SAR444200

-01- 引言 近几十年来，治疗性抗体领域发生了巨大变化，从传统的单克隆抗体发展到能够引发精确免疫反应的高度工程化构建体。单克隆抗体最初以其抗原特异性靶向而闻名，为免疫治疗提供了基础，与小分子药物相比具有更好的特异性。然而，它们对单靶结合的依赖性和在复杂疾病（如癌症）中的有限功效，需要开发更先进的抗体形式。涉及两种不同抗原或表位的双特异性抗体（bsAb）和靶向三种或更多种的多特异性抗体（msAb）已成为未满足临床需求的通用解决方案。 在这些创新中，T细胞接合器（TCE）抗体代表了重大进步。TCE被设计为bsAb和msAb，将T细胞与病理靶点，如肿瘤相关抗原（TAA）或自身反应性抗原，联系起来，从而重定向T细胞活性以对抗肿瘤和自身免疫性疾病。通过结合T细胞上的CD3受体和疾病相关抗原，TCE实现了有效和特异性的细胞消除，超过了传统单克隆抗体的间接机制，例如抗体依赖性细胞毒性。这种方法在肿瘤学中显示出特别的前景，并且在自身免疫疾病中，它们也能够实现靶向免疫调节。 -02- 一、T细胞接合器的作用机制 TCE功能的核心是它们桥接T细胞和靶细胞的能力，从而重定向针对靶细胞的细胞毒活性。主要机制涉及T细胞受体（TCR）复合物的CD3ε亚基和TAA（例如白血病细胞上的CD19或骨髓瘤细胞上的GPRC5D）的同时结合。这种物理束缚形成免疫突触，模仿自然T细胞活化，同时绕过通过主要组织相容性复合物（MHC）分子进行抗原呈递的需要。突触形成后，T细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞坏死，同时分泌细胞因子（如IFN-γ， TNF-α），从而放大免疫反应。对于多特异性TCE，额外的结合域可以调节这一过程。共刺激靶标，例如CD28和4-1BB，增强T细胞增殖和活化，而与检查点抑制剂（例如抗PD-1/PD-L1）的结合可以抵消T细胞耗竭，进一步优化治疗效果。 这种机制的效率取决于几个因素的相互作用：CD3结合臂的亲和力，过度亲和力可能引发脱靶效应和细胞因子释放综合征（CRS），而亲和力不足会限制功效；抗原结合臂的表位特异性，以及免疫突触的空间方向。 -03- 二、T细胞接合器开发中的挑战 TCE的临床成功突显了它们的变革潜力，但它们的发展充满了挑战，必须解决这些挑战才能充分实现其治疗前景。这些障碍包括靶向肿瘤外的毒性，CRS，以及TAA损失和T细胞功能障碍，每一个都需要创新的解决方案来确保疗效，可扩展性和患者耐受性。 靶向非肿瘤毒性 TCE的主要安全性问题是靶向肿瘤外毒性，其中TCE与健康细胞上的抗原结合，导致意外的组织损伤。例如，在正常组织上以低水平表达的抗原如CD19或B细胞成熟抗原（BCMA），可以触发T细胞介导的针对这些细胞的细胞毒性，导致剂量限制性毒性（DLT）。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，blinatumomab（CD3×CD19）诱导短暂性B细胞发育不全，增加感染风险，而多发性骨髓瘤（MM）的BCMA靶向TCE引起低丙种球蛋白血症，损害免疫功能。这个问题在实体瘤中特别明显，其中抗原通常存在于重要器官或正常组织上。 为了减轻这些风险，正在研究几种策略，包括关键选择在肿瘤中高表达而在正常组织中低表达或不表达的TAA以增强特异性。以CLDN18.2和新兴靶点CDH17为例，两者在肿瘤中高表达，而在正常组织中仅表达于紧密连接处，因此展示了其特异性表达模式。CLDN18.2/CD3 bsAbs，如IBI389和QLS31905，已在临床试验中显示出优异的疗效和安全性。其他方法包括调整CD3结合亲和力以减少过度的T细胞活化、使用蛋白酶可切割连接子进行条件性激活以在肿瘤微环境中激活TCEs、需要两种TAA共表达的双抗原靶向，以及允许免疫适应的逐步给药。 细胞因子释放综合征与免疫效应细胞相关神经毒性综合征 TCE疗法尽管前景广阔，但由于T细胞过度刺激导致严重不良事件（如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征）而面临重大安全挑战。CRS由促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的过度释放驱动，通常表现为高热、低血压和呼吸窘迫，并且一直是针对血液恶性肿瘤的CD3靶向TCE试验中的剂量限制性毒性。管理通常涉及使用托珠单抗（一种IL-6受体拮抗剂）或皮质类固醇来预防危及生命的后果。 ICANS与中枢神经系统免疫激活有关，表现为从意识模糊、震颤到严重癫痫发作和脑病等症状，对患者安全和生活质量构成进一步风险。此外，Amgen开发的DLL3/CD3双特异性抗体tarlatamab已获批用于小细胞肺癌，但其附带黑框警告，提示可能引起严重或危及生命的CRS和ICANS。这表明TCE疗法在CRS和ICANS方面仍有改进空间。 为了解决这些问题，正在探索创新策略，包括微调CD3结合亲和力以缓和T细胞活化、选择高度肿瘤特异性的TAA以减少脱靶效应，以及实施逐步给药以允许免疫适应。 肿瘤相关抗原丢失 TAA丢失是TCE持续疗效的重大障碍，损害了其维持治疗反应的能力。当癌细胞作为对TCE介导的T细胞细胞毒性的反应而下调或失去靶抗原（如CD19、BCMA或GPRC5D）的表达时，就会发生这种情况，导致抗原逃逸和疾病复发。 临床证据强调了这一挑战。例如，在接受blinatumomab治疗的B-ALL患者中，CD19阴性复发在不同研究中被观察到，发生率在5%到15%之间，在特定的CAR-T治疗背景下，比率高达20%，尽管单独使用blinatumomab时较少见。同样，在接受teclistamab治疗的多发性骨髓瘤患者中，BCMA丢失已被确定为关键的耐药机制，新出现的数据将复发与BCMA表达减少或缺失联系起来。为了应对TAA丢失，正在探索同时靶向多个TAA的多特异性TCEs等策略，以最大限度地减少抗原逃逸的可能性并增强治疗持久性。 T细胞功能障碍与耗竭 T细胞功能障碍和耗竭对TCE的开发构成重大挑战。在肿瘤微环境中，T细胞由于持续的抗原暴露而常常变得耗竭，导致抑制性受体（如PD-1、TIM-3和LAG-3）上调。这种耗竭会降低T细胞的活化、功能和对基于抗体的治疗的反应性。 T细胞异质性进一步使抗体靶向复杂化。肿瘤浸润T细胞具有多样性，只有一小部分是肿瘤特异性的。确保双特异性或三特异性抗体靶向并活化肿瘤特异性T细胞亚群具有挑战性。此外，肿瘤微环境会破坏T细胞代谢。肿瘤细胞消耗营养物质，剥夺了T细胞必需的资源。肿瘤微环境中的抑制性代谢物进一步抑制T细胞活性。 为了克服这些挑战，采用了多模式策略。设计有共刺激信号的三特异性抗体可选择性增强肿瘤特异性T细胞的增殖和效应功能，同时最小化脱靶效应。伴随的检查点阻断可抵消由持续抗原暴露和肿瘤微环境抑制诱导的T细胞耗竭，恢复强大的T细胞活性。此外，γδ T细胞衔接器可绕过αβ T细胞异质性和肿瘤微环境免疫抑制。 -04- 三、T细胞衔接器的设计与工程 TCE的治疗潜力源于其先进的设计和工程。与依赖单一靶点结合和间接效应功能的传统mAbs不同，TCEs结合多个靶点——T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的TAA——以精确地重定向T细胞细胞毒性。其功效取决于多样的结构格式、作用机制的优化以及抗体工程技术创新。 TCE的分子设计已显著发展。早期的构建体，如blinatumomab和mosunetuzumab，采用1:1结合格式。为了改善肿瘤选择性，后续的TCEs转变为2:1格式。一个突出的例子是glofitamab，它采用2:1构型靶向CD20和CD3，并已获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。 一些TCEs也被设计为2:2格式以进一步增强选择性。例如，givastomig是一种四价双特异性抗体，靶向肿瘤细胞上的CLDN18.2和免疫细胞上的4-1BB，利用IgG支架融合两个scFvs。这种设计确保4-1BB的交联和激活仅在同时结合CLDN18.2阳性肿瘤细胞和4-1BB阳性免疫细胞时发生，从而最小化外周组织中的非特异性4-1BB激活。总体而言，2:1和2:2 TCE格式仍然是利用亲合力效应的首选设计，因为它们增强了肿瘤选择性而不增加非特异性T细胞交联的风险。 三特异性TCEs代表了TCE技术的高级演变，旨在通过靶向三个不同的分子实体来克服双特异性构建体的局限性。这些分子分为两个功能类别：增强肿瘤特异性和放大T细胞活化。第一类通过靶向两种TAA或单一TAA的双表位以及CD3来提高肿瘤选择性和敏感性。例如，一种靶向CD3、Ly6E和B7-H4的IgG样三特异性TCE利用了它们在肿瘤中的频繁共表达，而在正常组织中表达较弱至中等，从而优化了特异性。类似地，一种靶向CD3、P-钙粘蛋白和间皮素的BiTE分子解决了靶向/脱肿瘤毒性风险，利用了它们在实体瘤中的共表达以及在正常组织中重叠减少的特点。这些设计提高了肿瘤识别精度，并最小化了对单一抗原表达的健康组织的脱靶效应。 相比之下，第二类专注于放大T细胞效应功能并对抗免疫抑制性肿瘤微环境，通过靶向CD3、单一TAA和共刺激分子。共刺激信号可增强T细胞增殖、细胞因子产生和存活。然而，其临床试验曾因缺乏疗效和安全问题而暂停。另一个新兴的免疫共刺激信号是CD2。值得注意的是，CD2在CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中优先表达，其比率显著超过CD28和4-1BB，表明其作为肿瘤中更有效的免疫治疗靶点的潜力。这些结果突显了TAA选择和三特异性设计在平衡疗效和安全性方面的关键作用。 