耐受性良好，安全性可控。该研究是全球首个报告CLDN18.2 ADC联合疗法一线治疗G/GEJA具有临床获益的研究，期待为CLDN18.2阳性晚期G/GEJA患者带来潜在治疗新选择。重磅研究壁报国内首个！抗DKK1单抗JS015引领胃肠道肿瘤治疗新突破作为国内首个公布临床研究结果的抗DKK1单抗，君实生物自主研发的JS015近日在AACR大会首次披露的结果吸引了众多学者关注（摘要编号：#LB212）。该研究由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授主导，JS015联合贝伐珠单抗和化疗一线或二线治疗晚期结直肠癌（CRC），以及联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗晚期胃癌（GC）患者，均显示出显著疗效，展示了JS015在胃肠道肿瘤治疗中的巨大潜力，彰显了中国自主创新药物在肿瘤治疗领域的又一突破。研究设计：三研究联动综合分析，覆盖晚期胃肠肿瘤全程治疗研究汇总分析了三项JS015在中国开展的临床研究，分别为一项开放标签的Ib/II期临床研究JS015-002（NCT06139211）和两项IIT研究（ChiCTR2400091501和ChiCTR2400088962），旨在评估JS015联合标准疗法（SoC）用于胃肠道肿瘤患者的初步疗效和安全性。主要纳入晚期CRC和HER2阴性GC患者，接受JS015（600mg静脉注射Q2W或Q3W）联合SoC治疗：• 接受过氟尿嘧啶类化疗为基础的治疗后进展的CRC二线患者（2L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）/FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）治疗• CRC一线患者（1L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX/FOLFIRI治疗• GC一线患者（1L-GC）：接受JS015联合特瑞普利单抗+XELOX，治疗主要研究终点是II 期推荐剂量（RP2D）和研究者评估的ORR，次要终点包括DCR、缓解继续时间（DoR）、PFS、OS和安全性等。患者特征：截至2025年3月19日，共入组43例2L-CRC患者，11例1L-CRC患者和24例1L-GC患者，中位年龄分别为59、56和63岁。72.1%的2L-CRC患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。三个人群的中位随访时间分别为3.8、2.8和1.7个月。研究结果：突破性疗效验证DKK1靶向治疗价值• 后线/前线疗效双突破►2L-CRC患者中，38例疗效可评估，ORR为31.6%；DCR达94.7%。其中，既往一线未接受过贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 naïve）的患者（N=10）中，ORR达80%，DCR为100%。► 1L-CRC患者中，9例疗效可评估，ORR为100%。► 1L-GC患者中，15例疗效可评估，ORR为66.7%，DCR为93.3%。• 联合治疗耐受性良好，安全性可控：JS015联合贝伐珠单抗和化疗治疗组的≥3级TRAEs发生率为32.1%；JS015联合特瑞普利单抗和化疗治疗组的≥3级TRAEs发生率为37.5%，1例（6.3%）GC患者发生免疫相关不良事件（irAEs）。常见的TRAEs主要为血液学和胃肠道毒性，无TRAE导致治疗终止或死亡事件发生。综上，JS015联合疗法作为一种新型靶向联合疗法，在CRC和GC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，同时耐受性良好，有望成为晚期胃肠道肿瘤患者的治疗新选择。壁报展示破局恶性淋巴瘤！CD20×CD3双抗JS203 I期研究带来治疗新希望北京肿瘤医院宋玉琴教授牵头开展的CD20×CD3双特异性抗体JS203治疗复发或难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的I期临床研究结果表明，患者经利妥昔单抗预处理后，接受JS203阶梯剂量递增（step-up dosing，SUD）给药，表现出良好的安全性，并在较低剂量组中即观察到疗效信号。特别是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，JS203 30mg治疗的ORR高达80%，展现出极具潜力的抗肿瘤疗效。研究设计：科学爬坡，优化安全性管理该研究包括剂量递增和剂量扩展两部分，剂量递增阶段采用加速滴定法和贝叶斯最优区间（BOIN）设计，评估JS203（0.005mg~30mg，iv）治疗的安全性；扩展阶段患者接受JS203 10mg或30mg剂量治疗，第一周期时，JS 203采用SUD给药（0.3/1/5/30 mg, 0.3/1/5/10 mg或0.3/1/10 mg），每周给药一次；之后使用10mg或30mg，每3周给药一次，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。两个最高剂量组首次给药前3天，预防性给予单剂量利妥昔单抗或其生物类似药，以减轻患者的细胞因子释放综合征（CRS）风险。主要研究终点包括MTD和RP2D，次要终点包括疗效、安全性、免疫原性、PK和药效学（PD）。患者特征：截至2025年3月6日，共入组66例患者，中位年龄61岁，57.6%为女性。肿瘤类型主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，63.6%）。中位既往治疗线数为3线。研究结果：安全可控，治疗潜力显现• 总体安全性良好，细胞因子释放综合征（CRS）可控，无神经毒性：研究评估的最高剂量至30mg，MTD仍未达到。经利妥昔单抗预处理的患者，≥3级TEAEs发生率为21.7%，常见TEAE包括贫血（52.2%）、CRS（34.8%）、白细胞计数降低（34.8%）、中性粒细胞计数降低（30.4%）等，绝大多数CRS为1-2级，且均在数据截止日前得到恢复。此外，未观察到ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）发生。• 早期剂量窗验证治疗潜力，JS203 30mg达高缓解率►0.4 mg及以上剂量组的患者中（N=35），ORR为54.3%，完全缓解率（CRR）为22.9%，在较低的剂量组中即观察到缓解。中位DoR尚未达到，1例DLBCL患者在治疗15个月时仍维持完全缓解。► 接受5mg及以上剂量组治疗的DLBCL患者中（N=25），ORR为52.0%，CRR为24.0%。其中，30mg剂量组（N=10）显示出更高的缓解率，ORR达80.0%，CRR为40.0%，所有CR患者均未发生疾病进展。综上，JS203治疗CD20阳性R/R B-NHL显示出有潜力的抗肿瘤疗效，同时安全性良好，值得进行进一步临床研究评估。此次AACR年会，君实生物携3款创新管线研究数据亮相，向全球展示了“中国创新”的成果。未来，君实生物将持续以“临床价值导向”为锚点，加速推进国际化布局，期待与全球医者共筑抗癌新生态，奏响下一个治疗革命的时代强音。来源：君实医学关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物 | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | 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AACR会议抗体药物偶联物临床结果临床1期

