Psilocybin

▎药明康德内容团队编辑 今日，生物医药行业知名媒体网站BioSpace评选出2025年度新一代生物新锐公司（NextGen Class of 2025）。通过对公司的融资情况、合作、研发管线、成长潜力以及创新方面进行综合评估，BioSpace选出上榜的生命科学新锐。今年上榜的25家新锐充分体现了新治疗模式和创新药物开发策略对新药开发的影响，其专注领域广泛，包含基因疗法、细胞疗法、RNA疗法，核药以及创新小分子等不同模式。药明康德内容团队根据该报道，并结合公开资料，向读者们介绍这些生物科学领域的亮眼新星。 1. ARTBIO ARTBIO是一家临床阶段的放射性医药公司，通过创建一类新的α放射性配体疗法（ARTs）来改善癌症治疗。该公司的独特技术在于选择释放α粒子的同位素（Pb212）和肿瘤特异性靶标，以开发高效且安全的抗癌疗法。其AlphaDirect技术平台是一种创新的Pb212分离方法，能够通过分布式制造网络以达成ART的可靠生产和交付。该公司在2023年12月完成9000万美元A轮融资，其主打在研疗法AB001已经进入临床试验，用于治疗前列腺癌。 ▲ARTBIO首席执行官Emanuele Ostuni博士在药明康德BOLD系列活动中分享洞见（图片来源：药明康德内容团队） 该公司首席执行官Emanuele Ostuni博士在药明康德BOLD系列活动中表示，每年上千万癌症患者接受化疗或全身性放射性治疗，这些疗法的副作用较大。而α放射性配体疗法将放射性同位素选择性地带入肿瘤，在杀伤癌细胞的同时避免对健康组织的损伤。 2. Clasp Therapeutics Clasp专注于开发针对每例患者免疫系统量身定制的模块化T细胞接合器（TCE），这些TCE为现货型、双特异性抗体样分子，旨在同时靶向T细胞表面的CD3蛋白与癌细胞表面的肿瘤特异性突变肽，以促进T细胞对癌细胞的攻击。这些肿瘤特异性突变肽由具有患者免疫特征的HLA所呈现。Clasp的TCE靶向常见的致癌驱动突变，可用以治疗多种难治的肿瘤类型。这种疗法的关键在于Clasp能够通过专注于常见的肿瘤特异性驱动突变（包括许多对标准免疫疗法无应答的突变）来选择接受治疗的患者。通过以高度特异性方式将T细胞和肿瘤细胞结合，这种疗法可确保针对肿瘤本身的免疫激活，同时避免损害不含肿瘤特异性突变肽的正常组织。该公司在去年3月完成1.5亿美元A轮融资。 3. COUR Pharmaceuticals COUR致力于开发治疗自身免疫性和炎症性疾病的疗法。其潜在“first-in-class”疗法基于专有的抗原特异性免疫耐受平台，旨在对免疫系统进行重新编程，以解决免疫介导疾病的根本原因。来自多个临床和临床前项目的数据表明，COUR的候选产品能够诱导抗原特异性免疫耐受，具有治疗多种自身免疫性和炎症性疾病的潜力。其主打在研产品目前正在2期临床试验中接受检验，治疗原发性胆汁性胆管炎和重症肌无力。该公司去年12月与罗氏达成潜在超9亿美元的研发合作。 4. Delphia Therapeutics Delphia的科学创始人发现，很多致癌基因的信号通路对过度激活格外敏感。致癌基因的过度激活会导致细胞的应激通路不堪重负，最终导致携带这些突变的癌细胞选择性死亡。这些弱点为靶向特定调节节点，驱动信号通路过度激活而选择性杀伤肿瘤细胞提供了机会。该公司在去年5月宣布完成6700万美元的A轮融资。获得资金将用于基于其创新的激活致死（activation lethality）原理，开发具有高度差异性的潜在“first-in-class”靶向抗癌疗法。它们可能具有显著抗癌活性并且为多种常见癌症患者提供持久获益。 5. Diagonal Therapeutics Diagonal公司致力于发现和开发激动性抗体（agonist antibody），通过结合两个受体并将它们聚集在一起来激活信号通路。