BLU-808

2026 ACS 秋季大会的首次公开披露专场，为小分子药物研发的发展方向带来又一次全景展示。本次披露共计 13 个处于临床前/临床阶段的候选药物，覆盖肿瘤、免疫学、感染性疾病、代谢疾病及罕见病领域，靶点与作用机制丰富多样。详细介绍见下文。13个候选药物QTX3034 （CAS：2972625-49-1）— KRAS 驱动型肿瘤螺环结构 KRAS 变构抑制剂，靶向 G12D 突变，将 KRAS 锁定在无活性 GDP 结合构象。靶向 Kras(G12D) 的 IC50 ≤ 100 nMAZD3632 （CAS No. : 3058433-50-1）— 急性白血病Menin‑KMT2A 蛋白‑蛋白相互作用（PPI）抑制剂。是一种具有口服活性的 MLL1 抑制剂，IC50 = 0.043 μM。AZD3632 诱导 Menin 蛋白降解，抑制白血病细胞增殖。AZD3632 可在白血病小鼠中消退肿瘤。AZD3632 可用于 MLL1 相关白血病研究。分子上策略性引入甲基基团，实现阻转异构体稳定性提升，同时优化选择性；酮基是关键的靶点结合结构单元。NVP‑KFA115 — 肿瘤CRBN 依赖型分子胶，介导 IKZF2/Helios 与 IKZF4/Eos 蛋白降解。SGR‑3515 （CAS No. : 3038330-83-2）— 实体瘤WEE1/MYT1 双靶点抑制剂，是一种具有口服活性的丝氨酸/苏氨酸激酶 (Ser/Thr Kinase) 抑制剂，Surbinsertib 可用于癌症研究。GFH647 （CAS No. : 2765854-31-5）— B 细胞恶性肿瘤非共价型 BTK 抑制剂，同时抑制野生型以及 C481S 突变 BTK。VENT‑03（iptocigistat CAS No. : 3047739-67-0）— 是一种环鸟苷酸-腺苷酸合成酶 (cGAS) 抑制剂。Iptocigistat 能够阻止过度免疫反应。Iptocigistat 可用于研究具有炎症相关的自身免疫性疾病。红斑狼疮cGAS 抑制剂，抑制 cGAS‑STING 信号通路，下调下游 I 型干扰素应答。PF‑07905428 — 痤疮外用 ACC 抑制剂，用于局部抑制皮脂腺脂质生成。DA‑003 — 肥大细胞相关疾病高选择性 MRGPRX2 拮抗剂，阻断不依赖 IgE 的肥大细胞活化与脱颗粒，同时保留 IgE 介导的正常激活通路。BLU‑808（CAS No. : 3041025-10-6）— 慢性荨麻疹口服高选择性 KIT 抑制剂，调控肥大细胞生理功能。通过大量构效关系（SAR）研究，实现与同源激酶（尤其 PDGFRα/β）的选择性分离。c-Kit-IN-13 抑制野生型 c-kit 的自磷酸化，对 pKIT 的 IC50 为 0.3 nM。c-Kit-IN-13 抑制 Exon 11 KIT，IC50 为 0.9 nM。GSK3882347（CAS No. : 2408524-70-7 ）— 尿路感染口服 FimH 拮抗剂。不直接杀灭细菌，而是阻断大肠杆菌黏附，属于极具亮点的抗毒力策略；对甘露糖苷模拟类化学骨架优化，实现口服生物利用度。MZE829（alcedaplin CAS No. : 2956780-66-6）— APOL1 介导肾病口服 APOL1 抑制剂，靶向经基因验证的肾病致病驱动因子。该分子源自两轮高通量筛选（HTS）得到的苗头化合物的杂合拼接与后续优化。RTY‑406 — 原发性硬化性胆管炎ABCB4 与 BSEP 双正向功能调节剂，提升转运蛋白表达量与功能活性。不同于传统靶点抑制，该分子旨在恢复蛋白本身生理功能。PF‑07976016（CAS No. : 3059496-70-4 ）— 肥胖口服 GIP 受体拮抗剂，其 IC50 为 4.1 nM。探索区别于 GLP‑1 赛道的差异化治疗路径。脯氨酸母核骨架来源于高通量筛选，后续经过多轮药效与药代动力学优化得到。PF-07976016 (GIPR antagonist 4) 通过竞争性结合 GIPR，阻断 GIP 激动剂诱导的 Gαs 介导的 cAMP 产生增加来发挥拮抗作用。PF-07976016 (GIPR antagonist 4) 与 Liraglutide (HY-P0014) 联用可增强单药的减重效果。PF-07976016 (GIPR antagonist 4) 可以用于肥胖及代谢性疾病相关的研究。总结小分子药物研发依旧在持续开拓调控生命过程的全新路径：变构抑制、分子胶、蛋白‑蛋白相互作用抑制、双靶点药理、抗毒力机制、正向功能调节百花齐放。