早期TCEs的血浆半衰期短，而旨在延长半衰期的TCE平台正在不断改进。BiTEs（如blinatumomab）结构紧凑且不含Fc，能够实现有效的组织渗透和快速的T细胞活化。然而，其血清半衰期短，需要在临床环境中持续静脉输注以维持活性暴露。延长半衰期的策略之一是将Fc结构域整合到TCE构建体中。例如，tarlatamab是一种半衰期延长的BiTE分子，可结合DLL3和CD3，并在关键研究中显示出令人印象深刻的临床疗效，每两周给药一次。除了HLE-BiTE，其他延长半衰期的策略包括增强与白蛋白的结合，以及增强FcRn结合以通过改善pH依赖性回收来延长抗体半衰期。 -05- 四、T细胞衔接器抗体的临床应用 TCE已从实验性构建体发展为临床验证的治疗药物，在多种疾病（包括血液恶性肿瘤和实体瘤）中显示出显著疗效。除了癌症，TCEs正在成为通过靶向免疫调节治疗自身免疫性疾病的工具。 肿瘤学中的T细胞接合器 TCE抗体已成为肿瘤学中的关键治疗策略，在血液系统恶性肿瘤和越来越多的实体瘤中取得了显着成功。截至2025年5月，自2014年以来，已有12种TCE获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，其中9种针对MM，滤泡性淋巴瘤和DLBCL等血液系统恶性肿瘤。这些药物例证了TCE以临床精确度重定向T细胞细胞毒性的能力。 在血液系统恶性肿瘤中，blinatumomab成为FDA于2014年批准用于R/R B-ALL的第一种TCE。通过将T细胞与表达CD19的白血病母细胞连接，它诱导肿瘤细胞快速裂解，在经过严重预处理的患者中产生40%–50%的完全缓解率。它的成功促进了TCE的进一步发展，导致针对CD19，CD20，BCMA和GPRC5D的批准。例如，elranatamab是2023年批准用于R/R MM的BCMA/CD3 TCE，其总体缓解率超过60%，对先前治疗具有抗性的疾病具有持续反应。 实体瘤带来了更大的挑战，包括物理基质屏障，免疫抑制微环境和抗原异质性，但TCE正在发展。Tebentafusp是一种靶向HLA-a*02:01阳性葡萄膜黑色素瘤（UM）中gp100的TCR/CD3双特异性融合蛋白，于2022年成为第一个被批准用于实体瘤的TCE，将1年生存率提高到73%，而检查点抑制剂为59%。同样，tarlatamab（一种DLL3/CD3 bsAb）在2024年获得了SCLC的加速批准，在选择有限的疾病中ORR为40%。这些进展证明了TCE的适应性，尽管渗透和免疫抑制仍然是关键障碍。 在这些成功的基础上，TCE的临床管线仍然强大，截至2025年5月，有数十个候选处于第1-3临床阶段。下一代TCE解决了半衰期短，脱靶效应，CRS和TAA损失等限制。例如，对于SCLC和神经内分泌肿瘤，MK-6070（DLL3/CD3/HSA）处于第二阶段，结合了用于延长药代动力学的Fc结构域。同样，靶向GPRC5D和BCMA以对抗抗原丢失和肿瘤异质性的三特异性TCE SIM0500处于R/R MM的第一阶段，反映了正在进行的改进TCE技术的努力。 自身免疫性疾病中的T细胞接合器 除肿瘤学外，TCE抗体因其在自身免疫性疾病中的潜力而备受关注，其中精确的免疫调节可以解决未满足的需求。传统疗法，如皮质类固醇或靶向广泛免疫途径的生物制剂（如TNF-α），通常缺乏特异性，导致全身免疫抑制和副作用。TCE通过消耗致病性免疫细胞或重定向T细胞活性以恢复免疫稳态提供了有针对性的替代方案。 使用TCE的B细胞耗竭疗法是治疗自身抗体驱动的自身免疫性疾病的非常有前景的方法。通过靶向B细胞和浆细胞上的CD19，CD20，BAFF-R和BCMA等抗原，TCE有效地消耗了这些细胞，为自身抗体介导的自身免疫性疾病提供了强有力的治疗。Blinatumomab已成功治疗难治性类风湿性关节炎（RA）和gMG患者，通过T细胞毒性消耗CD19阳性B细胞来降低疾病活性和自身抗体水平。Teclistamab是一种CD3/BCMA TCE，在治疗系统性硬化症，特发性炎性肌炎和IgG4相关疾病方面显示出有希望的临床结果，证实靶向浆细胞的TCE是治疗自身免疫性疾病的有价值的方法。 目前，全球正在研究许多TCE的自身免疫适应症，主要针对CD3×CD19，CD3×CD20和CD3×BCMA组合。此外，正在开发三特异性TCE，例如靶向CD3×CD19×BCMA，CD3×CD19×CD20和CD3×CD28×CD19的TCE，以在更广泛的条件下有效消耗致病性B细胞。 -06- 五、未来方向与展望 随着TCE巩固其在免疫治疗中的地位，它们的未来取决于扩大其治疗范围，增强靶向细胞消除，并将其整合到综合治疗策略中。靶标选择，组合方法和递送技术的进步具有解锁新应用的潜力，特别是对于实体瘤和自身免疫性疾病等复杂疾病。 新型靶点与靶点组合 扩大抗原库仍然是一个关键的前沿。虽然目前的TCE主要靶向CD19、CD20或BCMA，但新兴的新抗原和TAA（如CDH17、LY6G6D、ENPP3）为提高肿瘤学的特异性提供了机会。比如JNJ-79635322，涉及多种TAA或共刺激分子（例如4-1BB，CD28，CD2）的多特异性TCE可以克服抗性并增强T细胞持久性。JNJ-79635322是一种正在临床试验中研究的三特异性TCE。具体而言，其分子设计能够通过结合两种骨髓瘤抗原的“双重锁定”效应增强骨髓瘤细胞靶向，从而能够更全面地靶向骨髓瘤细胞，包括BCMA-/GPRC5D+，BCMA+/GPRC5D-和双BCMA+/GPRC5D+亚群，从而防止抗原逃逸。在2025年ASCO会议上，JNJ-79635322的1期临床数据显示，在100 mg Q4W的推荐2期剂量下，在三重暴露的复发/难治性多发性骨髓瘤患者（未接受过BCMA/GPRC5D靶向治疗）中，客观缓解率达到100%，12个月无进展生存率为95%。 EVOLVE104代表了另一种创新的TCE设计，这是一种针对实体瘤首创的三特异性分子，它独特地靶向ULBP2/5/6，同时通过EVOLVE平台结合CD2和CD3。利用同一平台开发的EVOLVE-105的体外研究表明，其肿瘤杀伤效力与glofitamab的活性相当，同时诱导更低的细胞因子释放。CD2的共刺激作用需要进一步的临床数据来确认其疗效和安全性。 将免疫检查点调节整合到TCE设计中已成为一种变革性策略。HY05350（一种PD-L1/MSLN/CD3三特异性TCE）同时通过CD3募集T细胞，通过MSLN/PD-L1靶向肿瘤细胞，并解除PD-L1介导的免疫抑制，从而触发更强的T细胞活化。  除了TAA靶向，通过替代性T细胞受体优化T细胞衔接特异性可以提高安全性。SAR444200是首个基于NANOBODY®的TCE临床候选药物，可结合TCRαβ和GPC3以共同衔接T细胞和GPC3阳性肿瘤细胞，诱导T细胞依赖性细胞毒性，同时减少细胞因子释放综合征并扩大治疗窗口。然而，其1期临床研究中的客观缓解率为0%，表明TCR结合可能未产生明确的临床益处。此外，AZD9793（一种新型CD8引导的TCE）是一种不对称的三特异性IgG1单克隆抗体，具有两个结合人GPC3的Fab结构域、一个结合人TCR的VHH结构域和一个靶向CD8的VHH结构域。与广泛激活CD3⁺ T细胞的传统TCEs不同，AZD9793优先通过CD8/TCR结合衔接CD8⁺ T细胞，驱动强大的肿瘤杀伤，同时最小化CD4⁺ T细胞活化和细胞因子分泌。  在自身免疫性疾病中，未来的一个关键方向是识别B细胞以外的致病性细胞上的特异性抗原，并开发靶向TCEs进行治疗。另外，在系统性红斑狼疮（SLE）中靶向双重致病细胞类型（例如B细胞和浆细胞）或掺入CD28等共刺激信号可以实现更全面的免疫调节。例如，用于自身免疫性疾病治疗的靶向CD19/CD28/CD3的三特异性TCE CC312结合了CD28共刺激信号，以防止T细胞耗竭并增强T细胞参与功效。在一项针对5名SLE患者的1期临床试验中，CC312给药导致SLEDAI-2K评分显着降低，外周血CD19+B细胞显着消耗。进一步的疗效验证需要额外的临床数据。 目前，TCE技术已经从最初的“单靶点，广泛激活”模型发展到以“多靶点协同，精确调控和跨领域应用”为特征的新阶段：在肿瘤学领域，通过抗原组合，T细胞亚群优先激活和免疫检查点整合等设计，包括抗原逃逸，CRS毒性和T细胞耗竭在内的核心挑战正在逐步得到解决。然而，重要的是要注意，将TCE技术转化为临床实践仍然需要克服三个关键障碍：“目标验证的准确性”，“临床剂量窗口的控制”和“长期安全性评估”。 基于T细胞受体的T细胞接合器 基于TCR模拟抗体的TCE（TCRm TCE）代表了一种独特的进化，利用TCR样特异性靶向MHC分子呈递的细胞内抗原。与结合表面抗原的传统TCE不同，TCRm TCE与肽-MHC复合物结合，从而能够获得更广泛的肿瘤特异性靶标。这种方法在UM等实体瘤中取得了成功，tebentafusp提高了生存率。 开发TCRm抗体面临重大障碍，包括难以选择高度肿瘤特异性pMHC复合物以最大程度地降低肿瘤外毒性，实现高亲和力和肽选择性以避免交叉反应，解决限制患者适用性的20000多个HLA等位基因的巨大多样性，对抗MHC-I下调等肿瘤逃逸机制，克服难以调和抗体-TCR结构能量差异的技术平台限制。 展望未来，用于新抗原pMHC结构预测和高通量筛选的AI驱动工具（例如RFdiffusion，AlphaFold）的进步将增强目标识别。新兴的三特异性形式（例如WT1/CD3/4-1BB三特异性抗体，即使MHC表达低也能维持T细胞功能）有望扩大患者覆盖范围，提高治疗精度，并对抗肿瘤逃逸。