Sunakiment

Doffman SR, Dosanjh DPS, Sadiq MW, et al. AZD8630/AMG 104, an inhaled anti-thymic stromal lymphopoietin antibody fragment, for moderate-to-severe asthma: Phase 1 randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2026;158(2):432-442. doi:10.1016/j.jaci.2026.03.026 AZD8630/AMG 104：一种吸入式抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体片段，治疗中重度哮喘——1期随机对照试验 摘要 背景： AZD8630/AMG 104是一种处于研发阶段的吸入式抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体片段，拟用于治疗中重度哮喘患者。 目的： 本研究旨在评估AZD8630/AMG 104在健康成人及中重度哮喘成人患者中的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学、药效学及靶点结合情况。 方法： 本研究为AZD8630/AMG 104的首次人体、两部分、1期临床试验。A部分为健康成人单盲研究，评估单次及多次递增剂量（0.2-16 mg，每日一次吸入，最长14天）；B部分为中重度哮喘且呼出气一氧化氮分数升高的成人双盲、随机、安慰剂对照研究，患者按1:1:1:1比例随机分配至AZD8630/AMG 104组（0.4、2和8 mg）或安慰剂组，每日一次吸入，持续28天。主要研究目标为安全性与耐受性。次要及探索性目标包括药代动力学、免疫原性、药效学（呼出气一氧化氮分数较基线的变化）及靶点结合。 结果： 共181名受试者随机入组（A部分，n=104；B部分，n=77）。AZD8630/AMG 104安全性良好，治疗诱导的抗药抗体发生率低（A部分，n=1；B部分，n=2），且药代动力学呈剂量依赖性。在B部分中，与安慰剂组相比，8 mg AZD8630/AMG 104组受试者的呼出气一氧化氮分数显著降低（第28天降低23%；P=0.037）。所有受试者接受AZD8630/AMG 104给药后，血清中游离TSLP水平呈剂量依赖性下降，TSLP-AZD8630/AMG 104复合物水平升高。 结论： AZD8630/AMG 104耐受性良好，其药代动力学特征支持每日一次给药。研究结果证实了该药物的机制验证：呼出气一氧化氮分数出现具有临床意义的降低，并显示出靶点结合的证据。有必要在中重度哮喘成人患者中进一步开展AZD8630/AMG 104的研发工作。 关键词： 哮喘；呼出气一氧化氮分数；吸入式生物制剂；首次人体试验；安全性；胸腺基质淋巴细胞生成素 这篇文献是一项关于哮喘创新吸入疗法的1期临床试验报告。我用通俗的方式为你拆解它的核心逻辑、关键发现以及临床意义。一、核心速览：这研究到底在说什么？ 简单说，就是研发了一种“吸入式生物导弹”（AZD8630/AMG 104），用来治疗控制不佳的中重度哮喘。传统疗法 ：过去这类“生物制剂”（如已上市的特泽鲁单抗）需要打针/输液，药物进入全身血液。本次突破 ：这款新药是吸入式的，直接喷进气管，在炎症发源地（气道）精准打击靶点（TSLP），全身副作用更小，且起效可能更快。二、关键概念铺垫（帮你读懂下文）TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素） ：哮喘炎症的“总开关”或“警报器”。气道上皮细胞受刺激（如过敏、污染）会释放TSLP，它一出现，就会拉响全身警报，引发一系列炎症（如嗜酸粒细胞升高、黏液分泌），导致哮喘发作。Feno（呼出气一氧化氮分数） ：气道炎症的“体温计”。数值越高，说明气道炎症越重。它是评估哮喘控制情况和药物抗炎效果的金标准生物标志物。Fab片段（抗原结合片段） ：这是抗体的“活性部分”。全抗体像一辆完整的坦克，Fab就是坦克发射的“导弹头”。做成片段更小，更适合吸入后沉积在肺部。三、研究讲了哪两件事？（研究设计） 这是一个“两步走”的1期试验，核心目标是“试药”（测安全、找剂量）：Part A（健康人试药） ：104名健康人，吸不同剂量的药（0.2-16mg），连续14天。主要看安全性、药物在血液里的代谢规律（药代动力学）。Part B（患者试药） ：77名中重度哮喘患者，吸28天药（0.4, 2, 8mg）或安慰剂。主要看安全性，以及Feno是否下降（验证药物是否起效）。四、最重要的5个发现（结果解读）安全性过关（最基础） ： 没有严重副作用。 产生“抗药抗体”（ADA，身体排斥药物）的人极少（仅3人），且不影响药效。 常见的不适是咳嗽和头痛，与安慰剂组差不多。药物起效了（核心药效） ：Feno显著下降 ：在最高剂量组（8mg），第28天时Feno比安慰剂组降低了23%。这是一个具有临床意义的抗炎效果。