利用其专有平台，该公司已经发现了针对四个复杂靶标的候选抗体，为治疗多种严重疾病提供了新的途径，其中治疗遗传性出血性毛细血管扩张症和肺动脉高压的在研疗法处于临床前开发阶段。去年3月，该公司完成1.28亿美元A轮融资。 6. Exsilio Therapeutics Exsilio的跨学科团队已经建立了一个药物发现和开发平台，结合预测性的计算机模型和传统实验，以发现和设计将治疗性基因整合到安全位点的疗法。由于Exsilio的疗法使用mRNA编码，它们可以使用现有的脂质纳米颗粒（LNP）平台进行递送。这些平台具有安全、高效、可扩展且成本效益高等多种特征。该公司在去年6月完成8200万美元的A轮融资。 7. Firefly Bio Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创建，致力于开发蛋白降解偶联药物（DAC）。其平台使用强大的蛋白质降解剂作为药物的有效载荷，并使用其所开发的专有连接子将它们与抗体相连，这种专有连接子能够减少自DAC脱落进入血液循环中的载荷，并最大限度地减少健康细胞的吸收。这样的设计使达到最佳有效性所需的药物剂量降低。根据在实体瘤和血液肿瘤的临床前研究数据，单次使用Firefly的DAC即可在极低剂量下显著缩小肿瘤负荷。该公司在去年2月完成9400万美元的A轮融资。 8. GC Therapeutics GC Therapeutics由哈佛医学院和Wyss研究所的George Church博士联合创建，致力于规模化和解锁下一代细胞疗法。该公司的诱导多能干细胞（iPSC）编程平台TFome融合了合成生物学、基因编辑、细胞工程和机器学习领域的最新进展，能够识别优化的转录因子组合，将iPSCs分化为几乎任何功能性细胞类型。TFome旨在改进细胞疗法的效力、效率、质量和成本。这一方法可能以比传统细胞分化方法快100倍的速度，生产出潜在“first-in-class”和“best-in-class”的现货型细胞治疗产品。该公司在去年9月完成6500万美元A轮融资。 9. GondolaBio GondolaBio是BridgeBio Pharma公司成立的一家新公司，它获得投资者3亿美元的支持。BridgeBio Pharma公司将把针对红细胞生成性原卟啉症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和结节性硬化症的早期临床期和临床前项目转移到GondolaBio公司并由其继续进行开发。 10. Kenai Therapeutics Kenai公司致力于开发基于诱导多能干细胞的细胞疗法，治疗多种神经系统疾病。该公司在去年2月完成8200万美元A轮融资。获得资金将用于推进其主打项目同种异体多巴胺前体细胞疗法RNDP-001进入临床，以治疗帕金森病患者。 Kenai公司首席医学官Howard Federoff博士在接受药明康德内容团队采访时表示，该公司希望通过大量的临床和神经影像学证据证明，RNDP-001能够让患者大脑的神经回路获得重建，而这可能将疾病逆转至早期阶段，甚至减少或消除某些患者对现有药物的依赖。 ▲Kenai Therapeutics首席医学官Howard Federoff博士（图片来源：药明康德内容团队） 11. Latigo Biotherapeutics Latigo的主打项目LTG-001是一种口服选择性Nav1.8抑制剂，目前正在健康志愿者中进行1期临床试验，旨在治疗急性和慢性疼痛。LTG-001具有起效快、疗效显著、安全性优于标准治疗且不影响中枢神经系统等优点，有望成为“best-in-class”药物。除了LTG-001之外，该公司还拥有一套Nav1.8抑制剂，使Latigo能够在临床中发挥此类靶点的广泛潜力。该公司在去年2月完成1.35亿美元的A轮融资。 12. Latus Bio Latus的专有技术旨在通过直接在非人灵长类动物中大规模和无偏倚地筛选新型腺相关病毒（AAV）衣壳，以应对现有以AAV为载体的基因疗法所面临的挑战，包括对高剂量注射的依赖、高剂量注射可能引起的脱靶毒性，以及难以进行规模化生产等问题。