by Chris De Savi 在创新药研发领域，有一类报告格外值得药物化学研究人员关注——First-Time Disclosures（首次结构披露）。 因为在这些报告中，药企通常不只是公布“一个药进入临床了”，而是会第一次公开候选药物的化学结构、靶点、发现过程以及从 Hit 到 Clinical Candidate 的药物化学优化思路。 2026年8月，在芝加哥举行的 ACS Fall 2026 大会上，美国化学会药物化学分会再次举办了备受关注的 First-Time Disclosures 专场。 C&EN 随后整理了其中首次公开的 13 个临床候选药物。 它们覆盖癌症、自身免疫疾病、肥胖、痤疮、尿路感染、慢性肾病等多个领域。更有意思的是，在这些项目中，我们可以看到不少当前小分子药物发现中的热门策略： 超大规模虚拟筛选、构象限制、提高 sp³ 特征、氟原子优化、氘代、非常规药效团，以及针对传统“难成药”膜蛋白的新型调节机制。 01｜QTX3034：继续攻克 KRAS G12D 公司： Quanta Therapeutics 靶点： KRAS G12D 适应症： 子宫内膜癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌 临床阶段： Phase 1 KRAS 曾经长期被认为是“不可成药靶点”。 随着 KRAS G12C 抑制剂成功上市之后，药企正在进一步向 G12D、G12V 等更加常见的 KRAS 突变推进。 Quanta Therapeutics 的 QTX3034 针对 KRAS G12D。 这个分子的一个重要结构特点是螺环（spirocycle）结构。 螺环并不只是为了让分子“看起来更复杂”，其重要作用之一是： 限制分子构象。 在 QTX3034 中，螺环帮助分子形成适合 KRAS 变构口袋的三维构象，提高结合所需要的结构刚性。 这也是近年来药物设计中越来越常见的思路： 与其让一个非常柔性的分子进入口袋后再寻找构象，不如提前把它“锁”在更接近活性构象的位置。 QTX3034 已进入 Phase 1 临床研究。 02｜AZD3632：药化中的“问题基团”不一定真的有问题 公司： AstraZeneca / Acerta Pharma 靶点： Menin 适应症： AML、ALL 临床阶段： Phase 1 AZD3632 是一个 Menin 抑制剂。 这个项目有一个非常值得药物化学人员注意的细节： AZD3632 中保留了一个酮基（ketone）。 在很多药物优化项目中，酮基可能意味着代谢稳定性等方面的潜在风险，因此研发人员曾尝试将其替换掉。 结果却发现： 这个酮基本身参与了关键的蛋白—配体相互作用。 最终团队没有因为“经验规则”简单删除这个官能团，而是通过实验判断它究竟是不是真正的 liability。 这其实体现了药物化学中非常重要的一点： 所谓“高风险基团”，从来都不是绝对禁区。 真正决定一个结构是否可用的，仍然是： 活性 + 选择性 + ADME + 安全性 + 暴露量的综合平衡。 03｜NVP-KFA115：一个“副产物”改变了整个项目方向 公司： Novartis 靶点： IKZF2（Helios）/ IKZF4（Eos） 方向： 肿瘤免疫调节 临床阶段： Phase 1 NVP-KFA115 的发现过程非常有意思。 在一次碳—氧交叉偶联反应中，研究人员发现了一个原本没有计划合成的副产物。 这个副产物来自底物与铜配体之间意外发生的反应。 按照通常流程，它可能只是被当作“杂质”处理。 但研究人员选择测试了它的生物活性。 