2025-04-19

·今日头条

可改善化疗效果！南昌大学发文：新的胃癌辅助治疗策略

【导读】化疗耐药性是影响胃癌（GC）患者治疗临床疗效的最重大挑战。 4月13日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人员报道了TMEM160可抑制胃癌细胞的铁死亡并诱导其化疗耐药性。从机制上讲，TMEM160 招募 E3 连接酶 TRIM37 促进 KEAP1 的 K48 连接泛素化和降解，从而激活 NRF2 并转录上调其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制铁死亡。进一步的体外和体内实验表明，TMEM160 靶向与化疗联合使用对胃癌细胞的生长具有协同抑制作用，这种作用部分依赖于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌组织中显著过表达，且二者共过表达是不良预后的独立因素。综上所述，这些发现表明 TMEM160 作为铁死亡的关键负调节因子，通过 TRIM37-KEAP1/NRF2 轴对胃癌的化疗耐药性产生重要影响，为胃癌患者提供了潜在的新预后因素和联合治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35 研究背景 01 胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡率中排名第三，严重威胁着人类健康。在中国，胃癌的早期诊断率显著偏低，这主要是由于缺乏全面的早期筛查项目，且五年生存率不足 30%，表明患者的预后极差。由于对化疗产生原发性或获得性耐药，多达 40% 至 60% 的患者会出现复发或转移，使得化疗耐药成为亟待解决的重大临床难题。因此，深入探究胃癌化疗耐药的分子机制以及准确预测化疗疗效，对于指导个体化临床治疗和改善预后至关重要。铁死亡是一种新型的受调控的细胞死亡形式，与多种病理状况相关。KEAP1 作为底物适配体，将 NRF2 招募到 Cul3 依赖的 E3 泛素连接酶复合物中，导致 NRF2 被蛋白酶体降解。NRF2 作为转录因子，与 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反应元件结合，抑制癌细胞中的铁死亡。KEAP1/NRF2 信号通路在胃癌组织中异常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改变率非常低。因此，阐明控制 KEAP1-NRF2 通路的精确调节机制，可为癌症的发展提供新的见解，并可能成为胃癌的创新治疗策略。 TMEM160 在体内促进肿瘤生长和化疗耐药性 02 为了证实上述发现，研究人员在体内研究了 TMEM160 表达对胃癌生长和化疗耐药性的影响。研究人员用慢病毒稳定转染 BGC-823 和 HGC-27 细胞以敲低 TMEM160，并将 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的细胞皮下植入 BALB/c 裸鼠体内。研究人员发现，与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积和重量显著降低。在利用胃癌患者原发肿瘤细胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也获得了类似的结果。在瘤内注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，肿瘤生长受到显著抑制。与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长速度显著减慢，肿瘤体积和质量显著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶进一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长。靶向 TMEM160 可抑制胃癌生长并提高体内化疗敏感性结论 03 这些发现确立了 TMEM160/NRF2 轴作为胃癌中一种新的预后和预测生物标志物系统，双高表达可识别出具有侵袭性疾病生物学特征和治疗耐药性的患者的一个独特亚群。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月23日14:00 ▶ "AI驱动的功能基因组学研究——技术突破与前沿应用" 网络研讨会 🕓 线上｜2025年4月24日19:00-21:00 ▶ "解码生命多维密码：组学技术融合如何构建精准医学未来" 对话分享栏目 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