在临床前非人灵长类动物模型中，该公司的衣壳变体在中枢神经系统中的精确部位表现出高基因表达，具有靶细胞特异性，且组织外活性极低。基于这些临床前数据，Latus公司计划在临床研究中使用低剂量的候选产品，旨在提高基因疗法的安全性并实现成功生产。该公司去年5月完成5400万美元的A轮融资。 13. Marea Therapeutics Marea公司致力于开发用于治疗心脏代谢疾病的新一代药物。其主打在研项目MAR001是一种潜在"first-in-class"的单克隆抗体，靶向在脂肪组织中高度表达的ANGPTL4蛋白。MAR001通过抑制ANGPTL4，从而优先增强脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，进而降低残留胆固醇，改善脂肪组织和代谢功能，并减少心血管事件。该公司在去年6月完成1.9亿美元的A、B轮融资。 14. Metsera Metsera公司致力于开发治疗肥胖症，以及肥胖和代谢相关疾病的产品组合。2024年4月，该公司宣布完成2.9亿美元融资。Metsera的新一代注射和口服药物开发项目组合源自该公司专有的2万多种肠激素肽和肽/抗体偶联物库。该公司重点关注多项新一代靶点和组合疗法。今日，该公司宣布其主打项目超长效皮下注射GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）MET-097i在一项2a期试验中获得积极数据。在试验12周，患者的体重降幅最高可达20%，且药代动力学结果显示该药物具有每月一次给药潜力。 15. Mirador Therapeutics Mirador Therapeutics在2024年3月宣布走出隐匿模式并完成超过4亿美元融资。Mirador旨在通过利用其专有的Mirador360开发引擎，快速推进多个项目，从而彻底改变免疫介导的炎症性和纤维化疾病的精准医疗。Mirador专注于开发潜在“first-in-class”或“best-in-class”的精准医学药物。Mirador的专有Mirador360平台结合了人类遗传学和尖端数据科学的最新突破，能够分析数百万患者的分子谱，以发现和验证与免疫纤维化疾病相关的遗传信息、识别新的治疗靶点、阐明靶点之间的相互作用并发现潜在联合疗法的最佳靶点配对。此外，Mirador360还能协助Mirador开发诊断测试，并对患者群体进行分层，以实现精准的临床开发。 16. nChroma Bio 上个月，Chroma Medicine公司和Nvelop Therapeutics公司宣布合并成立nChroma Bio公司，将表观遗传编辑技术和下一代体内递送技术相结合，以重新定义基因药物的未来。在合并的同时，nChroma公司还完成了7500万美元的超额认购融资，为公司提供额外的资金，以推动其主导项目获得有意义的临床数据，并建立强大的下一代肝脏和肝外靶向治疗管线。该公司的主导项目CRMA-1001是一种肝脏靶向表观遗传编辑疗法，具有潜在“best-in-class”的效力和推动慢性乙型肝炎和丁型肝炎功能性治愈的潜力。17. 昂阔医药（OnCusp Therapeutics） 去年1月，昂阔医药宣布完成超额认购的1亿美元（超7亿人民币）A轮融资。此次融资所得款项将用于推进一款靶向CDH6的抗体偶联药物（ADC）CUSP06的临床开发，以及用于公司产品管线和团队的建设。昂阔医药由袁斌博士、Eric Slosberg博士和富天博士共同创立，是一家致力于将肿瘤前沿药物转化为创新疗法的生物医药公司。该公司的主打产品CUSP06具有可针对多种恶性实体肿瘤进行治疗的潜力。CUSP06目前正在美国进行1期临床试验。 