Semaglutide (Novo Nordisk)

编者按 同一诊断，两种截然不同的结局：有人数年内进展至肝硬化乃至肝细胞癌，有人则死于心血管代谢事件——这是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）留给临床的难题。本届EASD年会“MASLD的新方向：从亚型到解决方案”专题，正是为回答这一问题而设。专场由德国糖尿病中心Michael Roden教授主持，德国糖尿病中心Sabrina Kahl教授、法国里尔大学医院François Pattou教授、瑞典卡罗林斯卡学院Stefano Romeo教授三位讲者分别围绕治疗机制、疾病分型与遗传因素作报告，结论一致：MASLD具有高度异质性，至少可分为“肝特异型”与“心脏代谢型（系统型）”，需分型而治。 一、MASLD治疗：减重之外，另有机制 Sabrina Kahl 01 脂肪组织胰岛素抵抗 MASLD发病机制高度异质，脂肪组织居于枢纽：营养过剩导致的脂肪组织胰岛素抵抗（尤其内脏脂肪）使脂解增强，游离脂肪酸大量入肝，是肝脂质沉积的主要来源，贡献超过膳食脂肪。德国糖尿病研究（GDS）显示，初诊2型糖尿病（T2DM）者确诊后5年内，内脏脂肪体积增加与肝细胞脂质含量升高密切相关。肝脏以“线粒体可塑性”应对底物超载，上调脂肪酸β氧化；但代偿伴随活性氧生成增多，久之肝细胞与线粒体受损、代偿能力丧失，氧化应激与炎症推动疾病进展。 02 减重的剂量效应 减重的肝脏获益呈明确的剂量效应：减重幅度越大，组织学改善、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缓解与纤维化逆转越显著。荟萃分析显示，术后脂肪变与气球样变完全逆转率近70%，炎症约50%，纤维化约40%；但基线已存在进展期纤维化者，即便体重显著下降、MASH缓解，纤维化仍难以逆转。此外，手术获益还伴有非减重依赖效应，可能因亚型而异，涉及胰高糖素肽-1（GLP-1）分泌、胆汁酸、支链氨基酸与肠道菌群。 03 GLP-1类药物的双重效应 GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及其多靶点激动剂是强效减重药物。GLP-1RA主要通过中枢机制起效，抑制食欲、增强饱腹感并改变食物偏好。多靶点激动剂在此基础上叠加了外周与肝脏的直接效应：GIP/GLP-1双靶点激动剂中，GIP受体在脂肪组织高表达，其激活可改善脂肪储脂功能、促进脂联素分泌，并减轻肝脏脂质过载，提示存在非减重依赖的获益；GLP-1/胰高糖素双靶点激动剂中，胰高糖素受体直接表达于肝细胞，激活后促进脂质氧化、抑制脂质新生，属于直接肝脏作用。值得注意的是，三靶点激动剂retatrutide（GIP/GLP-1/胰高糖素）虽已进入Ⅲ期临床研究，其肝脂改善仍与体重尤其是内脏脂肪的变化密切相关，提示减重仍是肝脏获益的重要驱动因素。 临床证据进一步显示，MASLD缓解约70%由减重介导，而纤维化改善对减重的依赖程度相对较低，提示存在独立于减重的肝脏保护机制。既往由于肝细胞不表达GLP-1R，GLP-1RA的肝脏作用一度被认为纯属间接。新近研究证实肝窦内皮细胞（LSEC）表达GLP-1R：在MASH小鼠模型中，正是LSEC的GLP-1R通过旁分泌信号介导司美格鲁肽对肝脏炎症与纤维化的非减重依赖效应。由此，LSEC成为颇具前景的潜在治疗靶点。 04 SGLT2i与resmetirom的作用机制 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）降低肝脂是否依赖减重，目前尚无定论。在血糖控制良好的T2DM患者中，EmLiFa001研究显示恩格列净治疗24周可显著降低肝脏脂肪含量；该研究同时观察到血尿酸显著降低、高分子量（HMW）脂联素显著升高（均P<0.001），提示恩格列净存在独立于减重的代谢效应，或与内脏脂肪功能改善有关。在含或不含T2DM的亚洲队列中，达格列净对MASH缓解与纤维化改善亦优于安慰剂。然而，此类组织学获益未能在欧洲裔队列中得到重复：恩格列净单药未见组织学获益，仅在与司美格鲁肽联用时显示疗效。胰高糖素升高、胆汁酸代谢调节等其他潜在机制仍有待验证。 与SGLT2i证据的不确定性不同，resmetirom是首个获批用于F2~F3期纤维化MASLD的药物，其疗效主要经非减重依赖机制实现，且不受常见风险等位基因携带状态的影响。不过，减重仍可进一步放大其获益：MAESTRO研究事后分析显示，在100 mg剂量组中，干预 期间减重≥5%者的MASH缓解率为57%，减重<5%者为34%，提示减重与药物作用互补。 二、MASLD分型：心脏代谢型与肝特异型 François Pattou 01 ABOS队列：揭示MASLD不同亚型 MASLD患者的疾病轨迹指向肝脏还是心血管代谢终点，临床上极难预判。