Semaglutide (Novo Nordisk)

A股对医药领域的重大拐点，仍懵懂无知。因为全体罹患赛博精神病。市场表现几乎不与基本面对应，而是以博弈思维为主，一次只能一个板块有行情，其他全部沦为血包，正在打造全世界最大的二极管。一叶无人看管的扁舟，不知将撞向何方？5月5日，一个盖上棺材板的代码111006，竟然复活40分钟，暴涨14.58%，成交近1亿元。海外生物科技出现两个节点。一是资本寒冬正在结束。随着美联储最后一加，利率虽在高位，但融资环境边际改善。据西部医药，2023年4月，全球医药一级市场融资额500.82亿元（不包含IPO、定向增发和并购融资），同比增长11.46%，环比增长37.88%，国内医药一级市场融资额116.20亿元，同比减少7.06%，环比增加54.22%。XBI今年自底部上涨17.86%，木头姐的基因进化ETF-ARK今年收益5.24%。二是以礼来为代表的跨国药企在阿尔茨海默病及减重领域取得重大进展，释放在新冠药物之后更大的市场空间。礼来市值突破4000亿美元，登顶纯药企市值世界第一，市盈率(TTM) 高达71倍，意味着业绩还有较大成长空间。大部分产业都会焦虑市场渗透率见顶，而医药永远有技术进步来捅破天花板，解决前所未有的临床需求，就可以享受前所未有的估值。长期受困于流动性的港股创新药，这段时间却表现正常，能够准确传导全球生物科技的拐点变化。港股创新药ETF（513120）规模持续扩张，从去年末1.85亿元增至22.4亿元（截至5月5日），其多家成分公司研究成果入选2023年ASCO年会。每年6月的ASCO年会都是创新药催化剂，HK未盈利生物科技在2021年4月1日至6月30日上涨31%，在2022年5月13日至7月6日上涨38%。01 2.54万亿美元市场醒来2020年初，中国制药领域发生一起销售奇迹。GV-971顶着“2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物”的光环，于2019年12月29日正式在国内上市，短短23天销售额达到1.79亿元。遗憾的是，绿谷制药2022年5月宣布，因疫情影响以及资金压力，提前终止GV-971国际多中心Ⅲ期临床研究。现在新冠大流行紧急状态终结，强烈呼吁GV-971重新闯关FDA，挑战礼来、卫材/渤健。无论如何，GV-971上市之初的盛况，说明一个关键事实，家属对老年痴呆症的支付意愿之强，已到不在乎疗效的地步。阿尔茨海默病（AD）病程长，不可逆，一个肢体健全，而大脑不能自主的失能者，其闹和忘给家庭带来超级压力。据我国首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，超八成照护者不得不一直看护患者，68.69%照护者健康受到影响。AD无法治愈，但有效控制病情进展的药物终于接踵而至。今年1月6日，FDA通过加速审批途径批准卫材/渤健Leqembi用于治疗阿尔茨海默病，全球首次临床证明服药1年半减缓27%记忆力和思维衰退，定价为2.65万美元/年。5月3日，礼来宣布Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究达到主要终点和关键次要终点，将在本季度内向FDA 递交上市申请。TOPLINE数据显示用药1年接近一半患者病情得到控制不进展，用药18个月相较安慰剂进展减缓35%，非头对头数据优于Lecanemab。Lecanemab、Donanemab都针对Aβ通路，具有相同的靶点和作用机理，定价高昂，为了27%或35%的改善到底值不值？这是AD治疗从0到1的突破时刻，后援大军转眼将至，截至2022年1月，全球共有172 项治疗 AD 的临床试验，其中，47项处于3期试验阶段，包括31种药物。Lecanemab另一项3期研究，年龄提早到55岁，临床价值更高。随着疗效数据不断刷新，以及中国药企介入对可及性的推动，阿尔茨海默病巨大的市场正被唤醒，据艾昆纬预计，全球用于痴呆症的费用到 2030年将达到2.54万亿美元。在产业链中最大受益者是如今人见人锤的CXO。2022年12月22日，lecanemab在中国的上市申请获国家药监局受理。据国金医药测算，100万AD患者的 Lecanemab 或Donanemab 每年所需单抗产能约为 400万升，这是什么概念呢？