AZD-5335

临床试验资讯研究交流群（点击） 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤中获得了很大的进步，但CAR-T在肺癌等实体瘤的治疗中进度并不好。主要面临肿瘤微环境的抑制、抗原异质性及T细胞衰竭等挑战。目前靶向EGFR、MSLN、MUC1等抗原的CAR-T疗法已进入临床试验阶段，部分患者实现了病情稳定或部分缓解（可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。癌度将最新刊例的一篇文献给大家编译一下，让大家对CAR-T在实体肿瘤的进展有一定的了解。 本文内容所引用的参考文献 一、肺癌治疗困境与CAR-T疗法的机遇 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，所以任何的疗法如果能在肺癌的治疗获得突破都是很大的进步。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占肺癌的80%以上。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂为部分非小细胞肺癌患者带来了希望，但耐药和复发仍限制患者长期生存的难题。 CAR-T疗法通过基因工程改造患者自身的免疫T细胞，使其精准识别并攻击肿瘤细胞，CAR-T疗法在血液肿瘤中已经取得了很大的突破（有患者达到了准治愈）。然而肺癌是属于实体肿瘤，实体肿瘤具有复杂的肿瘤微环境、抗原异质性以及免疫抑制等因素，这些都成为了CAR-T疗法必须克服的障碍。 二、CAR-T治疗肺癌的核心靶点与临床试验数据 目前，针对肺癌的CAR-T疗法聚焦于多种肿瘤的相关抗原，其中部分靶点已在临床前研究或早期临床试验中展现出了潜力。下面我们就根据这篇最新发布的文献给大家介绍一下。 1 EGFR 注意这里不是EGFR基因突变而是EGFR蛋白过表达，在30%到60%的非小细胞肺癌中发现EGFR过度表达。一项I期临床试验中11名晚期EGFR阳性患者接受CAR-T治疗后，2名患者出现了部分缓解，5名患者病情稳定超过8个月。另一项利用piggyBac转座子系统构建的EGFR-CAR-T临床试验显示，9名患者均未出现严重的细胞因子释放综合征，其中1名患者部分缓解持续13个月以上。 2 MSLN MSLN在60%到70%的非小细胞肺癌中高表达，而且在正常组织中表达较低。临床前研究表明MSLN-CAR-T在体外和PDX模型中均能有效地抑制肿瘤生长。但早期临床试验中40%的患者出现贫血、血小板减少等不良反应，而且疗效也很有限，仅1例患者病情稳定。 3 MUC1 MUC1在肺腺癌和鳞状细胞癌中都有高表达，而且它与肿瘤的转移密切相关。研究发现联合靶向MUC1与PSCA的CAR-T疗法在PDX模型中表现出协同的抗肿瘤效果，疗效优于单靶点的治疗。目前多项临床试验正在探索其应用的潜力。 4 DLL3 DLL3在小细胞肺癌中过度表达（超过80%），而正常组织几乎不表达。针对DLL3的塔拉妥单抗上周刚被美国FDA批准。在临床前研究中，靶向DLL3的CAR-T细胞即使对低表达DLL3的肿瘤细胞也具有杀伤力，而且在动物模型中能显著抑制肿瘤的生长。IL-18修饰的DLL3-CAR-T还能减少免疫T细胞衰竭。 其他的靶点如GPC3、CEA、B7-H3等也在临床前或早期临床试验中显示出抗肿瘤活性。比如CEA-CAR-T联合代谢调节剂在肺癌模型中可增强疗效，而B7-H3靶向CAR-T疗法在肺鳞癌中也表现出显著的效果。总之咱们一起了解上面的这些信息就能知道CAR-T细胞疗法并不是在肺癌毫无建树，一些临床试验能展现出非常不错的疗效，与靶向药、免疫治疗搭配或交替使用，有望可以大幅度延长患者的生存期。 三、CAR-T细胞疗法的展望 目前CAR-T在肺癌还没获批一项药物，针对肺癌等实体肿瘤对CAR-T疗法的限制性因素科学家也在不断想办法。 