为破解这一难题，Pattou团队依托ABOS队列开展分型研究——该队列累计逾1800例、术中肝活检逾3000例次，兼具超密集表型、多层组学与20年纵向随访。在该未经选择的Ⅱ~Ⅲ级肥胖人群中，MASH检出率仅约12%，另有近15%肝脏完全正常；异质性之高使临床难以凭经验预判MASH，聚类分析因此成为必然。 借鉴糖尿病聚类分析的思路，研究采用无监督PAM算法，纳入ALT、LDL-C、年龄、BMI、甘油三酯与HbA1c六个临床易获取的变量。聚类识别出两种高危MASLD亚型：肝特异型（以ALT显著升高为特征）与心脏代谢型（以BMI、ALT、年龄及HbA1c升高为特征）[1]。 02 MASLD不同亚型：结局迥异 MASLD肝特异型显著富集PNPLA3风险等位基因，心脏代谢型则无显著遗传信号。肝组织转录组显示，肝特异型富集于细胞内脂质处理（FABP4/5）、炎症（CXCL9、SPP1）与致癌（ANXA2P1、HULC）通路；心脏代谢型则以胆固醇代谢（HMGCS1、LDLR）、糖酵解（ALDOC）与纤维化（CHI3L1）通路为特征。血浆代谢组呈现同样分野：心脏代谢型富集肠道菌群相关氨基酸（苯乙酰谷氨酰胺、咪唑丙酸等），提示“肠-肝轴”参与分型；肝特异型则以类固醇硫酸化代谢物为特征。 UK Biobank（MRI-PDFF评估肝脂）复现相同聚类：两亚型肝脏事件风险相近，心血管事件却截然不同——肝特异型几乎无升高，心脏代谢型显著升高。跨种族人群同样验证了这一分型与结局：中国温州57 835例MASLD患者中，心脏代谢型发生并死于心血管事件，肝特异型则未见[2]；美国NHANES以死亡为终点的分析亦显示，心血管死亡与糖尿病相关死亡的风险升高均集中于心脏代谢型[3]。 这一分型同样延伸至临床：FIB-4与NFS判别纤维化性MASH的AUROC在心脏代谢型仅分别约0.65与0.56，肝特异型则均>0.75，提示经典无创评分可能系统性漏诊心脏代谢型。治疗应答亦因型而异：减重手术对MASH高度有效（术后1年缓解率约80%），但术后1年以相同6个变量重新评估时，心脏代谢型高危表型持续率显著更高[4]。术后肝特异型代谢组学特征显著向健康对照回归（Cohen's d−0.80），心脏代谢型则几乎不变。 三、代谢致MASLD，还是MASLD乱全身？ Stefano Romeo 01 MASLD流行特征 MASLD患病率随肥胖流行持续攀升，以中东与北非（36.5%）和拉丁美洲（33.1%）为最高[5]。在单纯T2DM或单纯肥胖人群中，约2/3合并MASLD；T2DM与肥胖并存时，MASLD几乎不可避免。MASLD自然史呈阶段性进展：肝内甘油三酯蓄积→炎症→纤维化→肝硬化或肝细胞癌（HCC），病程隐匿、可长达数十年，与动脉粥样硬化相似。进入肝硬化阶段后，患者常需超大剂量胰岛素治疗，这可能与肝硬化中常见的FOXO1获得性突变有关——该突变使肝糖异生持续激活。 研究显示，MASLD患者的心血管病风险升高近4倍[6]，心衰风险升高11%[7]，慢性肾病风险约升高40%[8]。然而，二者间的因果方向尚不明确：究竟是代谢紊乱促发脂肪肝，还是肝病驱动全身代谢紊乱？ 02 TM6SF2变异 TM6SF2E167K变异在增加肝脂肪含量的同时，与更重的MASH及纤维化进展相关；心血管效应却相反——颈动脉斑块更少。瑞典肥胖患者研究（SOS）亦证实，TM6SF2E167K变异者心血管病风险低39%[9]。机制上，携带该变异的肝细胞类器官分泌载脂蛋白B（APOB）减少，提示TM6SF2的正常功能是稳定胞内APOB并促进其分泌；功能受损后，脂蛋白输出受阻、脂质滞留于肝内，心血管风险反而下降。 团队基于UK Biobank约4万例受试者的MRI-PDFF肝甘油三酯数据开展全基因组关联研究（GWAS），识别出37个位点，最强信号为PNPLA3；在此基础上，分别构建了模拟与不模拟“脂蛋白滞留”机制的两种多基因风险评分（PRS）[10]。肝脏与内脏脂肪组织的转录组对照分析同样支持上述分型：滞留型PRS的相关基因更多在肝脏表达，另一PRS相关基因则更多表达于内脏脂肪。新近60位点的GWAS进一步扩展了这一遗传图谱：与最低十分位者相比，PRS最高十分位者的肝硬化风险约为2.78倍，HCC风险约为8倍[11]。然而，PRS尚无法解释MASLD的家族聚集性——答案指向罕见变异。 03 APOB罕见变异 APOB是肝脏输出甘油三酯的关键载体（VLDL/LDL的主要成分），功能缺失（LoF）即致脂蛋白滞留肝内。对510例重度MASLD（肝硬化或肝癌）患者测序发现，4.5%携带APOB LoF变异，而健康对照中几乎为零[12]；在UK Biobank与百万退伍军人项目中，APOBLoF使肝硬化风险升至约3倍、肝癌升至约8倍，风险升幅以肝癌最为突出。家系证据尤为关键：在15个家系中，APOB变异与肝纤维化表型呈共分离；传递不平衡检验（TDT）显示，5次传递中，4次为变异与表型共同传递（传递率83%，T:U=5:1，P=0.02）[12]。