将这些技术与联合疗法相结合，例如将TCRm TCE或基于TCRm的三特异性抗体与检查点抑制剂配对，可以显着提高对实体瘤的疗效，为改变癌症治疗结果的可扩展的现成免疫疗法铺平道路。 条件性激活的T细胞衔接器 条件性活性抗体被设计为利用肿瘤微环境特征（如金属蛋白酶水平升高、低pH和高ATP浓度）来增强特异性并最小化脱靶效应。例如，抗体可以用金属蛋白酶可切割的多肽进行掩蔽，在正常组织中阻断表位结合，直到被肿瘤特异性蛋白酶激活。类似地，pH敏感设计在酸性肿瘤环境中表现出高亲和力，但在中性条件下表现出低亲和力或无亲和力，从而将活性限制在肿瘤中。Chugai的ATP介导的开关抗体需要ATP结合才能进行抗原接合，利用肿瘤中的高ATP水平进行选择性激活。 像Janux Therapeutics、Takeda、Vir、Harpoon Therapeutics、Revitope Oncology和Zymeworks这样的公司正在引领这一领域。此外，像KGX105这样的候选药物（一种EGFR×CD3双特异性抗体的前药）结合了双重掩蔽和与白蛋白结合的结构域，以延长体内半衰期。 条件性活性TCEs面临重大的临床瓶颈，大多数候选药物尚未经过临床验证。核心问题是肿瘤微环境激活不可控：肿瘤微环境异质性（例如金属蛋白酶表达可变）导致一些患者活化不足，而肿瘤微环境特异性分子在非肿瘤组织中的低水平则引发过早的全身性活化（例如细胞因子释放综合征）。CytomX的掩蔽EGFR×CD3 TCE CX-904因疗效不佳而终止，这突显了平衡活化效率和特异性的挑战。一个值得注意的例子是JANX007，这是一种利用Janux的TRACTr平台开发的靶向PSMA和CD3的TCE，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在1a期研究中，JANX007在16名转移性去势抵抗性前列腺癌患者中显示出强大的疗效，实现了100%的PSA50下降、63%的PSA90下降和31%的PSA99下降；持久缓解（≥12周时PSA50和PSA90下降分别为75%和50%）；50%的客观缓解率和63%的疾病控制率。其安全性特征可耐受。高剂量下和在更大患者群体中的疗效需要进一步关注。 总体而言，条件性活性TCEs凭借其肿瘤微环境靶向激活特性，已成为肿瘤免疫治疗领域的一个关键方向。然而，它们仍需克服两个主要障碍：活化精度和临床转化。随着开发平台的不断优化和成熟，以及更多临床数据的积累，这些药物有望成为治疗难治性肿瘤的核心工具，为患者带来益处。 -07- 结语 TCE已成为一类变革性的治疗药物，在治疗癌症和自身免疫性疾病方面显示出巨大的潜力。通过将T细胞与靶细胞精确桥接，这些抗体推动了免疫治疗的重大进展，在淋巴瘤和R/R MM等血液系统恶性肿瘤中观察到了明显的临床突破。在自身免疫性疾病中，尽管处于早期发展阶段，但TCE已经产生了有希望的临床前和临床结果。 尽管如此，疾病领域仍然存在严峻挑战。在实体瘤中，诸如CRS，脱靶抗原效应和有限的T细胞浸润到肿瘤微环境中的障碍仍然是重要的障碍。在自身免疫环境中，深层组织清除，持续疗效和长期安全性等问题需要进一步探索。为了解决这些局限性，正在进行的优先考虑创新策略的努力，包括新的靶标组合，优化分子设计以及开发组合疗法，例如将TCE与检查点抑制剂或细胞因子调节剂配对，有望推动这一领域的发展。随着这些创新的推进，TCE抗体将成为现代免疫疗法的基石。通过实现高度靶向的免疫调节，TCE有望提供个性化，有效的治疗方法，以改善从癌症到自身免疫性疾病等多种疾病的患者预后和生活质量。 参考文献： Bispecific and multispecific T-cell engagers: advancing the future of immunotherapy. Antibody Therapeutics, 2026, tbaf026 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

精准免疫治疗利用人体免疫系统选择性清除异常细胞，同时保护健康细胞。靶向来源于癌症、自身免疫病及感染性疾病的特异性pHLA复合物，可实现精准干预，因为这些抗原在正常组织中表达水平极低。然而，设计兼具高特异性和低交叉反应性的结合分子仍具挑战性。受天然TCR识别pHLA复合物机制的启发，一系列合成策略应运而生，包括TCR模拟抗体（TCRm）和从头设计的pHLA结合分子；这些分子可灵活改造为T细胞衔接器（TCE）或用于过继性细胞治疗，展现出优异的特异性和疗效。此外，AI驱动的方法、免疫肽组学及计算蛋白质设计等领域的进展，正加速高特异性pHLA治疗药物的发现及其跨等位基因普适性开发。这里，浙江大学药学院百人计划研究员潘利强团队，综述了当前pHLA靶向免疫治疗的研究策略、作用机制、临床前与临床数据，以及推动该领域发展的前沿技术。 1 靶向pHLA复合物用于精准免疫治疗的研究进展 pHLA复合物是关键的细胞表面结构，可呈递细胞内加工后的多肽，使免疫系统能够区分感染细胞或恶性转化细胞等病变细胞与健康组织。这一独特功能使pHLA成为肿瘤学、自身免疫病及感染性疾病中精准免疫治疗极具吸引力的靶点，尤其在需要极高特异性的场景下。迄今，已有三类主要的分子干预形式被开发用于靶向pHLA复合物：TCR、TCRm以及从头设计蛋白。这三类干预形式在结构构型、亲和力范围及结合取向上存在根本差异，而这些差异共同决定了它们的特异性与治疗潜力（图1A）。 基于这些pHLA结合分子所构建的生物治疗药物，涵盖TCR、TCRm以及从头设计蛋白，主要通过两类机制发挥作用：TCE和T细胞疗法。TCE是一类双特异性融合蛋白，可将靶细胞表面的pHLA复合物与T细胞表面的CD3分子连接起来，从而引导机体已有的T细胞杀伤肿瘤。相比之下，T细胞疗法则是通过基因改造患者自体T细胞，使其表达经工程化改造的TCR（即TCR-T疗法）或CAR，而这类CAR可由TCRm或全新设计的蛋白构建而成（即CAR-T疗法），从而实现对靶细胞的高度特异性识别与清除。目前，多个基于上述原理开发的治疗药物已在临床前及早期临床研究中展现出前所未有的疗效。 然而，靶向pHLA复合物面临多重挑战，这些挑战会影响最终药物的活性和毒性。具体包括：由于肽段呈递有限导致靶标丰度低；HLA等位基因限制性使适用患者范围变窄；高亲和力与脱靶风险之间难以平衡；以及理化性质或药代动力学特性欠佳。上述因素均可能制约临床疗效，并引发不良事件，例如on-target off-tumor毒性或细胞因子释放综合征（CRS）（图i）。 ① 靶标丰度仍是所有三类pHLA靶向疗法的根本性限制因素（图iA）。许多pHLA靶标（尤其是共享新抗原）在单个细胞中的拷贝数极低。对于某些特定pHLA表位（例如源自常见p53 R175H突变的表位），每细胞仅含约1.5–2.4个拷贝。此外，靶肽段仅占pHLA复合物溶剂可及表面积的不足1%。这些因素使得治疗分子对靶标的特异性结合本身即极为困难，并直接削弱疗效。同时，靶标密度偏低也严重阻碍靶标发现：当前检测技术灵敏度不足，难以可靠识别大量具有临床意义的pHLA靶标；而预测多肽呈递及丰度的计算模型仍不完善。 ② HLA限制性构成TCR类疗法临床转化的主要障碍（图iB）。HLA系统具有高度遗传多态性，产生数千种等位基因变异体，其在全球不同人群中的分布频率差异显著。由于TCR以HLA等位基因特异性方式识别pHLA复合物，其活性仅限于特定HLA亚型，从而大幅限制适用患者群体，削弱TCR类疗法的广泛临床适用性。 ③ 亲和力与特异性的平衡是三类疗法共有的普遍挑战（图iC）。尽管亲和力成熟可增强结合能力，但过高的亲和力常导致交叉反应及脱靶毒性。这凸显出：针对pHLA的结合分子需在三类疗法中均寻得一个恰到好处的亲和力区间——既要足够强以保障疗效，又须足够精准以确保安全性。 ④ 药代动力学特性及生物物理性质构成额外障碍，尤其对可溶性TCR融合蛋白与双特异性抗体而言（图iD）。天然TCR依赖复杂且异质的糖基化修饰实现正确折叠与结构稳定，而工程化改造后的变体往往缺失此类修饰。因此，可溶性TCR普遍存在溶解度降低、构象不稳定及体内半衰期缩短等问题，最终导致治疗效果欠佳。 图i 靶向pHLA治疗药物研发中的四大关键障碍 为克服这些障碍，研究人员正采用先进的工程与计算策略。例如，提高TCR及TCRm的特异性，有助于应对抗原密度低的问题；而通过以肽段为中心的结合模式拓宽HLA识别谱，则可扩大适用患者人群。AI驱动的工具与分子动力学（MD）模拟现已实现高精度的亲和力成熟与特异性筛选；同时，蛋白质稳定性与半衰期的提升，正助力突破早期在生物利用度与药效动力学方面的局限。 这里系统梳理了当前靶向pHLA的各类技术手段（包括TCR、TCRm及从头设计蛋白），深入分析了基于这些结合分子开发的TCE、TCR-T及CAR-T疗法的作用机制、临床前疗效与临床进展。此外，还探讨了AI驱动的技术如何推动新一代pHLA靶向治疗药物的发展，为提升安全性与临床获益开辟全新路径。 2 TCR、TCRm以及从头设计的蛋白质 可溶性TCR作为靶向pHLA的治疗策略 可溶性TCR源自天然αβ型TCR，通常被改造为复性异源二聚体、Fc融合蛋白或单链TCR可变区片段（scTv，类比抗体中使用的单链可变区片段scFv术语）（图1A，左）。这类分子通过TCR α链和β链上的6个CDR识别pHLA：CDR1和CDR2通常结合HLA的α1/α2螺旋，而CDR3则直接接触抗原肽（图1B、C）。由此形成经典的对角结合取向，即大多数天然TCR以30–50°夹角跨p–HLA沟槽结合。 天然TCR的亲和力相对较低（1–100μM）。通过噬菌体展示或酵母展示等方法进行亲和力成熟，可将TCR的结合能力提升至nM水平，从而增强其对低密度肿瘤相关抗原及新抗原（如肿瘤相关抗原NY-ESO-1 ₁₅₇₋₁₆₅或新抗原p53 R175H）的识别能力。