起效快 ：高剂量组在第2天就观察到肺功能（FEV1）的显著改善。相比之下，同类注射药物通常在第14天才测到效果。这是一个巨大的潜在优势。靶点抓住了（机制验证） ： 抽血检测发现，用药后血液中“游离TSLP”减少了，同时出现了“TSLP-药物复合物”。这证明药物确实结合并抓住了TSLP，成功阻断了炎症信号。适合每天吸一次（药代动力学） ： 药物在肺部的半衰期（停留时间）足够长，支持每日一次的给药方案，患者依从性好。吸入 vs 注射（差异化优势） ： 虽然注射药物（特泽鲁单抗）能降低Feno约30%，但那是每4周打一针的大剂量。 这款吸入药在肺部局部浓度极高，用很小的剂量（毫克级）就达到了类似的抗炎深度，且全身暴露量极低。五、为什么这很重要？（临床意义与展望）解决“打针难”问题 ：很多患者（尤其是儿童或对打针恐惧者）不愿意长期注射。吸入装置（类似常见哮喘粉吸入剂）更友好。扩大受益人群 ：目前昂贵的注射生物制剂通常只给“重度哮喘”患者。如果吸入版未来上市且成本更低，可能让更多“中度哮喘”控制不佳的患者提前用上生物制剂，避免病情恶化。未来方向 ：目前的1期试验主要是“摸底”。文中提到的LEVANTE研究（2b期）正在进行，将在更大人群中验证它能否真正减少哮喘急性发作次数。这才是患者最关心的硬指标。六、一句话总结 AZD8630/AMG 104 是一种安全、耐受性好的吸入式哮喘新药，它能精准阻断气道炎症开关（TSLP），快速降低炎症指标，有望成为替代注射治疗的新选择。 Fig 1Study design and patient disposition in participants with asthma, part B. (A) Study design and (B) participant disposition. (A) Part B was a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter study planned to enroll 72 patients with moderate-to-severe asthma and elevated baseline Feno (≥30 ppb) receiving medium–high-dose ICS/LABA at baseline, who were randomized 1:1:2:2 to receive 1 of 3 active dose arms (0.4, 2, and 8 mg) or placebo once daily for 28 days. (B) Participant flow diagram of part B of the study. Percentages in panel B are based on the number of participants who started treatment. ∗Two participants experienced an AE that led to study drug discontinuation; however, for 1 participant, this event occurred on day 1, before receipt of AZD8630/AMG 104, and is categorized as “other”. QD, Once daily. Table I. Baseline characteristics of participants with asthma Data are presented as nos. (%) unless otherwise indicated. All percentages are subject to rounding. BEC, Blood eosinophil count; SD, standard deviation. ∗Black race refers to Black, African American, African, Caribbean, or Black British. Characteristic AZD8630/AMG 104 dose Placebo (n = 26) 0.4 mg (n = 13) 2.0 mg (n = 13) 8.0 mg (n = 25) Age (years), mean [SD] 52.7 [17.8] 46.8 [13.2] 46.9 [13.8] 49.8 [14.0] Age group  18-44 years 3 (23.1) 5 (38.5) 11 (44.0) 8 (30.8)  45+ years 10 (76.9) 8 (61.5) 14 (56.0) 18 (69.2) Male sex 6 (46.2) 8 (61.5) 16 (64.0) 8 (30.8) Race  White 13 (100) 11 (84.6) 22 (88.0) 26 (100)  Black∗ 0 2 (15.4) 2 (8.0) 0  Other 0 0 1 (4.0) 0 Ethnicity  