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“组合竞争”时代。 撰文丨粽哥2025 一场由联合疗法驱动的治疗范式革命正在进行。 辉瑞胸部肿瘤学负责人Arati Rao在9月12日抛出重磅发言：“公司目前并不打算开展PD-1/VEGF双抗与标准治疗或安慰剂直接对照的临床研究，而是选择与ADC联合使用。”并进一步补充，“我们的时间更应该用在为真正需要的患者提供该药物联合化疗或其他疗法的治疗上”。 辉瑞的开发思路，是联合疗法成为创新药未来发展方向之一的缩影。这一案例并非孤例，而是代表了当前创新药研发的一个显著趋势：从“单兵作战”到“协同作战”的转变。 联合疗法究竟有何独特优势？它将如何解决当前新药研发的痛点？ 联合疗法的破局之道 目前，新药研发存在一些痛点，比如单药治疗存在响应率低、治疗效果有限、不可避免的耐药性等局限性。 与此同时，药企为了争夺市场份额，盲目跟风研发，导致“me-too”药物泛滥、同质化竞争白热化，不仅推高了研发成本，还未能同步提升临床效益。 就在医药研发亟待新的变革之际，联合疗法带来了“破局”。 凭借多靶点、多通路的协同机制，联合疗法能提升疗效和治疗应答率、延缓耐药的发生，保持持久的抗肿瘤活性，显著提升了临床价值。 一个典型的案例是，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药显著延长EGFR突变一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期，III期FLAURA2研究结果显示，联合治疗组vs单药组的中位OS为47.5vs37.6个月，取得了近10个月的额外OS获益。 另外，在肺癌免疫耐药方面，联合疗法也展现出可喜的潜力。 针对PD-(L)1耐药NSCLC患者，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）联合安罗替尼及多西他赛表现出惊艳且具有前景的抗肿瘤疗效，根据AK104-IIT-018研究结果，6个月PFS率为56.9%（多西他赛单药为30%），中位PFS为6.5个月（多西他赛单药为4个月），DCR高达94.0%，几乎所有患者的肿瘤都受到有效控制。 除了肺癌，康方生物还针对AK104开展了多项联合用药的临床研究，覆盖宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌等多个癌种。这种“广撒网”式的打法，无疑能大幅提升AK104的临床价值。 卡度尼利单抗（AK104）在研管线/图片来源：中信建投证券研报 除了临床价值，联合疗法还能释放更大商业价值。这一点在奥希替尼上再次得到了验证。 奥希替尼是阿斯利康第二大畅销药，但作为一款老产品，不仅销售增速已明显放缓，还面临着耐药困境。尤其是在肺癌领域，包括强生的埃万妥单抗等众多竞品正在虎视眈眈。 为巩固市场地位、延长产品生命周期，阿斯利康为奥希替尼布局了全方位的联合用药战略，以覆盖更广泛的患者人群和治疗场景，包括联用化疗强化一线、联用吉非替尼应对C797S耐药、联用赛沃替尼克服MET扩增耐药、联用TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）治疗难治性患者。 2025年6月，和黄医药的赛沃替尼联用奥希替尼获NMPA批准上市，用于治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。根据SACHI III期研究数据，赛沃替尼联合奥希替尼组的中位PFS达8.2个月，相比化疗组延长3.7个月，联合治疗组vs对照组的ORR为58%vs34%。 实际上，上述案例只是创新药行业进入“组合竞争”时代的一个缩影。 “组合竞争”时代 联合治疗策略形式多元，包括不同作用机制药物的组合（比如帕博利珠单抗联合化疗）、免疫检查点抑制剂之间的联合（如PD-(L)1抑制剂联用CTLA-4、LAG-3或TIGIT抑制剂等）、不同技术平台疗法的联用（如IO双抗联合ADC）等。 这些联合治疗策略并非简单堆砌，已在各个疾病领域实现“1+1>2”的协同效应，共同谱写了轰轰烈烈的“组合竞争”时代。 目前，联合治疗策略已在实体瘤领域得到了充分验证，尤其是肺癌领域。 例如，基于III期MARIPOSA研究的数据，埃万妥单抗联合兰泽替尼于今年8月在中国获批上市，一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种新的、无需化疗的一线治疗选择。 根据III期MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案OS风险比（HR）为0.75，3.5年OS率提升至56%，中位PFS延长至23.7个月。