Semaglutide (Novo Nordisk)

9月17日-18日，同写意将联合益诺思、清大浦恒、基锘威生物等机构在上海举办“上海未来细胞疗法决策者峰会”，敬请期待！ 一家濒临退市的小公司，如何一跃成为全球创新药圈的“当红炸子鸡”？这正是黑马Madrigal公司的故事。 过去40多年，MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）药物研发屡战屡败，上百款新药折戟、千亿美元打水漂，吉利德、诺华、辉瑞等医药巨头纷纷败下阵来。可机遇，往往就藏在最险处。 然而，这个令人生畏的“研发黑洞”却被名不见经传的Madrigal公司所攻克。2024年3月，Madrigal公司的首款药物Resmetirom获得FDA批准上市，用于治疗伴有中晚期肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH（原非酒精性脂肪性肝炎NASH）患者，这也是全球首个也是唯一一个获批治疗中重度MASH的药物。 对于Madrigal公司的历史性突破，市场给出了慷慨的回应：过去三年时间，Madrigal公司市值由不足20亿美元飙升至如今的百亿美元。 TONACEA 01 穿越MASH黑洞 要理解Madrigal逆袭中的艰辛，首先得搞懂MASH研发有多“难”。 MASH是由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展而来的重症阶段，会逐步发展为肝脏炎症、纤维化，最终走向肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其发病机制极其复杂，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，单一的作用机制难以同时改善所有指标，最关键的致病途径仍旧充满争议。 长期以来，MASH患者一直面临“无药可医”的困境。过去40年，药企们尝试过抗炎、抗纤维化、调节代谢等多种靶点，却始终迈不过III期临床的“坎”。  2019年4月，原本有望率先打破MASH治疗空白的吉利德，宣布其ASK1抑制剂Selonsertib在两项临床试验中先后以失败告终。此后，诺华、辉瑞、默沙东等巨头也因临床数据不理想，纷纷砍掉其在研MASH管线或宣告终止临床研究。2024年5月，被认为是MASH治疗风向标的奥贝胆酸（obeticholic acid）上市申请再次被FDA拒绝，给MASH药物研发再浇了一盆冷水。 面对如此恐怖的“研发黑洞”，成立于2011年的Madrigal公司却走出了一条逆袭路。 早期的Madrigal聚焦内分泌疾病研发，曾尝试过甲状腺疾病、骨质疏松等领域，但始终没有拿出像样的成果。2015年，公司市值一度跌至不足5000万美元，濒临退市。绝境之下，Madrigal公司决定放手一搏：押注“无人区”MASH领域，并以从罗氏引进的一款THR-β口服小分子药物（即Resmetirom）作为突破口。 THR-β在肝脏中能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。 图：THR-β作用机制 没有玩家可以效仿，Madrigal公司属于是黑暗中摸索前行，但Resmetirom的临床数据却出奇的不错。2019年，Madrigal公布Resmetirom的II期临床试验数据，初步显示出治疗潜力：第12周时，治疗组肝脏脂肪含量下降32.9%（安慰剂组仅10.4%）；第36周时，治疗组降幅进一步扩大至37.3%（安慰剂组8.9%）。 2022年12月，Madrigal宣布其在研THR-β激动剂Resmetirom在III期临床中达到主要终点和关键次要终点：在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80mg、100mg Resmetirom组患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例仅为9.7%。此外，80mg与100mg Resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者的数值仅为14.2%。 这是全球首个在MASH III期试验中同时达到纤维化改善和疾病缓解终点的药物。数据公布当天，Madrigal股价直接跳空高开，单日暴涨268.07%——这种级别的涨幅放在整个制药历史中都极为罕见。 凭借这份亮眼的III期数据，Resmetirom最终如愿获得FDA批准上市，成为全球首款获批的MASH治疗药物，Madrigal股价开始全面走牛。 TONACEA 02 爆款正在酝酿 获批仅是起点。Resmetirom的商业化征程，堪称近年来生物制药领域最惊艳的首发案例之一。起初市场还对这款年费高达4.74万美元的药物心存疑虑，但Resmetirom以惊人的放量速度，彻底重塑了行业对“重磅炸弹”成长周期的预期。 上市首年，Resmetirom的销售额曲线陡峭得令人惊叹：从2024年第二季度的1460万美元，跃升至第三季度的6220万美元，再到第四季度突破1亿美元，并在2025年第一季度达到1.37亿美元，最终全年狂揽3.17亿美元。这种持续攀升的势头，在2025年第二季度得到了延续，该季度销售额实现2.128亿美元，使得上半年总销售额达到3.501亿美元，Madrigal因此将全年销售预期自信地上调至8亿美元以上。 