Hispanic or Latino 0 2 (15.4) 3 (12.0) 3 (11.5)  Non-Hispanic or Latino 13 (100) 11 (84.6) 22 (88.0) 23 (88.5) Body mass index (kg/m2), mean [SD] 26.7 [4.1] 29.2 [3.6] 28.5 [4.1] 27.3 [4.7] Prebronchodilator FEV1 (L), mean [SD] 2.71 [1.0] 2.44 [0.8] 2.68 [0.9] 2.53 [0.8] BEC (cells/μL)  Mean [SD] 247 [170] 243 [192] 264 [152] 309 [222]  Median (min, max) 220 (60, 690) 210 (60, 830) 260 (80, 820) 240 (50, 870) Feno level (ppb)  Mean [SD] 77.6 [65.6] 51.6 [21.8] 64.2 [28.3] 57.7 [24.6]  Median (min, max) 49.0 (30, 214) 44.0 (29, 104) 58.0 (34, 140) 52.0 (30, 133) Percentage predicted FEV1, median (min, max) 83.1 (58.8, 108.8) 69.7 (26.8, 87.0) 73.8 (47.3, 102.8) 75.1 (50.9, 104.5) ACQ-6, median (min, max) 1.2 (0.3, 2.5) 1.2 (0.7, 2.2) 1.5 (0.5, 2.8) 1.4 (0.8, 3.0) Table II. Summary of TEAEs for participants with asthma Data are shown as nos. (%). All percentages are subject to rounding. TEAEs are listed alphabetically by preferred term (MedDRA v26.0) and indicate those that occurred in >3% of AZD8630/AMG 104–treated participants. Shown are data from participants with AEs that began on or after first dose of study drug until final follow-up visit. Participants with multiple occurrences in the same category are counted once per category, regardless of number of occurrences. MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; SAE, serious AE.  AZD8630/AMG 104 0.4 mg 2.0 mg 8.0 mg Pooled Placebo (n = 13) (n = 13) (n = 25) (n = 51) (n = 26) Any AE 5 (38.5) 7 (53.8) 15 (60.0) 27 (52.9) 16 (61.5) Any SAE 0 0 0 0 0 Any SAE with outcome of death 0 0 0 0 0 Any AE leading to treatment discontinuation 0 0 2 (8.0) 2 (3.9) 0 Any AE possibly related to study drug 4 (30.8) 5 (38.5) 12 (48.0) 21 (41.2) 11 (42.3) Any SAE possibly related to study drug 0 0 0 0 0 AEs by Preferred Term, experienced by >3% of participants Cough 3 (23.1) 4 (30.8) 9 (36.0) 16 (31.4) 11 (42.3) Dizziness 2 (15.4) 0 1 (4.0) 3 (5.9) 1 (3.8) Headache 3 (23.1) 2 (15.4) 3 (12.0) 8 (15.7) 4 (15.4) Fig 2Prebronchodilator FEV1 mean change from baseline over time in participants with asthma. Plots show LS mean (80% CI). BD, Bronchodilator; BSL, baseline. Table III. Summary of ADA response to AZD8630/AMG 