建议对肝硬化患者开展APOB变异筛查，识别家系中的其他高危成员，在疾病进入最严重阶段之前尽早预防。 结语 MASLD异质性高，至少可分为两种亚型：遗传驱动、以肝脏为原发部位的“肝特异型”，与全身代谢紊乱累及肝脏的“心脏代谢型”。尽管表型难以区分，但不同亚型在分子特征、FIB-4评估及治疗反应上均判然有别。未来，MASLD治疗应精准评估、分型而治。 参考文献 上下滑动可查看 1. Raverdy V, et al. Data-driven cluster analysis identifies distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med. 2024;30(12):3624-3633.2. Zhou XD, et al. Validation of a data-driven clustering model for MASLD: Evidence from three large-scale Asian cohorts. JHEP Rep. 2025;8(1):101645.3. Wu J, et al. Population-based cohort validation and replication reveals limited generalizability of cluster-based MASLD subtypes. Diabetes Obes Metab. 2026;28(4):2735-2743.4. V. Raverdy, et al. Beyond weight loss: baseline disease architecture predicts diabetes remission and metabolic recovery after major weight loss. Presented at EASD2026, LBA 50.5. Miao L, et al. Current status and future trends of the global burden of MASLD. Trends Endocrinol Metab. 2024;35(8):697-707.6. Shang Y, et al. Risk of cardiovascular disease and loss in life expectancy in NAFLD. Hepatology. 2022;76(5):1495-1505.7. R Oh, et al. Cardiov Diabet. 2024.8. Byrne CD, Targher G. NAFLD as a driver of chronic kidney disease.J Hepatol. 2020;72(4):785-801.9. Dongiovanni P, et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology. 2015;61(2):506-514.10. Jamialahmadi O, et al. Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.Nat Med. 2024;30(12):3614-3623.11. Jamialahmadi O, et al. Nat Gen. 2026.12. Mureddu M, et al. Carriage of rare APOB variants predisposes to severe steatotic liver disease and hepatocellular carcinoma. J Clin Invest. 2026;136(8):e201762. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

近日，美国《制药经理人》(《Pharmaceutical Executive》)杂志公布了其评选出的2026年全球制药公司50强。 该榜单依据各个制药企业2025年度的处方药在全球的销售收入进行排名，更直观体现各个企业制药业务的硬实力。在本文所涉及的不同年度的排名或销售额中，2026年代表的是2025年度，2025年代表的是2024年度，依此类推。 《制药经理人》已连续26次推出Top 50榜单。 2026年TOP10名单有较大变化，礼来凭借GLP-1药物替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）的爆发式增长，从2025年的第11位一举跃升至榜首，首次登顶全球制药企业冠军，销售额同比增长了49.3%至607.77亿美元，其“重磅产品”替尔泊肽销售额由2025年的164.66亿美元增长至365.1亿美元；而诺和诺德因司美格鲁肽增长乏力排名下降一位则跌出了前十。 