The purpose of this study is to determine the safety and clinical effectiveness of a shortened lysergic acid diethylamide (LSD) experience. This will be achieved by administering the drug risperidone 45-minutes after the administration of LSD.

开始日期2026-08-31

申办/合作机构

The Johns Hopkins University

CTIS2025-520906-36-00

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Microdosing with a serotonergic agent for ADHD and emotion regulation: biological factors explaining and predicting treatment response

开始日期2026-06-01

申办/合作机构-

NCT07592689

/ Recruiting临床3期

A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, 12-Week Study (Part A) With a 40-Week Open-label Extension (Part B) Evaluating the Efficacy and Safety of Oral DT120 Compared to Placebo in the Treatment of Adults With Major Depressive Disorder - Ascend

A Phase 3 Double-blind, Placebo-controlled Study (Part A) with an Open-label Extension (Part B) Evaluating DT120 Compared to Placebo in Major Depressive Disorder - Ascend

开始日期2026-05-10

申办/合作机构

Definium Therapeutics US, Inc.

100 项与麦角乙二胺相关的临床结果

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100 项与麦角乙二胺相关的转化医学

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100 项与麦角乙二胺相关的专利（医药）

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5,329

项与麦角乙二胺相关的文献（医药）

2026-10-01·JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH

Psychedelics and autism spectrum disorder: Mechanistic insights, translational evidence and ethical challenges

Review

作者: Lodetti, Guilherme ; Gonçalves, Cinara Ludvig ; Rico, Eduardo Pacheco ; Bolan, Sofia Januário ; Claudino Dos Santos, Júlio César ; Viana, Germano Lapa

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous neurodevelopmental condition characterized by persistent deficits in social communication and interaction, restricted and repetitive patterns of behavior, and sensory processing alterations, frequently accompanied by anxiety, emotional dysregulation, and other psychiatric comorbidities. Despite advances in behavioral and pharmacological interventions, effective treatments for core ASD symptoms remain limited. Psychedelic compounds have recently emerged as potential therapeutic agents in psychiatry because of their ability to modulate serotonergic and glutamatergic signaling, enhance neuroplasticity, reorganize large-scale brain networks, and influence neurobiological pathways implicated in ASD. In this narrative review, we examine the mechanistic rationale supporting psychedelic-based approaches in ASD, including 5-HT2A receptor activation, oxytocin-serotonin interactions, excitation-inhibition dynamics, functional connectivity, and glutamatergic modulation associated with ketamine and related compounds. We also summarize current clinical and preclinical evidence involving substances such as psilocybin, lysergic acid diethylamide, 3,4-methylenedioxymethamphetamine, and ketamine. Particular attention is given to the distinction between core ASD symptoms and associated symptom domains. Current evidence does not support the direct treatment of core social communication deficits or restricted and repetitive behaviors; however, psychedelics may hold greater potential for dimensions such as social anxiety, emotional dysregulation, cognitive rigidity, and co-occurring mood symptoms. Ethical, regulatory, and developmental safety considerations are also discussed, particularly regarding neurodivergent populations and the absence of robust pediatric evidence. Although direct clinical studies in ASD remain scarce, psychedelic-assisted interventions represent a promising translational avenue that warrants further rigorous investigation through carefully designed clinical trials.

2026-09-01·Neuropsychopharmacology reports

Contribution of the Serotonin 5‐ HT _2A Receptor to the Therapeutic Effect of Psilocin on Social Behavior Deficits in Mice Repeatedly Exposed to Social Defeat Stress

Article

作者: Ibi, Daisuke ; Takaba, Rika ; Yoshida, Keisuke ; Uno, Shoya ; Kawase, Ririna ; Ito, Kana ; Kitagawa, Hiroko ; Kitagaki, Shinji ; Nishimura, Fumiya ; Matsushita, Momoko ; Hiramatsu, Masayuki

ABSTRACT:

Psychedelics such as psilocybin and lysergic acid diethylamide (LSD) exert hallucinogenic effects through stimulation of serotonin 5‐HT 2A receptors (5‐HT2ARs) in the cerebral cortex. In recent years, numerous reports have demonstrated that psychedelics are effective in treating various psychiatric disorders such as major depressive disorder (MDD), treatment‐resistant depression (TRD), and anxiety‐related disorders. We have previously reported that administration of psilocin, the active metabolite of psilocybin, produces antidepressant‐like effects in mice. Furthermore, we found that this effect is mediated by 5‐HT2AR activation. Since depression and other psychiatric disorders often lead to impairments in social behavior (e.g., social avoidance), the present study examined the effects of psilocin on social avoidance behavior in mice subjected to chronic social defeat stress (CSDS), a widely used model that closely models human psychosocial stress. Mice exposed to CSDS exhibited social avoidance behavior, whereas psilocin administration before the onset of CSDS had little effect on this behavior. In contrast, psilocin administration after the completion of CSDS ameliorated social avoidance in CSDS‐exposed mice. This effect was blocked by pretreatment with a 5‐HT2AR antagonist, indicating that psilocin exerts its therapeutic effects through 5‐HT2AR activation. Taken together, psilocin exerts therapeutic effects on social avoidance behavior after stress through activation of 5‐HT2AR, but not preventive effects when administered before stress, suggesting that psilocin may promote stress resilience rather than resistance.

2026-08-05·AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY

Efficacy and risks of psychedelics in the treatment of posttraumatic stress disorder: A systematic review

Review

作者: Thomas, Jennifer E ; Dellarole, Anna ; Caballero, Joshua

Abstract:

Purpose:

The purpose of this review is to evaluate which psychedelics have the most efficacy data to support their use in the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD). This review also aims to assess safety data and concerns related to psychedelic therapies and identify demographic characteristics that may influence clinical outcomes.