放射疗法

2025-03-29

·生物探索

Nature Biotechnology | 线粒体基因编辑迎来“超进化”：新型TALEDs效率飙升

引言我们身体的每一个细胞都像一座永不停歇的能量工厂，而在这座工厂的核心地带，存在着一群被称为线粒体 (mitochondria) 的微小细胞器。它们拥有着自己独特的遗传密码——线粒体DNA (mtDNA)，虽然只占细胞基因组的极小一部分，却肩负着为细胞提供能量、维持生命活力的重任。一旦这套精密的能量系统出现故障，例如线粒体DNA上的“字母”发生了错误，就可能引发一系列严重的疾病，累及肌肉、神经、心脏等多个器官，给患者带来无尽的痛苦。长期以来，研究人员一直在探索如何才能精准地修复这些“错误的字母”。基因编辑技术的出现，为我们带来了前所未有的希望。其中，一种名为TALEDs (Transcription activator-like effector-linked deaminases) 的新兴技术，因其能够特异性地编辑线粒体DNA而备受瞩目。然而，这种“精准手术刀”在线粒体内部究竟是如何工作的？我们又该如何进一步提升它的效率和安全性，使其更好地服务于人类健康呢？3月25日一项发表在《Nature Biotechnology》上的重磅研究“Leveraging base excision repair for efficient adenine base editing of mitochondrial DNA”，为我们揭开了TALEDs在线粒体中进行基因编辑的神秘面纱。这项研究不仅首次阐明了TALEDs依赖于细胞自身的“修复机制”——碱基切除修复 (base excision repair, BER) 通路，还创新性地开发出了性能更强大的升级版TALEDs (eTALEDs)。这些新型“超级编辑器”展现出了更高的编辑效率和更优的安全性，为未来治疗线粒体疾病带来了新的曙光。线粒体拥有自己独立的遗传物质，即线粒体DNA (mtDNA)。与我们细胞核中的DNA不同，线粒体DNA是一个环状的双链分子，并且数量众多，每个线粒体中可能包含数百甚至数千个拷贝。虽然线粒体DNA仅占细胞总基因组的一小部分，但其编码的基因对于线粒体的正常功能至关重要。一旦线粒体DNA发生突变或损伤，就可能导致线粒体功能障碍，进而引发一系列被称为线粒体疾病的遗传性疾病。线粒体疾病的临床表现多种多样，可以影响身体的任何器官和组织，尤其是一些对能量需求较高的器官，如肌肉、神经系统、心脏和眼睛。患者可能出现肌无力、运动障碍、神经退行性疾病、心肌病、视力下降、听力障碍、糖尿病等多种症状。这些疾病往往病情复杂，诊断困难，且目前缺乏有效的治疗方法，给患者及其家庭带来了沉重的负担。因此，开发能够精准修复线粒体DNA缺陷的技术，对于治疗这些疾病具有重要的意义。基因编辑新纪元：TALEDs精准“狙击”线粒体DNA 随着基因编辑技术的飞速发展，研究人员看到了治疗线粒体疾病的新曙光。近年来，一种新兴的基因编辑工具——转录激活因子样效应子连接的脱氨酶 (Transcription activator-like effector-linked deaminase, TALED) 技术，因其能够特异性地编辑线粒体DNA而备受关注。传统的基因编辑工具，如CRISPR-Cas9系统，虽然在核DNA编辑方面取得了巨大的成功，但在应用于线粒体DNA编辑时面临着诸多挑战，例如难以将Cas9蛋白有效地递送到线粒体内部，以及可能造成的脱靶效应等。而TALEDs技术则巧妙地克服了这些难题。TALEDs由两部分组成：一部分是能够特异性识别目标DNA序列的转录激活因子样效应子 (Transcription activator-like effector, TALE)，另一部分是具有碱基编辑功能的脱氨酶。通过将这两部分巧妙地连接在一起，TALEDs能够像一个精准的“导弹”，被引导至特定的线粒体DNA序列，并对其进行精确的修改。TALEDs的核心优势在于其能够实现碱基编辑，即在不切断DNA双链的情况下，对单个碱基进行精确的转换。目前，TALEDs主要用于实现腺嘌呤（A）到鸟嘌呤（G）的转换，这种类型的编辑对于修复许多与线粒体疾病相关的突变至关重要。