Semaglutide (Novo Nordisk)

如今全球糖尿病防控形势愈发严峻，国际糖尿病联盟数据显示，全球已有超 5.89 亿成年人罹患糖尿病，其中 2 型糖尿病占比超过 90%，且患者数量仍在持续增长。 临床上多数早期 2 型糖尿病患者都面临一个困境：单纯依靠饮食管控与规律运动，很难将血糖维持在理想水平。传统口服降糖药存在部分人群不耐受、副作用明显等问题，而近年来凭借降糖、减重双重优势走红的 GLP-1 受体激动剂，也仍有性能提升空间。 在此背景下，一款能够同时激活三种代谢相关激素受体的新型药物走入大众视野，其 III 期临床研究成果正式发表于国际顶刊《The Lancet》，为糖尿病合并肥胖这一高发代谢问题提供了全新解法。 这项名为 TRANSCEND-T2D-1 的研究，专门评估了三靶点激动剂Retatrutide的疗效与安全性。和市面上主流的单靶点、双靶点 GLP-1 类药物不同，Retatrutide可同时作用于 GIP、GLP-1 和胰高血糖素三大受体，依靠三条代谢通路协同发挥作用。 该研究是一项为期 40 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，研究团队在美国、墨西哥、印度三地的 48 个医疗中心开展试验，最终共纳入 537 名成年 2 型糖尿病患者。所有入组受试者均仅依靠饮食和运动无法实现有效控糖，入组标准明确要求其糖化血红蛋白HbA₁c处于 7.0% 至 9.5% 之间，体重指数 BMI 不低于 23 kg/m²，且近 90 天内未使用过任何降糖药物。受试者被随机分为四组，分别每周接受一次皮下注射，给药方案分为 4 mg、9 mg、12 mg 三种剂量的Retatrutide以及安慰剂，为提升用药耐受性，Retatrutide组还采用了从 2 mg 逐步递增至目标剂量的给药方式。 该研究将HbA₁c的变化设为主要研究终点，体重百分比变化作为关键次要终点，同时同步监测空腹血糖、血脂、血压等多项代谢指标。受试者基线数据显示，这群患者平均年龄为 48.8 岁，2 型糖尿病平均病程仅 2.5 年，属于典型早期患者，平均 BMI 高达 35.8 kg/m²，85% 的受试者此前从未接受过降糖药物治疗。 40 周的治疗周期结束后，Retatrutide各剂量组均展现出十分突出的治疗效果。在核心的血糖指标上，4 mg 剂量组受试者HbA₁c平均下降 1.69%，9 mg 组下降 1.86%，12 mg 高剂量组降幅达到 1.94%，而安慰剂组仅下降 0.81%，Retatrutide各剂量组与安慰剂相比，差异均具备极高的统计学意义（p<0.0001）。从血糖达标情况来看，近 90% 使用Retatrutide的受试者HbA₁c降至 7.0% 的临床控糖目标以下，75% 至 83% 的受试者达到HbA₁c≤6.5% 的严格标准，其中 12 mg 高剂量组有 40% 的受试者HbA₁c降至 5.7% 以内，完全达到健康人群的血糖水平。与此同时，受试者的空腹血糖、全天 7 点自我监测血糖也得到全面改善，空腹与餐后高血糖问题均得到有效缓解。 减重方面的表现同样令人惊喜，4 mg、9 mg、12 mg 剂量组受试者体重平均分别下降 11.5%、13.9% 和 15.3%，安慰剂组体重仅平均下降 2.6%，使用最高剂量Retatrutide的受试者，40 周内平均减重幅度超过 15%。分层统计数据显示，75% 至 85% 的受试者体重降幅超过 5%，52% 至 70% 的受试者减重幅度达到 10% 及以上，31% 至 51% 的受试者减重超 15%。受试者腰围也同步缩减，这意味着对健康威胁极大的内脏脂肪得到有效消耗。研究设定的复合治疗目标——HbA₁c降至 6.5% 以下且体重减轻 10% 以上，在Retatrutide各组中最高有 64% 的受试者顺利达成。 除此之外，受试者的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇等血脂指标，以及收缩压也出现明显改善，整体代谢状态得到全面优化。值得一提的是，在 40 周的观察期内，Retatrutide带来的降糖、减重效果均未出现停滞平台，预示长期用药有望持续获益。对比司美格鲁肽、替尔泊肽等主流单靶点、双靶点 GLP-1 药物的既往临床数据，Retatrutide在控糖效果相近的前提下，减重优势更为突出。 在安全性评价上，Retatrutide的不良反应特征与现有 GLP-1 类药物保持一致，整体安全性可控。该药物最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐等轻至中度胃肠道不适，这类症状大多出现在剂量递增阶段，随着用药时间延长会逐步自行缓解。 数据显示，Retatrutide各剂量组因不良反应终止治疗的比例仅为 2% 至 5%，安慰剂组无人因不良反应停药。