104 in participants with asthma n is the number of participants per category. All data are n (%) unless specified otherwise. Baseline was predose on day 1 per schedule of assessment. Data are summarized by derived visit windows. If >1 observation was collected during the same visit window, then the one closest to the scheduled visit was included. NC, Not calculated. ∗ Number of participants with ≥1 ADA assessment at each specific visit. † Number of participants with a positive result at the specific visit. Denominator for all percentages is the number of participants with an ADA result for that particular visit. ‡ Number of participants with a negative result at the specific visit. Denominator for all percentages is the number of participants with an ADA result for that particular visit. § Proportion of participants in a population who were target engagement-ADA positive. Target engagement-ADAs indicate a positive postbaseline result and either of following holds: (1) treatment-induced ADA positive, which indicates negative ADA assessment at baseline and ≥1 postbaseline ADA-positive assessment; (2) treatment-boosted ADA positive, which indicates an ADA-positive assessment at baseline, and a baseline titer is boosted by greater than the variability of the assay (ie, ≥4-fold increase) and ≥1 postbaseline time point. ‖ Proportion of participants in a population who were ADA positive.  AZD8630/AMG 104 0.4 mg 2.0 mg 8.0 mg Pooled Placebo (n = 13) (n = 13) (n = 25) (n = 51) (n = 26) Baseline∗ 13 13 24 50 26 ADA positive† 0 0 0 0 0 ADA negative‡ 13 (100.0) 13 (100.0) 24 (100.0) 50 (100.0) 26 (100.0) Day 28 13 13 23 49 26 ADA positive† 0 1 (7.7) 1 (4.3) 2 (4.1) 0 ADA negative‡ 13 (100.0) 12 (92.3) 22 (95.7) 47 (95.9) 26 (100.0) ADA titer, median (min, max) NC (NC) 30.0 (30, 30) 30.0 (30, 30) 30.0 (30, 30) NC (NC) Follow-up 13 13 24 50 26 ADA positive† 0 0 0 0 0 ADA negative‡ 13 (100.0) 13 (100.0) 24 (100.0) 50 (100.0) 26 (100.0) ADA incidence§ 0 1 (7.7) 1 (4.0) 2 (3.9) 0 ADA prevalence‖ 0 1 (7.7) 1 (4.0) 2 (3.9) 0 Fig 3Feno change from baseline for each dose cohort of participants with asthma. P values for AZD8630/AMG 104 0.4 and 2 mg arms are nominal only. Plots show