18. OrsoBio OrsoBio在去年9月成功完成6700万美元的B轮超额融资，筹集的资金预计用于加速公司线粒体质子载体（mitochondrial protonophore）产品组合的开发，用以治疗肥胖及相关代谢疾病。公司将推进其在研减重疗法TLC-6740进入后期临床试验。TLC-6740是一款新型口服、肝脏靶向的线粒体质子载体，正在一项针对肥胖患者、为期12周的1b期临床试验中进行评估。而该公司旗下两款质子载体TLC-1180和TLC-1235的IND支持研究则预计将在2025年完成。TLC-1180是一种强效、长效的线粒体质子载体，适合每周口服或皮下注射。TLC-1235是一种控制释放的线粒体质子载体（CRMP），在多个模型和物种中显示出代谢益处。 19. Radionetics Oncology Radionetics Oncology是一家处于临床阶段的放射性药物公司，专注于发现和开发针对各种肿瘤适应症的新型放射性药物。该公司正在推进以GPCR为靶点的新型小分子放射性药物管线，用于治疗肾上腺皮质癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症。该公司的主打项目68Ga-R8760是为肾上腺皮质癌患者开发的小分子放射性配体成像剂，用于识别表达黑素皮质素2型受体（MC2R）的肾上腺皮质癌病变，以筛选出可能从MC2R引导的放射性疗法中获益的患者。Radionetics在去年7月与礼来（Eli Lilly and Company）达成战略合作，以推进其专有的GPCR靶向小分子放射性药物。根据协议条款，Radionetics收到1.4亿美元的预付款。作为战略安排的一部分，礼来公司获得了在行权期结束时以10亿美元收购Radionetics的独家权利。 20. Rampart Bioscience Rampart公司拥有专有、基于DNA的药物平台HALO，旨在克服病毒和早期非病毒基因疗法的主要局限性和安全性问题，生产高效、持久、可重复给药的基因疗法。公司的多学科团队正在开发基于DNA的新型药物，其效力和持久性可带来变革性的持久临床疗效。公司最初专注于累及肝脏的遗传疾病，其首个项目旨在治疗一种罕见的遗传疾病——低磷酸脂酶症，这是一种罕见且可能致命的遗传病，会阻碍骨矿化。除此之外，Rampart公司还有其他项目正在开发中。该公司在2023年10月曾完成高达8500万美元的A轮融资。 21. Red Queen Therapeutics Red Queen Therapeutics公司于2024年8月完成了5500万美元的A轮融资。该公司的缀合脂肽（stapled lipopeptide）平台技术能够快速设计新型抗病毒药物，并将其推进至临床概念验证阶段。除了流感治疗外，Red Queen的研发管线还包括针对疱疹病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）等临床前项目。该公司预计在2025年初启动其流感疗法的支持IND临床前研究。 22. Reunion Neuroscience Reunion Neuroscience公司在去年5月完成1.03亿美元A轮融资。获得资金将用于支持其主打疗法RE104用于治疗产后抑郁症（PPD）的2期临床试验，并扩展针对其它具有显著未满足需求的心理疾病的开发。RE104是一款潜在“best-in-class”的4-OH-DiPT前药，靶向血清素2A受体（5HT2AR）。RE104是一种致幻化合物，在1期临床试验中，它的致幻活性与裸盖菇素（psilocybin）相似，但持续时间只有3-4小时，并且表现出与裸盖菇素类似的安全性特征。目前该疗法的2期试验正在进行患者招募。 23. Seaport Therapeutics Seaport Therapeutics聚焦推进其专有Glyph技术平台驱动的创新神经精神疾病药物的开发。该平台旨在提高药物口服生物利用度，避免首过代谢，减少肝毒性和其他副作用，以推进之前因这些限制而被搁置的活性药物。