整个试验过程中没有出现严重低血糖事件，仅极少数受试者出现轻度低血糖，无需额外干预。试验期间共发生 2 例死亡案例，均出现在 4 mg 剂量组，经研究团队评估，判定与试验药物无关联。此外，约 2% 至 4% 的受试者出现轻度感觉异常，绝大多数症状可自行缓解。全程随访中，研究人员未发现胰腺炎、甲状腺髓样癌、药物性肝损伤等严重不良事件，糖尿病视网膜病变恶化的案例也十分罕见，进一步印证了药物的安全属性。 Retatrutide之所以能实现优于前代药物的综合疗效，核心在于其独特的三靶点作用机制。三大受体各司其职、形成协同效应：GIP 受体被激活后，能够促进胰岛素分泌，提升人体对葡萄糖的利用能力；GLP-1 受体可延缓胃排空、抑制食欲，从源头减少热量摄入；胰高血糖素受体则能提升机体能量消耗、加速脂肪分解。三条通路相互配合，精准直击 2 型糖尿病高血糖、肥胖两大核心发病问题，这也是它减重效果大幅提升的关键原因。 这项 TRANSCEND-T2D-1 临床试验凭借双盲、随机、安慰剂对照的严谨设计，加上 94% 的受试者完成全程试验、91% 的受试者坚持完 40 周用药的高依从性，保证了研究结果的可靠性。单药治疗的试验设计，也规避了其他降糖药物对疗效判断的干扰，清晰证实Retatrutide单药用于早期 2 型糖尿病的价值。 不过该研究也存在一定局限性：入组受试者以从未使用过降糖药的早期患者为主，且试验仅覆盖三个国家，研究结论暂时无法直接推广到联用多种药物、合并并发症的广泛糖尿病人群；同时 40 周的观察时长有限，药物长期疗效与远期安全性仍需要更长时间的随访验证。目前研发团队还在推进多项 TRANSCEND 系列后续临床试验，将会头对头对比Retatrutide与司美格鲁肽、替尔泊肽等主流药物，同时探索该药物在肾功能不全等特殊患者群体中的应用潜力。 当下，早期 2 型糖尿病的诊疗理念早已从单纯控制血糖，转向控糖、减重、调节整体代谢的综合管理，糖尿病合并肥胖也已成为临床最常见的代谢共病之一。这项 III 期临床试验充分证明，对于单纯依靠饮食和运动无法达标的早期 2 型糖尿病患者，Retatrutide单药治疗可以强效控糖、大幅减重，同时改善血脂、血压等多项代谢指标，安全表现也符合行业预期。这款全新三靶点药物，为生活方式干预失效的早期糖友提供了全新治疗选择。随着后续更多临床数据的公布，Retatrutide有望进一步丰富代谢疾病的治疗体系，为全球数亿糖尿病及肥胖患者带来新的诊疗希望。 参考文献： Harpreet S Bajaj,Michelle Welch,Parag Shah, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial, The Lancet (2026). DOI:10.1016/s0140-6736(26)00967-0 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

作者 | 草履虫  编辑 | 郑瑶 2026年Q1，替尔泊肽为礼来贡献128.22亿美元收入；同期，司美格鲁肽全球销售额约528.88亿丹麦克朗，折合约82.77亿美元。礼来在注射剂端继续拉开差距，诺和诺德则把反击点放在口服剂型上。 2025年12月，诺和诺德口服版Wegovy获得FDA批准，成为全球首个用于体重管理的口服GLP-1受体激动剂。礼来也当仁不让。2026年4月推出口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron。两家公司把口服GLP-1推到商业化阶段，诺和诺德沿用司美格鲁肽体系，把成熟分子做成口服版；礼来则选择小分子路线，用orforglipron重新切入口服GLP-1。 此外，阿斯利康、罗氏、Structure Therapeutics和恒瑞旗下口服减重药都已进入临床后期，口服减重药的竞争已经进入白热化阶段。 01口服药进入主战场 礼来Foundayo（orforglipron）能走到上市，改变了外部对小分子GLP-1的预期。orforglipron最早由中外制药发现，礼来在2018年以5000万美元首付款加里程碑和专利使用费拿下全球开发权益。2026年4月获批后，Foundayo成为全球首个上市的口服小分子非肽类GLP-1RA。 礼来在今年的ADA大会上公布了Foundayo在三项3期临床试验中获得的积极结果。研究结果显示，Foundayo在三项研究中均达到主要终点和关键次要终点，与对照组相比，Foundayo组患者的HbA1c和体重降低幅度更大。 礼来的成功带动了更多交易。辉瑞在2025年底与药友制药达成总金额20.85亿美元的合作，引进YP05002；默沙东在2024年12月引入翰森制药的口服GLP-1小分子HS-10535。