A Phase 2 Trial of SX-682 and Atezolizumab in Patients With Advanced NSCLC Who Progressed on Prior Chemotherapy and Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) Therapy

This phase II trial tests how well SX-682 and atezolizumab works for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), and has come back after a period of improvement (recurrent). SX-682 blocks proteins that may be able to stimulate the immune system to kill and eliminate tumor cells. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving SX-682 and atezolizumab may be effective for the treatment of advanced or metastatic, recurrent NSCLC.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

University of Washington

[+3]

NCT07667400

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase I/II Trial of Docetaxel and SX-682 in Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Salivary Gland Carcinoma, and Advanced Prostate Cancer

Background:
Head and neck cancers (HNCs) account for about 5% of all cancers worldwide. They grow in the mouth, throat, nasal cavity, or salivary glands. Prostate cancer is the most common cancer in men in the United States. Survival rates for these cancers are lower than 50% if they spread to other parts of the body or return after treatment. Better treatments are needed.
Objective:
To test a new drug (SX-682), combined with an approved drug (docetaxel, or DTX), in people with HNCs or prostate cancer.
Eligibility
People aged 18 years and older with an HNC or prostate cancer that has returned after treatment or has spread.
Design:
Participants will be screened. They will have blood tests, imaging scans, and a test of their heart function. A tissue sample (biopsy) of the tumor may be taken.
Participants will take the study drugs in 3-week cycles. SX-682 is a tablet taken by mouth twice a day from Days 1 to 11 of each cycle. Participants will get a supply of the drug to take home. DTX is given on Day 8 of each cycle through a tube attached to a needle inserted into a vein in the arm. Participants will come to the clinic on Days 1 and 8 of every cycle. They will take both drugs for up to 6 cycles.
Participants will have follow-up visits 1 week and 1 month after they finish taking the drugs. Follow-ups will continue every 3 months for 2 years. Then they will have phone or email check-ins twice a year until 5 years have passed.

开始日期2026-08-31

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07002320

/ Recruiting临床1/2期IIT

ASpiRE: A Proof-of-mechanism and Proof-of-concept Clinical Trial Evaluating the Safety, Tolerability, Biological and Anti-tumour Activity of Apalutamide With Dual CXCR1 and CXCR2 Blockade by SX-682 for Men Suffering From Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)

ASpiRE will investigate the effect of the drug SX-682 in combination with Apalutamide in men suffering from metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

开始日期2025-04-28

申办/合作机构

The Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital

[+7]

100 项与 SX-682 相关的临床结果

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100 项与 SX-682 相关的转化医学

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100 项与 SX-682 相关的专利（医药）

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项与 SX-682 相关的文献（医药）

2026-05-01·CANCER LETTERS

DysUFMylation reprograms immunosuppressive neutrophils to potentiate anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Yi, Yong ; Hu, Zhiqiu ; Su, Yipeng ; Chen, Wei ; Gao, Xukang ; Han, Zeping ; Sun, Guoqiang ; Qiu, Song ; Qiu, Shuangjian ; Xu, Min ; Hung, Mien-Chie ; Zhou, Chenhao

Immune checkpoint blockade has been used to treat transformed hepatocellular carcinoma (HCC), but its clinical benefit remains limited, underscoring the need to elucidate the underlying mechanisms of resistance and predictive biomarkers. Here, we identified that UFL1-mediated UFMylation plays a critical role in remodeling the immune microenvironment of HCC. Low UFL1 expression enhanced CD8⁺ T-cell infiltration and cytotoxicity while reducing tumor-associated neutrophil (TAN) infiltration and N2-like polarization, which correlated with an improved immunotherapy response. Mechanistically, UFL1 deficiency impaired the stability of PRMT5, thus inhibiting the DNA binding ability of NF-κB p65 and reducing the expression of CXCL8. This led to decreased neutrophil infiltration and N2 polarization, ultimately enhancing the CD8⁺ T-cell-mediated immune response. Low UFL1 expression synergized with anti-PD-1 therapy to prolong survival in orthotopic and spontaneous HCC models, whereas pharmacologic inhibition of CXCL8-CXCR1/2 signaling using SX-682 recapitulated these effects. Clinically, patients who responded to immunotherapy exhibited reduced UFL1, PRMT5 and CXCL8 expression; decreased neutrophil infiltration; elevated CD8⁺ T-cell activity; and lower serum CXCL8 levels. These findings reveal a UFL1-PRMT5-NF-κB p65-CXCL8 axis that governs neutrophil-driven immunosuppression and identify CXCL8 as both a predictive biomarker and therapeutic target to optimize immunotherapy in patients with HCC.