Seaport进展最快的候选药物是SPT-300，它是一种别孕烷醇酮（allopregnanolone）的口服前药，正在开发用于治疗焦虑和抑郁。在2a期临床试验中，SPT-300已在健康志愿者中进行的一个临床焦虑模型中获得了概念验证。去年4月，该公司宣布完成1亿美元的A轮融资。 24. Shinobi Therapeutics Shinobi Therapeutics公司专注于开发新型现货型免疫逃逸诱导多能干（iPS）细胞衍生细胞疗法，其综合免疫逃逸技术不仅可以抵御T细胞和先天免疫，还可以抵御抗体介导的排斥反应。该公司的CD8 iPS-T细胞平台Katana可通过向非靶向iPS-T细胞引入CAR或TCR快速扩展其管线。Shinobi公司的主要项目是一种针对GPC3+实体瘤癌症的诱导多能干细胞衍生的iPS-T细胞疗法。该公司在去年8月获得日本医药研究开发机构（AMED）提供的5900万美元资助，用以开发该公司的主打项目。 25. Tr1X Tr1X公司去年1月宣布走出隐匿模式，并完成7500万美元的A轮融资。该公司旨在开发通用的同种异体调节性T（Treg）和CAR-Treg细胞疗法，以治疗和潜在治愈自身免疫和炎症性疾病。去年8月，美国FDA批准其潜在“first-in-class“1型Treg（Tr1）细胞疗法TRX103的IND申请。TRX103旨在治疗难治性克罗恩病，目前正在一项1/2a期临床试验中评估其用于接受造血干细胞移植（HSCT）治疗的血液恶性肿瘤患者的效果。TRX103与其他细胞疗法相比的副作用可能较小，并且可能不需要进行淋巴清除。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] NextGen: Class of 2025. Retrieved January 7, 2025 from https://www.biospace.com/nextgen [2] 各家公司新闻稿 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

*仅供医学专业人士阅读参考裸盖菇素对于大家来说已经不陌生了，它是致幻植物的起效成分，近年来在精神疾病的治疗方面展现出了很大的潜力，尤其是与心理支持或心理治疗联合使用时。这种“裸盖菇素与心理支持/治疗（PST）”联合疗法需要在专业医生的指导下进行，治疗前先接受心理教育，在给药阶段，给药过程通常持续数小时，患者以放松的休息姿态接受给药，并且需要戴上耳机和眼罩，集中注意力，待致幻作用大幅减轻或消失后，交由亲人朋友照护或在医疗环境中进行观察，后续再与医生就治疗体验、不良反应等问题进行讨论。裸盖菇素等致幻物质用于治疗精神疾病的机制已经有了一些解释，但尚未被完全挖掘，一些早期临床研究报告了裸盖菇素与PST在重度抑郁症、酒精和烟草使用障碍，以及危及生命的疾病相关的焦虑和抑郁中的治疗益处。在最近的《美国精神病学杂志》上，得克萨斯大学奥斯汀分校医学院的研究团队发表了一项系统性综述，对裸盖菇素与PST治疗精神疾病的临床研究证据进行了回顾。他们总结，目前最成熟的证据基础集中在重度抑郁症的治疗中，但也存在盲法不成功、样本量小、剂量和PST程序不固定等干扰因素，且目前对作用机制和治疗反应预测因子的了解十分有限。研究团队使用“裸盖菇素”作为关键词在PubMed中检索了1998年1月至2023年11月之间发表的论文，最终筛选出了21项开放标签试验或随机对照试验，发表了26篇论文报告了短期和/或长期主要临床结局。疗效方面，最有力的证据集中在重度抑郁症（MDD）中，包含3项随机对照试验，分别针对轻至中度MDD、中至重度MDD和难治性MDD，与非活性安慰剂、低剂量（1mg）裸盖菇素和活性安慰剂相比，单剂15-25mg的裸盖菇素与PST能够显著改善症状。其余还有一些设计不太严格的单臂研究。