Summary:

A systematic review of the literature was conducted on PubMed, Web of Science, and Scopus to identify randomized controlled studies evaluating the use of psychedelic therapy in treatment of PTSD. Thirteen studies met our inclusion criteria and were included in the review. Six studies evaluated 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)–assisted psychotherapy, while 7 studies evaluated ketamine. Study findings regarding efficacy were mixed. Four of the 6 studies evaluating MDMA-assisted psychotherapy demonstrated statistically significant improvement in PTSD symptoms, while 3 of the 7 studies evaluating intravenous ketamine (ketamine IV) demonstrated statistically significant efficacy (eg, reduced PTSD symptoms, durable effect) in relation to comparators. Both therapies were generally well tolerated. The majority of studies were conducted in primarily civilian populations, with one MDMA study and 2 ketamine IV studies focused on veterans.

Conclusion:

MDMA and ketamine IV currently have the greatest support in the literature for efficacy in PTSD. Studies suggest treatment with these agents under supervision may lead to improvements in PTSD symptoms, with the medications being generally well tolerated. However, caution should be used when interpreting study results due to limitations such as treatment expectancy effect and the potential for inadequate blinding. Randomized controlled studies of other psychedelics (eg, psilocybin, lysergic acid diethylamide) are needed to assess their utility in PTSD.