然而，亲和力过度增强可能增加交叉反应性，因为额外的结合能往往源于TCR与HLA支架的相互作用，而HLA在体内广泛表达。除亲和力外，TCR–pHLA相互作用的生物物理特性（例如捕获键与滑移键）也影响其功能效果。捕获键是一种分子相互作用：在发生有效抗原识别时，TCR与pHLA复合物之间的结合反而增强、持续时间延长，从而促进TCR活化与信号转导；而滑移键则表现为结合寿命较短，无法增强TCR活化，通常见于无刺激性或弱结合的pHLA配体，不参与有效的TCR信号传导。已有研究表明，通过工程化手段引入捕获键特性，可在维持特异性的同时增强细胞毒活性。 ●图1 可溶性TCRs、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂的结构特征与结合特性。 TCRm疗法作为靶向pHLA的治疗策略 TCRm抗体是经工程化改造的抗体，可模拟TCR的功能，特异性识别pHLA复合物。这类抗体兼具常规抗体的稳定性、易于规模化生产和形式灵活等优势，以及TCR对pHLA靶标的高特异性。它们可表达为全长IgG、Fab片段、scFv或单域抗体（如VHH），其抗原结合部位采用常规抗体的CDR构型：IgG/Fab/scFv通常含6个CDR，而VHH则含3个CDR，这些CDR直接介导与pHLA的结合。不同抗体形式有助于在体内优化其特异性和稳定性：例如，全长IgG常用于实现长效循环和稳定存在；而scFv和VHH则经过工程化改造以增强组织穿透能力并降低免疫原性，从而整体提升抗体构建体的治疗效果。TCRm的亲和力通常达到nM水平，这源于其源自合成或免疫来源的抗体文库，并经体外筛选与优化。 TCRm的一个显著特征在于其结合模式。与天然TCR始终以对角方式结合pHLA并广泛接触呈递肽段不同，TCRm采用多样的对接构型（图1C）。抗体的特异性与其和肽段相互作用的表面积及结合位点密切相关；若抗体以肽段为中心进行结合，或其与抗原性肽段及HLA的接触比例接近天然TCR，则更有可能有效保障特异性。X射线晶体学与cryo-EM结构研究揭示了这些抗体如何模拟天然TCR的功能，实现对pHLA的结合。部分TCRm主要与HLA表面相互作用，仅与肽段形成有限接触，从而增加了发生交叉反应的风险。例如，靶向HLA-A*02:01呈递的WT1来源肽段RMFPNAPYL的IgG型TCRm ESK-1，主要依赖该肽段的N端残基，导致其意外识别无关的自身肽段。尽管部分TCRm以接近天然TCR的角度识别靶标，但多数TCRm采取独特的结合模式。TCRm 3M4E5识别HLA-A*02:01呈递的肿瘤相关抗原NY-ESO-1 157-165肽段时，以非传统角度结合肽段，同时大幅避开与HLA α螺旋的接触，展现出一种非常规的结合模式（图1C，中）；而靶向HLA-A*02:01呈递的TP53 R175H突变肽段的TCRm H2，虽采用偏离天然TCR典型对角结合方式的对接取向，却仍保持严格的肽段选择性。综上可见，TCRm可采用多种结合模式，从侧重HLA的相互作用到高度聚焦于肽段的识别不等，每种模式对特异性及潜在交叉反应性均具有不同的影响。 从头设计的蛋白质作为靶向pHLA的治疗策略 计算蛋白质设计领域的最新进展，已实现了可特异性识别pHLA复合物的合成蛋白质的构建。这类从头设计的蛋白质通常结构紧凑、刚性较强，多呈α-螺旋拓扑构型，而非类似免疫球蛋白的折叠方式；其经过工程化改造，形成了明确定义的结合表面，可在极少接触保守HLA骨架的前提下，与肽段发生相互作用。与传统抗体或TCR不同，这些蛋白质不依赖经典的CDR环，而是借助人工设计的结构模体，构建出高度特异性的肽段识别界面（图1B、C，右）。 这类分子通常可达到nM级亲和力，与经过优化的TCRm相当，体现了计算设计与实验筛选相结合所实现的高精度。例如，在识别抗原肽–HLA复合物的HLA I类报告系统（TRACeR平台）中，研究证实基于深度学习的方法（如RFdiffusion和ProteinMPNN）可用于设计结构紧凑、构象刚性的蛋白质，使其以nM级亲和力特异性结合由多种HLA-I等位型呈递的疾病相关肽段，同时最大程度减少与广泛表达的HLA支架蛋白发生的非特异性相互作用。二聚体TRACeR蛋白通过两个单体的α螺旋表面共同形成一个疏水口袋，从而特异性识别NY-ESO-1/HLA-A02:01肽段。这种结构灵活性使其能够规避HLA多态性限制，从而识别由多种HLA等位基因（包括HLA-A、-B和-C）呈递的肽段，相较于天然TCR或TCRm，显著拓展了临床适用患者群体（图1B，右）。总体而言，这些发现凸显了计算设计的pHLA结合蛋白在科研与治疗领域中实现高亲和力、广谱适用性及高精准度靶向的巨大潜力。 3 T细胞衔接分子（TCE） 包含可溶性TCR和anti-CD3抗体的TCE 目前上市的可溶性TCR–CD3抗体融合蛋白以双特异性T细胞衔接剂（BiTE）形式存在，例如tebentafusp。BiTE由一条可溶性TCR单链与一条anti-CD3抗体单链连接而成，可同时结合肿瘤细胞和T细胞（图2A）。tebentafusp采用经工程化改造的TCR，其对肿瘤细胞表面gp100肽/HLA-A*02:01复合物具有皮pM级亲和力。该药于2022年获美国FDA批准，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，并展现出总体生存获益。一项为期3年的临床试验表明，接受tebentafusp治疗的患者较接受帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪等常规抗体治疗的患者，总体生存期更长；tebentafusp组中位总体生存期为21.6个月，对照组为16.9个月。TCE潜在风险包括CRS及其他免疫相关不良事件。然而，tebentafusp仅在早期治疗阶段引发轻度不良反应，如皮疹、发热及瘙痒；这些反应随持续治疗逐渐消退，且未发生任何与治疗相关的死亡事件。上述结果表明，tebentafusp具有良好的安全性特征。作为一类通过TCR结合靶向pHLA的可溶性TCE，tebentafusp为免疫治疗开发提供了极具前景的方向，推动了多种新型双特异性T细胞衔接剂的研发——这些新药特异性靶向源自肿瘤相关抗原（如PRAME、NY-ESO-1及MAGE-A4）的pHLA复合物，并已在临床试验中展现出显著潜力（表1）。 表1 靶向pHLA疗法的临床研发管线（2021–2024） 包含TCRm和anti-CD3抗体的TCE 基于TCRm的TCE的作用机制与基于TCR的TCE相似。此类衔接分子采用两类结构：一类为含Fc结构域、呈IgG样构型的分子，用于介导免疫效应；另一类则为将小型抗体片段融合而成的紧凑型非IgG样结构，包括BiTE、DART和双抗体等类型（图2B）。 TCRm双特异性T细胞衔接分子的生物学活性受其结构形式、分子大小、价态及空间构型的影响，这些因素共同决定了其靶标结合效率与T细胞激活能力。单链双抗体（scDbs）在靶标表达密度较低的情况下展现出更优的T细胞激活效果，这很可能归因于其紧凑的空间构型与理想的空间取向，从而促进免疫突触的高效形成（图2B）。 近期进展推动了TCRm T细胞衔接剂向临床应用迈进，其安全性与有效性已得到验证。在临床前研究中，研究人员开发出以scDb形式构建的TCRm/CD3双特异性抗体，可特异性识别突变型p53 R175H/HLA-A*02:01及KRAS G12V/HLA-A*03:01复合物。这些分子可在每细胞表面仅表达少于10个pHLA复合物的情况下，选择性激活T细胞杀伤肿瘤细胞，同时不损伤野生型细胞，证实其具有高度精准性与极低的脱靶毒性。首个TCRm双特异性抗体RO7283420采用三价CrossMAb结构设计，其中WT1–HLA-A*02结合域为二价，CD3结合域为单价；该分子在体外实验及人源化AML异种移植模型中均展现出强效且特异性的T细胞杀伤活性。RO7283420（NCT04580121）在复发或难治性AML患者中开展的Ⅰ期临床研究显示，其药效学数据支持其作用机制——即有效激活T细胞并诱导细胞因子释放，且整体安全性可控；然而客观临床缓解率较低，提示仍需进一步优化给药方案与靶点选择。 包含从头设计蛋白和anti-CD3抗体的TCE 与TCRm相比，从头设计的蛋白质能够以高亲和力、结构精确性识别特定的pHLA表位，同时具备更优的稳定性与工程可塑性。当与anti-CD3抗体片段融合形成TCE分子时，这些分子可特异性地诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。 近期研究表明，一种靶向NY-ESO-1/HLA-A2的TRACeR蛋白与anti-CD3抗体联用构建BiTE后，可高效裂解患者来源的DLBCL细胞，其EC50约为75nM，并伴随T细胞活化标志物CD69和4-1BB表达上调（图2C）。类似地，另一种从头设计的靶向NY-ESO-1的蛋白类TCE也展现出高度特异性，仅选择性杀伤NY-ESO-1/HLA-A2阳性细胞，而对仅表达HLA-A2或呈递无关肽段的细胞无杀伤作用。总体而言，这类以pHLA为靶点、从头设计的蛋白–CD3双特异性分子仍处于研发早期阶段，目前可获得的有效性数据主要来自基于细胞的临床前研究。尤为重要的是，完全从头设计的小分子蛋白在体内的免疫原性尚未得到充分表征，其安全性与耐受性尚需在动物模型及临床环境中进一步评估。尽管如此，这些分子在特异性、可设计性及潜在安全性方面的优良特性，凸显了其作为新一代T细胞重定向治疗药物的发展前景。 ●图2 靶向pHLA的生物制剂示意图，包括TCE分子和T细胞疗法。 