调控肿瘤微环境，由于实体肿瘤的微环境比较复杂，所以就准备通过改造CAR-T细胞来适应缺氧、低葡萄糖和高乳酸的环境。其他的改造还包括阻断免疫抑制信号或减少调节性T细胞和巨噬细胞的负面影响。 应对抗原异质性，实体肿瘤的另一个难题是肿瘤的异质性（不同部位的癌细胞抗原不一样），为了应对这个问题就改造CAR-T让其能同时靶向多个抗原，这样能减少抗原逃逸。 另外，还有一些改造以增强CAR-T细胞的肿瘤浸润能力以提升肿瘤清楚效果，还有一些改造可以逆转T细胞衰竭。在一些早期的研究也表现出不错的效果。也就是尽管CAR-T细胞疗法治疗实体瘤看起来仍有困难，但是靶点的探索和技术的进步正在推动着将很多困难攻克。未来CAR-T细胞疗法有望成为肺癌治疗的重要策略，可以和靶向药、免疫药物等搭配，为患者提供新的希望。大家也可以关注细胞治疗在肺癌的临床试验情况。如果是靶向药、PD-1都不能获益的情况下，这种新型治疗机制的临床试验有可能会创造奇迹。就比如上面提到的EGFR和DLL3的CAR-T细胞疗法，就是大家值得关注的方向。 11月份福利 癌度联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。咨询全球新药临床试验、报告解读同样可以扫描下面二维码咨询！ 参考文献： D. Shi, X. Yan, et al., CAR-T cell therapy for the treatment of lung cancer: Current challenges and emerging therapeutic strategies, Lung Cancer (2025).  往期推荐  为现有疗法无效者破局：不挑表达、逆转耐药的ADC药物AZD5335或成潜力广谱抗癌药！ 2＞3？ARIA真实世界研究：EGFR阳性肺癌确诊后首次使用二代靶向药达克替尼的中位无进展生存时间20多个月！ 奇迹般的肿瘤消退3年了：一例胰腺癌患者停化疗后的持续缩瘤且肝转移灶消失，为何值得关注？ 好事变坏事？PD-L1高表达肺癌容易出现奥希替尼耐药，一线用奥希替尼的疾病进展或死亡风险增加两倍！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

临床试验病友交流群（点击） 不断出现的抗癌新药是治疗肿瘤的希望所在，今天癌度给大家介绍卵巢癌这个妇科比较常见的恶性肿瘤，这个类型的肿瘤一般是是铂类化疗、根据BRCA和同源重组修复缺陷使用的PARP抑制剂，但是肿瘤耐药之后怎么办？今天我们给大家介绍FRα的抗体偶联药AZD5335，为何这种药物治疗卵巢癌管用，这款药在中国有没有临床试验可以参加免费使用呢？ 图片来自：摄图网 一、卵巢癌当前治疗遇到的问题 如上面给大家介绍，任何的药物都存在耐药的问题，卵巢癌的治疗也是如此。因此探索新的治疗药物就是不断延长患者生存期的希望。最近FRα（叶酸受体α）突然被大家关注，也成为了卵巢癌治疗中的一个很重要的靶点，咱们国内也有很多临床试验的新药是针对这个靶点，大家可以联系癌度申请这类临床试验。 FRα在大多数卵巢癌细胞上表达非常高，而它在正常组织中表达很少，因此FRα就成了一个理想的“靶点”。目前已经获批的FRα靶向药（如Elahere，中文为米妥昔单抗）存在两个局限。 受益的患者比较少：临床上使用这些药物需要FRα高表达（≥75%的肿瘤细胞呈强阳性）。这意味着大量的FRα中、低表达的患者不能使用这些药物治疗。 耐药与安全性：部分患者使用这些药物后会产生耐药，导致肿瘤复发。同时现有药物所携带的化疗药（微管蛋白抑制剂）也伴随着一定的安全风险。 也就是上面的这个两个问题，所以就出现了AZD533这款药。这样可以覆盖更多的患者群体，并能克服耐药、使用上也更加安全。 本文内容所引用的参考文献 二、新希望，AZD5335的突破性疗效 如上面所说，AZD5335正是为了解决上述问题而出现的新一代FRα靶向抗体偶联药ADC。该药与众不同之处在于携带了一种全新的“弹头”，这个弹头就是拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i），这是一种能够破坏癌细胞DNA的强力化疗药物。 