346

项与麦角乙二胺相关的新闻（医药）

2026-08-27

·岸畔卫语

从违禁药物到精神良药？2026迷幻剂医疗研究新突破，重塑精神疾病治疗格局

提起“迷幻剂”，大众的固有印象长期停留在违禁毒品、致幻成瘾、危害身心的负面标签中，是公共卫生体系重点管控的危险物质。但近两年来，全球医学界正在掀起一场颠覆性的认知革新：曾经被全盘否定的迷幻类物质，凭借突破性的临床研究成果，成为难治性精神疾病治疗的全新突破口。 2025至2026年，《自然》《JAMA精神病学》等顶刊密集发布相关研究，多项三期临床试验传来阳性结果，多国放开临床研究限制，迷幻剂辅助心理治疗从实验室探索，正式迈向标准化临床应用阶段。不同于传统精神药物的保守疗效，新型迷幻剂疗法展现出单次给药、长效获益、精准靶向难治性病症的独特优势，为千万久治不愈的精神疾病患者带来新希望。今天我们结合全网最新研究数据，深度拆解迷幻剂医疗化的真实价值、核心突破与安全边界。一、颠覆认知：迷幻剂治病，绝非“致幻止痛” 长期以来，大众对迷幻剂的误解根深蒂固：认为其所谓的“治疗效果”只是短暂致幻带来的情绪麻痹，本质仍是药物成瘾。但最新科研证实，迷幻剂的医疗作用有明确的分子机制支撑，和传统致幻成瘾有着本质区别。 2026年1月，中国科学院长春应用化学研究所团队在《自然》发表重磅研究，首次精准破译经典迷幻剂的作用机理，打破了数十年的认知误区。研究明确，迷幻剂并非无差别干扰大脑神经，而是特异性靶向大脑5-HT2A受体，通过激活Gi蛋白信号通路，调控大脑神经突触的可塑性重塑。简单来说，传统抗抑郁药多是单纯调节神经递质浓度，治标不治本；而迷幻剂可以修复受损的神经突触连接，重启大脑情绪调节网络，从根源上改善精神病理状态。这一核心机制的破译，彻底厘清了迷幻剂“药用”与“滥用”的边界：规范医疗场景下的低剂量、单次、全程监护使用，是神经修复治疗；无管控、高剂量的滥用，才会引发幻觉、成瘾、精神紊乱。这也是近两年全球医学界敢于推进迷幻剂临床应用的核心科学依据。二、2025-2026核心临床突破：专治“久治不愈”的精神顽疾目前全球迷幻剂医疗研究已告别初步探索阶段，进入三期临床落地验证期，研究靶点聚焦传统药物束手无策的难治性抑郁症、重度焦虑、PTSD、慢性自杀意念等病症，多项数据刷新行业治疗纪录。1、裸盖菇素：难治性抑郁症治疗实现里程碑突破抑郁症是全球高发精神疾病，其中约30%患者属于难治性抑郁症，历经多种抗抑郁药、物理治疗后仍无明显改善，是精神科临床的重大难题。2025年，迷幻剂医疗迎来历史性节点：COMPASS公司研发的合成裸盖菇素COMP360，成为全球首个三期临床达到终点的经典迷幻剂药物。核心临床试验数据显示，针对难治性抑郁症患者，单次25mg标准剂量给药，配合规范心理疏导，治疗六周后患者抑郁评分（MADRS）较安慰剂组显著降低3.6分，疗效稳定且无严重自杀风险信号。2026年《JAMA精神病学》发布的长期随访研究进一步证实，该疗法单次治疗后，超60%患者的抑郁缓解状态可维持3个月以上，远优于传统药物长期服药的疗效。更值得关注的是，2026年美国Sheppard Pratt医疗中心的研究证实，裸盖菇素辅助治疗可显著缓解慢性自杀意念，针对长期存在自杀倾向、药物干预无效的重度抑郁患者，单次治疗后患者消极意念大幅下降，为重症精神疾病危机干预提供了全新方案。2、LSD、死藤水：拓展焦虑、创伤后障碍治疗版图除裸盖菇素外，多种天然迷幻剂的细分治疗价值被逐一验证。在广泛性焦虑障碍治疗领域，MindMed公司的LSD衍生物MM120顺利完成2b期临床试验，成功达到疗效终点，目前已进入两项三期临床研究，是当前焦虑障碍迷幻剂疗法的核心候选药物。相较于传统抗焦虑药物，MM120无日间嗜睡、依赖成瘾等副作用，长效优势显著。南美传统植物提取物死藤水（阿亚华斯卡）的治疗价值也得到验证。2026年多项二期临床试验显示，针对29名难治性抑郁症患者，死藤水干预一周后，患者抑郁症状大幅缓解，应答率显著高于常规治疗组。但研究同时明确其短板：用药后易出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应，临床适用性弱于合成裸盖菇素。3、真实世界数据落地：安全性与有效性双重验证 2026年8月，美国俄勒冈州真实世界研究数据出炉，这是全球首个大规模民用规范化迷幻剂服务随访数据。研究显示，接受正规裸盖菇素治疗的患者中，91.5%在治疗一个月后明确感知身心获益，64.9%将此次治疗列为人生最具意义的体验之一；随访三个月，患者抑郁、焦虑、PTSD症状持续改善，生活满意度显著提升。全程仅4例首次使用者出现轻微不良反应，无严重医疗事故、无成瘾案例，充分验证了规范场景下的用药安全性。三、行业新趋势：从“科研探索”走向“规范化落地” 2026年是迷幻剂医疗的规范化元年，区别于以往零散的实验室研究，全球已形成“科研攻坚+政策扶持+临床标准化”的完整体系，彻底摆脱灰色地带属性。政策层面，美国已推出多项扶持政策，通过ARPA-H投入5000万美元专项研究资金，开放优先审查通道、扩大“尝试权”政策范围，为迷幻剂新药研发、罕见精神疾病治疗应用提供政策支撑。同时明确分级管控机制，严格区分“医疗合规使用”与“个人滥用”，从法律层面划定边界。临床层面，全球统一形成“迷幻剂药物+全程心理支持”的标准化治疗模式。研究证实，单纯药物给药疗效有限，配合专业心理疏导、术前评估、术中监护、术后随访的完整流程，才能最大化实现神经修复效果，同时规避情绪波动风险。目前这套治疗模型已被纳入多国精神科临床研究标准。研发层面，行业逐步淘汰天然粗提物，聚焦人工合成、结构优化、副作用更低的新型迷幻剂衍生物，通过精准分子改造，保留神经修复核心功效，剔除致幻、成瘾风险，推动药物走向普惠、安全的临床应用。四、理性正视：迷幻剂医疗，绝非“万能神药” 尽管研究成果亮眼，但全球医学界始终保持理性共识：迷幻剂医疗是精神疾病治疗的补充方案，而非替代方案，更不能成为大众猎奇滥用的借口。目前其应用仍存在明确局限。首先，适用人群有限。迷幻剂疗法主要针对难治性、重度精神疾病，普通轻度抑郁、焦虑患者无需使用，常规心理干预、基础药物即可治愈，过度使用反而存在不必要的健康风险。其次，副作用仍不可忽视。部分患者用药后会出现短暂情绪波动、躯体不适，天然迷幻剂的不良反应更为明显，必须在专业医疗团队全程监护下使用。最关键的是，大众必须严格区分医疗与滥用的边界。数据显示，近年全球致幻剂滥用人数逐年上升，无规范、无监护的私自使用，会引发持续性幻觉、情绪失控、精神分裂等严重后遗症，成瘾风险极高。目前我国仍严格管控所有迷幻类物质，非医疗场景的持有、使用、交易均属于违法行为。结语：科学祛魅，让技术服务健康而非猎奇从人人谈之色变的违禁毒品，到攻克难治性精神疾病的前沿良药，迷幻剂的身份反转，本质是医学科学的进步，让人类跳出固有认知，重新审视特殊物质的医疗价值。2026年的多项突破性研究，不仅为千万久治不愈的精神疾病患者点亮新的治疗希望，更重构了精神医学的治疗思路。但我们始终要明确：迷幻剂的价值在于科学、规范、精准的医疗应用，而非猎奇式的娱乐滥用。未来随着研究持续深入、监管体系不断完善，这类新型疗法将逐步走向标准化、普惠化，成为精神疾病诊疗体系的重要补充，用科学力量消解偏见，用规范守护健康。 #卫生资讯 #预防医学 #医疗科技#新药研发#健康促进。欢迎点赞/转发/关注