超过全球龙头CDMO每年的生物大分子产能，药明生物2026年规划总产能将达到58万升，三星生物随着第4工厂今年中期竣工总产能将达到60.4万升。仅中国 AD 患者数量已超过 700 万，全球痴呆患者超过 4500 万。如此巨大的产能需求，让人难以置信。不过，AD 单抗类药物用量较大是不争的事实，不可避免需要大量外包生产，礼来产能面临GLP-1类药物飙升的销量已力不从心。在研AD药物最常见的是 DMT（disease-modifying therapy，占比83.2%），其中33.6%为生物制剂，66.4%为小分子。小分子CDMO也是供应链重要一环。可及性问题仍需高性价比的中国创新药来破局。国内尚无Aβ靶点药物获批，恒瑞医药Aβ靶点单抗SHR-1707注射液用于治疗早期阿尔茨海默病的Ib期临床试验，今年3月在中国科学技术大学附属第一医院完成首例患者入组及给药。迄今针对AD在国内都是对症治疗，没有针对病因的治疗，SHR-1707是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体，通过降低脑内Aβ的水平，从而减缓患者认知功能下降。先声药业口服小分子抑制剂PQ912（SIM0408）针对 Aβ上游的谷氨酷胺环化酶（QPCT），可在疾病早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤，处于 II 期临床阶段。AD确诊及观测疗效需要使用PET脑部扫描，利好核药产业。东诚药业收购的Tau蛋白正电子摄影示踪剂，能够与脑内积蓄的Tau蛋白进行特异性结合从而实现诊断阿尔兹海默症的制剂，正在国内推进Ⅲ期临床试验，有望年内申报上市。02 GLP-1类药物缔造新药王2023Q1，诺和诺德司美格鲁肽销售额41.35亿美元，其中降糖收入同比增长63%，减肥收入同比增长225%。黄雀在后，礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）在减肥适应症尚未获批的情况下，放量速度远超司美格鲁肽，2023Q1销售额5.68亿美元。BMO Capital Markets 分析师认为，如果替尔泊肽获批减肥适应症，可能使其峰值销售额达到520亿美元，成为有史以来最畅销的药物。新一代药王毫无悬念，礼来4月27日公布替尔泊肽3期临床研究SURMOUNT-2数据，治疗72周后，15mg剂量组平均体重降低15.7%（约15.6公斤），取得前所未有的成功。礼来的大腿也值钱。信达生物从礼来引进的减重产品GLP-1/GCGR受体激动剂玛仕度肽（Mazdutide），9mg方案治疗肥胖的2期临床数据将于5月11日发布，而机构原先预测是在6月23日美国糖尿病协会科学会议(ADA)发布。提前读出重磅临床数据的可能原因，其一，减肥是当前信达生物最大的基本面，需要改善投资者预期；其二，临床推进较快，今年1月已在国内完成超重或肥胖成人患者3期临床研究入组，招募病人太容易了。玛仕度肽几乎不存在成药风险，关键是临床数据有多优秀？据去年 10 月柳叶刀子刊发表的玛仕度肽1b 期临床数据，9mg 剂量组给药12周后，受试者体重下降11.7%。恒瑞医药GLP-1R/GIPR双靶点减肥药HRS9531注射液5月5日获批临床。在GLP-1类药物领域，恒瑞医药属于重磅玩家，目前已有5款药物进入临床开发阶段，包括GLP-1RA诺利糖肽（减重3期）、胰岛素/GLP-1复方HR17031（糖尿病2期）、口服GLP-1HRS-7535（糖尿病2期）、GLP-1/GIPHRS9531（糖尿病1期、减重1期）、GLP-1/GCCRSHR-1816（糖尿病1期）。所以，你不得不佩服恒瑞医药的韧性，虽然源头创新能力欠缺，但跟随创新模式已升级到Faster-follow，从PD-1初潮，到ADC浪潮，及至GLP-1类药物、阿尔茨海默病Aβ靶点药物热潮，每一波技术迭代都没有缺席。CXO也不会缺席。虽然综合型药企（华东医药、信达生物）自建减重药原料产能，但对多肽CDMO的需求仍然存在，利拉鲁肽国内至少13家生物类似药，司美格鲁肽国内至少8家生物类似药，GLP-1双激动剂也有多家企业布局。还有一个逻辑是，虽然不能完全替代胰岛素，但GLP-1类药物将占据糖尿病治疗市场主要份额，2030年市场规模是2020年3倍，多肽原料药处于增量景气趋势中。