研究总结的部分MDD临床试验由设计不太严格的交叉或开放标签试验提供了有效性证据的还有癌症相关焦虑和抑郁，涉及的裸盖菇素剂量在20-30mg/70kg，相比低剂量或者是活性安慰剂有症状改善。其他至少有一项已发表的随机对照试验结果的适应证仅有酒精使用障碍，一项剂量递增临床试验显示，25mg/70kg，然后30或40mg/70kg的裸盖菇素与PST相比活性安慰剂在32周后，对减少每月重度饮酒天数占比更有效。这一结果与此前一项小型单臂试验的结果相一致。已经进行了单项早期单臂、开放标签试验的包括强迫症、烟草使用障碍、失志的长期艾滋病老年男性患者、神经性厌食症和难治性躯体变形障碍。研究总结的强迫症和烟草使用障碍等疾病的临床试验剂量方面，不同的临床试验的给药方案差异很大，主要差异来自于固定剂量和基于体重的剂量，21项试验中，11项选择了基于体重的剂量，范围为1mg/70kg至40mg/70kg，其余10项为固定剂量，范围为10mg至25mg。早期的试验绝大多数选择基于体重的剂量，而后期则为固定剂量。另外，迄今为止，给药次数对临床结果的影响也尚未得到严格测试，多次给药与单次给药相比的是否具有优越性仍然是一个悬而未决的问题。试验设计方面，在裸盖菇素与PST的试验中，受试者的盲法完整性评估和报告很少，并且不止一项试验提到，裸盖菇素和活性/非活性安慰剂给药后的状况对于受试者和医生来说都是很显而易见的，表明存在功能性揭盲，与之相关的是安慰剂的选择，无法模拟裸盖菇素是导致功能性揭盲的原因之一。另外一个通常不太被考虑的因素是预期效应。对治疗效果的预期在心理治疗中得到了最广泛的研究，在抗抑郁药物治疗中也以安慰剂效应的形式广为人知。在裸盖菇素与PST治疗中，广泛积极的媒体报道可能会产生治疗前预期效应，加上致幻体验本身对预期效应的潜在影响，都可能导致混杂效应，目前也缺少对此的标准化处理。安全性方面，首先，裸盖菇素和其他致幻物质对心血管系统会产生急性影响，提高心率、血压和体温，因此禁止用于合并心血管疾病的患者。根据实验和临床数据（黑色）的经典致幻药物的心血管影响以及需要调查的可能影响（蓝色）现有研究报告的常见急性不良事件包括短暂性高血压、疲劳、头痛、恶心/呕吐、身体不适、心理困扰、恐惧/焦虑、短暂性偏执意念、流泪、欣快感和视觉/知觉改变。不太常见但更令人担忧的不良事件包括偏执、躁狂或精神病症状持续超过典型的意识改变时间窗（5-6小时）。治疗反应预测方面，相关研究很少，集中在一些主观治疗体验上，有研究显示，产生更大程度的神秘体验（如统一感、神圣感、意识活动、积极情绪、时间和空间的超然感，以及无法言说的感受）与更显著的症状改善有关，但是这些关联在研究间并不一致，并且长期随访数据显示，主观治疗体验与长期临床改善之间不存在关联。除了这些部分外，综述还讨论了试验通常样本量较小、长期随访数据不足，以及PST的流程不统一等问题。针对这些问题，研究人员也提出了一些建议，如确定最佳剂量、评估预期治疗时间并改善盲法、增加样本量和人群多样性、寻找治疗反应的调节和预测因子、进行疗效比较试验，以及提供准确的医学教育并评估和控制致幻药物使用史等。在过去的25年中，裸盖菇素与PST用于治疗精神障碍的科学证据和公众兴趣激增。目前，此疗法尚未获得美国食品药品管理局（FDA）等权威机构的批准，这主要是由于已有的证据基础尚未充分发展到保证治疗的疗效与安全性。研究人员建议根据上述不足与建议继续进行研究，随着积累证据的质量不断提高，他们相信裸盖菇素与PST有朝一日能够被用作合法的精神障碍治疗。参考文献：[1] Fonzo GA, Wolfgang AS, Barksdale BR, et al. Psilocybin: From Psychiatric Pariah to Perceived Panacea. American Journal of Psychiatry. 2025; 182(1): 54-78. doi:10.1176/appi.ajp.20230682本文作者｜应雨妍