2026-02-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

CXCR2 antagonism as a promising therapeutic approach for pulmonary fibrosis therapy

Article

作者: Resende, Filipe ; Melo, Eliza Mathias ; Soriani, Frederico Marianetti ; Brandolini, Laura ; Teixeira, Mauro Martins ; Dutra, Rafael Cypriano ; Queiroz-Junior, Celso Martins ; Bianchini, Gianluca ; Ascenção, Fernando Roque ; Aramini, Andrea ; Tomassetti, Mara ; Amatruda, Mario

Pulmonary inflammation is a central feature of several chronic lung diseases. The chemokine receptor CXCR2 plays a key role in regulating recruitment and activation of leukocytes and other cell types involved in acute and chronic inflammation of the lungs. In this study, we evaluated and compared the anti-inflammatory effects of four CXCR2 antagonists - DF2755A, AZD-5069, SX-682, and SCH527123 - in a murine model of bleomycin-induced lung injury. C57BL/6 mice received intranasal bleomycin and were treated once a day with known active doses of the antagonists by oral gavage. Following disease induction through bleomycin inoculation on day 0, animals were either treated at days 0-2 and then evaluated at day 2 (focus on the early inflammatory response) or treated from days 0-16 (preventive schedule) or from days 8-16 (therapeutic schedule) and then evaluated at day 16 (focus on fibrosis). We assessed inflammatory responses in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and lung tissue by analyzing total and differential leukocyte counts, cytokine levels, myeloperoxidase (MPO) activity, BALF protein content, and lung histopathology. All compounds displayed anti-inflammatory effects (day 2), with DF2755A and AZD-5069 standing out for their greater efficacy in reducing early neutrophils influx. Importantly, DF2755A and SX-682 were particularly effective in mitigating fibrosis and chronic inflammatory changes when administered in both preventive and therapeutic schedules, even at later stages of disease progression. These findings underscore the potential of CXCR2 antagonism, especially with DF2755A, as a promising strategy to limit inflammation and fibrosis in experimental lung injury.

2024-12-31·OncoImmunology

CXCR1/2 antagonism inhibits neutrophil function and not recruitment in cancer

Article

作者: Alex Camai ; Timothy W. Randolph ; A. McGarry Houghton ; Surapat Mekvanich ; Helena Q. Nguyen ; Grace M. Huffman ; Jeff W. Kwak ; Naia N. Kenney ; Xiaodong Zhu

The level of tumor and circulating CXCR1/2-expressing neutrophils and CXCR1/2 ligands correlate with poor patient outcomes, inversely correlate with tumoral lymphocyte content, and predict immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment failure. Accordingly, CXCR2-selective and CXCR1/2 dual inhibitors exhibit activity both as single agents and in combination with ICI treatment in mouse tumor models. Based on such reports, clinical trials combining CXCR1/2 axis antagonists with ICI treatment for cancer patients are underway. It has been assumed that CXCR1/2 blockade impacts tumors by blocking neutrophil chemotaxis and reducing neutrophil content in tumors. Here, we show that while CXCR2 antagonism does slow tumor growth, it does not preclude neutrophil recruitment into tumor. Instead, CXCR1/2 inhibition alters neutrophil function by blocking the polarization of transcriptional programs toward immune suppressive phenotypes and rendering neutrophils incapable of suppressing lymphocyte proliferation. This is associated with decreased release of reactive oxygen species and Arginase-1 into the extracellular milieu. Remarkably, these therapeutics do not impact the ability of neutrophils to phagocytose and kill ingested bacteria. Taken together, these results mechanistically explain why CXCR1/2 inhibition has been active in cancer but without infectious complications.