2026-08-26

·BioSpace

Definium Therapeutics to Participate at Upcoming Investor Conferences and Events

NEW YORK--(BUSINESS WIRE)--Definium Therapeutics, Inc. (Nasdaq: DFTX) ("Definium" or the "Company"), a late-stage clinical biopharmaceutical company developing a new generation of therapeutics intended to address underlying causes of psychiatric and neurological disorders, today announced that members of the Company’s management team will participate in the following investor conferences and events: Stifel Hosted Webinar: Definium Therapeutics Virtual Fireside Chat Presentation Date and Time: Tuesday, September 1, 2026 at 1:00 PM ET Moderator: Paul Matteis, Head of Therapeutics Research Focus: Discussion of Definium’s positive topline results from the Phase 3 Voyage study of DT120 ODT in generalized anxiety disorder (GAD), including key clinical takeaways and implications for the program, as well as expectations for the upcoming Phase 3 Panorama topline results, the second pivotal study of DT120 ODT in GAD. Webcast Link: Please contact your Stifel representative for access to the fireside chat TD Cowen 6 th Annual Novel Mechanisms in Neuropsychiatry Summit Presentation Date and Time: Wednesday, September 23, 2026 at 9:30 AM ET Location: Virtual Webcast Link: TD Cowen 6 th Annual Novel Mechanisms in Neuropsychiatry Summit 2026 Leerink Partners Biopharma Summit Dates: Wednesday, September 23 - Friday, September 25, 2026 Location: Healdsburg, CA Audio webcasts and replays of available presentations will be accessible on Definium’s Investor Relations website for up to 90 days following each event. About Definium Therapeutics The mission of Definium Therapeutics is to forge a new era of psychiatry by applying scientific rigor to psychedelics, with the goal of developing accessible treatments that unlock healing at scale. Guided by a recognition that patients deserve more than better, Definium is relentlessly advancing a new generation of therapeutics intended to address underlying causes of psychiatric and neurological disorders. By turning evidence into impact, Definium aims to change the trajectory of today’s mental health care crisis and enable a healthier future. Headquartered in New York, Definium Therapeutics trades on Nasdaq under the symbol DFTX For more information, visit and follow Definium Therapeutics on Instagram , LinkedIn and X . Contacts Investor Contact: Gitanjali Jain VP, Head of Investor Relations ir@definiumtx.com Media Contact: media@definiumtx.com