强生和艾伯维的排名都下降了一位分列第2、3位，处方药销售额分别上升了6.4%和7.0%；罗氏排名不变仍居第4位，同比增长9.6%；阿斯利康排名上升一位至第5位，处方药销售额增长8.0%；默克排名下降了三位至第6位，处方药销售额仅增长0.7%；诺华排名没变，仍在第7位，处方药销售额增长8.3%；这前七家的销售额都超过了500亿美元，与2025年一样。 辉瑞排名下降了三位至第8位，处方药销售额下降3.9%；赛诺菲排名不变仍处第9位，处方药销售额增长10.7%；百时美施贵宝排名下降两位至第10位，处方药销售额下降0.2%。Top 10榜单中有8家销售额同比上升、2家同比下降。 从研发费用投入的绝对值来看，美国默克仍排第1，为155.95亿美元，同比下降12.7%，已连续5年研发投入超过100亿美元。 罗氏前进一位排第2，为147.72亿美元，同比略降0.3%，其连续7年研发投入超过100亿美元。 强生的研发费用排名由第2降为第3，为147.02美元，同比下降13.7%，也是连续5年研发投入超过100亿美元。 阿斯利康和礼来仍排第4、5位，研发费用分别为138.22亿美元和133.37亿美元，同比增长13.2%和21.3%。 辉瑞排第6，为104.27亿美元，同比略降3.6%，其研发投入也是连续5年超过100亿美元，诺华排第7，为102.95亿美元，同比增长10.7%。这7家企业的研发费用都超过了100亿美元，比2025年多了一家。 百时美施贵宝排第8，为94.92亿美元，同比下降3.0%。 艾伯维和赛诺菲排第9、10位，研发费用分别为89.85亿美元和88.64亿美元，同比增长11.5%和10.8%。Top 10企业的研发费用投入有5家同比上升、5家同比下降。研发费用投入的统计一般都是公司的全部业务的研发费用合计，很难区分处方药、OTC药和消费保健品、医疗器械等的研发费用。部分公司的研发费用投入相比2025年的费用有大幅变动，估计与其财务核算和账务处理有关。 50强中有43家公司销售额取得了增长（含3个新进公司应该有增长才进入榜单），增加额和增幅最大的都是礼来，销售额大增200.61亿美元，同比大增49.3%，其次是罗氏，销售额增加了50.57亿美元，增加额排第3的是诺和诺德，销售额增加了46.79亿美元，礼来和诺和诺德销售额增加的原因主要是这两家GLP-1产品的热销。 50强中有7家公司的销售额同比下降，降幅最大的是再生元，其处方药销售额下降了13.2亿美元，降幅为17.3%，下降额最大的是辉瑞，其处方药销售额下降了20.44亿美元，降幅为3.9%。50强中有26个公司的研发投入有增长，17个公司研发投入有降低，7个未有研发投入数据或同期可比数据（含3个新进入50强榜单的公司）。 从每个公司的前三畅销药可以推算出有些公司还是比较专注在某个治疗领域，如吉利德聚焦在病毒感染，诺和诺德及礼来专注在糖尿病（包括减肥），渤健重点聚焦在多发性硬化症，澳大利亚CSL重点在人血蛋白，福泰制药专注在囊性纤维化，再生元重点在眼底黄斑变性，荷兰Argenx专注在重症肌无力，较多企业如渤健、福泰制药、再生元和荷兰Argenx等在罕见病领域有特长。 2025年度是GLP-1药物继续大幅增长的一年，2026年全球最畅销药物的冠军之争尤为激烈。礼来的替尔泊肽（tirzepatide）将注射降糖版Mounjaro（穆峰达）和减肥版Zepbound（泽邦德）两者相加，销售额高达365.07亿美元，同比增长约1.2倍，已全面超越可瑞达成为新的"药王"，占礼来处方药销售额的60.1%。排名第2的是诺和诺德的司美格鲁肽，包含注射降糖版Ozempic（诺和泰）、减肥版Wegovy和口服版Rybelsus，其整体销售额已达到345.70亿美元，同比增长18.1%，占诺和诺德处方药销售额高达73.9%。 默克的可瑞达（帕博利珠单抗）虽然是全球第2个批准的PD-1/PD-L1药物，但其销售额为316.41亿美元，已连续四年突破200亿美元，占默克处方药销售额的57.9%，比2025年的294.82亿美元又增长7.3%，销售额是全球首个上市的PD-1/PD-L1药物施贵宝欧狄沃（纳武利尤单抗）的3.1倍，后者销售额为100.49亿美元，比2025年增长了8.0%。 两个先上市的PD-1/PD-L1药物已让位于“后起之秀”GLP-1药物，默克的可瑞达只能排第3，而施贵宝欧狄沃只能排第10。 赛诺菲的达必妥（度普利尤单抗）位居第4，2026年销售额是177.61亿美元，同比增长25.6%，是自身免疫疾病药物的排头兵。 排名第5的是艾伯维治疗斑块型银屑病的利生奇珠单抗（Skyrizi），销售额为175.82亿美元，同比增长50.0%。 