项与 SX-682 相关的新闻（医药）

2026-07-23

·精准药物

【DDT】靶向白介素PPI小分子调节剂的全领域综述

白介素（Interleukin, IL）家族是免疫系统中的核心调控因子，在调控免疫应答、介导炎症反应、维持组织稳态中发挥关键作用。当这一网络失调时，可导致类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等多种自身免疫和炎症性疾病。过去数十年，单克隆抗体一直是白介素靶向治疗的主导力量。2023年，IL-12/23单抗乌司奴单抗（Ustekinumab）全球销售额达108亿美元，IL-17单抗司库奇尤单抗（Secukinumab）也超过50亿美元。这些生物制剂凭借高特异性和长半衰期取得了显著疗效，但其高生产成本和注射给药方式限制了更广泛的应用。小分子药物能否打破这一格局？中国药科大学朱怡萍、何駸頔、卢帅等学者在药学领域权威综述期刊Drug Discovery Today上发表题目为“From Biologics to Small-Molecule Modulators: The Evolving Landscape of Interleukin-Targeted Therapeutics”的综述论文，系统讨论了各个白介素家族成员的生物学功能，介绍了针对白介素的代表性小分子药物，并总结了目前的进展以及开发新的白介素小分子调节剂的未来策略。一、小分子药物面临的挑战——白介素PPI的固有难题白介素与其受体的结合属于蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI），与酶或离子通道等具有明确深腔结合口袋的经典靶点不同，PPI界面通常呈平坦、浅阔的拓扑特征，缺乏适合小分子高亲和力嵌入的结构基础。此外，这些界面往往表现出显著的动态构象变化，部分潜在结合位点仅在特定条件下短暂存在，进一步增加了小分子理性设计的难度。尽管如此，研究表明PPI界面中存在“热点残基”——少数关键氨基酸贡献了大部分结合自由能，且这些热点往往聚集在界面中心区域，具有疏水性和构象可塑性，其空间范围与小分子作用范围相近。以热点为切入点，用小分子干扰大界面，已成为当前药物化学领域的重要研究方向。二、主要白介素家族的小分子研究进展 1.IL-1家族：多技术整合驱动多点突破 IL-1家族包含11个成员，呈现显著的功能双向性——IL-1α/β等促炎亚型驱动炎症级联反应，而IL-1Ra、IL-37等则发挥抗炎调节作用。IL-1α和IL-1β通过结合IL-1R1并招募辅助受体IL-1RAcP，激活NF-κB和MAPK通路，是类风湿关节炎、痛风等炎症性疾病的核心驱动因子。IL-33作为组织损伤释放的“警报素”，通过ST2受体介导Th2型免疫应答，与哮喘、炎症性肠病等密切相关。在靶向IL-1家族的小分子开发方面，基于IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP三元复合物的结构解析，研究者已鉴定出多个分布于IL-1R1和IL-1β上的潜在结合位点。诺华公司采用片段筛选、虚拟筛选、DNA编码化合物库（DEL）和肽发现平台等多技术整合策略，发现了非共价小分子、可逆共价抑制剂和大环肽等多种化学实体。其中，化合物11通过醛基与IL-1β的K103形成可逆共价键，为赖氨酸靶向共价抑制剂的开发提供了新思路。针对IL-33/ST2轴，研究者聚焦于复合物界面的热点残基，通过虚拟筛选和高通量筛选分别鉴定出结合于IL-33和ST2的小分子抑制剂，其中经结构优化的化合物在移植物抗宿主病动物模型中展现出降低血浆sST2和IFNγ水平的活性。 2.IL-2家族：从拴系技术到片段组装的成功范例 IL-2家族包括IL-2、IL-4、IL-15等成员，它们共享γc受体亚基，但各成员凭借独特的受体组合和表达模式呈现出差异化的生物学功能。IL-2具有独特的浓度依赖性双重功能——低浓度时优先激活Treg细胞以维持免疫耐受，高浓度时则驱动Teff和NK细胞发挥抗肿瘤效应。IL-15通过反式呈递机制与IL-15Rα结合后递呈至NK细胞和CD8⁺T细胞，与类风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病密切相关。IL-4则通过I型和II型受体介导Th2型免疫应答，是哮喘等过敏性疾病的关键靶点。 IL-2小分子抑制剂的研发堪称PPI药物开发的经典案例。1997年首个化合物Ro26-4550被报道（活性3 μM），研究者通过拴系技术（Tethering）发现了一个邻近的疏水柔性区域，随后采用片段组装策略获得SP4206（化合物25），将活性提升50倍（IC₅₀=60 nM）。近年来，基于DNA编码化合物库（DEL）筛选获得的新型IL-2抑制剂可特异性占据IL-2的IL-2Rα结合表位，与抗体-细胞因子融合蛋白联用时可实现“按需活化”的精准抗肿瘤策略。针对IL-15/IL-15Rα界面，研究者利用其盐桥和氢键网络信息，开发了苯基吡唑烯酰胺和苯甲酸衍生物等小分子抑制剂，其中部分化合物能有效抑制IL-15依赖性TNF-α和IL-17的释放。此外，首个靶向IL-15/IL-2Rβ界面的小分子也已见报道。 3.IL-6：药物重定位带来的意外发现 IL-6是一种典型的多效性细胞因子，通过三种不同的信号传导模式发挥作用：经典信号通路（IL-6与膜结合IL-6R结合后招募gp130）、反式信号通路（IL-6与可溶性IL-6R结合后激活任何gp130⁺细胞）和反式呈现（膜结合的IL-6/IL-6R预复合物激活邻近T细胞）。所有通路均汇聚于JAK-STAT3和MAPK信号级联，在自身免疫疾病、慢性炎症和肿瘤恶病质中发挥关键作用。 IL-6小分子抑制剂的开发可追溯至1996年发现的Madindoline A（化合物30），其通过模拟gp130 D1结构域的关键热点残基（IL-6的Trp157和Leu57）实现抑制作用。值得注意的是，通过多配体同时对接（MLSD）技术的药物重定位研究发现，已上市的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬（化合物34）和巴多昔芬（化合物35）能够竞争性结合gp130界面，抑制IL-6信号传导，效果甚至优于专为IL-6设计的化合物。