4 工程化TCR-T细胞疗法 近期，基于靶向pHLA复合物的工程化TCR-T细胞已成为另一项重要治疗策略。TCR工程化T细胞是一种创新性免疫疗法，将TCR的特异性识别能力与过继性细胞治疗相结合。CAR-T疗法则通过基因改造使T细胞表达CAR，该受体包含负责特异性抗原识别及T细胞活化信号传导的结构域，从而实现对肿瘤细胞的靶向识别与杀伤。与依赖scFv型CAR高亲和力结合表面抗原的CAR-T不同，TCR-T通过动态免疫突触形成及连续性pHLA结合，识别胞内肿瘤抗原，因而可在抗原低密度表达情况下实现高效检测（图2D）。在实体瘤治疗中，TCR-T展现出更优表现，在抗肿瘤活性、瘤内持续存留及功能稳定性方面均优于CAR-T细胞。杂合型TCR-T构建体以pHLA特异性的单链片段替换TCR可变区，可激活完整的TCR信号通路，从而诱导更强效的T细胞活化。临床研究显示，TCR-T在多种实体瘤中均展现出令人鼓舞的疗效：在HPV相关肿瘤及滑膜肉瘤中，ORR超过50%，且伴有体内长期存留、肿瘤浸润持续存在，以及应答者中观察到表位扩散现象。未来，结合动态信号调控与结构优化的TCR工程化策略，有望进一步拓展TCR-T的应用范围，尤其为抗原低表达等治疗难度较大的实体瘤提供新可能。 TCR工程领域的最新进展通过提升亲和力与安全性，进一步优化了TCR-T疗法。在一项针对NY-ESO-1特异性TCR-T（TAEST16001）的I期临床试验中，研究人员从健康供者体内筛选出经噬菌体展示技术获得的TCR，这些TCR保持了原有的抗原特异性，并实现了持久缓解，且未发生严重不良事件（表1）。该研究凸显了噬菌体展示技术用于从健康供者中获取高亲和力TCR的潜力：不仅可维持特异性，还能显著降低交叉反应风险，这对提升临床安全性至关重要。研究人员利用CRISPR-Cas9技术将外源性TCR精准插入TRAC位点，同步敲除内源性TCR，从而提高了TCR表达水平、功能亲和力以及对WT1阳性肿瘤的选择性杀伤能力，且未观察到脱靶毒性。该策略通过确保TCR的最佳表达并最大限度减少内源性TCR的干扰，显著增强了治疗的特异性和有效性。上述新型工程化手段突显了亲和力优化与基因组编辑在精细调控TCR-T功能中的关键价值。未来，将高通量筛选与人工智能驱动的表位建模相结合，有望加速开发兼具安全性、强效性及广泛适用性的TCR类免疫疗法。 5 CAR-T细胞疗法 基于TCRm的CAR-T细胞疗法 基于TCRm的CAR-T细胞是一种新兴的治疗策略，它通过识别以pHLA复合物形式呈递的胞内肿瘤靶标，将CAR-T细胞疗法的应用范围拓展至细胞表面抗原之外。这类构建体以源自TCRm的结合结构域取代传统CAR中的scFv，并通过CD28或4-1BB共刺激结构域触发经典的CAR信号通路，从而实现强效的T细胞活化及抗原特异性杀伤作用（图2E）。除scFv型CAR-T细胞外，研究人员还探索了以VHH为基础的CAR-T细胞，以克服传统Fab或scFv抗体所存在的局限性。 临床前研究显示，靶向MAGE-A4和NY-ESO-1表位的TCRm CAR-T细胞能有效识别pHLA，并诱导抗原特异性细胞毒性。在异种移植及原位肿瘤模型中，基于CD28的TCRm CAR-T构建体可迅速促使肿瘤消退，并显著释放IFN-γ，证实其体内活性强劲。然而，其疗效依赖于pHLA的丰度，因而需要高度敏感的信号传导能力及高效的免疫突触形成。对比研究表明，在应对低密度pHLA靶点时，含CD28的CAR较含4-1BB的CAR更具优势，凸显了共刺激结构域设计的重要性。 尽管临床前结果令人鼓舞，但仍存在诸多挑战，例如抗原密度有限、脱靶风险以及HLA限制性等问题。未来通过优化TCRm的亲和力、细胞内信号传导以及细胞因子增强策略（如IL-12和IL-18），有望提升其疗效与持久性，从而为针对实体瘤的安全、有效的TCRm CAR-T疗法铺平道路。 基于从头设计蛋白质的CAR-T细胞疗法 从头设计的蛋白CAR-T细胞疗法采用计算工程设计的蛋白质，将其作为CAR构建体中的抗原结合结构域，以识别pHLA复合物（图2F）。该策略使CAR-T细胞能够靶向经pHLA呈递至细胞表面的胞内肿瘤抗原。研究已证实这一策略可行：利用从头设计的微型TCR样分子变体1.1和1.2构建出具有功能的CAR-T细胞；这些细胞对天然表达NY-ESO-1并以HLA-A*02呈递NY-ESO-1₁₅₇₋₁₆₅肽的人黑色素瘤A375细胞系表现出明确的抗原特异性激活与杀伤效应。该结果证实，经设计的pHLA结合蛋白可作为CAR-T系统中高效可靠的识别模块。 目前，从头设计的CAR-T疗法仍处于早期研发阶段，在结合亲和力、特异性和安全性等方面尚需进一步优化。此外，还需全面评估其在体内的稳定性与免疫原性，并优化T细胞的表达与信号传导功能。在开展临床应用前，必须建立标准化的生产工艺，并进行充分的临床前验证。 6 新兴的AI驱动技术正在塑造下一代pHLA靶向疗法 下一代免疫肽组学与AI驱动的靶点发现 质谱（MS）免疫肽组学是目前唯一能够直接鉴定细胞表面呈递的免疫肽的方法。然而，传统质谱技术需要大量临床样本，例如10⁸个细胞或1g组织。此外，低丰度pHLA的分析常受限于信号强度微弱，易被背景噪声所掩盖。为克服这些局限，研究人员开发了超高灵敏度质谱技术。其中，FAIMS增强型质谱在传统液相色谱（LC）分离之后引入了一种高效率气相离子过滤器（图3A）。该过滤器即场非对称波形离子迁移谱（FAIMS），利用离子在非对称高频电场中迁移率的差异实现分离。它可有效滤除复杂的背景基质离子，显著提升信噪比。借助该技术，仅需约40mg结直肠癌组织即可鉴定携带致癌KRAS(G12V)突变的新抗原，极大拓展了免疫肽组学分析的深度。飞行时间（TOF）-离子迁移分离（IMS）-质谱则在液相色谱之后增加了一个IMS维度。IMS依据离子在惰性气体中迁移时的尺寸、形状与电荷差异进行分离，从而有效区分那些在液相色谱中保留时间极为相近甚至完全相同的肽段。该技术显著提高了可鉴定肽段的数量，并增强了对低丰度肽段的检出能力。利用这一技术，研究人员从94例良性样本中构建了一个包含逾15万个pHLA的大规模数据集，其中许多肽段此前尚未被报道。 这些技术的应用推动了高质量、大规模免疫肽组学数据集的快速积累，为AI驱动的pHLA预测方法提供了坚实的训练基础（图3A）。这显著降低了对大量临床样本和繁复湿实验验证的初始依赖。ImmuneApp利用深度学习分析源自临床样本的大规模免疫肽组学数据，从pHLA复合物中提取具有信息量的嵌入向量，并识别对p-HLA结合至关重要的残基，从而预测新抗原。通过对216个含多个等位基因的免疫肽组学样本开展系统性分析，ImmuneApp成功鉴定出由100余种HLA-I等位型呈递的超过83万条肽段。DeepNeo则依托公共数据库（如免疫表位数据库IEDB）中的大规模免疫肽组学数据进行训练；通过解析p-HLA相互作用模式并捕捉复杂的TCR识别特征，DeepNeo能够识别更可能激发强效抗肿瘤免疫应答的新抗原。因此，AI技术的整合显著减少了对大规模临床样本及耗时费力的湿实验验证的初始依赖，大幅提升了新抗原发现的效率。 多组学方法的整合是发现新抗原pHLA复合物的关键策略（图3A）。研究人员对涵盖25种肿瘤类型的32例患者样本，开展WES、WGS、RNA-seq以及基于质谱的免疫肽组学数据分析，成功鉴定出21种具有免疫原性、可激发T细胞应答的新抗原。然而，传统生物信息学分析流程在处理复杂、高通量的多组学数据集时，常受限于分析深度与可扩展性。AI技术的引入显著提升了从海量多组学数据中提取有效信息的能力。例如，机器学习模型MaNeo将分析规模拓展至涵盖531例临床样本的大型免疫肽组学图谱，覆盖14种癌症类型及29种健康组织。该模型通过学习肿瘤来源肽段与正常肽段之间的序列差异，实现对肿瘤特异性肽段特征的精准识别。此外，MaNeo还整合了TCGA和GTEx等数据库中的转录组数据，对候选肽段的来源基因进行注释，并有效剔除在正常组织中表达的肽段，从而大幅降低脱靶毒性风险。经MaNeo平台筛选的候选新抗原已在体外完成功能验证，证实其可诱导抗原特异性T细胞增殖并发挥抗肿瘤活性。综上所述，多组学数据与AI驱动的预测模型深度融合，为系统性发掘丰度极低的pHLA靶点这一长期难题提供了极具前景的解决方案。 ●图3 正在兴起的AI驱动技术，正塑造下一代靶向pHLA的疗法。 跨HLA建模与工程平台 HLA分子的高度多态性导致pHLA复合物在结构和构象上存在显著差异，从而限制了现有治疗手段在人群中的适用范围。跨HLA建模与工程平台正应运而生，以应对这一局限。 结合晶体学、冷冻电镜与基于AI的建模等结构导向方法，可对不同HLA亚型中肽段的构象进行比较分析，从而指导跨等位基因结合剂的设计（图3B）。近期一项研究整合了群体尺度的抗原呈递预测工具（ShinyNAP）与结构建模方法（RosettaMHC），筛选出能呈递同一PHOX2B肽段的候选HLA等位基因；后续体外实验验证表明，所设计的pHLA结合剂可识别多种HLA亚型，展现出更广泛的跨HLA适用性。另一实例是TRACeR平台，该平台通过引导支架分子特异性结合肽段，同时接触HLA分子上保守区域，实现跨HLA的pHLA识别。在计算建模工具（如PatchDock、RifDock和Rosetta）指导下开展组合文库筛选，可在保持高肽段特异性的前提下，选出适配多种HLA等位基因的结合剂。 HLA介导的多肽呈递预测可识别出各类HLA分子向T细胞呈递的多肽。基于AI的pHLA呈递预测模型整合了大规模免疫多肽组学数据、MHC序列特征以及多肽加工信息，从而实现跨等位基因的靶点发现和跨人群的泛化应用（图3B）。HLAthena、HLAapollo和MHCnuggets等模型利用深度学习方法捕捉罕见或未经训练的HLA等位基因，提高了肿瘤抗原与疫苗靶点的预测准确性，进而支持面向全人群的免疫特征分析及个体化免疫治疗方案设计。 