临床3期

2026-08-21

·中华微生物学和免疫学杂志

论著｜基于重组腺相关病毒的罕见病基因治疗临床试验系统评价

引用本文：杨美晨，李辛，舒悦，等. 基于重组腺相关病毒的罕见病基因治疗临床试验系统评价［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，2026，46（7）：610-620. DOI：10.3760/cma.j.cn112309-20250812-00251. 通信作者：李莉莉，Email：lilili43@sinopharm.com 摘要目的分析2014—2025年基于重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus， rAAV）载体的罕见病基因治疗临床试验，明确其在疾病分布、技术应用、安全性等方面的特征，为优化rAAV载体基因治疗策略提供参考。方法收集美国临床试验数据库的临床试验数据，结合公司网站、新闻稿、会议报告及PubMed等数据库的科学文献，汇总219项相关研究并进行分析。结果rAAV相关罕见病临床研究中，肝脏、眼科和中枢神经系统疾病是主要研究方向，分别占比26.0%（57/219）、24.2%（53/219）、23.7%（52/219）。中和抗体检测在肝脏疾病、溶酶体贮积症及肌肉疾病的静脉给药试验中应用较为普遍，分别占80.7%（46/57）、78.8%（26/33）和83.3%（15/18）。42.9%（94/219）的临床试验使用免疫抑制剂，其应用与疾病类型和给药途径相关。在50项已完成或提前终止的临床试验中，共发生436例严重不良事件；中枢神经系统疾病临床试验发生的严重不良事件占56.4%（246/436），其中47.6%（117/246）与感染相关。202项包含衣壳信息的临床试验共涉及25种AAV衣壳（含19种工程化衣壳），其中AAV9使用最广；肝脏和肌肉疾病更倾向采用组织特异性启动子。目前，质粒转染人胚肾293细胞（HEK293）技术是rAAV的主要生产方法，占比高达73.2%（115/157）。结论rAAV载体在罕见病治疗中应用广泛，但其临床实施受疾病类型、载体设计及生产技术影响，安全性需重点关注。本研究为优化临床试验策略、推动疗法转化提供了参考。前言罕见病，又称“孤儿病”，是指发病率极低的疾病，且不同地区对其界定标准存在差异［1-2］。世界卫生组织将患病率为0.01%~0.06%的疾病定义为罕见病，欧盟以发病率<1/2 000作为划分标准，而美国将罕见病定义为影响人数少于20万的疾病［3］。目前，已确认的罕见病种类超过7 000种，全球受其影响的人群约达3.5亿［4-5］。多数罕见病具有遗传性，这一特性使其成为基因治疗的理想干预对象［2，6］。尽管单一罕见病的发病率较低，但这类疾病整体有庞大的未被满足的医疗需求。由于研发投入有限，多数罕见病至今缺乏有效的治疗手段［7-8］。随着科技的不断进步，基因治疗作为一种前沿治疗方法，在罕见病领域展现出巨大潜力与价值［9］。重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus， rAAV）载体凭借优异的安全性与有效性，已成为当前极具前景的基因治疗平台［10-11］。这类非致病性、复制缺陷型病毒源自细小病毒科，可感染分裂与非分裂细胞［12-13］，其核心作用机制是将治疗性基因精准递送至靶细胞，从根源上纠正遗传缺陷［14-15］。低免疫原性、长期稳定的基因表达特性，以及多样化的组织嗜性，使其成为多种疾病治疗的理想选择［16-17］。近年来，rAAV载体的工程化改造取得显著进展，通过优化靶向性、增强基因表达效率及降低脱靶效应，进一步拓展了其应用范围［17-18］。基于AAV的疗法在临床试验中的成功，推动多项rAAV基因疗法获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，标志着精准医学进入新时代［19］。尽管rAAV疗法在基因治疗领域取得显著突破，但其开发仍面临多项关键挑战：首先，预先存在的抗AAV抗体可能削弱治疗效果，因此临床试验中患者的抗体筛选检测至关重要；其次，临床试验需明确免疫抑制剂的使用需求以减轻过度免疫应答；同时，药物疗效受给药方式、剂量、病毒衣壳选择及载体表达水平等多因素交互影响；此外，rAAV大规模生产体系在包装效率、感染性和蛋白质表达水平上存在差异。本研究基于2020年PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南［20］，通过临床试验数据系统评估rAAV介导的基因疗法对罕见病的健康干预措施；通过整合多项独立研究结果，比较分析不同临床试验间的差异，评估rAAV载体的安全性，总结rAAV治疗罕见病的发展趋势，为未来临床研究提供可靠数据支撑与方向参考。材料和方法略结果一、临床试验整体情况本研究通过全面检索美国临床试验数据库，共获取386项临床研究试验，并通过其他渠道检索补充另外22项已上市药物的临床试验。经预设纳入标准的严格筛选，最终纳入219项临床试验进行整体分析（图1）。在纳入的临床研究中，尽管大部分临床试验仍处于进行中且无可用的结果数据，但本研究对已完成或提前终止的50项试验中的SAEs，开展了安全性分析。图1 临床试验检索与筛选流程图据统计，有210项临床项目明确了临床阶段，Ⅰ期早期、Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅰ/Ⅱ期联合临床试验占比达80.5%（169/210）（图2A），表明多数临床试验研究仍处于早期阶段。本次统计共覆盖63种罕见病，可大致分为六大疾病领域：中枢神经系统（central nervous system， CNS）、肝脏、眼科、耳科、肌肉组织及溶酶体贮积症（lysosomal storage disease， LSD）。此外，部分代表性较低的疾病归类为“其他”，包括囊性纤维化、心脏病及先天性肾上腺增生症等。肝脏疾病26.0%（57/219）、眼科疾病24.2%（53/219）及CNS疾病23.7%（52/219）为rAAV罕见病治疗的主要领域（图2B）。