这一发现为PPI靶点的药物开发提供了“老药新用”的成功范例。此外，针对卵巢癌开发的gp130小分子抑制剂通过诱导gp130磷酸化和去糖基化抑制STAT3活化，在多种癌细胞系中展现抗增殖活性。基于药效团模型的虚拟筛选和天然产物挖掘（如环氧树脂蟾蜍毒素、白杨素等）也在持续为IL-6小分子抑制剂提供新的化学起点。 4.IL-17：大环与非大环路线的曲折探索 IL-17家族包括IL-17A至IL-17F六个成员，其中IL-17A和IL-17F可通过二硫键形成同源或异源二聚体，主要与IL-17RA/IL-17RC异二聚体结合，激活下游NF-κB和MAPK通路，驱动炎症反应。IL-17通路异常激活与银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫疾病密切相关，是当前药物研发的热门靶点。小分子IL-17抑制剂的开发经历了从大环内酯到非大环的结构演变。早期大环化合物（如Ensemble 159、Pfizer 2/3）通过结合IL-17AA同源二聚体的β-发夹口袋、推开两条单体链来阻断受体结合，虽展现出纳摩尔级亲和力，但口服生物利用度低和合成路线复杂始终是制约因素。近年来，UCB、DICE、LEO等公司通过系统性结构优化确立了双酰胺类非大环化合物的设计范式。礼来的LY3509754曾进入I期临床但因药物性肝损伤终止；DICE的DC-806完成II期临床后也被放弃，礼来转向推进另一候选分子DC-853。诺华团队通过骨架重构和构象锁定策略，将核心杂环拆解为酰胺连接的噻唑体系，利用分子内S-O相互作用锁定共面构象，在保持活性的同时改善了肝毒性问题。此外，LEO公司的临床候选分子LEO-23实现了100%口服生物利用度。除靶向IL-17AA二聚体中心空腔外，新近发现IL-17A的C末端隐蔽口袋和IL-17RA抑制剂也为这一靶点提供了新的干预策略。 5.IL-8（CXCL8）：变构调控的代表性范例 IL-8（CXCL8）作为典型的ELR⁺CXC趋化因子，通过G蛋白偶联受体CXCR1/CXCR2调控中性粒细胞向炎症部位的定向迁移，在慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病及肿瘤微环境中发挥关键作用。CXCR1和CXCR2虽序列同源性高达78%，但功能存在差异——CXCR2在中性粒细胞趋化和肿瘤血管生成中更为关键，而CXCR1在急性细菌感染和肿瘤相关中性粒细胞浸润中扮演独特角色。与上述直接靶向PPI界面的策略不同，IL-8的小分子药物走的是变构调控路线。代表性化合物SB225002、Navarixin（SCH527123）和AZD5069均结合在CXCR2的细胞内变构口袋，通过干扰受体与Gαᵢ蛋白的偶联阻断信号传导。其中AZD5069已完成针对COPD、哮喘、胰腺癌等的多项II期临床试验；Navarixin完成了治疗实体瘤和银屑病的II期临床。在双受体调控方面，Repertaxin和Ladarixin通过与CXCR1的跨膜变构腔结合，已进入预防器官移植后功能障碍的III期临床。硼酸类化合物SX-682则表现出CXCR1/2双受体抑制活性，已完成与免疫检查点抑制剂联用的I/II期临床。CXCR1与CXCR2的功能分化提示，开发高选择性抑制剂或双靶向策略可实现差异化的治疗需求。三、前沿方向：双功能分子与精准降解除了传统的“占据型”抑制剂，双功能分子正在为白介素靶向药物开辟新的技术维度。传统PROTAC和分子胶依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统，对于细胞外白介素及其受体并不适用。2020年问世的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）技术，通过将靶蛋白“拉”入溶酶体降解途径，首次实现了胞外蛋白和单次跨膜蛋白的靶向降解。 2024年，转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）和肿瘤原位激活型嵌合体（Pro-MPD）等技术相继报道。其中Pro-MPD仅在肿瘤微环境中被蛋白酶激活后，才触发靶蛋白的内化和降解，实现了空间选择性的精准调控。此外，分子胶策略同样值得关注——通过稳定白介素受体与内源性拮抗剂的结合，或诱导白介素自身异常二聚化，均可间接抑制致病信号通路。不过，目前分子胶的发现尚缺乏系统的理性设计方法，仍带有一定的偶然性。四、挑战与展望白介素靶向小分子药物的开发正在从“能否实现”走向“如何优化”的阶段。当前面临的核心挑战包括：PPI界面通常缺乏适合高亲和力结合的深腔口袋，且界面残基具有显著的构象动态性；同一家族成员间序列同源性高，实现选择性区分难度较大；部分潜在结合位点仅在蛋白构象变化时短暂暴露，难以通过常规结构生物学手段捕捉。尽管如此，多条路径正在为这一领域注入新的可能——高通量筛选、虚拟筛选、片段筛选与DEL等技术的多维融合已在IL-1β等靶点验证了其有效性；人工智能驱动的深度学习方法有望显著提升PPI靶点的命中效率与优化速度；新的结合位点发掘（如IL-17A的C末端隐蔽口袋的发现）提示，即使已被广泛研究的靶点仍可能存在未被利用的成药空间；而作用模式从正构抑制向变构调控、从占据型抑制剂向降解型双功能分子的拓展，正在不断拓宽小分子药物的“作战半径”。EGFR靶向药物从西妥昔单抗到奥希替尼的迭代历程已经表明，从抗体到小分子的演进不仅改变了给药方式，更提升了治疗的精准度和可及性。白介素靶向药物正在经历类似的变革。尽管前路仍充满挑战，但随着结构生物学的深入、筛选技术的革新和计算方法的赋能，可以预见，越来越多白介素小分子调节剂将进入临床，为患者提供更多治疗选择。参考文献 Zhu Y, He Q, Chen Y, Lu T, Lu S. From biologics to small-molecule modulators: the evolving landscape of interleukin-targeted therapeutics. Drug Discov Today. 2026;31(4):104728. DOI: 10.1016/j.drudis.2026.104728 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-05-18