高通量展示文库与组合式pHLA芯片正日益被用于实验筛选和验证跨HLA结合分子（图3B）。T-FINDER是一种泛HLA平台，将抗原加工过程与TCR信号报告系统整合在一起，用以识别TCR与pHLA之间的功能性相互作用，为未来跨HLA结合分子的发现提供了一种可扩展的研究框架。 这些计算与实验创新协同并进，为新一代靶向pHLA的治疗药物奠定了基础，使其具备泛等位基因识别能力，并提升在人群中的可及性。 AI引导的亲和力优化与高通量特异性筛选 在pHLA靶向结合剂的设计中，亲和力与特异性之间的恰当平衡至关重要。亲和力过高可能通过稳定与HLA支架的相互作用而增加脱靶反应风险；而亲和力不足则会削弱治疗效力。近期基于AI及高通量的技术手段正在深刻改变这些参数的优化方式。 计算建模与分子动力学模拟正日益被用于定位p–HLA相互作用界面上的关键热点区域。整合基于深度学习的蛋白质设计工具（如RFdiffusion、ProteinMPNN和AlphaFold），可实现靶向残基替换，在增强肽段识别能力的同时避开保守的HLA接触位点。这类计算机模拟策略为进入实验验证前的亲和力迭代优化提供了系统性框架（图3C）。与此同时，GRATCR等专用模型则借助数据高效的预训练方法生成表位特异性的TCR序列，为TCR设计提供了一种互补策略。随着新型结合分子不断涌现，对其功能特性的精准表征变得尤为关键，以指导后续优化工作。 亲和力预测是关键步骤，可揭示pHLA与结合分子之间相互作用的强弱。基于结构和序列数据训练的机器学习模型能够以较为合理的准确度预测结合强度，但数据量有限、结果不一致等问题依然存在（图3C）。当前的研究工作致力于通过加强数据整理、整合生物物理参数以及开发更具可解释性的算法，来提升预测结果的稳健性。 在蛋白质组水平上确保特异性需要系统性验证。目前，酵母展示pHLA变体文库、T2细胞肽段突变扫描以及基于MS的相互作用组分析等高通量筛选平台，已成为检测交叉反应性的标准工具。互补的AI模型（如BATMAN和TEPCAM）整合了肽段呈递、序列及结构数据，可在计算机中预测潜在的脱靶相互作用，从而加快早期风险评估（图3C）。 上述计算与实验流程共同表明，针对pHLA的结合分子工程正逐步转向由AI引导、以数据为驱动的新范式。通过将亲和力预测与高通量特异性筛选相结合，研究人员能够更高效地设计出兼具强效性与高选择性的分子。未来进展的持续取得，取决于数据质量的提升、模型可解释性的增强，以及面向临床转化的特异性评估标准的统一与完善。 蛋白质工程与计算可开发性优化 可溶性TCR疗法的临床转化取决于克服两大根本性挑战：药代动力学性能欠佳和固有的生物物理不稳定性。早期的工程化策略——包括Froning与Harris开展的系统性单点突变筛选——虽成功鉴定了具有稳定作用的残基，但在不同TCR骨架间的适用性却十分有限。 当前的稳定性优化策略已转向利用计算型深度突变扫描技术，以指导TCR可变区的组合式优化，从而突破了以往诸如Boulter二硫键等传统方法（图3D）。在药代动力学增强方面，Fc融合仍通过FcRn介导的再循环机制发挥基础性作用；而未来的发展则需依赖精细的计算机模拟以及针对定制化链对的高通量筛选。 与此同时，AI驱动的可开发性预测正成为评估TCR变体的关键工具。基于结构与实验数据训练的机器学习模型，可仅凭序列信息直接预测溶解度、聚集倾向及表达水平等关键可开发性参数。整合深度突变扫描数据，还能进一步筛选出具有最优理化特性的候选分子，这一策略在抗体工程中已取得成功。 对于天然TCR工程难以实现的情况，替代性支架蛋白提供了一条颇具前景的发展路径。天然TCR具有复杂且高度异质的糖基化模式，在工程改造与生产过程中难以精确调控。此类糖基化特征会显著影响可溶性TCR治疗药物的药代动力学特性、稳定性及疗效。相比之下，TCRm分子及从头设计蛋白不仅具备维持pHLA靶向特异性的稳定结构框架，还展现出更简单、更易重复的糖基化谱型。这些支架蛋白兼具更优异的理化性质与可制造性，同时规避了困扰传统可溶性TCR治疗药物的糖基化相关缺陷。这标志着一种以“可开发性为导向的设计”为理念的战略转变。 总结与展望 靶向pHLA复合物已成为实现肿瘤学、自身免疫病及感染性疾病精准免疫治疗的一种有力策略。这里重点介绍了pHLA靶向技术在识别、工程化改造及临床转化应用方面的最新进展，包括可溶性TCR、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂。借助免疫肽组学、结构生物学、高通量筛选及AI驱动的设计平台，这些工具正着力解决长期存在的若干挑战，如抗原特异性不足、表位密度低、HLA限制性以及脱靶毒性。上述进展共同推动该领域迈向更精准、更具规模化潜力且更易实现临床转化的治疗手段。 尽管取得了上述进展，关键的转化障碍依然存在。展望未来，针对pHLA复合物开展精准免疫治疗的研究需重点解决以下三个核心问题。首先，兼具疾病特异性和广泛人群覆盖能力的可成药pHLA靶点的可靠识别仍受制于诸多pHLA复合物丰度偏低的限制，尤其在自身免疫病及某些肿瘤类型中。这凸显出提升免疫肽组学检测灵敏度，以及更稳健地整合基因组学与转录组学数据的迫切需求。其次，在不诱发交叉反应的前提下优化TCR类药物的结合亲和力，仍是一项精细的平衡工作——亲和力提高往往增加其与健康细胞表面保守HLA基序发生结合的风险。尽管新兴的工程化策略（如“捕获键”优化、基于结构的表位中心化设计）已提供部分解决方案，但该领域仍缺乏标准化且具备预测能力的体外与体内特异性评估流程。第三，目前绝大多数靶向pHLA的治疗手段仍局限于HLA-A*02:01等少数经典HLA等位基因，以及NY-ESO-1、WT1和p53等少量特征明确的抗原，导致患者适用范围严重受限。后续研究应优先开发广谱结合、不受HLA等位基因限制的分子探针，或构建可适配HLA多样性的模块化平台，尤其需关注代表性不足的人群。此外，靶向HLA II类分子的结合剂研发明显滞后于I类分子，而这一方向对自身免疫病与感染性疾病治疗尤为关键。与此同时，计算技术的快速进步正深刻重塑治疗药物的设计范式，尤其体现在表位筛选与结合剂优化环节。尽管用于表位预测、亲和力估算及特异性建模的机器学习工具（如pMTnet、BATMAN与UniPMT）准确率持续提升，其应用仍受限于训练数据集规模有限、肽段多样性不足以及模型可解释性欠缺等问题。未来研究应着力构建更大规模、更高质量的经实验验证的结合剂与pHLA配体数据集，提升模型泛化能力，并将此类计算工具深度整合至闭环式实验平台之中。 总而言之，pHLA靶向免疫疗法的未来将取决于实验生物学与计算设计的持续融合。AI驱动的工程化、新一代结构建模及多组学分析的整合，有望突破传统治疗边界，拓展治疗格局。随着该领域不断发展，免疫学、生物信息学与结构生物学之间的协同合作，对于充分释放pHLA靶向治疗的临床潜力至关重要，也为那些原本难以治愈的疾病患者带来新的希望。 参考文献： Zhao, X. et al. (2022) Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering. Science 376, eabl5282 Householder, K.D. et al. (2025) De novo design and structure of a peptide-centric TCR mimic binding module. Science 389, 375–379 Bi J. et al. (2026) Targeting peptide-HLA complexes for precision immunotherapy. Trends Pharmacol Sci. S0165-6147(25)00269-X Augsberger, C. et al. (2021) Targeting intrace llular WT1 in AML with a novel RMF-peptide-MHC-specific T-cel l bispecific antibody. Blood 138, 2655–2669 Hutchings, M. et al. (2025) Dose escalati on study of the HLA-A2-WT1 CD3 bispecific antibody RO7283420 in re lapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood Neoplasia 2, 100110 Ebrahimi, S. et al. (2025) Targeting mutated KRAS by HLA-A*02:01 restricted anti-KRAS TCR-mimic CAR and bi specific T cell engager. J. Mol. Med. 103, 1231–1246 Hoenisch Gravel, N. et al. (2023) TOFIMS mass spectrometry-based immunopeptidomics refines tumor antigen identification. Nat. Commun. 