GLS mean (80% CI). GLS, Geometric LS. Fig 4Target engagement for AZD8630/AMG 104 in participants with asthma. (A) Free TSLP levels in serum of participants with asthma in initial 24 hours after first dose of AZD8630/AMG 104. (B) Free TSLP levels in serum of participants with asthma up to 35 days after dosing. (C) TSLP–AZD8630/AMG 104 complex levels in serum of participants with asthma after first dose of AZD8630/AMG 104. (D) TSLP–AZD8630/AMG 104 complex levels in serum of participants with asthma (last dose day 28). 缩略语表 ACQ-6：哮喘控制问卷（6项） ADA：抗药抗体 AE：不良事件 CI：置信区间 Feno：呼出气一氧化氮分数 FEV1：第一秒用力呼气容积 ICS：吸入性糖皮质激素 LABA：长效β2受体激动剂 LS：最小二乘 MAD：多次递增剂量 SAD：单次递增剂量 T2：2型 TEAE：治疗期不良事件 TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素 正文 哮喘的理想管理旨在控制症状、最大限度降低急性发作的风险和频率，并减少慢性气道重塑的长期影响，同时限制治疗相关不良反应1,2。尽管针对炎症通路的治疗可减少哮喘患者的急性发作、住院和死亡2,3，但高达70%的中重度哮喘患者在接受标准治疗（吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂）后，仍会出现急性发作和症状控制不佳的情况1,4,5。全身性生物制剂的出现改变了许多此类患者的治疗格局6-11；然而，未满足的临床需求依然显著，部分原因在于并非所有患者都符合或能够获得全身性生物制剂的治疗12-15。 胸腺基质淋巴细胞生成素是一种警报素细胞因子，主要由气道上皮细胞在应对环境刺激时局部释放，其过量释放是哮喘发病机制中的关键因素16。TSLP是气道2型炎症的核心驱动因子17-20；TSLP的释放及其相关的嗜酸性粒细胞活化和IgE产生，会导致支气管收缩、气道高反应性及由于杯状细胞增殖引起的黏液分泌增加21。TSLP可能还在T2介导的炎症之外发挥作用22-25。重要的是，TSLP是经临床验证的哮喘治疗靶点26。其阻断作用的安全性和有效性已通过全身性生物制剂特泽鲁单抗得到证实，该药已被批准用于重度哮喘患者，且不受表型或生物标志物水平限制5,27,28。将吸入式抗TSLP疗法直接递送至气道上皮细胞，可在TSLP释放部位实现局部阻断，这种无创给药途径为呼吸系统疾病患者所常用29-32。吸入给药通过在肺部获得更高的药物浓度且全身暴露极低，有望以更低剂量达到与全身给药相当的疗效30,33-35。 AZD8630/AMG 104是一种吸入式人IgG1λ抗体抗原结合片段，旨在结合TSLP，阻止其与TSLP受体及IL-7受体α链复合物相互作用，从而阻断TSLP信号传导。该Fab片段已克隆至骨髓瘤细胞系中，并作为独立蛋白表达和纯化。AZD8630/AMG 104正在开发中，拟用于经标准治疗控制不佳、存在未来急性发作风险的中重度T2和/或非T2驱动型哮喘患者36-38。其设计通过干粉吸入装置经口吸入给药。 本文报告了一项混合1期研究的结果，该研究结合了健康成人的单次递增剂量/多次递增剂量试验，以及对中重度哮喘成人患者的机制验证评估。研究评估了AZD8630/AMG 104的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性、药效学及靶点结合情况。哮喘参与者的呼出气一氧化氮分数被用作气道T2炎症的局部药效学生物标志物。Feno水平与急性发作风险和肺功能相关，并通常随抗炎治疗（包括特泽鲁单抗等生物制剂）而下降39-45。 方法 研究设计与人群 本研究为一项两部分1期临床试验（ClinicalTrials.gov NCT05110976）。A部分为健康成人单盲、随机、安慰剂对照研究，包含日本裔和华裔受试者队列，评估单次及多次递增剂量（每日一次吸入，最长14天）（见在线资料库www.jacionline.org中的图E1, A）。研究在英国和美国的两个中心进行。 B部分为双盲、随机、安慰剂对照的机制验证研究（图1, A），在德国、英国和美国的21个中心开展。受试者均为中重度哮喘成人患者，基线时Feno升高（≥30 ppb），且在基线前至少1个月持续接受稳定剂量的中高剂量ICS（每日总剂量>250至1000 μg丙酸氟替卡松干粉吸入剂或等效剂量）1联合LABA治疗。