·中洪药效评价

Cell实锤：癌症不是基因突变

都觉得癌症就是基因突变堆出来的，只要找到突变靶点，设计药把突变细胞杀死，就能搞定。但近期国际顶刊Cell在线发表了一篇重磅研究Oncogenic and tumor-suppressive forces converge on aprogenitor niche at the benign-to-malignant transition，用单细胞+空间转录组数据，证明癌症是“微型生态政变”。图源：Cell 其研究对象选的是胰腺导管腺癌（PDAC），这玩意儿90%以上带KRAS G12D突变，一半以上p53失活，早期查不出来，一发现就是晚期，传统化疗、靶向药效果都差。搞研究大都盯着“基因突变→细胞疯长”，可始终解释不了为啥良性的癌前病变，怎么治都难逆转，迟早变恶性？为啥早期肿瘤一长出来，免疫系统就跟“瞎了”一样，不杀它？为啥咱们做的药，明明能杀死癌细胞，临床一用就耐药、就失败？这篇研究专门盯“良性变恶性”的那个临界点——就像做药效，不盯着给药后的终末指标，而是盯着中间的关键转化节点。他们用胰腺炎诱导模型（模拟人类胰腺损伤修复，贴近临床真实场景）、KRAS G12D突变小鼠，还做了p53正常和p53敲低的对照，从损伤后1周到恶变前，全程追踪。 Figure 1.Capturing spontaneous loss of p53 throughout the premalignant-to-malignant spectrum 图源：Cell 核心技术是单细胞RNA测序（看单个细胞的命运变化）、空间转录组（看细胞在组织里的位置、跟谁互动）、细胞间通讯分析（看细胞之间怎么传信号）。他们在看一整个微型生态系统，怎么一步步从正常，变成癌变的温床。有了这四个发现：发现1：KRAS突变不是“促增殖”，是“让细胞迷路” 以前做KRAS靶向药，关注“抑制细胞增殖”，觉得只要把KRAS按住，细胞就不疯长了。但这篇研究发现，KRAS G12D突变，根本不是直接让细胞疯长，而是把胰腺细胞的“修复程序”给劫持了。正常情况下，胰腺的腺泡细胞受损后，会先变成导管样细胞，修复完再变回来，这是个可逆的过程。但KRAS突变一出现，细胞既变不回成熟的腺泡细胞，也不能分化成无害的细胞，只能停在一个不稳定、可塑性极强的“中间状态”——可以叫它祖细胞样状态，细胞“丢了自己的身份”，不知道该往哪去。这些细胞，大部分都停在Progenitor 2这个亚群里，这就是癌变的“种子”。 “让迷路的细胞找到正确的分化方向”——现在Mirati的MRTX1133，临床数据比以前的KRAS药好，核心就是它能清除这些祖细胞样细胞，瓦解癌变的“种子库”。发现2：p53不是“刹车”，是“导航员” p53在传统认知里，它抑制细胞分裂，防止细胞疯长。但这篇研究表示p53的核心作用不是拦着细胞增殖，而是“强制导航”——把那些已经“迷路”的祖细胞，强行推向“无害的终末分化”，比如变成没有分裂能力的胃样细胞。他们做了对照实验：p53功能正常的时候，就算有KRAS突变，大部分祖细胞也能被“导航”到无害方向，恶性转化被阻断；但p53一旦被抑制，祖细胞就彻底“迷路”，Progenitor 2亚群疯狂扩张，堆在组织里，随时会癌变。做p53相关药物的都在做“恢复其抑癌功能”，现在看来，更应该做“恢复其分化导航功能”，重激活p53，让迷路的祖细胞走向分化，这可能是早癌干预的黄金方向，比晚期杀细胞更有价值。发现3：良性病变里，早就有“免疫黑窝” 都觉得是癌细胞长出来之后，才慢慢改造微环境，逃避免疫追杀。但这篇研究用空间转录组数据证明：那些病理上还是良性的癌前细胞，它们会分泌CXCL1这种趋化因子，精准招募那些表达PD-L1的免疫抑制巨噬细胞，在自己周围几十微米内，建一个“免疫保护盾”。这些巨噬细胞，不激活免疫，专门压制T细胞，相当于癌前细胞提前拉了免疫细胞“入伙”，为癌变铺路。做免疫联合治疗的，看到PD-1/PD-L1单抗在胰腺癌里效果差，认为胰腺癌是“免疫荒漠”。现在终于明白，不是免疫细胞进不去，而是早在癌前阶段，就已经被癌前细胞“策反”。所以搞研发不能只盯T细胞，更要盯CXCL1。发现4：切断致癌信号，整个生态位就崩研究团队做了个干预实验：在已经形成稳定祖细胞微环境的组织里，要么重新激活p53，要么抑制KRAS，结果整个癌变生态系统瞬间崩塌——祖细胞萎缩凋亡，CXCL1信号骤降，免疫抑制巨噬细胞没了信号，直接散掉，细胞间的通讯网络也断了。这说明啥？这个看似固若金汤的癌变生态位，其实是“纸老虎”，极度依赖KRAS-p53的失衡信号。做药，不用硬刚，不用非要杀死每一个突变细胞，只要切断上游的致癌信号，摧毁它的生态位，就能阻断癌变——这就是“生态靶向”，比传统的“细胞杀伤”更高效、更不容易耐药。这意味着目前的皮下瘤模型，可能已经跟不上需求。以后可以用KRAS G12D/p53敲低的基因工程小鼠，用胰腺炎诱导的癌前病变模型，模拟完整的生态演替过程；药效评价也不能只看肿瘤体积，还要看祖细胞占比、CXCL1表达、PD-L1+巨噬细胞浸润这些指标——这才是真正贴合临床的药效评价标准。 Mirati的MRTX1133，目前看全球进展里算是快的。此外，在胰腺癌I/II期单药+免疫效果不错，国内恒瑞的HRS-4642，是国内首个获批临床的，实体瘤I期正在推进；还有达拉克萨尼布，晚期胰腺癌应答率47%，已经到III期了。做KRAS研发，关注“清除祖细胞、瓦解微环境”这个药效终点，比单纯看增殖抑制更有价值。SX-682、navarixin这些小分子抑制剂，临床前已经证实，能减少PD-L1+巨噬细胞浸润，解除免疫抑制，跟PD-1单抗联用能增效，适配胰腺癌早癌干预，做联合用药研发的，可以重点关注这个组合。从晚期肿瘤治疗，转向癌前病变的生态拦截，这是全新的赛道，也是未来的核心竞争力方向之一；现在转向“靶向致癌信号+阻断免疫招募+恢复细胞分化”的多通路联合，药效评价也要贴合生态位变化。癌症是一场微型生态政变，咱们的药，不是要杀死每一个“叛军”，而是要拆了它的“大本营”——这或许才是战胜癌症，能做出突破性药物的关键。 Figure 6. Consequences of acute oncogenic KRAS inhibition in the premalignant pancreas 图源：Cell #Cell研究 #癌症生态理论 #胰腺癌研发 #KRAS靶点 #p53重激活 #肿瘤微环境 #工业药效 #药企管线 #早癌拦截 #临床前研发有需要详读这篇文章的读者可以私信领取PDF 免责声明：本号内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归原作者享有，如有侵权，请留言联系。关于中洪博元江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。如想了解实验详情欢迎咨询： 💬 微信公众号「中洪药效评价」咨询 📞 拨打15180153675（微信同号） 🔗 官网https://www.zhbyind.com/ 因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！