例如，Leber遗传性视神经病变 (Leber's hereditary optic neuropathy, LHON) 等疾病就与线粒体DNA中特定位点的A到G突变有关。因此，开发高效且安全的TALEDs技术，对于治疗这类疾病具有巨大的潜力。解密TALEDs的“神操作”：DddA与BER的巧妙配合尽管TALEDs在线粒体DNA编辑领域展现出了巨大的潜力，但研究人员对其具体的工作机制仍存在一些疑问。为了更深入地理解TALEDs是如何在线粒体中实现精准的碱基编辑的，并为进一步优化该技术提供理论指导，研究团队进行了一项深入细致的研究。他们的研究发现，TALEDs介导的腺嘌呤（A）到鸟嘌呤（G）的编辑过程，并非TALEDs中的腺嘌呤脱氨酶 (adenosine deaminase) TadA8e直接作用的结果，而是巧妙地利用了细胞自身的一套DNA修复机制，即碱基切除修复 (base excision repair, BER) 通路。这个发现为我们揭示了TALEDs在线粒体中“精准替换”错误“字母”的分子奥秘。具体来说，TALEDs的工作流程是这样的：首先，TALEDs中的双链DNA特异性胞嘧啶脱氨酶 (double-stranded DNA-specific cytidine deaminase, DddA) 会靶向线粒体DNA双链中的特定胞嘧啶（C），并将其脱氨转化为尿嘧啶（U）。这个U碱基的出现，就像在线粒体DNA上标记了一个“错误”，从而触发了细胞的BER通路。TadA8e的“神来之笔”：单链DNA上的精准A-to-G编辑一旦BER通路被激活，细胞内的尿嘧啶DNA糖苷酶 (uracil DNA glycosylase) 就会识别并切除这个错误的U碱基，从而在线粒体DNA链上产生一个单链的缺口 (single-stranded DNA region, ssDNA)。这个单链区域的形成至关重要，因为它为TALEDs中的关键酶——TadA8e (adenosine deaminase) 创造了发挥作用的“舞台”。TadA8e是一种单链DNA特异性的腺嘌呤脱氨酶，它的“特长”是将单链DNA中的腺嘌呤（A）脱氨转化为次黄嘌呤（I）。在正常的DNA复制过程中，次黄嘌呤（I）会被细胞的复制机制错误地识别为鸟嘌呤（G），从而最终实现了从最初的A到G的碱基转换。因此，整个编辑过程可以被形象地比喻为一场精心策划的“接力赛”：DddA首先在线粒体DNA上“制造”一个临时的“错误”（C到U的转换），BER通路中的尿嘧啶DNA糖苷酶识别并清除了这个“错误”，留下了单链的“空位”，最后，TadA8e抓住这个机会，在这个单链区域将目标腺嘌呤（A）转换为次黄嘌呤（I），最终在DNA复制后变成鸟嘌呤（G）。这项研究首次清晰地阐明了TALEDs在线粒体中进行碱基编辑的详细分子机制，为我们理解和优化这项技术奠定了坚实的基础。性能全面升级：新型eTALEDs如何实现“超进化”？既然我们已经深入了解了TALEDs在线粒体中的工作原理，那么如何才能进一步提升其编辑效率和安全性，使其更好地应用于疾病治疗呢？研究团队并没有满足于已有的发现，他们巧妙地利用对TALEDs工作机制的新认知，开发出了一系列性能更强大的增强型TALEDs (enhanced TALEDs, eTALEDs)。为了提高起始步骤的效率，研究人员将TALEDs中原有的DddA酶替换成了一种活性更高的变体，称为DddA6。这种替换就像给“制造错误信号”的环节配备了一个更强劲的引擎，能够更快、更有效地将胞嘧啶转化为尿嘧啶，从而加速了后续BER通路的启动。更具创新性的是，研究团队还尝试将人源的尿嘧啶DNA糖苷酶 (human uracil DNA glycosylase) 直接融合到TadA8e酶上。这种巧妙的设计就像给TadA8e配备了一个“精准导航系统”，使其能够更快速、更准确地找到并切除U碱基，从而进一步提高了A到G的编辑效率。他们将这些经过精心改造的TALEDs命名为eTALED6s。为了进一步提升TALEDs的性能，研究人员还对TadA8e酶本身进行了工程改造，创造出了更高级的版本，称为eTALED6Rs。实验结果显示，与最初的TALEDs相比，这些新型的eTALEDs不仅在目标位点的编辑效率有了显著的提升，而且还展现出了更高的靶向性和更低的脱靶效应。