受试者按1:1:2:2的比例随机分配至AZD8630/AMG 104 0.4 mg、2 mg、8 mg组或安慰剂组。研究药物通过干粉吸入器每日一次吸入，持续28天。 本研究遵循《赫尔辛基宣言》、国际人用药品注册技术协调会《药物临床试验质量管理规范》指南、适用法规要求及阿斯利康生物伦理政策。研究设计和纳入标准的更多细节见在线资料库（www.jacionline.org）中的方法部分。 研究目标与评估 两部分研究的主要目标均是通过监测治疗期不良事件、生命体征、心电图读数和实验室检查结果，评估AZD8630/AMG 104的安全性和耐受性。根据已发布的指南46，在A、B两部分的基线和给药后均进行了肺量计测量（支气管扩张剂使用前第一秒用力呼气容积），B部分还在访视时间点进行了额外测量。 两部分的次要目标均为评估AZD8630/AMG 104的药代动力学和免疫原性。在B部分哮喘参与者中，Feno水平作为关键的次要药效学终点进行测量，以确认机制验证并为未来临床开发的剂量建模提供依据。 探索性目标包括评估健康参与者和哮喘参与者的靶点结合情况（通过测量血清中游离TSLP和TSLP-AZD8630/AMG 104复合物水平）。在B部分，还测量了AZD8630/AMG 104对肺功能（支气管扩张剂使用前FEV1）、哮喘控制（哮喘控制问卷6项评分）及循环系统药效学反应（血清IL-13水平）的影响。 统计分析 按AZD8630/AMG 104各剂量水平对各子部分（SAD或MAD）的药代动力学数据进行汇总。 对于B部分的Feno分析，预测每个治疗组24名受试者（AZD8630/AMG 104最高剂量组 vs 安慰剂组）可提供至少80%的把握度，在单侧10%显著性水平下，检测到第4周（第28天）AZD8630/AMG 104 8 mg组与安慰剂组相比Feno水平较基线相对降低25%具有统计学显著性。AZD8630/AMG 104 0.4 mg和2 mg组的设计把握度不足以检测与安慰剂相比的Feno水平降低。Feno水平采用重复测量混合模型进行分析。统计方法学细节见在线资料库中的方法部分。 结果 受试者分配、基线人口统计学和临床特征 共有181名受试者被随机分配接受AZD8630/AMG 104或安慰剂治疗。其中，104名健康受试者参与A部分随机化（图E1, B），77名哮喘受试者参与B部分随机化（13人接受AZD8630/AMG 104 0.4 mg，13人接受2 mg，25人接受8 mg，26人接受安慰剂）（图1, B）。 健康受试者（A部分）（见在线资料库www.jacionline.org中的表E1）和哮喘受试者（B部分）（表I）的基线人口统计学和临床特征在AZD8630/AMG 104组和安慰剂组间总体均衡。 安全性与耐受性 AZD8630/AMG 104在所有研究剂量下均表现出可接受的安全性特征，耐受性良好，健康受试者给药长达14天，哮喘受试者长达28天。研究两部分均未报告严重不良事件。大多数TEAE为轻度。 健康受试者中，安慰剂组与AZD8630/AMG 104治疗组的TEAE无显著差异（见在线资料库www.jacionline.org中的表E2）。在MAD队列中，分别有43.3%的AZD8630/AMG 104接受者和50.0%的安慰剂接受者报告了TEAE；研究者评估认为，分别有36.7%和10.0%的AZD8630/AMG 104和安慰剂接受者报告的TEAE可能与研究药物相关。 在哮喘受试者中，TEAE的发生在各治疗组间分布均衡：接受AZD8630/AMG 104和安慰剂的受试者中，分别有52.9%和61.5%报告了≥1起TEAE（表II）。最常见的TEAE为咳嗽（AZD8630/AMG 104合并组31.4% vs 安慰剂组42.3%）和头痛（AZD8630/AMG 104合并组15.7% vs 安慰剂组15.4%）。共有21名（41.2%）AZD8630/AMG 104接受者报告了≥1起研究者认为可能与研究药物相关的TEAE，安慰剂组为11名（42.3%）接受者（表II）。AZD8630/AMG 104 8 mg组有2名受试者（8.0%）因TEAE停用研究药物。第一名受试者出现轻度支气管痉挛TEAE，不被视为严重事件，研究者认为可能与研究药物相关。该受试者康复，事件始于第3天，持续6天。该TEAE未达到临床研究方案规定的停药标准（即重度哮喘急性发作、任何严重感染或FEV1较基线下降≥30%，且研究者或申办方认为需停药）。但出于预防措施，研究药物被停用。第二名受试者于第1天出现肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高）；然而，这发生在任何研究药物给药之前。肝功能检测结果在第2天才获得，此时患者已接受首剂研究药物。该事件为中度，不被视为严重事件。应申办方要求，该受试者停用研究药物，但仍留在研究中。 除前述受试者外，健康受试者或哮喘受试者的肺量计测量中均未发现给药后支气管收缩的证据。与安慰剂相比，接受每日一次AZD8630/AMG 104 8 mg治疗的哮喘受试者，其支气管扩张剂使用前FEV1在4周内较基线有所改善（图2）。