结果，这个意外产生的结构表现出了值得关注的性质，并最终让整个项目进入了新的化学空间。 这也是经典药物化学经常出现的一种情况： 真正有价值的 Hit，有时候并不是设计出来的，而是实验“送给你”的。 04｜SGR-3515：从4.47亿个分子中筛出来的临床候选药 公司：Schrödinger靶点：WEE1 / MYT1适应症：实体瘤临床阶段：Phase 1 如果关注计算机辅助药物设计，这可能是这13个项目中最值得关注的案例之一。 Schrödinger 在这个项目中进行了超大规模虚拟筛选。 起始虚拟化合物空间达到：4.47 亿个分子 随后通过计算筛选和药物化学优化，最终得到 SGR-3515。 C&EN 特别提到这个分子的一个特点： 较高的 sp³ character。 传统药物化学中很多分子高度平面化，芳香环比例很高。 而增加 sp³ 碳比例，可以让分子拥有更加明显的三维构象。 在 SGR-3515 中，这种三维结构特征有助于分子更好地嵌入靶蛋白结合位点。 这个案例再次说明： 虚拟筛选正在从几十万、几百万规模，快速进入“数亿级化学空间搜索”的阶段。 05｜GFH647：氘代仍然是一个非常实用的药化工具 公司： GenFleet Therapeutics 靶点： BTK WT / C481S 适应症： B细胞恶性肿瘤 阶段： IND获批 GFH647 针对 BTK，同时覆盖经典的 C481S 耐药突变。 它的一个药化亮点是： 氘代。 研究人员将部分甲基和甲氧基进行氘代之后，相比非氘代类似物获得了更好的代谢稳定性。 背后的原理来自经典的动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect）。 C–D 键比 C–H 键更难断裂，因此在某些由 CYP 介导的氧化代谢位点上，氘代可能降低代谢速度、延长药物暴露。 当然，氘代并不是万能的。 但 GFH647 再次证明： 如果已经明确知道主要 metabolic soft spot，氘代仍然是非常实用的后期药化优化策略之一。 06｜Iptocigistat：不要轻易放弃“非常规药效团” 公司： Ventus Therapeutics 靶点： cGAS 适应症： 系统性红斑狼疮 临床阶段： Phase 2a Iptocigistat（VENT-03） targeting cGAS-STING 通路。 值得注意的是，它使用了一个在上市药物中并不算常见的结构： pyrone（吡喃酮）结构。 药物研发中经常存在一种倾向： 优先使用已经被大量药物验证过的“安全化学空间”。 但这同时可能导致大量项目在相似骨架中反复竞争。 VENT-03 的案例说明： 一些并不常见的 heterocycle，并不意味着不能成药。 如果它能够同时满足活性、暴露、安全性和合成要求，非常规结构同样可能进入临床。 07｜PF-07905428：设计局部用药，比想象中难得多 公司： Pfizer 靶点： ACC 适应症： 痤疮 临床阶段： Phase 1，后终止开发 PF-07905428 是一个针对 Acetyl-CoA Carboxylase（ACC） 的局部用药候选物。 它希望通过调节皮脂生成治疗痤疮。 但这种药物面临的核心挑战并不只是活性。 真正的问题是： 怎么让足够多的药物进入毛囊和皮脂腺？ 这是局部药物非常典型的开发难题。 一个体外活性非常漂亮的化合物，如果无法到达真正的作用部位，最终仍然无法成为有效药物。 PF-07905428 已经停止开发，但恰恰因为如此，它是一个非常有价值的案例： 药物发现不是简单的 IC50 优化游戏。 08｜DA-003：5.6亿分子虚拟筛选，瞄准MRGPRX2 公司：Deep Apple Therapeutics靶点：MRGPRX2适应症： 特应性皮炎、哮喘、偏头痛等肥大细胞相关炎症疾病 阶段： 已提交临床试验申请 DA-003 是第二个非常值得计算药物研发人员关注的项目。 Deep Apple 的起点是一个规模超过：5.6 亿个分子 的虚拟筛选。 最终发现的 DA-003 靶向 MRGPRX2——近年来颇受关注的肥大细胞相关 GPCR。 