在我国还有第三个巨大的蓝海市场待释放——自身免疫。GLP-1类药物、阿尔茨海默病药物都涉及到强烈的支付意愿，而解冻自免市场也有赖于支付意愿的改变。特应性皮炎中国患者人数6740万，是阿达木单抗主要适应症类风湿关节的10倍，并且高发于中青年。银屑病中国患者人数660万，40岁以前发病的人群占比67. 65%。我们知道中国更年轻的Z世代，对传统赋予的婚姻、房产价值观已经看淡，而更注重自身的生存体验，这将对消费偏好带来长远影响。对身体、形象的受损容忍度低，涉及到年轻人的自免疾病，支付意愿更强。中国的特应性皮炎患者预计2030年增至8170万例，其中儿童及青少年患病率最高达到20%。康诺亚CM310针对儿童及青少年中重度特应性皮炎的临床正在推进。所以，新冠大流行终结，不会影响医药的景气度。需求的天花板永远不会见顶，不断有巨大的增量空间被技术进步挖掘出来，这正是医药的主线逻辑。

1 月 30 日，先为达生物 GLP-1 受体激动剂「埃诺格鲁肽」在国内获批上市，适用于成人 2 型糖尿病患者血糖控制，成为全球首个获批上市的 cAMP 偏向型 GLP-1 受体激动剂。 埃诺格鲁肽注射液（Ecnoglutide injection，研发代号：XW003，曾用名：伊诺格鲁肽）是由先为达生物自主研发的全球首创的 cAMP 偏向型长效 GLP-1 受体激动剂。 与非偏向型的 GLP-1 受体激动剂不同，埃诺格鲁肽选择性激活 cAMP 信号通路，同时最小化 β-arrestin 的募集，该独特机制可能是其提升临床疗效与改善代谢获益的关键因素。 相比非偏向型激动剂，偏向型激动剂在多项基础与临床研究中均显示出更高的降糖幅度，并在减少进食和扩大减重幅度方面表现更优。 埃诺格鲁肽作用机制 截图来自：先为达官方资料 Insight 数据库显示，埃诺格鲁肽最早在 2020 年 3 月首次公示临床，2024 年 11 月在国内申报上市，用于 2 型糖尿病；同年 12 月，又在国内申报了减重适应症。 作为先为达的首款上市产品，今日该药在国内获批上市，意味着先为达的商业化掀开了崭新篇章。另据 Insight 数据库，除注射剂型以外，先为达还在开发埃诺格鲁肽口服片剂（XW004），目前已启动 II 期临床。 项目开发关键节点 截图来自：Insight 数据库网页版，下同 埃诺格鲁肽注射剂目前已有 5 项 III 期临床试验公示，其中 3 项已经公布临床结果，包括针对 2 型糖尿病的 EECOH-1 和 EECOH-2 研究，以及针对肥胖适应症的 SLIMMER 研究。 已公布临床结果的关键研究 EECOH-1（NCT05680155/CTR20223156）是评估埃诺格鲁肽在饮食运动干预后血糖控制不佳成年 2 型糖尿病受试者中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III  期临床试验。试验共纳入 211 例患者，随机接受每周一次 0.6 mg、1.2 mg 埃诺格鲁肽或安慰剂治疗 24 周（含剂量递增期），研究的主要疗效终点为治疗 24 周后糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的改变。 结果显示，治疗 24 周后，埃诺格鲁肽显著降低了患者的 HbA1c 水平。 具体而言，经 0.6 mg 和 1.2 mg 埃诺格鲁肽治疗后，患者在 24 周时 HbA1c 分别降低 1.957%（95%CI，-2.18 to -1.73）和 2.426%（95%CI，-2.65 to -2.20），而安慰剂组仅降低 0.870%（95%CI，-1.09 to -0.65）。HbA1c 降低至 7% 以下的患者比例分别为 68.1%、80.3%、21.1%。 EECOH-2 研究是一项多中心、随机、开放、度拉糖肽阳性对照 III 期临床试验，共入组 623 例二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成年 2 型糖尿病患者，按 1:1:1 比例随机分配接受每周一次埃诺格鲁肽注射液 0.6 mg、1.2 mg 或度拉糖肽注射液 1.5 mg 治疗，总治疗时长为 52 周。研究的主要终点为治疗 32 周后经由中心实验室检测的 HbA1c 相对基线的改变。 