对近6年及前6年启动的临床试验疾病领域占比分析显示，基于rAAV的罕见病治疗试验数量增加，重点体现在CNS疾病及肝脏疾病领域（图2C）。图2 重组腺相关病毒介导的罕见病基因治疗临床试验分布　A：不同阶段的临床试验数量及占比（n=210）；B：治疗领域的分布情况（n=219）；C：近6年与前6年临床试验数量对比（n=219）二、临床试验入组前抗体筛查及排除标准由于既往暴露与免疫应答，大多数患者体内存在AAV抗体［21-22］。预先存在的AAV抗体，尤其是中和抗体，会显著影响临床疗效［23］。统计结果显示，不同疾病领域临床试验的排除标准存在差异。临床试验中通过抗体检测开展筛查排除的覆盖率分析结果显示，肝脏疾病、LSD及肌肉疾病覆盖率较高，分别为80.7%（46/57）、78.8%（26/33）、83.3%（15/18），其次为CNS疾病，为53.8%（28/52），而眼科疾病仅为3.8%（2/53）（图3A）。中和抗体检测主要用于肝脏疾病和LSD临床试验，而总抗体检测主要用于肌肉疾病试验（图3A）。按AAV血清型分析，所有AAV6试验均进行中和抗体检测；除AAV2外，其他血清型超半数试验开展抗体检测。AAV1试验倾向于开展总抗体筛查，AAV2、AAV8及工程化衣壳更倾向于中和抗体筛查（图3B）。在实施抗体检测排除筛查的临床试验中，75.7%（106/140）采用静脉给药，15.0%（21/140）采用脑内给药（图3C）。静脉给药试验中，50.0%（53/106）采用中和抗体检测，29.2%（31/106）采用总抗体检测（图3D）。结合不同给药途径下抗体筛查策略的分布差异可推断，中和抗体对载体递送的抑制作用与给药途径密切相关，静脉全身给药模式更易受到中和抗体的中和干扰。图3 罕见病临床试验入组前的抗体筛查情况　A：不同治疗领域开展抗体筛查的临床试验数量（n=219）；B：针对不同血清型开展抗体筛查的临床试验数量（n=202）；C：进行抗体筛查的临床试验中不同给药途径占比（n=140）；D：静脉给药临床试验中的抗体筛查情况（n=106）注：AAV：腺相关病毒；缺失数据标记为“N/A” 三、给药方案不同给药途径会影响rAAV的分布、靶向性及基因转导效率［24］。给药途径包括全身（静脉）给药与局部给药：肝脏疾病均采用静脉给药；LSD以静脉给药为主，部分联合脑内注射；CNS疾病主要采用脑内注射；眼科疾病使用玻璃体内与视网膜下注射；耳部疾病采用耳蜗注射；肌肉疾病以静脉与肌肉注射为主（图4A）。共有134项临床试验披露了剂量信息。对于静脉给药：肌肉疾病的剂量最高，数据相对集中（5.0×1013~4.0×1014 vg/kg，平均1.3×1014 vg/kg），其次是CNS疾病（3.9×1013~1.7×1014 vg/kg，平均1.1×1014 vg/kg）；LSD的数据较为分散（1.3×1012~1.2×1014 vg/kg，平均3.0×1013 vg/kg）；肝脏疾病的剂量最低（5.5×1011~5.0×1013 vg/kg，平均5.0×1012 vg/kg；图4B）。局部给药剂量：视网膜下注射平均1.3×1011 vg（5.0×109~5.0×1011 vg）；玻璃体腔注释平均1.9×1011 vg（1.5×108~1.0×1012 vg）；脑内注射平均1.7×1014 vg（3.3×1010~1.0×1015 vg）；肌肉注释平均4.0×1013 vg（2.0×1012~1.7×1014 vg，图4C）。剂量选择取决于给药途径、靶组织和疾病类型。过量的剂量可能会引发免疫应答或副作用，而剂量不足可能无法达到预期的治疗效果，因此，在临床前和临床试验中持续优化给药剂量是必要的。图4 罕见病临床试验给药方案汇总　A：不同疾病类型临床试验的给药途径（n=219）；B：不同疾病类型临床试验采用的静脉给药剂量分布；C：4种局部给药方式的剂量分布四、免疫抑制剂的使用免疫抑制剂是抑制异常免疫应答、减轻组织损伤的化学或生物制剂［25］。在基于rAAV的基因治疗中，使用免疫抑制剂可帮助机体降低免疫应答、提高治疗效果。统计显示，42.9%（94/219）的临床试验使用了免疫抑制剂。目前，常用的免疫抑制剂药物包括糖皮质激素、单抗及其他抑制剂，如泼尼松龙、泼尼松、西罗莫司和他克莫司。临床试验中，免疫抑制剂使用率较高的疾病类型包括CNS疾病、LSD及肌肉疾病，血清型包括AAV5、AAV6和AAV9（图5A和5B）。此外，免疫抑制剂的使用与给药途径相关：在眼科疾病中，玻璃体内给药的免疫抑制剂使用率低于视网膜下注射，而静脉注射与脑内注射的免疫抑制剂使用率高于其他给药方式（图5C）。图5 罕见病临床试验中免疫抑制剂使用情况汇总　A：不同疾病类型的使用情况（n=219）；B：不同血清型的使用情况（n=202）；C：不同给药途径的使用情况（n=214）注：AAV：腺相关病毒五、SAEs SAEs是临床试验期间的严重医学事件［26］，其管理与报告对受试者安全至关重要。本研究纳入的临床试验中各疾病领域共报告18例死亡病例，包括眼科疾病3例、LSD 4例、CNS疾病4例、肝脏疾病2例及肌肉疾病5例，部分归因于肝毒性及未知风险。对50项已完成或提前终止的临床试验分析显示，共发生436例SAEs。其中，CNS疾病临床试验中出现的SAEs占56.4%（246/436）、眼科疾病占29.6%（129/436），而肝脏疾病、LSD、肌肉疾病相关事件较少（图6A）。CNS疾病临床试验中47.6%（117/246）SAEs与感染相关，眼科疾病中超过60%为眼部相关事件（图6B）。AAV血清型分析显示，AAV2和AAV9的SAEs发生率较高，而工程化衣壳及AAV1/5/6表现出更优的安全性（图6C）。与非组织特异性启动子试验比较，组织特异性启动子试验SAEs发生率更低（图6D），表明特异性启动子或工程化衣壳的使用未对试验安全性产生负面影响。