这个分子的一个特别结构是： N-oxide。 根据项目团队的结构分析，N-oxide 与 MRGPRX2 的 N-terminal tail 形成了重要稳定作用。 这里最有意思的不只是这个具体相互作用，而是整个发现模式： 超大规模虚拟化学空间 → 结构筛选 → 药化优化 → 临床候选物。 几年前，数亿级虚拟筛选还是少数项目才能完成的事情。 现在，它正在越来越频繁地出现在真实进入临床的药物研发项目中。 09｜BLU-808：一个F原子解决选择性问题 公司： Blueprint Medicines / Sanofi 靶点： KIT 适应症： 慢性荨麻疹 临床阶段： Phase 2 BLU-808 的药化故事充分体现了：fluorine magic 当然，所谓“氟魔法”并不是真的魔法。 KIT 与 PDGFR 的 ATP 结合位点具有较高相似性，因此开发 KIT 抑制剂时，很容易产生 PDGFR off-target 活性。 BLU-808 中的一个关键氟原子帮助降低了对 PDGFR 的结合，提高 KIT 选择性。 更惊人的是项目开发速度： 从最初 Hit 到 BLU-808，仅用了约： 12个月。 对于一个真正进入临床阶段的小分子项目，这是相当快的速度。 10｜GSK3882347：不杀死细菌，而是让细菌“失去武器” 公司： Fimbrion Therapeutics / GSK 靶点： FimH 适应症： 非复杂性尿路感染 临床阶段： Phase 1b GSK3882347 走的是一条与传统抗生素完全不同的路线。 传统抗生素通常通过： 抑制细胞壁、蛋白合成、DNA复制等方式直接杀死或抑制细菌。 而 GSK3882347 靶向细菌的 FimH 黏附蛋白。 FimH 是尿路致病性大肠杆菌黏附到尿路上皮的重要工具。 因此这种药并不直接“杀菌”，而是： 阻止细菌黏附。 也就是把细菌“解除武装”。 这种 anti-virulence strategy 的潜在优势之一，是可能减少传统抗生素带来的强选择压力。 其结构中的氟原子同样是获得合适药物性质的重要因素。 11｜MZE829：没有晶体结构，也能做基于结构逻辑的药物设计 公司：Maze Therapeutics靶点：APOL1适应症：APOL1相关慢性肾病临床阶段：Phase 2 MZE829 是另一个非常值得计算化学人员关注的项目。 这个项目遇到的问题是： 目标蛋白缺少合适的晶体结构。 这是不是意味着计算辅助药物设计就没法做了？ 并不是。 Maze 团队使用了 Schrödinger 的： Phase pharmacophore modeling 建立药效团模型，指导化合物优化。 最终 MZE829 已经推进至 Phase 2 临床。 ClinicalTrials.gov 显示，其 Phase 2 研究正在评价 APOL1 高风险基因型慢性肾病患者中的安全性、耐受性及蛋白尿等指标。 这个案例很好地说明： CADD ≠ 一定需要蛋白晶体结构。 Ligand-based pharmacophore、QSAR、shape similarity、机器学习模型等方法，在缺少可靠蛋白结构时仍然具有实际价值。 12｜RTY-406：不是抑制蛋白，而是把蛋白“修好” 公司： Rectify Pharmaceuticals 靶点： ABCB4 / BSEP 适应症： 原发性硬化性胆管炎（PSC） 临床阶段： Phase 1 RTY-406 代表了一个很有意思的小分子开发方向： Positive Functional Modulator，PFM。 很多传统小分子药物的逻辑是： 一个蛋白功能过强 → 找抑制剂把它关掉。 但对于某些遗传病或蛋白功能缺陷疾病，真正的问题恰恰是： 蛋白工作得不够好。 Rectify 的策略是使用小分子去恢复或增强异常膜蛋白的功能。 RTY-406 同时调节 ABCB4 和 BSEP 两个胆汁相关转运蛋白。 在这个项目中，通过构象限制（conformational restriction）进一步提升了化合物活性。 RTY-406 目前已进入 Phase 1 临床研究。 