排名第6的是施贵宝的艾乐妥（阿哌沙班），其销售额为144.43亿美元，同比增长8.3%，成为全球口服抗凝剂市场的领导者。 排名第7的是强生的兆珂（达雷妥尤单抗），销售额为143.51亿美元，同比增长23.0%。 排名第8的是吉利德的必妥维（比克替拉韦+恩曲他滨+丙酚替诺福韦），销售额为143.34亿美元，同比增长6.8%，是治疗艾滋病药物的王牌。 排名第9的是福泰的Trikafta，销售额为103.13亿美元，同比增长0.7%。单一厂家药物排名前10名都超过了100亿美元，其中3个300亿美元级、7个100亿美元级。PharmExec也提到，随着GLP-1等药物的持续增长，证明了治疗热点在不断地调整和转型，榜单上的公司也在进行重排，礼来的替尔泊肽以显著优势取代了默克可瑞达的"药王"称号，标志着全球医药市场从肿瘤免疫时代向代谢疾病时代的转型。 在并购方面， 2025年和2026年上半年，50强企业尤其是TOP10更是频频出手，2025年1月，强生宣布以现金146 亿美元收购 Intra‑Cellular Therapies，核心资产是已上市中枢神经药物Caplyta（卢美哌隆），用于精神分裂症、双相抑郁，多条临床 CNS 管线，通过收购补强中枢神经（CNS）管线，布局精神类疾病赛道，为强生神经科学板块带来峰值 50 亿美元以上销售潜力。 2025年2月，诺华以30.75 亿美元收购 Anthos Therapeutics，获得核心资产是III 期心血管抗体 Abelacimab（FXI/FXIa 靶点），用于房颤、血栓预防，布局抗凝赛道，拓展心血管领域差异化资产。2025年10年，诺华又以120 亿美元收购 Avidity Biosciences，取得AOC 抗体‑寡核苷酸偶联物技术平台，涉及肌肉靶向 RNA 疗法，覆盖 DM1、FSHD、DMD 神经肌肉罕见病。 2025年4月，赛诺菲以95 亿美元收购 Blueprint Medicines，获得核心资产Ayvakit（阿伐普替尼），用于系统性肥大细胞增多症、KIT 突变肿瘤，覆盖罕见免疫疾病，强化罕见病与肿瘤免疫管线。 2025年6月，礼来以25 亿美元收购 Scorpion Therapeutics，获得在研产品PI3Kα 抑制剂 STX‑478（I/II 期），涉及肿瘤精准靶向治疗。 2025年月，默沙东以100亿美元收购Verona Pharma，扩充COPD管线，拿下全球首创COPD新药恩司芬群（Ensifentrine），这是20多年来首个新型吸入机制COPD药物。‌‌ 2025年9月，辉瑞宣布以最高 100 亿美元收购 Metsera，获得GLP‑1系列候选分子，为周/月长效 GLP‑1、amylin 类似物，用于肥胖、MASH，辉瑞加码代谢肥胖赛道，补齐肠促胰岛素管线短板。 2025年10月，诺和诺德以52 亿美元收购 Akero Therapeutics，收获在研产品efruxifermin（FGF21 类似物，III 期），用于治疗MASH/肝纤维化，完善代谢肝病布局，与GLP‑1管线形成协同。 2026年4月，太阳制药宣布以117.5 亿美元收购 Organon 欧加隆（2026年排名第32位），获得欧加隆的女性健康、生殖内分泌、成熟品牌药管线，成为印度药企史上最大跨境并购，预计 2027 年初完成交割。 2026年6月，GSK以106 亿美元收购 Nuvalent，取得新一代 best‑in‑class 小分子激酶抑制剂平台；补强 GSK 肿瘤小分子管线，重点肺癌等实体瘤。同月，德国默克以113 亿美元收购 Bio‑Techne，取得生命科学上游工具、科研试剂、细胞蛋白平台等非药物管线，强化 CGT、生物药研发上游供应链。同月，艾伯维以109 亿美元收购 Apogee Therapeutics，收获新一代抗体、细胞因子、补体通路平台，与 Skyrizi、Rinvoq 形成管线协同，巩固自身免疫炎症龙头地位。同月，吉利德以78 亿美元收购 Arcellx，获得下一代通用型 CAR‑T 技术平台，涉及肿瘤、自身免疫细胞治疗。同月，礼来以78亿美元收购 Centessa Pharmaceuticals，取得神经科学小分子管线，布局中枢神经系统疾病。同月，渤健以56 亿美元收购 Apellis，获得已上市补体药物 Syfovre、Empaveli，进入眼科+罕见病治疗领域。 在技术交易方面，2025年6月，艾伯维与Xilio Therapeutics达成合作，以21.52 亿美元 BD 授权引进临床前多特异性抗体、肿瘤免疫资产。同月，艾伯维又与 Gubra合作，以22.25 亿美元 BD 授权引进 amylin 类似物 GUB014295，切入肥胖代谢赛道。同月，BMS与 BioNTech达成合作，以最高 111 亿美元 BD 授权引进PD‑L1/VEGF 双抗 BNT327，部分技术源自国内普米斯生物，涉及肿瘤免疫方向。 