图6 50项罕见病临床试验中436例SAEs分布　A：不同疾病类型中SAEs的占比；B：不同疾病类型发生的SAEs数量；C：不同血清型试验中SAEs数量；D：不同启动子试验中SAEs数量注：图B~D图例数字编码对应治疗期间出现的严重不良事件（SAEs）分类：1：感染及侵染类疾病；2：眼科疾病；3：呼吸系统、胸及纵隔疾病；4：胃肠疾病；5：各类检查；6：损伤、中毒及操作并发症；7：代谢与营养失调；8：一般疾病；9：神经系统疾病；10：心脏疾病；11：肌肉骨骼及结缔组织疾病；12：肝胆系统疾病；13：血液及淋巴系统疾病；14：肾脏及泌尿系统疾病；15：外科及医疗操作；16：精神疾病；17：产品相关问题；18：免疫系统疾病六、载体构建——AAV衣壳 25种AAV衣壳被应用于罕见病临床试验，不同血清型衣壳表现出差异化的组织嗜性特征［27］。AAV9已成为应用最广泛的血清型，重点体现在CNS疾病和LSD治疗中，AAV8在眼科、肝脏疾病及LSD治疗中展现出多组织适用性；AAV2主要应用于眼科疾病治疗，AAV5用于肝脏疾病（图7A）。AAV9广泛应用的原因之一在于其优异的组织靶向性与转导效率。Prasad等［28］对5种AAV衣壳血清型的心肌细胞嗜性和基因递送效率比较分析发现，AAV9表现出较强的心肌细胞转导能力。本研究共检索到202项临床试验的AAV衣壳信息，其中25.2%（51/202）的rAAV临床试验选用工程化新型衣壳，这类改造衣壳的核心设计目标为减弱体内中和抗体对载体的抑制效应，同时强化载体对靶组织的特异性结合能力。其中，AAVrh74被应用于12项试验，是目前唯一用于肌肉疾病的新型衣壳。近期，AAV衣壳血清型应用趋势显示，AAV2使用量下降，可能归因于生产和效率问题，而工程化衣壳和AAV9应用增加（图7B），AAV9的兴起可能与其在CNS疾病中大量应用相关，工程化衣壳的应用增加表明研究方向与中和抗体抗性和转染效率优化有关。这些发现强调了针对不同器官的基因表达选择合适衣壳的关键性及重要性，凸显了基于AAV的基因治疗在罕见病领域的持续进化与优化。图7 202项罕见病临床试验中AAV衣壳的使用情况　A：不同疾病类型中AAV衣壳血清型的选择；B：AAV衣壳血清型选择的变化趋势注：AAV：腺相关病毒七、载体构建——组件选择 rAAV载体中的启动子分为组织特异型和组成型启动子，本研究共检索到170项临床试验的启动子信息，41.2%（70/170）的rAAV载体使用了组成型启动子，以杂合启动子CBA/CBh/CB6/CB（由人巨细胞病毒增强子、鸡β-肌动蛋白启动子及不同内含子构建而成）和CAG（由人巨细胞病毒增强子、鸡β-肌动蛋白启动子、兔β-珠蛋白内含子构建而成），以及病毒来源启动子CMV（人巨细胞病毒即刻早期增强子/启动子）最为常见。近期，rAAV载体启动子使用趋势显示CAG和CBA/CBh/CB6/CB启动子的使用率增加（图8A）。组织特异性启动子的使用率与治疗领域密切相关：肝脏疾病治疗中组织特异性启动子使用率为100.0%（46/46）、肌肉疾病为87.5%（14/16）、眼科疾病为42.1%（16/38）、LSD为48.3%（14/29）、CNS疾病为18.9%（7/37）（图8B）。低免疫原性AAV与组织特异性启动子的结合可有效增强靶向基因递送并提高感染效率。图8 170项罕见病临床试验中载体元件使用情况　A：临床试验中启动子使用的变化趋势；B：不同疾病类型中组成型/特异性启动子的使用情况注：CAR-Mut：改造型嵌合抗原受体特异性调控启动子；JeT：人工构建的广谱高效组成型杂合启动子，由人巨细胞病毒早期增强子、改良HTLV-Ⅰ核心启动子及嵌合内含子拼接而成；CAG：由人巨细胞病毒增强子、鸡β-肌动蛋白启动子、兔β-珠蛋白内含子组成的广谱组成型启动子；CMV：人巨细胞病毒即刻早期增强子/启动子，经典广谱强启动子；CBA/CBh/CB6/CB：由人巨细胞病毒增强子、鸡β-肌动蛋白启动子搭配不同内含子构建的系列广谱组成型启动子；U7：U7小核RNA启动子转录后调控元件对载体外源基因的表达翻译效率及表达稳定性至关重要。合成内含子（如SV40、HBB、HALB1）常用于AAV载体表达盒。7项临床试验使用了土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件，主要用于眼科疾病和LSD。本研究统计获得8种多聚腺苷酸化信号，其中SV40 PolyA使用最多（21项临床试验），其次是Synth PolyA（16项临床试验）和bGH PolyA（10项临床试验）。八、生产系统本研究共检索到157项临床试验的生产系统，涵盖4种生产平台：质粒转染人胚肾293细胞（HEK293）技术、重组杆状病毒-昆虫Sf9细胞（recombinant baculovirus-Sf9 cell， rBac-Sf9）表达系统、重组单纯疱疹病毒（recombinant herpes simplex virus， rHSV）感染仓鼠肾细胞/HEK293细胞（rHSV-SBHK/HEK293）表达系统，以及HeLa生产细胞系系统。其中，质粒转染HEK293细胞技术是目前应用最广泛的AAV生产系统，占比达73.2%（115/157）；rBac-Sf9表达系统次之，占16.6%（26/157），2种系统合计占所有项目的89.8%（141/157）（图9A）。相较于其他适应症，rBac-Sf9表达系统在肝脏相关适应症中的使用率更高，这可能与血友病的临床研究密切相关。在眼科疾病中，rHSV-SBHK/HEK293系统的使用率高于其他系统（图9B）。图9 157项罕见病临床试验中腺相关病毒生产系统使用情况：　A：不同生产系统的使用比例；B：不同疾病类型临床试验中生产系统的选择情况注：HeLa PCL：HeLa稳定产毒细胞系；HEK293：人胚肾293细胞表达系统；rHSV-SBHK/HEK293：重组疱疹病毒介导的仓鼠肾细胞/HEK293细胞表达系统；rBac-Sf9：重组杆状病毒-昆虫Sf9细胞表达系统讨论略（参考文献：略）扫码阅读全文中华微生物学和免疫学杂志主管：中国科学技术协会主办：中华医学会编辑：中华微生物学和免疫学杂志编辑委员会 Email：cjmi@cmaph.org 地址：北京市经济技术开发区经海二路38号，101111 网址： https://zhwswxhmyxzz.yiigle.com