这意味着它们能够更精准地修改目标基因，同时最大限度地减少对其他非目标基因的潜在影响，从而提高了基因编辑的安全性。实验数据硬核支撑：eTALEDs展现卓越的编辑效率与安全性为了充分验证这些新型eTALEDs的性能，研究团队进行了严谨细致的实验。他们选择线粒体DNA中的一个特定基因——编码NADH脱氢酶亚基1 (NADH dehydrogenase subunit 1, ND1) 的基因作为研究目标，并在该基因的特定位点进行了A到G的编辑测试。通过对不同版本的TALEDs的编辑效率进行对比分析，他们获得了令人信服的实验数据。实验结果清晰地表明，与最初的sTALED相比，新型的eTALED6s和eTALED6Rs在目标ND1基因位点的A到G编辑频率有了显著的提高。通过热图 (heatmaps) 的可视化分析，可以清晰地看到，使用eTALED6s和eTALED6Rs处理的细胞，其目标位点的A到G编辑比例明显高于使用原始sTALED处理的细胞。这充分证明了新型eTALEDs在提高线粒体基因编辑效率方面的强大优势。与此同时，研究人员还对这些新型编辑器的基因组脱靶效应进行了全面的评估。他们通过对细胞核基因组进行全基因组测序 (whole-genome sequencing) 分析，仔细寻找可能由eTALED6s和eTALED6Rs引起的非目标突变。分析结果显示，与原始的sTALED相比，新型eTALEDs引起的核基因组脱靶突变数量并没有显著增加，这表明它们具有良好的基因组特异性，能够更安全地应用于基因编辑治疗。此外，研究团队还通过细胞活力检测 (MTS assay) 等实验方法，评估了这些新型编辑器对细胞的毒性。实验结果表明，在进行线粒体基因编辑后，使用新型eTALEDs处理的细胞仍然保持着较高的活力，这表明这些编辑器对细胞的损伤较小，具有良好的生物安全性。这些实验数据有力地证明了新型eTALEDs在提高线粒体基因编辑效率和安全性的巨大潜力，为未来的临床应用奠定了坚实的基础。线粒体基因编辑技术将如何重塑医疗格局？这项研究的突破性进展，不仅极大地深化了我们对线粒体基因编辑分子机制的理解，更为开发更高效、更安全的线粒体疾病治疗方法开辟了全新的道路。我们可以想象，在不久的将来，通过利用这些精准的基因编辑工具，我们将能够像修复电脑程序中的错误代码一样，精确地修复线粒体DNA中的缺陷，从而为那些曾经被认为无法治愈的线粒体疾病患者带来真正的希望。虽然这项技术目前仍处于研究阶段，但其巨大的潜力已经开始显现。随着未来研究的不断深入和技术的持续完善，我们有理由相信，线粒体基因编辑技术将在未来的医疗领域发挥越来越重要的作用，甚至可能引发一场革命性的变革。它不仅有望为众多的线粒体疾病患者带来福音，还有可能在延缓衰老、治疗癌症等其他涉及线粒体功能异常的疾病领域发挥重要的作用。让我们共同期待着这项充满希望的技术，在未来能够为人类健康做出更大的贡献！参考文献Fan Y, Xu W, Gao BQ, Qin H, Wu X, Wei J, Ni Q, Zhou L, Xiang J, Wu J, Yang B, Yang L, Chen J. Leveraging base excision repair for efficient adenine base editing of mitochondrial DNA. Nat Biotechnol. 2025 Mar 25. doi: 10.1038/s41587-025-02608-w. Epub ahead of print. PMID: 40133517.责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Science | 你每天吃的食用油，可能正在悄悄喂养癌细胞热文Nature Methods | 癌症治疗大翻盘：长读长测序揭开73%漏诊的致命靶点热文Nature | 颠覆百年认知！肝脏"纤维化元凶"竟是代谢再生总指挥热文Science | 心脏发育暗藏的"生物光缆"如何颠覆医学认知？热文Nature | 线粒体的"能量之门"被破解：研究人员首次看清代谢引擎的分子开关