2025年10月，罗氏 与Zealand Pharma合作，以52.5 亿美元 BD 授权引进Petrelintide（2b 期 GLP‑1），布局肥胖、代谢疾病领域。 上述并购交易除了涉及肿瘤免疫、代谢疾病（糖尿病和肥胖症、MASH）和中枢神经系统等核心治疗领域外，罕见病/代谢性遗传疾病以及CGT（细胞与基因治疗）等治疗方式的创新也同样存在，反映出跨国药企通过并购加速管线扩充和市场占位的战略趋势。在代谢性疾病领域，特别是肥胖症治疗市场，在2026年继续成为医药巨头争夺的焦点。上述这些兼并和交易将会影响2026年度及今后的50强榜单的排名。 另外，中国药企对外授权市场升温。2025年和2026年上半年，中国创新药企的对外授权（License‑out）达到新的历史高峰，出现多笔百亿美元级平台型合作，交易模式从 "卖单个资产" 升级为 "平台打包+联合研发+共同商业化"。 2025年7月，恒瑞医药与GSK达成潜在总120亿美元BD授权的合作，首付款5亿美元，涉及PDE3/4 抑制剂 HRS‑9821全球权益（大中华除外）+ 最多 11 个项目选择权，呼吸免疫肿瘤。 2025年10月，信达生物与武田制药达成潜在总114 亿美元 BD 授权的合作，首付款 12 亿美元；涉及IBI363、IBI343（ADC/双抗IO）全球共同开发，美国市场共同商业化。 2026年1月，荣昌生物与艾伯维达成56 亿美元 BD 授权合作，首付款 6.5 亿美元；涉及RC88 等双抗、ADC 资产海外权益，属肿瘤领域。同月，石药集团与阿斯利康达成 185 亿美元的超大规模合作，首付款 12 亿美元，完整长效多肽技术平台打包授权，涉及8 个临床前多肽分子，覆盖代谢、肥胖和内分泌方向，成为 2026 年上半年全球金额最高 BD。这是中国药企首次将整个技术平台打包授权给全球 Top10 药企。 2026 年 3 月，正大天晴（中国生物制药）与赛诺菲达成 15.3 亿美元合作，首付款 1.35 亿美元，涉及 First‑in‑class JAK/ROCK 抑制剂罗伐昔替尼的全球权益。 2026 年 5 月，恒瑞医药与 BMS（百时美施贵宝）达成 152 亿美元的双向合作，首付款 6 亿美元，涉及 13 个项目，覆盖肿瘤、血液和免疫领域，双方管线互通并联合研发，部分项目可共同商业化。这是中国药企与跨国药企之间规模最大的双向合作之一。同月，信达生物与辉瑞达成 105 亿美元合作，首付款 6.5 亿美元，涉及 12 个肿瘤早期管线，包括 ADC 和多特异性抗体，双方全球联合开发商业化。同月，信达生物与礼来达成 88.5 亿美元合作，首付款 3.5 亿美元，延续双方在肿瘤免疫领域的长期战略合作。 2026 年 8 月，康宁杰瑞与 Pathos AI 达成 22 亿美元合作，首付款 1.25 亿美元，涉及 TROP2/HER3 双抗 ADC（JSKN016）的海外权益。 上述交易表明中国创新药企的国际化进程进入新阶段。这些交易不仅金额创下新高，更反映了全球市场对中国创新药的认可度不断提升。 在仿制药方面，Viatris（晖致）在2026年的榜单中排名不变为第19位，其销售额下降了3.1%，仍保住了全球仿制药领头羊的地位。梯瓦2026年销售额上升了4.3%，排名维持在第20位，两者的销售额差距只有0.13亿美元。从诺华分离出来的仿制药企业山德士第四年进入50强榜单，排名仍在第24位，销售额超过了110亿美元，这前三家排名相近。 仿制药业务为主的企业美国的欧加隆（已被太阳制药收购）、印度的太阳制药和美国雅培分列在第30位、第32位和第34位。值得关注的是，2026年4月太阳制药以117.5亿美元收购欧加隆，这一交易将重塑全球仿制药和女性健康药物的市场格局，合并后的实体有望在2027年榜单中大幅提升排名，而欧加隆将在2027年的榜单中消失。 2026年，50强门槛继续有较大提升，第50位的英国Haleon（赫力昂）销售额为35.99亿美元，首次站上35亿美元档位，相比2025年的50强末位美国莫德纳销售额的32.2亿美元，增长3.79亿美元，已连续三年突破了30亿美元，而2024年的第50位为印度瑞迪博士销售额的30.1亿美元，2023年的第50位是日本协和麒麟销售额的29.6亿美元。50强门槛的持续提升反映了全球处方药市场的稳步增长和行业集中度的不断提高。 在50强中，与2025年的研发费用投入相比，2026年有4家企业的研发费用同比增长超过20%，为美国礼来、美国安进、美国雅培和中国恒瑞医药，研发费用投入增幅最大的是江苏恒瑞医药，提升了23.4%，其销售额增长5.9%，研发投入率为25.2%，而其2025年的研发投入率为21.6%。有3家企业的研发费用同比下降超过20%，为印度太阳制药、美国欧加隆和美国Incyte，跌幅最大的是印度太阳制药的34.9%。