13｜PF-07976016：11个月，从筛选走到IND支持研究 最后一个项目来自 Pfizer。 靶点： GIPR 适应症： 肥胖 临床阶段： Phase 2a，后终止 PF-07976016 是一个 GIPR antagonist。 这个项目真正让人印象深刻的并不是最终结构，而是研发速度。 Pfizer 从 screening campaign 开始，到进入支持 IND 的 regulatory toxicology studies，大约只用了：11个月 为了完成这个目标，项目投入了约 30名合成化学家。 累计合成：超过11,000个分子。 这组数字非常直观地展示了现代药物研发中的另一面： 即使计算化学、AI 和自动化越来越重要，真正把一个 Hit 推进成为临床候选药物，背后仍然需要规模巨大的： Design → Make → Test → Analyze → Design 循环。 13个候选药，背后透露出了什么趋势？ 如果只把这篇报道理解成“ACS 又公布了13个新药结构”，其实有点可惜。 真正值得关注的是这13个项目背后的研发方式。第一，虚拟筛选的规模正在进入“亿级时代” SGR-3515： 4.47亿分子 DA-003： 超过5.6亿分子 这已经明显不同于过去几十万、几百万规模的传统虚拟筛选。 随着 GPU、云计算、快速 docking、机器学习势能以及超大虚拟化学库的发展，未来药物发现面对的已经不是： “这个数据库里哪个分子最好？” 而更像是： “数十亿甚至数百亿规模的可合成化学空间中，哪里存在值得探索的新化学空间？” 第二，“3D化”正在成为药物设计越来越重要的方向 QTX3034 的螺环； SGR-3515 的高 sp³ 特征； RTY-406 的构象限制。 背后其实都是同一个设计理念： 控制分子的三维构象。 相比不断堆积芳香环，合理增加饱和环、手性中心、sp³ 碳以及构象限制，可能帮助分子获得更好的三维互补性和选择性。 第三，药物化学仍然是一门“没有绝对规则”的学科 酮基是不是不好？ 不一定。 N-oxide 能不能做药？ 可以。 pyrone 太少见是不是应该避免？ 也未必。 氟是不是只是提高脂溶性？ 更不是。 这13个项目再次提醒我们： Medicinal Chemistry 很少存在真正意义上的“绝对禁区”。 最终决定一个结构能不能成为药物的，始终是整体性质。 第四，计算药物设计已经不只是“辅助画几个分子” SGR-3515 的数亿级虚拟筛选； DA-003 的5.6亿级化学空间搜索； MZE829 在缺少晶体结构情况下使用 Phase 药效团模型； 这些已经不是简单的 docking demonstration。 它们正在进入： 真正产生临床候选药物的研发流程。 这可能也是这一届 First Disclosures 最值得计算药物研发人员关注的信号之一。 从 KRAS、Menin、BTK 到 cGAS、MRGPRX2、APOL1，再到 ABC 转运蛋白，这13个候选药覆盖了完全不同的靶点类型和疾病。 有的项目用了数年时间。 有的只用了约12个月。 有的来自实验中的意外副产物。 有的则是从超过5亿个虚拟分子中筛选出来。 但最终，它们都走向了同一个目标： 把一个化学结构，变成真正可以进入人体测试的药物。 AI、虚拟筛选和计算化学正在不断改变药物发现的起点。 但从这些 First-Time Disclosures 项目来看，真正决定一个分子最终能走多远的，依然是： 结构设计、药物化学、计算、DMPK、生物学和临床开发之间的协同。 这或许才是这13个临床候选药背后最值得关注的信息。 —— 参考来源： Bethany Halford, Brianna Barbu. 13 clinical candidates revealed in Chicago. Chemical & Engineering News, August 28, 2026. 如果你也在研究药物发现、药靶互作预测等，欢迎扫码添加小编，共建交流群👇一起追踪最新进展！！ 另如需做分子对接/虚拟筛选/分子动力学模拟......请滴滴小编！！ 合作/投稿/推广，请添加小编！！