2026-05-14

·小药说药

利用髓系细胞可塑性进行癌症治疗

-01- 引言髓系细胞在癌症中扮演着多重角色，它们既通过血管生成、转移和免疫抑制促进肿瘤进展，又能刺激抗肿瘤免疫。传统上，这种双重功能被归因于细胞异质性，但越来越多的证据表明，髓系细胞可塑性才是癌症的一个更根本的特征。 -02- 一、髓系细胞可塑性的定义与类型髓系细胞是一个庞大且多样化的群体，包括红细胞、巨核细胞、粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞以及树突状细胞（DCs）的髓系亚群。在癌症中，巨噬细胞、单核细胞和粒细胞是免疫调节、肿瘤进展和治疗反应的核心。髓系分化具有高度适应性，这种特性被称为髓系可塑性。在癌症背景下，细胞可塑性在两个相互关联的层面上运作：分化可塑性和功能可塑性。 1. 分化可塑性分化可塑性是指髓系前体细胞及部分成熟细胞扩增并跨越谱系界限改变命运的能力。在实体瘤中，这表现为粒细胞-巨噬细胞前体（GMPs）的扩增和髓系生成的增加。例如，单核细胞根据微环境信号的不同，倾向于分化为巨噬细胞而非DCs；在病理条件下，淋巴样和单核细胞前体可分化为粒细胞；反之，在紧急髓系生成期间，中性粒细胞定向的前体细胞也可分化为单核细胞。 2. 功能可塑性功能可塑性是指髓系细胞在不发生谱系身份改变的情况下，其活性发生重大转变。在癌症中，经典的、具有宿主保护功能的细胞可以被重编程为一种病理状态，这种状态的细胞会抑制免疫、促进血管生成并协助肿瘤细胞侵袭。处于这种病理激活状态的细胞被称为髓源性抑制细胞，包括多形核MDSC（PMN-MDSC）和单核细胞MDSC（M-MDSC）亚群，它们具有独特的转录谱、表型特征和功能活性。 -03- 二、癌症中髓系可塑性的调控机制 1. 髓系生成的重编程在急性感染期间，病原体衍生的信号会触发强烈的髓系生成，以迅速扩增髓系细胞保护宿主。而在癌症中，肿瘤衍生的信号驱动适度但持久的髓系生成。这种持续的压力启动了PMN-MDSCs和M-MDSCs的生成，随后M-MDSCs分化为免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞。近期研究表明，这种重编程始于造血干细胞（HSC）阶段的早期变化。在GMP阶段，正常的嗜中性粒细胞定向以IRF8下调、GFI1表达和C/EBPα上调为特征。GFI1抑制IRF8和EGR1，阻断单核细胞程序同时激活嗜中性粒细胞基因。在癌症中，GMPs中IRF8和视网膜母细胞瘤蛋白水平的降低使嗜中性粒细胞偏向PMN-MDSCs。IL-1家族细胞因子介导癌症相关的髓系生成并使前体细胞偏向免疫抑制命运。例如，IL-1β促进乳腺癌模型和患者中的粒细胞生成，而阻断IL-1β可部分逆转这种效应并减少小鼠模型中的转移。 2. 肿瘤微环境（TME）的塑造作用髓系细胞在癌症中的功能状态取决于TME中的许多因素，包括细胞因子环境、缺氧、肿瘤类型和分期。中性粒细胞是功能可塑性的典型例子。虽然PMN-MDSCs的功能状态通常与癌症患者的不良临床预后和对治疗的反应降低有关，但在特定条件下，中性粒细胞也可以促进抗肿瘤效应。例如，在小鼠肉瘤模型中，肿瘤诱导前消耗中性粒细胞与非常规T细胞缺乏激活有关，这对防止肉瘤发展至关重要。在大多数情况下，中性粒细胞的抗肿瘤效应是在治疗干预后观察到的。单核细胞和巨噬细胞也表现出功能二分法。虽然在癌症早期阶段存在促进抗肿瘤反应并是治疗反应所需的亚群，但也存在免疫抑制和促肿瘤的亚群。研究表明，巨噬细胞的功能比转录簇或基于生物标志物的亚群更具定义性，这意味着定位而非特定表型决定了巨噬细胞的功能。触发受体2（TREM2）已被确定为小鼠癌症模型和人类癌症中免疫抑制性TAMs的表型和功能标志物。 3. 对癌症治疗的反应髓系细胞可塑性不仅取决于肿瘤演变，还取决于治疗类型。这在分析免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫治疗药物后的肿瘤浸润髓系细胞时尤为明显。抗CD40或抗PD-1治疗可诱导表达高水平L-选择素（CD62L）的特定中性粒细胞亚群在小鼠体内积累。这些细胞刺激DCs产生IL-12，并在体外对癌细胞表现出细胞毒性活性。抗CTLA4和抗OX40治疗抗体的组合已被证明能诱导一种抗肿瘤中性粒细胞亚群，其特征是增强的激活特征，包括IL-1β和干扰素的产生及反应性。 DNA损伤反应（DDR）抑制剂对TME中髓系细胞的调节作用也日益明显。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利已被证明能重塑TME中的巨噬细胞浸润，主要促进促炎性巨噬细胞表型。