在研发投入率方面，美国再生元的研发费用增长11.5%，销售额降低17.3%，故研发投入率由去年的66.9%升至90.3%，在研发投入率排名中列第1位；美国雅培的研发费用增长9.5倍，销售额增长6.6%，故研发投入率飙升至51.4%，排第2位；美国Incyte的研发费用降低21.4%，销售额增长20.3%，故研发投入率由去年的72.0%降至47.1%，排第3。UCB的研发投入率2020年至2026年连续七年都超过了25.0%，第一三共研发投入率2021年和2026年连续六年都超过了25.0%。罗氏研发投入率2022年和2026年连续五年都超过了25.0%。拜耳、再生元和美国Incyte的研发投入率2023年和2026年连续四年都超过了25.0%。50强中有45家公布了研发费用数值（其中勃林格殷格翰以其年报数据加以补充），而中国云南白药以0.49亿美元的研发投入和0.9%的研发投入率垫底。 本次排名基于各大药厂2025年度的销售数据，《制药经理人》每年的榜单数据来自全球医药市场研究机构Evaluate Pharm，这个榜单专注全球制药企业的处方药销售，销售数据反映的是人用药品制剂和疫苗的全球销售，没有把兽药和消费者保健产品的收入计算在内，OTC药品的销售收入也尽可能地被剔除在外，另外技术转让收入和技术性收入也排除在外。 所以一直被企业年度总结及医疗机构所重视。几乎全部的美国和欧洲公司的年报数据截止至2025年12月31日，而多数日本公司的财政年度是截止至2026年3月31日。同时各公司本国货币单位以年度平均汇率换算成美元销售额。 由于上述原因，报告中的数据在统计口径和结果上，与这50家企业的年度报告会有些差异。很多企业由于业务难于分清的情况下，会有只进"一年榜单"的经历，如2024年的日本三菱化学、2023年的爱尔兰百利高和2020年的日本明治等。 除以上变化外，2026年的排名还有以下的特点： 一、世界制药企业的格局在悄悄改变，中国上榜企业数量创历史新高： 资料显示，2026年的50强与2025年相比有些变化。原50强企业：石药集团（2025年48位）、印度瑞迪博士（2025年49位）和美国Moderna（2025年50位）因销售额增长不及门槛提升或业务调整而跌出榜单。3家企业新进入50强，分别是首次进入榜单的荷兰Argenx（第45名）和英国Haleon（第50名），以及2020年至2024年曾进入过榜单而2026年再次进入的中国上海医药集团（第39名）。 50强企业的国家分布是美国15家，中国6家（含中国香港的中国生物制药和注册于瑞士的百济神州），日本5家，德国5家，瑞士3家（不含注册于瑞士的百济神州），英国3家，法国3家，印度1家，爱尔兰1家，丹麦1家，以色列1家，澳大利亚1家，加拿大1家，比利时1家，意大利1家，西班牙1家和荷兰1家。中国进入50强企业数已超过日本和德国排第2。 今年的变化是美国和印度各减少1家，英国和荷兰各增加1家。就国内药企入围情况而言，今年较2025年有些许变化，百济神州注册地由中国变更为瑞士，其排名大幅上升七位至第37位，其全球销售额增长39.7%至52.8亿美元，核心产品泽布替尼（百悦泽）全球销售额达39.3亿美元，百济神州的大幅跃升标志着中国创新药企在全球市场的竞争力持续增强，其研发投入率高达39.2%，远超行业平均水平。云南白药、中国生物制药、华东医药和江苏恒瑞四家国内药企仍入围，上海医药集团回归榜单，而石药集团则跌出榜单。今年排名情况也发生了较大的变化。其中，云南白药排名在第33位，排名不变、维持中国区第一，上海医药集团排在第39位，中国生物制药排名微跌两名至第41位，华东医药排名下降7位至第48位，江苏恒瑞排名下降3位至第49位。 二、药企新药研发投入呈较大增长趋势： 提高创新能力仍是制药企业提高其竞争力的主要手段，大多数企业提高了相应的研发投入。2025年度，美国FDA批准了41个原创新药（未包含疫苗），市场还是普遍看好生物制药行业的增长潜力。2026年，全球药企50强在新药研发上共投入2092.8亿美元（其中45家公布了研发费用），与2025年2058.7亿美元的研发费用相比增加了34.1亿美元。2026年50强企业的研发投入率（其中5家未列出研发费用）平均约为20.8%，比2025年（其中4家未列出研发费用）的22.0%略有下降，主要原因是研发费用同比下降企业数多于销售额同比下降企业数和研发费用同比增幅低于销售额同比增幅。在TOP50列出研发费用的45家药企中有34家公司的研发投入超过销售收入的15%，另有21家企业的研发投入率超过了平均值20.8%，由此可见各企业仍对研发创新很重视。 TOP10企业的研发投入金额在五十强企业中都占据着举足轻重的地位，各企业的研发占比一直在10%～30%之间徘徊。