尽管本研究设计把握度不足以检测任何剂量水平下支气管扩张剂使用前FEV1的变化，但在第2天，观察到8 mg治疗组与安慰剂组相比肺功能有名义上的显著改善（AZD8630/AMG 104 8 mg：最小二乘均值与安慰剂的差值，0.2729 L；P=0.0009）。与安慰剂相比，第28天仍观察到改善，但此时差异无统计学意义（AZD8630/AMG 104 8 mg：最小二乘均值与安慰剂的差值，0.08519 L；P=0.1953）。 两部分研究中，临床实验室检查结果、生命体征或心电图评估均未观察到具有临床意义的趋势。 药代动力学 健康受试者吸入AZD8630/AMG 104后，药物稳定吸收入体循环，各队列达到血药浓度峰值的中位时间为5至11小时。药代动力学呈线性和剂量依赖性，吸入后几何平均末端半衰期为20至37小时。日本裔和华裔健康受试者与全球受试者的全身暴露量无显著差异。尽管哮喘受试者的个体间变异性普遍高于健康受试者，但两部分的估计药代动力学参数和观察到的全身暴露量具有可比性。 免疫原性 总体而言，免疫原性发生率较低。在A部分所有队列中，一名受试者出现低滴度抗药抗体，ADA检测呈短暂的治疗诱导性阳性。该受试者第7天ADA阳性，但基线、第15天及随访时均为阴性（见在线资料库www.jacionline.org中的表E3）。该受试者未报告任何TEAE。在B部分，两名接受AZD8630/AMG 104的哮喘受试者产生了治疗诱导或治疗增强的ADA（表III）。两名受试者在随访访视时ADA均为阴性。检测到ADA的受试者均未报告TEAE。 药效学 B部分所有剂量组（包括安慰剂组）的Feno水平均较基线下降。AZD8630/AMG 104的治疗效应在第7天即显现，并持续至治疗期结束（图3）。AZD8630/AMG 104 8 mg组在第28天的Feno水平降低具有统计学意义（与安慰剂相比相对降低23.0%；P=0.0369），该组设计把握度足以证明与安慰剂相比Feno水平降低（图3）。AZD8630/AMG 104 0.4 mg组在第28天与安慰剂相比的Feno水平降低也具有名义上的显著性（45.6%；P=0.0003）。 探索性终点 靶点结合 通过测量健康受试者（见在线资料库www.jacionline.org中的图E2）和哮喘受试者（图4）血清中的游离TSLP和TSLP-AZD8630/AMG 104复合物水平，证实了靶点结合。在健康受试者中，AZD8630/AMG 104给药后2小时起即呈剂量依赖性降低游离TSLP水平，最高降幅达86%（AZD8630/AMG 104 2 mg组77%；6 mg组81%；16 mg组86%）（图E2, A）。末次给药后10天内，游离TSLP水平恢复至接近基线水平（图E2, B）。在哮喘受试者中，AZD8630/AMG 104给药后2小时起即呈剂量依赖性降低血清游离TSLP水平，最高降幅达71%（AZD8630/AMG 104 0.4 mg组39%；2 mg组57%；8 mg组71%）（图4, A）；末次给药后7天内，血清中水平恢复至接近基线（图4, B）。 在健康受试者中，TSLP-AZD8630/AMG 104复合物水平在基线后呈剂量依赖性升高，给药后2小时起即出现（图E2, C），并在末次给药后10天内恢复至接近基线水平（图E2, D）。在哮喘受试者中，TSLP-AZD8630/AMG 104复合物水平在基线后给药2小时内即呈剂量依赖性升高（图4, C），并在末次给药后7天内恢复至接近基线水平（图4, D）。 哮喘受试者的基线血清TSLP水平显著高于健康受试者（见在线资料库www.jacionline.org中的图E3）。 血清生物标志物水平 第4周时，接受AZD8630/AMG 104 2 mg和8 mg治疗的患者血清IL-13水平较安慰剂组呈数值下降趋势。第28天几何最小二乘均值较基线的百分比变化为：AZD8630/AMG 104 0.4 mg组，-7.25（80%置信区间，-19.5, 6.9）；2 mg组，-12.9（80% CI, -24.4, 0.3）；8 mg组，-11.5（80% CI, -20.6, -1.4）；安慰剂组，-7.13（80% CI, -16.2, 2.9）（见在线资料库www.jacionline.org中的图E4）。 第28天，外周血嗜酸性粒细胞计数的几何均比百分比变化与基线相比呈数值下降趋势，但无统计学意义：AZD8630/AMG 104 0.4 mg组，2.486（80% CI, -13.50, 21.4），P=0.4260；2 mg组，-8.339（80% CI, -22.64, 8.608），P=0.2544；8 mg组，-8.228（80% CI, -20.39, 5.786），P=0.2185。 ACQ-6评分 AZD8630/AMG 104 8 mg组在第4周时ACQ-6评分较基线有数值改善（第28天与安慰剂的最小二乘均值差值为-0.12；80% CI, -0.33, 0.09）（见在线资料库www.jacionline.org中的图E5）。AZD8630/AMG 104 0.4 mg和2 mg组未观察到ACQ-6评分较安慰剂的改善。 