14, 7472 Liu, B. et al. (2025) Design of high-specifi city binders for peptide–MHC-I complexes. Science 389, 386–391 上线工具： TCRshows小程序 TCRshows+DeepSeek智能体 TCRshows AI文献库 专题回顾： Human TCR [TRAV TRAJ]、[TRBV TRBJ]序列汇总 全面认识TCR-T细胞治疗：(1)TCR-T细胞的定义与抗原递呈 全面认识TCR-T细胞治疗：(2)TCR结构及其对pMHC的识别 全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T细胞治疗靶抗原的选择 全面认识TCR-T细胞治疗：(4)TCR-T细胞治疗流程及影响因素 全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T细胞临床试验及存在的问题 全面认识TCR-T细胞治疗：(6)TCR-T细胞治疗研究进展 全面认识T细胞免疫 全面认识T细胞亲和力及其测定 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——上 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——中 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——下 基因工程T细胞：增强持久性和抗肿瘤功能 基因工程T细胞：克服免疫抑制的肿瘤微环境 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(上) 新抗原的来源 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(中) 新抗原的鉴定、预测和验证 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-1 基于新抗原的治疗策略 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-2 临床应用面临的挑战机遇，及展望 过继细胞治疗(ACT)：TCR-T的挑战和新技术 过继细胞治疗(ACT)：ACTs使用的基因转导技术及局限性 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(上) 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(下) 优化过继免疫治疗(上)：识别、鉴定和获取TCR-T细胞和p-MHC 优化过继免疫治疗(中)：TCR-T细胞的应用及限制因素 优化过继免疫治疗(下)：TCR-T联合治疗和TCR衍生产品 TCR疗法行业研究报告2024版 T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（上） T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（下） 方法笔记： 一种靶向***（靶点）的TCR获得方法 TCR抗原表位发现策略：从TCR到抗原表位 TCR克隆策略：从已知抗原表位到特异性TCR 工程化外源TCRs以增强安全性、功能性和可行性 一种治疗鼻咽癌的脂质LMP2-mRNA疫苗 T细胞受体(TCR)的结构和生物学特性 T细胞受体(TCR)链的合成与重排 T细胞抗原以及抗原特异性T细胞的发现 Jurkat报告系统结合微流控技术高通量筛选功能性新抗原特异性TCRs mRNA编码CARs或TCRs，即CAR或TCR-mRNA工程T细胞 基因工程TCR-T细胞产生和应用 免疫治疗中的人源化小鼠模型 TCRmodel2：使用深度学习对TCR识别进行高分辨率建模，精度优于AlphaFold DeepAIR：有效整合序列和3D结构以实现TCR分析 NY-ESO-1 TCR-T临床：实验模型设计和方法细节 质谱鉴定的胰腺导管腺癌(PDAC)天然表位的工程化TCR-T细胞治疗 开发设计有效的个性化新抗原肿瘤疫苗 发现患者和肿瘤类型间共有新抗原的HLA-新表位 肿瘤免疫治疗：pMHC限制性抗体(TCRm)的获得策略 7种基于TCR疗法的分子结构 TCR候选药物的发现及其安全性和有效性 TCR-T细胞疗法的优化，以表现出优越的抗肿瘤疗效 新抗原TCR-T细胞免疫治疗的当前进展与挑战 构建具有增强抗原特异性功能的优势TCR，为优化TCR提供通用平台 新鉴定肽的WT1特异性TCRs对急性髓系白血病和卵巢癌具有抗肿瘤反应性 乳腺癌热点突变ESR1在外源性肽脉冲和内源性抗原处理后TCR识别的不一致 T2细胞的作用：抗原呈递、刺激T细胞、细胞治疗的靶向/评估等 使用CD3ζ增强TCR表达水平和抗原特异性T细胞功能 HLA-A3限制性KRAS G12V特异性TCR的鉴定和结构特征 NeoTCR：实验支持的功能性新抗原特异性TCR序列的免疫信息数据库 个性化TCR-T治疗，抗原/HLA不可知，通过单细胞测序和自体类器官应用确定PDAC患者肿瘤反应性TCR 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：TCR抗原筛选技术 健康donors PBMC抗原特异性T细胞的分析与开发（附方法） 大规模平行文库合成和筛选发现肿瘤反应性TCR——RootPath高通量、个性化TCR发现技术 CAR'TCR-T细胞共表达CD33-CAR和dNPM1-TCR作为AML双靶点治疗的优势 一种新型的IL-21R工程TCR-T细胞抗肝细胞癌 Protocol | 肿瘤浸润性T细胞单细胞RNA-seq数据集中进行TCR功能筛选 Protocol | 从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞 为TCR-T细胞治疗筛选MAGE-A4+、HLA-A*02+的合格患者(以afami-cel和uza-cel为例) 使用肿瘤类器官共培养系统鉴定和验证来自TIL的肿瘤特异性TCR 靶向肿瘤驱动突变基因PIK3CA的TCR-T细胞抗肿瘤免疫治疗技术的研发 Steven A. Rosenberg团队 | 个性化新抗原TCR-T细胞治疗转移性CRC的2期临床中期结果 GRATCR：使用数据高效的预训练模型生成表位特异性TCR序列 T细胞激活途径：B7、LFA-3和ICAM-1塑造独特的T细胞特征 Protocol | 使用病毒系统或mRNA电穿孔构建TCR原代T细胞 通过个性化抗原不可知筛选方法鉴定肿瘤特异性TCR，并发现TCR靶向的新抗原表位KRAS Q61H 一种快速评估过继转移的工程TCR-T细胞在体内多功能性的方法 克服因突变KRAS表位的翻译后修饰导致的免疫逃逸，实现TCR-T细胞介导的抗肿瘤活性 在癌症中更多的TCR治愈RAS？4个KRAS G12V TCR的综合比较分析 首个获批上市的TCR-T非临床研究和临床开发路径 已获批上市的免疫细胞治疗产品汇总（截止时间：2024年11月） 全面的体内外验证数据：靶向HLA-A2 GPC3的小鼠TCR-人T细胞，在小鼠中有效控制人肝细胞癌，优于GPC3 CAR-T细胞 高通量筛选抗原特异性的T细胞新工具：即用型HLA-I纳米颗粒 评估人源TCR对抗嵌合同基因肿瘤的临床前模型，并同时对比了超生理亲和力、最优亲和力、接近不结合的NY-ESO-1 TCR功能 tFold-TCR：快速准确地建模TCR-p-MHC复合物，并构建了TCRStructDB结构数据库 SHM —— TCR亲和力优化系统 MAGE-A4 Tecelra TCR-T疗法识别符合条件的HLA-A*02的特征 Protocol | 体外/离体生成抗原特异性CTL Protocol | TIL/TCR-T细胞的一种细胞毒性检测方法 全面的功能性自身抗原筛选以评估多反应性工程化TCR的交叉反应性 消除经典二硫键可减轻工程化T细胞中的TCR错配 靶向胰腺癌KRAS G12V的TCR-T疗法的IND研究 mRNA电穿孔与慢病毒转导的HBV TCR-T细胞治疗：肝移植后复发性HBV-HCC的治疗方案 从单细胞测序数据中筛选肿瘤特异性TCR、表位和HLA的整合系统 从TCR组库中分析筛选癌症免疫治疗的治疗性TCR Protocol | 基于mRNA的病毒抗原特异性TCR-T细胞工程 一种专一识别WT1肽-MHC分子的TCR样单域抗体的计算机设计 Protocol | 筛选识别MM和AML患者骨髓中的肿瘤反应性T细胞——单细胞光流控系统 新抗原的鉴定、预测、验证与TCR的鉴定 PMGen：从pMHC预测到新抗原生成 重要会议： [2022 ASCO] TCR-T细胞疗法报告摘汇 CAR-TCR峰会：Engineering A Disease-Free World.