临床前研究数据揭示强大治疗潜力 覆盖范围广，低表达也有效：对17种不同来源的卵巢癌模型进行了研究，单次AZD5335取得了82%的总体治疗响应率。更重要的是这种响应不仅发生在FRα高表达的肿瘤中，在FRα低表达的模型里同样观察到了显著的肿瘤病灶缩小，而这部分患者正是目前无法从现有靶向药中受益的患者群体。 PK掉现有药物：在FRα低表达的肿瘤模型中，研究人员将AZD5335与现有药物米妥昔单抗的类似物进行了“头对头”比较。结果明确显示AZD5335的效果显著优于后者。 强力逆转耐药：在已经对米妥昔单抗类似物产生耐药的肿瘤模型中，AZD5335展现了令人振奋的效果，该药治疗后实现了肿瘤病灶的完全消退。这为那些历经多线治疗、面临无药可用困境的患者提供了新的治疗选择。 联合其他药物效果倍增：如果AZD5335与现有标准治疗（如卡铂、贝伐珠单抗）或新型PARP1抑制剂（沙鲁帕利）联合使用。那么可以产生“1+1>2”的协同效应，疗效和持续效果都得到了显著的增强。 早期临床试验的病例 AZD5335不是只停留在体外细胞学水平，正在进行的FONTANA临床试验（NCT No. 05797168）中，已有病例证实了上述发现。 病例一、一位FRα高表达的71岁患者，在接受过多线治疗（包括另一种FRα靶向药）后仍病情进展，使用AZD5335后迅速达到部分缓解（肿瘤病灶缩小超过30%以上），并持续受益超过9个月。 病例二：一位FRα低表达的66岁患者，在使用AZD5335治疗8个月后，达到了影像学上的完全缓解（可评估肿瘤病灶完全消失）。 三、给大家什么启示？ AZD5335的研究数据无疑为卵巢癌的治疗注入了一股强大的力量。这款药预示着未来FRα靶向治疗可能不再受限于表达水平的高低，真正迈向“广谱”让更多的患者能从该药获益。 由于FRα对大部分患者来说还是一个比较新的靶点，所以下面几条信息可能对大家有所帮助。 AZD5335临床试验公示 1 重新认识“靶点” 了解自己的病理报告中的FRα表达情况（无论是高、中还是低），如果存在表达则就可以考虑参加这个靶点的临床试验。如上图所示，AZD5335已经在中国开展临床试验招募患者免费用药，大家可以联系癌度参加该药的临床试验。 2 建立“组合拳”思维 现代肿瘤的治疗越来越倾向于联合用药。AZD5335与化疗、抗血管生成药物乃至PARP抑制剂以后也会联合，因此在选择这个药物或参加临床试验的时候大家也可以关注药物的搭配药物是什么？组合治疗的潜在疗效。 科学进步的每一步都在为生命争取更多的时间和尊严。AZD5335如同在看似密闭的墙上开了一扇新的窗，让阳光照亮了更多卵巢癌患者的前路。欢迎大家关注癌度，加入癌度的临床试验资讯交流群，与众多相似病友交流全球抗癌前沿药的最新进展。 11月份福利 癌度联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。咨询全球新药临床试验、报告解读同样可以扫描下面二维码咨询！ 参考文献： Jason J. Zoeller, et al., Derivation of AZD5335, a Novel FRα-Targeted TOP1i-Loaded ADC, for the Treatment of FRα-Expressing Cancers, CLINICAL CANCER RESEARCH, 2025.  往期推荐  2＞3？ARIA真实世界研究：EGFR阳性肺癌确诊后首次使用二代靶向药达克替尼的中位无进展生存时间20多个月！ 奇迹般的肿瘤消退3年了：一例胰腺癌患者停化疗后的持续缩瘤且肝转移灶消失，为何值得关注？ 好事变坏事？PD-L1高表达肺癌容易出现奥希替尼耐药，一线用奥希替尼的疾病进展或死亡风险增加两倍！ 晚期肺癌非绝症，精准应对助力患者长期与癌共处！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励