讨论 这项混合1期机制验证研究将首次人体SAD/MAD安全性评估、药代动力学评价（包括在日本和华人群体中）以及中重度哮喘参与者的药效学分析整合于单一试验中。本研究结果表明，AZD8630/AMG 104作为一种阻断TSLP活性的新型吸入式生物制剂，具有可接受的安全性和耐受性特征，AZD8630/AMG 104与安慰剂接受者的TEAE无差异。AZD8630/AMG 104显示出剂量比例性的药代动力学特征，支持每日一次给药。此外，全身药代动力学数据被用于支持健康受试者中AZD8630/AMG 104的剂量递增，并进一步通过假设药物向作为靶点的肺部分布系数，支持AZD8630/AMG 104的剂量选择36,37。循环中游离TSLP和TSLP结合复合物的测量也为快速、剂量依赖性的靶点结合提供了证据。与既往报告一致47，哮喘受试者的基线血清TSLP水平显著高于健康受试者。 尽管全身性生物制剂已显著改善哮喘管理，但中重度哮喘患者仍存在显著的未满足需求1,12-14。局部气道递送TSLP阻断疗法相比全身给药具有潜在优势，包括减少全身暴露34，以及通过在TSLP释放和活性部位靶向作用，有望以更低剂量实现有效抑制。这种方法可能在最小化全身暴露的同时提供相当的疗效。此外，吸入疗法便于气道疾病患者通过熟悉的途径进行自我管理，无需反复注射——后者可能需要在专科呼吸诊所进行（需特定基础设施），或需患者自行注射（据报道部分患者操作困难）32,48。吸入给药也可能更受特定患者群体（如5-11岁儿童）的青睐49,50。最后，吸入式生物制剂治疗还可能提高不符合或无法接受全身性生物制剂治疗患者的可及性13,51。总体而言，与全身性生物制剂相比，吸入式生物制剂使得在中高剂量ICS-LABA治疗基础上升级治疗更为便捷，有望比现有手段更早实现疾病控制。 开发用于吸入给药的治疗性蛋白面临独特挑战，包括维持生产过程中的蛋白稳定性，以及获得适合有效肺部沉积的适当生物物理特性52。重要的是，关键生产工艺步骤可能增加ADA产生的风险53，进而影响药代动力学。药代动力学改变又可能通过诱发超敏反应或中和AZD8630/AMG 104的治疗效果而影响安全性54。令人鼓舞的是，在本研究中，健康受试者和哮喘受试者长达4周的给药期间，ADA总发生率（包括治疗新发和治疗增强）均较低。此外，研究中未观察到ADA对药代动力学、TEAE或Feno的影响。然而，仍需在更大人群和更长给药周期的研究中进一步探索AZD8630/AMG 104的免疫原性。 本1期研究的一个关键发现是，哮喘受试者吸入AZD8630/AMG 104 28天后，所有研究剂量组的Feno水平均降低。值得注意的是，AZD8630/AMG 104 8 mg组与安慰剂相比，Feno水平出现显著且具有临床意义的55几何最小二乘均值降低（23%）（各剂量组降幅为19.1%-45.6%），提示显著的药效学反应。该结果与NAVIGATOR研究（NCT03347279）的观察结果一致，后者显示重度未控制哮喘患者每4周接受210 mg特泽鲁单抗全身阻断TSLP治疗，第52周时Feno水平较基线算术最小二乘均值降低30.6%（vs 安慰剂）56。除降低Feno外，特泽鲁单抗还显示出临床疗效，与安慰剂组相比，其接受者急性发作更少，肺功能、哮喘控制和健康相关生活质量均得到改善27。既往研究表明，Feno可作为特泽鲁单抗剂量选择中临床结局的合理替代指标57。本研究B部分的数据可能支持未来AZD8630/AMG 104临床开发中的剂量选择。 本研究的一个优势在于其混合设计允许在健康受试者和中重度哮喘受试者中同时评估安全性、药代动力学和靶点结合。这也是首个证实通过游离TSLP和TSLP-AZD8630/AMG 104实现全身性靶点结合的研究。尽管存在治疗周期短和样本量小的局限性，但在研究的最高AZD8630/AMG 104剂量下，给药第2天即观察到支气管扩张剂使用前FEV1早期数值改善；这提示其起效可能快于全身性生物制剂，但需注意特泽鲁单抗关键2/3期研究中肺功能评估的最早时间点为首剂后14天5,27。治疗28天后，还观察到ACQ-6评分较安慰剂呈数值改善，以及全身性药效学生物标志物（IL-13和外周血嗜酸性粒细胞计数）较基线下降。尽管这些结果总体令人鼓舞，但本研究设计把握度不足以显示AZD8630/AMG 104在此治疗周期内对肺功能、症状或血清生物标志物的影响，因此无法得出进一步结论。此外，肺外支气管上皮细胞释放的TSLP作用机制尚未完全阐明，尚不清楚仅局部作用于促炎细胞因子的TSLP驱动了多少下游活性。需要开展更长周期、更大规模的临床疗效研究，以进一步探索局部TSLP抑制对肺功能、症状和急性发作的影响。一项正在进行的2b期研究（LEVANTE; NCT06529419）旨在评估AZD8630/AMG 104在存在急性发作风险的未控制哮喘患者中的安全性和有效性，将有助于解答关于更长暴露周期的部分问题，并旨在进一步阐明局部TSLP抑制对全身性生物标志物及哮喘控制临床指标（包括症状、肺功能和急性发作）的影响。 临床意义 AZD8630/AMG 104作为一种吸入式抗TSLP生物制剂，耐受性良好，适合每日一次给药，并显示出具有临床意义的显著Feno降低，支持其药效学活性，并为推进至剂量应答优化阶段提供了依据。