耗竭免疫抑制性巨噬细胞可增强奥拉帕利在小鼠中的疗效。另一种DDR抑制剂——共济失调毛细血管扩张症和RAD3相关蛋白（ATR）抑制剂cerasertib，通过显著减少M-MDSCs和TAMs并消除PMN-MDSCs的免疫抑制活性，重塑了肿瘤内的髓系细胞区室。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼对单核细胞和TAM表型及功能产生细微影响，并在体内耗竭MDSCs，从而改善ICIs和CAR-T细胞疗法的疗效。 -04- 三、髓系细胞可塑性的治疗靶向策略 1. 巨噬细胞和M-MDSC的重编程针对M-MDSCs和TAMs关键调节因子的治疗药物已在多种癌症中进行了测试。靶向CSF1R–CSF1轴是研究最广泛的策略，包括小分子CSF1R抑制剂（如培西达替尼）和抗CSF1R抗体等。尽管这些治疗在CSF1驱动的疾病——腱鞘巨细胞瘤中产生了明确的临床疗效，但在实体瘤中的总体结果令人失望。CSF1R抑制在临床上减少了TAM/M-MDSC含量，耗竭了CSF1R依赖的库普弗细胞并调节了肝酶，表明靶点接合。有限的临床获益可能反映了多种因素，包括因肝毒性导致的剂量限制，这减少了通路抑制，PMN-MDSCs的代偿性扩增以及抗肿瘤TAM亚群的附带耗竭。靶向单核细胞趋化因子受体CCR2的早期研究也结果不一。在胰腺癌中，CCR2抑制剂PF-04136309与FOLFIRINOX联合是可耐受的并显示出令人鼓舞的活性，而与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇联用则无益处且耐受性降低。TREM2阻断剂（如PY314抗体）正用于重编程肿瘤相关髓系表型。TREM2在胶质母细胞瘤中尤为相关，支持免疫抑制性髓系状态。然而，在三阴性乳腺癌和卵巢癌中的发现表明，TREM2表达可以标记抑制性和抗肿瘤髓系群，且叶酸受体2（FOLR2）阳性的髓系细胞在某些情况下可能代表更主要的抑制性亚群。 2. 中性粒细胞和PMN-MDSC的靶向靶向中性粒细胞和PMN-MDSCs面临独特的挑战，主要因为缺乏可操作的机制来直接调节这些群体。大多数临床努力使用CXCR2配体中和抗体和小分子拮抗剂。抗IL-8抗体（BMS-986253）与免疫疗法联合测试降低了血清IL-8水平，但未显示疗效信号。CXCR2小分子抑制剂已在多种联合方案中进行了探索。AZD5069在去势抵抗性前列腺癌患者亚群中产生了令人鼓舞的信号，但在胰腺癌或头颈癌中未显示明确的临床活性。SX-682在免疫治疗后转移性黑色素瘤的II期研究中显示出有希望的效果后，正在多项II期试验中研究。 3. 靶向细胞内通路 MDSC分化受多个信号节点影响，其中两个已从临床前研究进入临床试验：磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）和JAK-STAT信号传导。PI3Kγ抑制剂eganelisib/IPI-549在头颈鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌中进行了评估，主要与ICIs和化疗联合。转录特征表明，eganelisib-阿替利珠单抗联合重塑了TME，改变了表达CXCL9的TAMs与SPPI+TAMs的比例，并产生了更均匀的外周免疫细胞激活。 JAK抑制剂鲁索替尼在霍奇金淋巴瘤的I期试验中显示出有希望的活性，增强了ICI反应。除了T细胞调节外，该治疗还调整了外周中性粒细胞与淋巴细胞比率。另一种靶向JAK–STAT的方法使用STAT3反义寡核苷酸danvatirsen下调巨噬细胞和M-MDSCs中的STAT3。Danvatirsen主要被巨噬细胞、调节性T细胞和内皮细胞摄取，而非肿瘤细胞，提供了对抑制性巨噬细胞的选择性。 4. 靶向免疫抑制代谢物精氨酸酶在髓系细胞中过表达，其增强的精氨酸转化为尿素和鸟氨酸被认为限制T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能。在一项Ib期试验中，精氨酸酶抑制剂INCB001158与帕博利珠单抗联合调节了外周精氨酸水平，但在头颈鳞状细胞癌和胆道癌中未观察到临床活性。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）将色氨酸转化为犬尿氨酸。色氨酸耗竭损害T和NK细胞功能，而犬尿氨酸激活芳烃受体和一般控制非抑制性2（GCN2）激酶。