【提供idea，迸发灵感】 AACR2023—TCR相关细胞治疗，为你提供idea 2023ASCO—TCR相关细胞治疗，为你提供idea AACR 2024：TCR-T细胞治疗和TCR相关治疗汇集 2024 ASCO，TCR-T细胞和TCR相关治疗临床报告摘汇 2024 ESMO，精选TCR-T细胞疗法重要更新 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(上) 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(中) 2024 SITC，TCR-NK细胞疗法最新内容精选(下) AACR 2025，TCR相关细胞治疗摘要汇集 ESMO 2025 | 1514O 针对转移性实体瘤的靶向KRAS G12V的TCR-T疗法首次人体I期研究 往期精彩： 系统回顾TCR-T细胞抗癌试验的涌现 工程化TCR-T细胞免疫疗法在抗癌精准医学中的利弊 癌症治疗的TCR-T细胞疗法：现状和未来应用 癌症免疫治疗指南：从T细胞基础科学到临床实践 临床癌症的工程化T细胞疗法——TCR-T TCR（T细胞受体）结构和功能用于治疗癌症的CD8+ T细胞受体(TCR)工程疗法的演变TCR-T免疫疗法：挑战和解决方案使用T细胞受体工程T细胞的癌症免疫治疗了解TCR亲和力、抗原特异性和交叉反应性，以改进用于癌症免疫治疗的TCR基因修饰T细胞(2022) TCR基因工程T细胞治疗癌症：当前策略、挑战和前景 工程可溶性T细胞受体治疗 IL-2和IL-7/IL-15浓度对T细胞扩增的影响 比较IL-2与IL-7/IL-15在产生NY-ESO-1特异性T细胞方面的作用 TCR-肽-MHC分子动力学模拟的现状和未来挑战 抗肿瘤新抗原反应性T细胞的分子特征 实体瘤免疫治疗的TCR工程T细胞 TCR-肽/MHC相互作用靶向肿瘤 基于深度学习的TCR-抗原结合特异性预测 靶向新抗原TCR-T细胞治疗实体瘤：距离临床应用有多远 肿瘤免疫治疗的工程化TCR T细胞 T细胞延缓衰竭：T细胞—APCs 免疫和炎症：标志物和信号转导 通过RNA工程释放细胞治疗的全部潜力 靶向公共新抗原的肿瘤免疫治疗 快速实现个体化TCR-T细胞治疗 2022年TCR-T公司融资及详情一览 利用T细胞信号优化工程T细胞疗法 pMHC-肿瘤特异性TCR的结构 基因工程免疫细胞疗法(ICT)的未来 IL-2、IL-7和IL-15对CD4+、CD8+T细胞扩增和转录组学的作用 癌症细胞治疗的前景：趋势和真实世界数据 中国的基因和细胞治疗(GCT)：双轨监管下的蓬勃景象 中国的细胞和基因治疗：过去、现在和未来 (2023)Adaptimune HLA-A*02+患者MAGE-A4+实体瘤的自体T细胞治疗：I期临床试验 TCR工程T细胞（TCR-T）个性化 新出现的细胞治疗免疫调节策略 TCR-T细胞治疗实体瘤：最新技术与前景 建立新抗原-HLA捕获文库，研究PD-1阻断治疗对新抗原靶向CD8+T细胞的应答 一种新型的肿瘤自体过继细胞治疗 TCR minic抗体—肿瘤免疫治疗 再生元(Regeneton)对TCR-CD3和pMHC复合物的结构分析 结构亲和力高的新抗原特异性CD8 T细胞优先驻留在肿瘤内并清除肿瘤 基于pHLA的免疫治疗平台直接调节抗原特异性T细胞 快速筛选TCR-pMHC相互作用的YAMTAD系统 肿瘤过继免疫治疗：TCR-NK细胞 I期临床：HLA-A*02:01 NY-ESO-1 TCR-T(TAEST16001)细胞治疗晚期软组织肉瘤患者 TCR-T细胞治疗的淋巴靶向疫苗增强抗肿瘤功能并根除肿瘤 TCR疗法的迭代与在研TCR治疗总结 Adaptimmune的Afami-cel和ADP-A2M4CD8两款靶向MAGE-A4 TCR-T治疗实体瘤的临床数据 IMA203 TCR-T临床数据获得FDA RMAT认证，并于Moderna合作开发PRAME mRNA癌症疫苗 基于TCR治疗的最新临床数据 一个T细胞多个肿瘤靶点：单个TCR靶向多种肿瘤相关抗原 癌症-免疫循环，为肿瘤免疫治疗提供思路 人CD8 T细胞配对的αβ CDR3分析 TCR蛋白药Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期 以TCR为基础的免疫疗法研究进展 潜伏的播散性肿瘤细胞的免疫逃逸是由于其稀缺性，可通过T细胞免疫疗法来克服 Affini-T针对如KRAS致癌驱动基因突变的TCR细胞疗法进展 首款TCR-T细胞治疗产品申报上市，FDA接受治疗晚期滑膜肉瘤的afami-cel的BLA申请并优先审查 TCR-T细胞疗法TSC-100和TSC-101最新I期临床展现持久疗效，100%患者无复发 allo-HSCT、CAR-T和TCR-T细胞治疗策略 TCR-T细胞治疗癌症的研究进展 TCR工程T细胞中CD39(ENTPD1)缺失增强抗肿瘤免疫 一个有意思的现象，老年人免疫学新指标？基于scRNA-Seq的多个TCR的T细胞比例高 通过高效生成靶向多个肿瘤抗原的单表位的TCR-T细胞来增强抗肿瘤反应 抗原-脂质体(Lips)”武装“肿瘤与”通用“TCR-T细胞联合治疗，显著增强抗肿瘤效果 使用TCR疗法治疗实体瘤的全面解决方案 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel）获批上市，首个获批的实体瘤工程细胞疗法 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel），标价为72.7万美元，推荐剂量2.68-10×10^9 通过弱TCR交叉反应对高度丰富的自身抗原进行CTL介导的自身免疫的解构 TCR-T细胞疗法：开发方法、临床前评估以及对监管挑战的展望 TCR-T在急性髓系白血病（AML）中的应用与挑战以及新兴策略 TRAIT：TCR-抗原相互作用的综合数据库 TCR mRNA的瞬时T细胞疗法治疗晚期难治性MSI高直肠癌患者 TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化 基于诊断性肿瘤活检的高通量TCR发现平台，用于个性化的新抗原特异性TCR-T细胞癌症治疗 利用TCR-T细胞治疗的力量：癌症免疫治疗的新时代 TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：挑战与新兴解决方案 Mal-ID：机器学习BCR和TCR序列进行疾病诊断 IMA203的1期临床试验：自体T细胞疗法治疗HLA-A*02+患者的PRAME+晚期实体瘤 用于定量CAR-T和TCR-T细胞产品中载体拷贝数的ddPCR检测方法 THLANet：一个用于预测免疫治疗中TCR-pHLA结合的深度学习框架 IFNγ表达与CTL中增强的细胞毒性之间的关系 LAG-3/TCR双特异性抗体，LAG-3与TCR的空间接近性介导对T细胞活化和自身免疫反应的抑制 重庆医科大学 | TCR-T细胞治疗技术实现KRAS-G12V/D恶性肿瘤的精准治疗突破 Adaptimmune以5500万美元（预付款）将细胞治疗资产出售给美国WorldMeds，计划裁员62% 通过生物素右旋糖酐掺入制备pMHC和TCR的dextramers，检测和监测抗原特异性T细胞或抗原呈递过程 T细胞衔接器(TCE)：在肿瘤学及其他领域的扩展前景 SAR444200，新型抗GPC3纳米抗体TCE，用于治疗GPC3阳性实体瘤的鉴定与非临床表征 TCR的亲和力：affinity、avidity和functional avidity如何影响TCR-T细胞的抗肿瘤反应 靶向NY-ESO-1治疗在NSCLC中的应用：lete-cel的前景与挑战 癌症细胞疗法：全球临床试验趋势与新兴方向 Captain T Cell融资2000万欧元，推进TCR-T进入临床阶段，并拓展体内T细胞治疗 基于结构的分析揭示HLA-A*11:01呈递的KRAS G12突变体中，G12D具有由肽段长度决定的免疫原性优势 解析人TCR-CD3复合物的静息态与pHLA配体结合态 淋巴细胞耗竭性化疗，通过增强抗原呈递提高新抗原靶向T细胞治疗的效果 TCR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验以及挑战与机遇 ADAPT，AI设计靶向pMHC的特异性TCR与TCR-mimic抗体，小规模克隆筛选可成功获得 mRNA-LNP治疗： LNPs在体内编辑产生沉默IL-6的CAR-T细胞，降低CRS风险 肺靶向和肝靶向LNPs的结构差异，及其在mRNA递送中的应用（附视频） 肿瘤疫苗的前景与挑战——架起troubled water桥梁 mRNA肿瘤疫苗(HPV16 BNT113)最新一线治疗数据和前期研究解析 肿瘤mRNA疫苗的研究进展：机遇与挑战并存 CAR-T或TCR-T望而却步？特异性CAR或TCR mRNA-纳米颗粒-T细胞的重复输注可消退疾病 对mRNA疫苗免疫原性评估：mRNA疫苗在胃肠道肿瘤患者中诱导新抗原特异性T细胞反应 mRNA疫苗的递送载体LNP和给药途径 NY-ESO-1为靶点治疗实体瘤的肿瘤疫苗 个性化新抗原肿瘤疫苗接种 LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞 膜融合纳米颗粒的HLA多肽寻址通用(HAUL)TCR-T细胞治疗实体瘤 JPM2024，BioNTech肿瘤治疗领域的更新和预期，mRNA癌症疫苗可能成为肿瘤学的下一个切实转变 全球首款RSV mRNA疫苗获批上市 BioNTech ASCO 2024 data 瑞金医院KRAS G12V mRNA肿瘤疫苗联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤临床获益 治疗过程 | 个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗ESCC患者 基于mRNA的定制APC可引发强烈的CD8+和CD4+T细胞反应，并有效诱导功能性抗原特异性CTL反应 采用原子沉积技术制备的无脂质、耐热mRNA疫苗 生信学习： Cell Ranger ATAC处理10×单细胞上游笔记 从fastq文件到bam文件到rmats进行可变剪接分析 病毒载体： 慢病毒载体概况 解析慢病毒载体和逆转录病毒载体 年度总结： 2024年度总结 2025年度总结 小憩： CD8+T细胞 & CD4+T细胞 辅助性T细胞和细胞毒性T细胞 & γδ T细胞 Dendritic Cells(DC) & DC组织特异性 人类白细胞抗原(HLA)基因分型技术 HLA分型小知识-为什么会见到HLA-Cw4这种奇怪的命名方式