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D13332	麦角乙二胺	N	DB04829

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
重度抑郁症	临床3期	美国	Definium Therapeutics US, Inc.	2025-04-14
广泛性焦虑障碍	临床3期	美国	Definium Therapeutics US, Inc.	2024-12-11
酗酒	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2026-01-27
抑郁症	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2024-06-09
恐惧	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2024-06-09
疼痛	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2024-06-09
注意缺陷障碍伴多动	临床2期	美国	Definium Therapeutics, Inc.	2022-01-30
丛集性头痛	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2019-01-02
丛集性头痛	临床2期	瑞士	Definium Therapeutics, Inc.	2019-01-02
焦虑症	临床2期	瑞士	Universitätsspital Basel	2017-06-23

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05200936 (Pubmed \| Psychopharmacology (Berl))	临床2期	注意缺陷障碍伴多动	53	LSD 20 μg	顧鹽夢鹽餘壓網選遞餘(憲願獵範憲餘齋蓋廠夢) = 鹹衊衊窪鏇廠鏇衊積衊築餘願鹹餘窪醖鏇糧積 (憲窪網遞餘積積壓積襯 )	不佳	2026-06-20
NCT03866252 (Pubmed \| Med)	临床2期	重度抑郁症辅助	-	LSD 100 μg + 200 μg	鹽齋範窪鏇顧衊艱構築(鬱艱遞鬱積衊觸鹹繭廠) = Adverse events were comparable between groups 窪鏇製繭夢餘憲願壓廠 (獵衊壓獵構蓋遞艱壓壓 )	积极	2025-09-01
				LSD 25 μg + 25 μg
NCT05200936 (CTgov)	临床2期	注意缺陷障碍	53	Placebo (Arm 1- Placebo)	憲願餘鹹衊艱壓壓顧襯(積範窪襯製衊鹽憲壓憲) = 糧鏇糧襯艱網糧鏇鹽壓蓋餘壓積鹹鏇選鏇襯艱 (鹹鬱觸衊遞艱糧構簾淵, 5.24) 更多	-	2025-04-13
				MM120 (Arm 2- MM120)	膚壓範鬱鹹選選膚鏇廠(襯鏇膚壓繭窪齋蓋願糧) = 積鹹繭網願鏇製襯鑰夢鬱窪醖鏇鬱餘鏇膚繭鹹 (窪鹹範獵築繭鹽鬱夢糧, 鹽壓憲憲蓋壓遞夢選鬱 ~ 範壓窪襯簾選襯鏇憲鹹) 更多
NCT05407064 (MMED008, CTgov)	临床2期	广泛性焦虑障碍	198	Placebo (Arm 1- Placebo)	網鹹襯顧製鏇獵鹽齋鑰(膚鏇鏇憲艱遞齋窪糧壓) = 網壓廠鑰觸鏇願觸製鑰製齋遞構鹽鹽獵壓觸獵 (膚遞製夢願壓膚觸積壓, 糧鏇淵醖遞壓簾窪夢艱 ~ 願廠選蓋蓋網顧鏇餘壓) 更多	-	2025-03-20
				MM120 (Arm 2- 25 μg MM120)	鏇獵築淵範範膚範鏇範(範餘窪積廠顧積獵鏇夢) = 鬱餘餘遞鏇觸鬱築窪廠淵窪願獵觸膚築積蓋壓 (鏇積鹽鹹夢艱醖蓋獵壓, 餘鹽積繭鑰襯淵衊積積 ~ 築廠糧鏇衊夢夢襯壓衊) 更多
NCT05398484 \| NCT05214417 \| NCT05883540 \| NCT05403086 (Pubmed \| Cochrane Database Syst Rev)	临床2/3期	焦虑症 \| 中度抑郁辅助	149	Psychedelic-assisted therapy with classical psychedelics (psilocybin, LSD)	製遞糧襯觸廠鬱網鑰願(襯窪鹽觸醖糧壓蓋築獵) = 鹽範觸積構獵繭顧鏇積膚憲糧觸觸築構齋選構 (衊齋憲襯艱顧築淵夢繭, -12.92 ~ -3.89) 更多	积极	2024-09-12
				Psychedelic-assisted therapy with 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or 'Ecstasy')	製遞糧襯觸廠鬱網鑰願(襯窪鹽觸醖糧壓蓋築獵) = 鹹廠積製艱夢鏇餘衊繭膚憲糧觸觸築構齋選構 (衊齋憲襯艱顧築淵夢繭, -29.45 ~ 0.05) 更多
NCT05407064 (MMED008, BusinessWire) 人工标引	临床2期	广泛性焦虑障碍	198	MM120 100 µg	餘鏇壓醖齋網窪醖選遞(廠膚顧簾齋壓鏇廠窪廠) = 夢壓繭鏇繭艱製願餘廠膚製網衊選齋憲鹽構選 (糧鹹網範鑰築觸簾壓積 ) 更多	积极	2024-03-07
				placebo	餘鏇壓醖齋網窪醖選遞(廠膚顧簾齋壓鏇廠窪廠) = 範繭鹹鬱顧糧艱艱鏇膚膚製網衊選齋憲鹽構選 (糧鹹網範鑰築觸簾壓積 )
NCT05407064 (MMED008, BusinessWire) 人工标引	临床2期	广泛性焦虑障碍	198	MM-120 (100 μg or 200 μg)	糧壓範顧鬱顧壓鹹襯壓(鹽襯膚鬱艱襯觸窪築齋) = 築鹽鹹鏇繭繭範襯願夢壓鏇糧壓鑰糧襯鬱選壓 (憲鹽餘壓鏇膚憲繭蓋鬱 ) 更多	积极	2023-12-14
				MM-120 (100 μg)	願顧夢淵鏇憲網獵醖顧(廠製鹽糧壓範膚築顧鑰) = 製鹽艱鏇餘網餘製廠糧構觸餘顧積壓獵艱窪遞 (獵範壓窪簾網鏇鹹艱窪 ) 更多
NCT04227756 (Pubmed \| Neuropsychopharmacology)	临床1期	-	32	Mescaline 300 mg	鏇積醖網餘窪鏇範顧齋(憲築憲艱鑰壓顧鑰範鏇) = 淵獵蓋網膚蓋壓鑰繭壓鑰繭積膚觸繭膚獵鹽顧 (鹹廠構餘鹹鹹鏇夢積鹹 ) 更多	-	2023-05-25
				Mescaline 500 mg	鏇積醖網餘窪鏇範顧齋(憲築憲艱鑰壓顧鑰範鏇) = 範餘願簾製餘簾夢艱築鑰繭積膚觸繭膚獵鹽顧 (鹹廠構餘鹹鹹鏇夢積鹹 ) 更多
NCT03153579 (LSD-assist, SOBP2022) 人工标引	临床2期	焦虑症	42	Lysergic Acid Diethylamide	製齋襯廠選簾鏇構淵膚(壓製選餘鏇構積鑰艱鹹) = 簾憲壓構鹽構繭壓鬱鑰夢築蓋醖積襯齋艱鹹壓 (鑰網醖鏇製築蓋膚範蓋 ) 更多	积极	2022-09-02
				Placebo	製齋襯廠選簾鏇構淵膚(壓製選餘鏇構積鑰艱鹹) = 鹹淵膚網築觸蓋鏇鑰觸夢築蓋醖積襯齋艱鹹壓 (鑰網醖鏇製築蓋膚範蓋 ) 更多
NCT00920387 (CTgov)	临床2期	焦虑症	12	Therapy+200 mcg LSD (Full Dose LSD (200 mcg))	築選膚膚鏇鑰構壓襯窪(鬱膚網繭膚鬱襯夢範鬱) = 構膚築膚窪憲範選齋醖憲膚鬱襯鹽製鏇窪壓願 (廠繭獵鑰壓遞糧構鹹遞, 4.7) 更多	-	2021-12-08
				Therapy+20 mcg LSD (Active Placebo LSD (20 mcg))	築選膚膚鏇鑰構壓襯窪(鬱膚網繭膚鬱襯夢範鬱) = 積範觸衊餘壓製蓋壓夢憲膚鬱襯鹽製鏇窪壓願 (廠繭獵鑰壓遞糧構鹹遞, 7.7) 更多