此外，在颅内疗效方面，联合组颅内持续缓解时间（icDoR）达35.7个月，较奥希替尼组延长约6.1个月，为脑转移患者提供了更持久的疾病控制。 另外，信达生物/劲方医药的中国首款KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞联合西妥昔单抗在初治晚期NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性，KROCUS研究数据显示，ORR达81.8%，DCR为100%，为KRAS G12C突变患者提供了一种潜在的“无化疗”一线治疗选择。 联合治疗策略在实体瘤领域得到了广泛应用，但这仅仅是当前联合疗法研发如火如荼的“冰山一角”。 在血液瘤领域，联合用药的探索一直在进行。 针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，百济神州新一代BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）单药治疗的ORR为72.4%，而索托克拉联合BTK抑制剂泽布替尼治疗的ORR为95.7%。 索托克拉开启多项联合用药探索/图片来源：百济神州2025年第三季度临床试验附录 在代谢领域，诺和诺德围绕司美格鲁肽布局了多项重要的联合用药管线，通过协同机制增强减重和降糖效果。最受关注的产品之一是CagriSema，即司美格鲁肽+卡格列肽（胰淀素类似物）的复方制剂，目前处于III期临床阶段，其中，REDEFINE项目针对肥胖/超重，EIMAGINE项目针对2型糖尿病。REDEFINE1的III期临床试验显示，68周后平均体重降幅达22.7%，显著优于司美格鲁肽单药（体重下降约为16%）。 国内歌礼制药也开发了一款治疗肥胖症的减重不减肌的THRβ选择性小分子激动剂ASC47，支持每月一次至每两月一次给药。在头对头比较的DIO小鼠模型中，低剂量ASC47与司美格鲁肽联合用药比司美格鲁肽单药疗法多减重56.7%，且不减肌。 针对痛风，在美国完成的一项I期健康志愿者的研究结果显示，益方生物的URAT1抑制剂D-0120联合非布司他具有协同降尿酸作用，联用效果比单药效果明显增强，且具有良好安全性和耐受性。 “PD-(L)1+X”联合疗法盛宴 “PD-(L)1+X”无疑是当下最火热的联合疗法策略，覆盖PD-(L)1+化疗、PD-(L)1+免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）、PD-(L)1+抗血管生成药物、PD-(L)1+ADC等多种类型。 最负盛名的是帕博利珠单抗（K药，Keytruda）联用维恩妥尤单抗（Padcev），改变了晚期尿路上皮癌（UC）的治疗格局，开启了PD-1+ADC联合治疗的新时代。其中，默沙东的PD-1单抗K药是免疫治疗领域的标杆，Padcev是由安斯泰来和Seagen（现被辉瑞收购）联合开发的Nectin-4 ADC。 EV-201 cohort 2研究结果显示，Padcev单药治疗转移性UC患者的ORR为51%，OS达14.7个月，PFS为5.8个月。而EV-302研究结果显示，Padcev联合K药组患者cORR为67.5%，而化疗组为44.2%；亚洲亚组数据尤为亮眼，联合方案可将mPFS从6.3个月延长到12.5个月，为化疗的近2倍，疾病进展或死亡风险显著降低55%，ORR高达72.2%。 以上可以看出，联合治疗显著提升了临床价值。这也是辉瑞在开发重要管线PD-1/VEGF双抗时，选择联用ADC的原因。 目前，还有不少PD-(L)1/VEGF双抗正在开展联合化疗的研究，包括康方生物AK112（依沃西单抗）、BMS/BioNTech的BNT327(原PM8002)、三生制药/辉瑞的SSGJ-707、君实生物JS207、宜明昂科IMM2510。 PD-(L)1/VEGF 双抗开启众多头对头临床研究/图片来源：国金证券研报 此外，PD-(L)1/VEGF双抗也正在探索ADC联合用药，包括BNT327开展了联用TROP2 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC等多项II期研究；国产ADC龙头荣昌生物拥有丰富ADC矩阵，开展了RC148联合RC48（HER2 ADC）、RC118（Claudin 18.2 ADC）、RC88（MSLN ADC）等多项研究。 根据2025年AACR大会公布的I/IIa期试验数据，PM8002（现BNT327）联合DB-1305（TROP2 ADC）在早期可评估的13名2-4线卵巢癌患者中7名部分缓解（PR），3名疾病稳定（SD），ORR为54%，DCR为77%。