研究结果显示，治疗 32 周后，主要研究终点各剂量埃诺格鲁肽组 HbA1c 降幅，均高于度拉糖肽 1.5 mg 组，较基线平均降幅可达 1.91%，疗效可稳定持续至 52 周。第 52 周时，埃诺格鲁肽 1.2 mg 或 0.6 mg 组 HbA1c < 7.0% 以及 HbA1c ≤ 6.5% 的受试者比例显著高于度拉糖肽 1.5 mg 组。结果表明，各剂量埃诺格鲁肽相对度拉糖肽 1.5 mg 组均可显著降低 HbA1c，且达标患者比例更高。 与度拉糖肽 1.5 mg 相比，埃诺格鲁肽各剂量组针对多种心血管代谢相关危险因素，包括空腹血糖、餐后 2 小时血糖、体重、腰围、臀围、血脂（甘油三酯）、BMI，均有显著改善，带来全面代谢综合获益。 同时，整体安全性和耐受性良好，和其他已上市 GLP-1 受体激动剂类药物相似。最常见不良事件为胃肠道反应和食欲减退，绝大多数为轻、中度，主要发生在剂量递增期。因不良事件终止用药的发生率较低，未发生重度低血糖事件。 针对糖尿病的两项 III 期临床结果对比 而针对肥胖症的 III 期 SLIMMER 临床试验结果也已发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology），并在 2025 年美国糖尿病协会（ADA）科学会议上进行了口头报告。 SLIMMER 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 664 例肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）或超重（BMI ≥ 24 kg/m² 至 < 28 kg/m²）且至少有一种体重相关合并症的患者，随机接受每周一次埃诺格鲁肽 1.2 mg、1.8 mg 或 2.4 mg 或安慰剂治疗，总治疗时长为 48 周，主要终点为第 40 周时体重较基线的百分比变化和体重较基线降幅 ≥5% 的受试者比例。 基于疗法策略估计目标，第 40 周时，埃诺格鲁肽呈现出剂量依赖性体重降低： 最高剂量（2.4 mg）组平均体重较基线降低 13.2%，而安慰剂组增加 0.1%（p<0.0001）。至第 48 周时，体重降幅进一步提升至 15.4%（安慰剂校正后为 15.1%）； 92.8% 的受试者实现 ≥ 5% 的临床意义体重下降，约为安慰剂组的 7 倍; 79.6% 和 63.5% 的受试者分别达到了 ≥ 10% 和 ≥ 15% 的体重下降，超过了其他非偏向型 GLP-1 受体激动剂在类似人群中的结果。 除显著体重降低外，埃诺格鲁肽组可显著改善其他关键的心血管代谢风险指标。此外，平均尿酸水平降幅高达 54.3 µmol/L，高尿酸血症发生率较安慰剂组更低。 值得一提的是，埃诺格鲁肽组显著降低了肝脏脂肪含量。在基线肝脏脂肪含量 ≥ 8% 的受试者中，埃诺格鲁肽 2.4 mg 组第 40 周时肝脏脂肪含量较基线的平均百分比变化达到 -53.1%。所有剂量治疗组的肝酶水平均较安慰剂组显著降低。 关键临床结果 截图来自：先为达官方资料 GLP-1 为首的代谢药物近年来势头正劲，带动赛道领先企业礼来的市值攀越万亿美元高峰。2024 年度，诺和诺德的司美格鲁肽全球销售额接近 300 亿美元，礼来的替尔泊肽也拿下 165 亿美元好成绩。 而在国内，Insight 数据库显示，目前已有 11 款 GLP-1R 激动剂新药获批上市，除礼来的替尔泊肽和信达的玛仕度肽之外，其余均为单靶点药物。先为达的埃诺格鲁肽作为创新 cAMP 偏向型 GLP-1 受体激动剂，有望在红海市场中抢得一席之地。 关于中国药学年鉴 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，也欢迎各位读者分享、转载、引用。 《中国药学年鉴》是由中国药科大学主办，涵盖我国药学领域各个方面的药学综合性年刊，内容包括专论、药学研究、新药研发、药学教育、药品生产与流通、医院药学、药品监管、人物、书刊、学会与学术活动、大事记等。 更多精彩回顾，请戳这里！ 中国药学会2021"最美科技工作者”评选揭晓 恒瑞VS复星：内部研发与外部合作 关于举办2021年中国药学大会的通知（第三轮） 中国药科大学孔令义团队在STTT发表肝纤维化治疗最新研究成果 来源：丁香园 Insight数据库