图：Madrigal公司业绩一览 这一增长轨迹的背后，是MASH患者群体中长期积累且未被满足的巨大临床需求。全球MASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人。其中，大量伴有F2-F3肝纤维化的患者，也就是肝硬化、肝癌的高危人群，临床需求极为迫切，长期面临无药可用的困境，Resmetirom的上市为他们提供了首个有效的治疗选择。 此外，Resmetirom本身具备差异化优势：作为每日一次的口服小分子药物，相比部分注射疗法，在患者依从性上有明显便利。更为关键的是，Madrigal打破了支付端的“壁垒”，其在短短数月内便成功实现美国80%商业保险覆盖，并积极推动使用无创检测（如振动控制瞬时弹性成像，VCTE）而非传统的肝穿刺活检来诊断和监测患者，彻底扫除了处方最大障碍。 截至2025年3月底，Resmetirom已覆盖超17000名患者，较2024年底（11800人）激增44%。然而，这还仅触达FDA批准标签内31.5万潜在患者池的5%，预示着未来市场潜力依然巨大。Madrigal的首席执行官Bill Sibold直言，在其职业生涯中从未见过一个新药上市能获得专家如此高度的重视和快速的接纳。 市场对Resmetirom的未来前景持续看好，其国际化布局与适应症拓展正同步推进。2025年8月19日，Resmetirom获得欧盟委员会的有条件批准，用于治疗伴有中重度肝纤维化的非肝硬化MASH成人患者，成为欧盟批准的首款MASH疗法。该药物计划于2025年下半年率先在德国上市，有望覆盖当地超过50万的潜在患者市场。 与此同时，Resmetirom也在积极拓展新的适应症。目前其获批适用范围主要为F2-F3阶段的MASH患者，而针对更晚期的代偿期肝硬化（F4期）患者的III期临床试验MAESTRO-NASH OUTCOMES已完成患者招募。若该试验数据积极，Resmetirom的适应症有望扩大至这部分更晚期的患者群体，或将打开翻倍的市场空间。Evercore ISI分析师预计，Resmetirom的销售峰值将达到55亿美元。 TONACEA 03 Madrigal的图谋 Resmetirom的成功并未让Madrigal高枕无忧，MASH治疗领域的竞争格局正悄然生变。 根据弗若斯特沙利文报告，随着MASH治疗药物逐步商业化，预计2025年全球MASH市场规模将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。MASH治疗领域已从最初的“无人问津”变为巨头环伺的“兵家必争之地”。 据不完全统计，目前全球在研的THR-β激动剂约28款，其中6款处于II期临床阶段。更值得关注的是FGF21靶点药物的研发进展，Akero Therapeutics的Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，在F4期肝硬化患者的临床研究中显示出逆转肝硬化的潜力；GSK更以20亿美元从波士顿制药手中收购了同靶点资产Efimosfermin。 此外，GLP-1的“跨界冲击”同样亮眼：2025年8月，诺和诺德的司美格鲁肽获FDA批准用于伴中重度肝纤维化的MASH患者，成为首个进军该领域的GLP-1类药物，而礼来的替尔泊肽也紧随其后，III期临床稳步推进中。这些新机制药物有望填补Resmetirom在当前标签人群中的治疗空白，甚至有望提供更优选择，成为不可忽视的竞争者。 面对潜在的竞争压力，Madrigal选择主动构建竞争壁垒。2025年7月，Madrigal以最高20.75亿美元的代价（含1.2亿预付款）引进石药集团的口服GLP-1激动剂SYH2086，计划探索联合疗法，将Resmetirom的抗纤维化、降脂优势与GLP-1的减重、代谢改善效应相结合，开发“抗纤维化+减重”的“双口服”的长期治疗方案。 在Madrigal看来，SYH2086虽尚处在临床早期，但在动物体内显示出较好的减重效果以及口服吸收性能。如果联合疗法成功，不仅能提升治疗效果，更能构建起深厚的竞争壁垒，使Resmetirom从一款单一产品进化为一个联合治疗平台的核心，从而在即将到来的MASH治疗升级中占据有利地位。 在激烈的市场角逐中，Madrigal的未来走向同样备受关注。作为首款获批的MASH药物，Resmetirom已建立先发优势，其55亿美元的销售峰值预期对巨头极具吸引力。尤其对于缺乏肝脏疾病管线的大型药企，收购Madrigal可快速切入百亿级市场。但另一方面，Madrigal手握全球权益、商业化能力已获验证，且联用策略有望拓展护城河，保持独立性同样具备可行性。 无论选择哪条路，Madrigal都需要在竞争中持续进化。司美格鲁肽的获批意味着MASH治疗进入“多机制竞争时代”，具有先发优势的Resmetirom既是挑战者，也是被挑战的目标，其未来的每一步选择，都将决定其究竟是成为独立的领域领导者，还是巨头版图中的重要拼图。 Madrigal的逆袭之路，完美诠释了“机遇往往藏在最险处”。 这家一度濒临退市的小公司，凭借对科学的坚持，最终在MASH这一“研发黑洞”中挖到了宝藏。随着MASH成为研发热门领域，Resmetirom或将凭借其稀缺性与商业爆发力，成为巨头并购的“皇冠明珠”。 这也为中国创新药企带来启示：真正聚焦临床需求的源头创新产品，即使出自规模较小的初创公司，也足以撼动市场格局，成为通往世界级药企的钥匙。 破局之路，唯有创新。