而在“冷肿瘤”亚组中，PM8002单药治疗早期临床数据取得ORR为20.6%、mPFS为8.3个月。 RC148主要在研临床试验/图片来源：太平洋证券研报 此外，阿斯利康正在开展多项PD-1/TIGIT双抗AZD2936（Rilvegostomig）联用ADC的III期研究，包括HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201a，T-DXd）和TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）。 目前，AZD2936联合氟嘧啶和德曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合化疗和K药一线治疗HER2阳性胃癌的III期研究、AZD2936联合T-DXd对比标准治疗（吉西他滨＋顺铂和度伐利尤单抗）一线治疗HER2+胆道癌患者的III期研究、AZD2936联合Dato-DXd或单药治疗相比K药单药用于PD-L1高表达且基因阴性的非鳞NSCLC III期研究，均正在进行中。 结语 如火如荼的研发现状，充分证明联合疗法是创新药的未来发展方向之一。 联合疗法不仅改变了治疗模式，还将重塑整个创新药行业的研发模式、商业生态和竞争规则。唯有深刻理解这一趋势并积极布局的企业，才能在未来立于不败之地。 END 往期精彩内容 “重磅炸弹”是如何炼成的？阿哌沙班的百亿征程 穷人命只需6%剂量，最优解与可及性如何抉择？ 三强争霸：PD-(L)1/VEGF双抗的“速度与激情”

导语：11月生物医药行业动态频繁，涵盖上市融资、临床进展与政策更新等。本文梳理本月8大热点事件，帮助从业者快速掌握行业新动向和潜在机遇。 时迈药业：赴港上市推进遮蔽型TCE疗法（2025年11月12日，腾讯网） 11月12日，时迈药业向港交所递交招股书，计划在香港主板上市，独家保荐人为华泰国际。公司成立于2017年，是下一代T细胞衔接器（TCE）疗法的先驱，已开发出“遮蔽型”TCE技术，可在肿瘤内被激活用于实体瘤治疗。时迈药业拥有多款自主研发的临床候选药物，包括针对EGFR×CD3、GPC3×CD3等靶点的双抗ADC，以及创新的三特异性TCE制剂。此次赴港上市，将为公司补充研发资金，加速其四款临床管线的推进，并借助资本市场布局全球。业内点评认为，时迈药业聚焦遮蔽型TCE技术，契合实体瘤免疫治疗趋势，未来有望成为肿瘤免疫治疗领域的重要参与者。歌礼制药：GLP-1/GIP双激动剂组合疗法研究进展（2025年11月5日，Ascletis/美通社） 2025年11月5日，歌礼制药（Ascletis）发布公告，在美国亚特兰大举行的2025年肥胖周上报告了多项肥胖症候选药物研究进展。其中，歌礼自研的GLP-1/GIP双靶点多肽激动剂ASC31与其甲状腺β受体激动剂ASC47联合用药，在饮食诱导肥胖小鼠中实现了体重下降44.8%，远超对照组效果。相比之下，使用同剂量ASC47与盐酸替尔帕肽联合的减重效果为38.1%。这一结果表明，ASC31+ASC47联合疗法在减重、减脂且保留肌肉方面均显著优于单药治疗。歌礼创始人吴劲梓表示，这些数据凸显了公司肥胖症管线的差异化优势，并将推动公司持续推进GLP-1/GIP组合疗法的临床开发和国际合作。行业观察认为，随着肥胖及代谢疾病治疗需求增长，此类创新组合疗法有望形成新突破，但最终效果仍需临床试验验证。映恩生物：EGFR/HER3双靶ADC获FDA临床批复（2025年5月22日，东方财富） 5月22日，映恩生物合作伙伴Avenzo Therapeutics宣布，其EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）AVZO-1418/DB-1418的新药临床试验申请（IND）已获美国FDA批准。DB-1418是基于映恩生物自主DIBAC平台开发的EGFR/HER3双抗ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷。临床前数据显示，该药对多种实体瘤（包括EGFR耐药和HER3耐药肿瘤）具有显著疗效潜力。今年1月，映恩生物已与Avenzo达成12亿美元许可协议（含5000万美元预付款、11.5亿美元里程碑），授权后者在大中华区以外地区开发该ADC。获得FDA IND批准意味着该药将启动I/II期全球首批临床试验，验证其安全性和疗效。此举也体现了中国创新ADC技术正加速融入国际市场，业内预计随着该药进展，映恩生物相关授权将逐步落地并带来可观收益。锋寻生物：完成近6000万元融资，加速体内CAR-T研发（2025年11月10日，腾讯网） 11月10日，南通锋寻生物科技有限公司（以下简称“锋寻生物”）宣布完成种子轮及天使轮融资，共计近6000万元人民币，投资方包括菡源资产（上海交大母基金）、君联资本、中科创星、盛景投资和宏沣投资等。