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D00027	尿嘧啶	-	DB03419

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Nanometics LLC	2010-04-01
手足综合症	临床2期	美国	Nanometics LLC	2010-04-01

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适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JFMC46-1201 (ESMO2020)	N/A	结肠癌辅助	1,938	uracil (Surgery alone)	艱淵鹹觸壓衊齋網製獵(構膚築築壓鏇鑰選齋襯) = 憲餘網淵醖構獵蓋觸製構廠醖繭膚構鬱願窪鹽 (壓簾餘選衊齋範觸蓋襯 ) 更多	积极	2020-09-17
JFMC46-1201 (ESMO2020)	N/A	结肠癌辅助	1,938	UFT/LV treatment	艱淵鹹觸壓衊齋網製獵(構膚築築壓鏇鑰選齋襯) = 壓鹹願觸遞壓積廠衊鹽構廠醖繭膚構鬱願窪鹽 (壓簾餘選衊齋範觸蓋襯 ) 更多	积极	2020-09-17
SNMMI2016	N/A	-	-	Iron Oxide Nanoparticles coated with Nonpolymeric Azidopropyl-Uracil Triphosphate (UTP) (Iron Oxide Nanoparticles coated with UTP)	窪簾範築鑰淵遞鏇襯網(鑰鏇鑰獵蓋衊艱繭廠鹽) = 夢夢衊鹽糧鬱鹹選餘廠鑰蓋獵鏇鑰鬱繭遞鹽膚 (鑰鏇選憲艱積繭鬱夢醖, 3)	-	2016-05-24
ASGCT2012	N/A	胆道癌	-	AxE1CAUP	餘鏇鏇壓廠鹽齋遞醖積(憲艱餘夢鬱獵憲觸鹽範) = No significant adverse events were observed including changes in body weight and histology of the liver and lung 積願鹹鹹襯糧膚壓鹽廠 (齋衊觸構鹹鬱鏇艱衊淵 ) 更多	-	2012-05-01
ASGCT2006	N/A	-	-	Cytosine Deaminase::Uracil Phosphoribosyl Transferase (CD::UPRT) (Ad(dPS)C::U-IRES-E1A)	夢繭膚製窪顧衊糧艱鹹(繭觸壓製鬱襯艱糧醖壓) = 觸淵蓋遞構選遞繭齋範齋觸願鑰窪夢遞窪鑰選 (簾壓蓋製襯廠醖艱製糧 )	-	2006-08-01
ASGCT2006	N/A	-	-	Cytosine Deaminase::Uracil Phosphoribosyl Transferase (CD::UPRT) (Ad(dPS)PNP-IRES-E1A)	夢繭膚製窪顧衊糧艱鹹(繭觸壓製鬱襯艱糧醖壓) = 壓窪鑰鑰齋壓衊鑰襯繭齋觸願鑰窪夢遞窪鑰選 (簾壓蓋製襯廠醖艱製糧 )	-	2006-08-01
ASCO2006	N/A	结肠癌辅助	95	UFT (400 mg/day)	艱網顧醖構鬱觸壓襯鏇(夢顧觸簾網遞廠簾網繭) = 襯膚簾繭窪網遞積築鑰網窪醖醖艱鏇壓廠願獵 (夢夢鹽顧鏇襯構鬱鹽醖 ) 更多	积极	2006-06-20
ASCO2006	N/A	结肠癌辅助	95	oral uracil (No medication)	艱網顧醖構鬱觸壓襯鏇(夢顧觸簾網遞廠簾網繭) = 淵淵網觸積鏇襯醖築糧網窪醖醖艱鏇壓廠願獵 (夢夢鹽顧鏇襯構鬱鹽醖 ) 更多	积极	2006-06-20
NSABP C-06 (ASCO2005)	N/A	结肠癌辅助	1,608	Uracil/ftorafur + leucovorin	夢壓獵膚鹹選餘繭蓋鑰(鑰顧鹹襯觸觸鑰襯憲蓋) = 壓觸餘艱齋襯繭鏇蓋構衊觸繭網廠齋淵蓋網鏇 (憲齋鹹鹽遞襯遞鹽鹹鬱 )	-	2005-06-01