多种IDO抑制剂试验结果为阴性，突显了通路冗余，这可能包括色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）表达补偿IDO阻断。 -05- 三、面临的挑战与未来方向 1. 冗余性与毒性为什么多种针对髓系细胞的策略未能产生一致的临床获益？证据表明，广泛的细胞和信号冗余削弱了治疗效果。解决这一问题的方法包括同时靶向多个髓系细胞群体，如将CSF1R抑制剂与CXCR2拮抗剂联合靶向PMN-MDSCs，或在TAMs中上调C/EBPα并抑制PMN-MDSCs中的脂肪酸转运蛋白2（FATP2）。然而，这些方法带来相当大的靶向脱靶毒性风险，可能导致毒性并限制有效剂量。髓系定向疗法不太可能显示出有意义的单药活性，其最大益处预期来自与其他治疗的联合。 2. 选择性与精准治疗最有希望的策略是靶向选择性与病理性髓系细胞相关的分子和通路。这种方法可以减少毒性，同时保留抗肿瘤的、经典激活的TAMs、单核细胞和中性粒细胞。例如，病理性髓系细胞上内质网应激相关的DR5上调、PMN-MDSCs而非经典多形核中性粒细胞中FATP2的表达，以及PMN-MDSCs上CD300LD的表达。最终目标是将癌症中的髓系细胞从病理激活的促肿瘤细胞转变为抗肿瘤的经典激活细胞。 3. 疾病阶段与治疗时机髓系细胞在肿瘤演变的不同阶段具有不同的作用。在患有确定疾病的患者和携带肿瘤的小鼠中，髓系细胞主要是免疫抑制和促肿瘤的。然而，在肿瘤负荷非常低的情况下——特别是在有效的免疫治疗后——正常的髓系细胞可能是有益的，并可能发挥抗肿瘤活性。因此，临床试验中常用的连续给药模式可能忽略了髓系细胞反应的时间复杂性。阐明中性粒细胞和其他髓系亚群何时最相关将是优化治疗时机和完善患者选择的关键。参考资料： Harnessing myeloid cell plasticity for cancer therapy. Nat Cancer. 2026 May 12 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2026-10-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2024-11-18
胰腺腺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2023-11-08
胰腺腺癌	临床2期	美国	BeOne Medicines Ltd.	2023-11-08
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2023-04-06
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2023-04-06
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2020-10-14
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2020-10-14
转移性微卫星稳定结直肠癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2020-10-14
RAS 突变结直肠癌	临床2期	美国	Syntrix Biosystems, Inc.	2020-10-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03161431 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	转移性黑色素瘤	51	PEM682SX-682g BID	鹽網鬱艱夢網艱築選築(餘鬱顧鏇鬱淵夢膚蓋夢) = NO identified 鹽遞膚窪網構築壓網鏇 (築積齋夢鏇積獵積壓齋 ) 更多	积极	2024-05-24
				PEM + SX-682SX-682(200 mg) expanded BID 150 mg
NCT04245397 (HL142389, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	骨髓增生异常综合征	17	SX-682	艱簾鬱網餘膚壓艱構構(夢積鑰鹹鏇顧壓淵膚窪) = 淵醖範顧淵膚構願淵壓膚襯積顧憲鹹簾顧網願 (鹹選淵獵糧醖網憲夢醖 )	积极	2022-11-15
				SX-682 (25 mg)	齋壓願醖膚繭選構鹹襯(遞蓋壓艱蓋選選壓顧築) = 鏇夢鹽憲淵醖選製製願築壓構膚積憲繭築積醖 (鑰顧齋淵膚鑰築鏇廠廠 )