融资将用于加速公司体内CAR-T核心平台技术开发、团队建设以及首款候选产品在血液肿瘤和自身免疫疾病领域的临床转化。锋寻生物源自上海交大蔡宇伽教授团队，采用多维度工程化慢病毒载体和T细胞特异递送平台，可在体内直接高效地改造T细胞生成CAR-T细胞。公司计划近期启动针对血液瘤的临床验证试验（IIT），并于2026年推进自身免疫和实体瘤管线。业内点评认为，体内制造CAR-T是细胞治疗的未来方向，锋寻生物的技术有望突破传统CAR-T高成本、患者可及性低的痛点，加速CAR-T疗法普及。修实生物：近亿元融资助力多肽生物合成平台升级（2024年10月12日，瑞财经） 修实生物医药（南通）有限公司近日宣布完成近亿元的Pre-A轮融资，由创景资本领投，华泰紫金、金雨茂物和小饭桌创投跟投。本轮资金将主要用于加强其独有的合成生物学多肽生产平台建设和多样化管线研发，扩大合规化多肽生产线，并加速核心技术及产品的产业化落地。修实生物成立于2020年，利用合成生物学技术高效生物合成复杂短肽和环肽，现已实现多种生物合成多肽的产业化，获得国内外知名药企合作订单。此次融资将支持公司进一步优化表达系统、工程菌株和流程工艺，降低多肽生产成本，提高产能和质量。业内指出，随着Semaglutide等多肽药物市场不断扩大，多肽生物合成技术成为制药新热点，修实生物有望凭借领先的平台技术在多肽药物产业化领域取得更多突破。拓济医药：6000万美元融资聚焦双抗/双载荷ADC（2025年11月21日，医药魔方） 11月21日，拓济医药（Phrontline Biopharma）宣布完成6000万美元Pre-A+轮融资，由龙磐投资领投，三星风投、石药国方先导基金、汉康资本、松青资本、济峰资本和中国生物制药等联合参与。本轮融资体现了资本市场对拓济在双特异抗体ADC和双载荷ADC创新平台及全球化战略的认可，将用于加速临床开发和国际合作。拓济医药成立于2022年，是国内最早专注于双抗ADC（BsAb-ADC）和双载荷ADC研发的生物制药公司之一。公司已搭建从抗体发现、连接子-载荷设计到定点偶联和功能评价的全链条ADC平台，拥有多条自主创新管线。其核心产品TJ101是一款靶向EGFR/B7-H3的双抗ADC，目前正在中美两地同步开展临床试验（I期），临床前数据显示其疗效与安全性优于同类产品。拓济近期还与三星制药和中国生物制药达成战略合作，基于双载荷平台联合开发新一代ADC，加速其创新产品的全球布局。业内认为，此轮融资有助于拓济进一步巩固其双药剂协同治疗的技术优势，推动精准肿瘤免疫治疗新模式的落地。保瑞集团：扩产并购加速，瞄准全球前十大CDMO（2025年3月12日，经済日报） 保瑞集团（台湾）董事长盛保熙3月11日在经済日报透露，保瑞自2022年以来完成多项并购后，2025年将进入“收获年”，旗下包括母公司和两家转投企业在内，将启动新一波并购与扩厂计划，力争今年成为全球前十大CDMO公司。近年来，保瑞通过收购和建设美国生产基地、整合巨大的口服固体制剂和无菌注射剂产能，已跻身亚太领先CDMO行列。未来保瑞还将新增针剂生产线并购美国工厂，进一步扩大全球产能布局。业界分析认为，随着欧美制药产能回流和中国市场的双向开放，保瑞凭借持续投资和整合的策略，有望在CDMO领域保持增长动力，朝全球前十目标迈进。药典与审评：新版药典实施在即、审评提速新政出台（2025年3月27日、9月12日，国家药监局公告） 国家药监局、国家卫健委于3月颁布2025年版《中国药典》（第29号公告），明确新版药典自2025年10月1日起实施。实施后，所有上市药品应符合新药典标准要求，未收载品种需满足新版通用技术要求，同时原历史标准同步废止。药监局公告要求药品注册申请人在药典实施前完成标准对照研究并提报变更申请，以确保注册标准与新版药典相符。此外，药监局于9月12日发布公告，在临床试验审评方面推出“30日快速通道”新政。针对纳入国家重点研发支持体系、临床价值显著的创新药，药监局承诺在受理后30个工作日内完成审评审批。该政策在现有60日默示许可基础上再提速，支持全球同步研发和多中心试验。业内认为，新版药典提高了国内药品标准水平，而审评新政则体现监管部门对创新药研发的支持力度，将进一步推动创新药物的开发和上市进程。 总结：本文汇总了11月生物医药行业的主要动态，包括企业融资、创新药物进展与政策发布。欢迎大家关注公众号并在评论区分享您的看法，共同探讨行业热点！ 参考资料：时迈药业赴港IPO等相关新闻；歌礼制药GLP-1/GIP组合疗法研究结果；映恩生物EGFR/HER3双抗ADC获FDA批准；锋寻生物体内CAR-T融资报道；修实生物多肽合成融资消息；拓济医药融资及双载荷ADC研发动态；保瑞集团扩产并购计划；新版药典实施与审评新政公告。