2012年研发占比最高为罗氏22.5%，最低为阿斯利康15.0%；2013年最高礼来27.4%，最低雅培12.5%；2014年最高礼来26.4%，最低辉瑞13.9%；2015年最高罗氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低为吉利德9.4%；2017年最高默克27.4%，最低为吉利德13.1%；2018年最高赛诺菲24.3%，最低为艾伯维13.7%；2019年最高罗氏22.0%，最低为艾伯维15.9%；2020年最高施贵宝23.1%，最低为武田15.2%；2021年最高辉瑞24.9%，最低为艾伯维13.1%；2022年最高默克28.3%，最低为艾伯维11.8%；2023年最高罗氏30.9%，最低为艾伯维11.5%；2024年最高罗氏30.0%，最低为艾伯维13.3%。2025年最高默克32.9%，最低为艾伯维14.8%。2026年最高默克28.5%，最低为艾伯维15.4%。 2026年，50强中有24家企业的研发投入率超过了20%，跟2025年持平。研发投入率超过20%的公司有排名第1位的礼来，第2位的强生、第4位的罗氏、第5位的阿斯利康、第6位的默克、第8位的辉瑞、第10位的百时美施贵宝等，而第3位艾伯维为15.4%、第7位诺华为18.9%、第9位赛诺菲为18.1%、第11位诺和诺德为14.8%。另外还有一些新兴的生物医药公司也成为新药研发的主力军，通过投入获得了非常有前景的药品，其中比较亮眼的是再生元、Incyte、福泰和渤健，其研发投入率已连续多年基本保持在25%以上，2026年投入率分别为90.3%、47.1%、32.6%和24.3%。还有保持了较大研发经费投入而新冠疫苗销售额持续下降的创新公司如Moderna，2026年已跌出50强榜单。日本有三家企业研发投入也一直保持高位，第一三共、大冢和卫材的研发投入率分别为25.3%、23.9%和21.1%。 2025年度，前50强的研发费用总额（其中5家未列出）为2092.8亿美元，相比2024年度的2058.7亿美元（其中4家未列出）增加了34.1亿美元，说明研发投入仍有提升。而前10强和前20强的研发费用分别为1203.0亿美元和1689.7亿美元，分别占前50强的57.5%和80.7%，相比2024年度的前10强和前20强的研发费用分别增加54.4亿美元和32.5亿美元，相比2025年占前50强的55.8%和80.5%的集中度略有上升，表明了50强中前10强公司维持并加强了其研发投入，第11位至第20位企业的研发费用投入也保持了稳定增长。 三、前20强企业药品销售仍占绝对优势： 50强公司2026年的处方药销售收入合计为10082.7亿美元，这一数字较2025年的9341.8亿美元增加了740.9亿美元，提升了7.9%，这表明全球医药市场经过新冠疫苗和新冠药物急剧上升又大幅下降的影响后，已走向正常的增长阶段，GLP-1等代谢药物成为新的增长引擎。在全球药企50强中，2026年前10强药企的销售收入占50强总销售收入的54.2%，前20强药企的销售收入占50强总销售收入的80.9%，而2025年时这两项比值分别是54.0%和81.1%，前10强和前20强处方药销售收入的集中度都基本持平，表明前20强企业的处方药销售收入增长与50强整体增长基本同步。 四、新兴生物制药公司的研发活跃度更高，收购兼并更频繁： 趋势表明，越来越多的新药批准由小型临床阶段开发商赞助，其中许多开发商由私募股权和风险投资提供资金。随着新兴生物制药公司的新药进入研发后期或上市后发展壮大，又会出现多种发展方式，一是与大公司技术合作并借助大公司的营销能力，如与辉瑞合作的三生制药、与GSK合作的恒瑞医药、与阿斯利康合作的石药集团，二是被其他公司收购，原有风险投资股东退出，三是争取上市募集资金后自主发展，发展并购到一定阶段甚至进入50强以后被购并，原股东成为合并公司的股东，如在2026年被太阳制药收购的欧加隆、被艾伯维收购的Apogee、被GSK收购的Nuvalent以及2023年被安进收购的新进入50强Horizon Therapeutics、被阿斯利康收购的亚力兄、被艾伯维兼并的艾尔建、被武田吞并的夏尔和被强生并购的爱可泰隆。 2025年度，美国FDA批准了41个原创新药（31个新分子实体和10个新生物制品，未包含疫苗），比2024年度的48个减少了7个。这41个原创新药中，21个获得“孤儿药”资格，占比超51%；17个新药批准获得“优先审评”地位，占比达到41%；22%（9个）获“突破性治疗药物”认定，为某些疾病提供了新的治疗方法，各有1个获“罕见儿科疾病用药”和“合格传染病产品（QIDP）”认定资格。从治疗领域看，FDA批准的新药仍然以肿瘤居多，为14个，其次罕见病/遗传代谢病6个，心血管系统5个，罕见病药物占比持续提高，反映了全球新药研发向精准医疗和罕见病领域倾斜的趋势。 表 2026年全球制药50强排名 来源：《Pharmaceutical Executive》(The Pharm Exec 50) August 2026 全新升级，思齐圈公开课 下半年，精彩预告！