阿斯利康、罗氏、辉瑞、默沙东先后落子，口服GLP-1已成代谢管线的标准配置（图1）。 图1.主要GLP-1小分子专利结构 图片来源：华泰证券研报 阿斯利康是这一轮口服小分子GLP-1竞争中动作较快的一家。2023年11月，阿斯利康以1.85亿美元首付款和18.25亿美元里程碑付款从诚益生物引入口服小分子GLP-1受体激动剂AZD5004（elecoglipron）。 在刚结束的ADA年会上，阿斯利康公布了elecoglipron在VISTA和SOLSTICE两项2b期试验中取得的积极结果。其口服小分子GLP-1药物elecoglipron减重数据（36周达到11.8%）并不突出。 但阿斯利康正在推进elecoglipron和达格列净的联用进入广泛的3期临床试验，覆盖肥胖症和2型糖尿病，包括心血管和肾脏结局试验。阿斯利康试图将口服GLP-1接入其原有慢病商业体系，通过elecoglipron单药及联合治疗方案，将依托其在心血管、肾脏及代谢领域的广泛管线和全球商业化能力持续推进。 罗氏则是通过收购补位。2023年，罗氏以31亿美元收购Carmot，将CT-996等口服GLP-1资产收入囊中。CT-996在早期临床试验中，4周内最多使参与者体重平均降低7.3%。这款药物目前处于2期临床，预计2026年下半年公布结果。罗氏通过Carmot补齐了口服GLP-1管线，CT-996也由此成为其代谢业务重新切入减重赛道的核心资产。 恒瑞的HRS-7535也已走到后期。该药由恒瑞医药与Kailera Therapeutics联合开发，大中华区外称KAI-7535，已在治疗2型糖尿病患者的3期临床试验中达到主要终点。国产小分子GLP-1能够推进到3期并读出阳性结果，在全球BD市场上会被重新估值。在GLP-1这样高密度竞争的赛道里，临床进度和数据质量最终决定项目能否被看到。 注射剂撑起了GLP-1市场的基本盘，但给药门槛和供应弹性把不少潜在人群挡在门外，减重药如果要覆盖更大人群，只靠注射剂显然不够。口服药能降低给药门槛，小分子药物在规模化生产和全球供应上也更容易铺开，它也由此成为MNC在减重领域竞争的主战场。 02双雄争霸再度升级 诺和诺德和礼来的口服药同年上市，但早期处方表现差距显著。据FiercePharma报道，口服Wegovy上市销售5个多月，累计开出300万张处方。上市8周左右，处方量约7.3万张；上市12周后突破100万张。礼来Foundayo上市至今累计处方量约2万张（图2）。 图2.诺和诺德和礼来的口服药早期处方表现差距显著 图片来源：FiercePharma 这个结果并不让人意外。口服Wegovy沿用的是司美格鲁肽体系，产品认知、医生接受度和商业化路径都更直观。诺和诺德的口服版本减少了市场教育成本，推广初期自然占优。 Foundayo的卖点更偏用药便利性。它是小分子GLP-1，每日一次，不受进食和饮水限制。这样的使用方式比口服司美格鲁肽更宽松，也更适合未来放量。但新分子需要重新建立医生信任，礼来拿到首个口服小分子上市资格，处方曲线仍要慢慢爬。 当然，礼来的后手在Retatrutide。ADA期间，礼来公布了GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂Retatrutide两项核心研究TRIUMPH-1和TRANSCEND-T2D-1的结果。TRIUMPH-1针对肥胖人群。研究显示，Retatrutide在每项试验中均达到主要终点，显著减轻体重，并改善膝骨关节炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暂停。 治疗80周时，Retatrutide 9mg和12mg剂量组参与者平均减重分别达到64.4磅和70.3磅，对应减重幅度为25.9%和28.3%；4mg剂量组也实现19%的减重。 与此同时，诺和诺德也没有只押口服Wegovy。其复方制剂CagriSema由司美格鲁肽和长效胰淀素类似物Cagrilintide组成。ADA上，诺和诺德公布了CagriSema三项III期REIMAGINE 1-3研究数据。 REIMAGINE 1针对饮食运动控制不佳患者，治疗40周后，CagriSema 2.4mg组平均减重13.8%，1mg组减重11.8%。在二甲双胍±SGLT2抑制剂以及基础胰岛素治疗控制不佳的患者中，CagriSema也显示出血糖控制与体重减轻的双重获益。三项试验中，胃肠道不良事件最常见，整体耐受性可控。 诺和诺德用司美格鲁肽体系守住商业基本盘，再用CagriSema补足疗效上限。礼来则一边让Foundayo切入口服小分子市场，一边用Retatrutide继续推进多靶点产品。至此，GLP-1双雄的竞争已从单分子药物升级为多靶点、复方制剂、口服与注射的全方位战争。 03国产药当仁不让 在本届ADA上，中国药企的存在感越来越强。在多靶点领域，翰森制药的奥莱泊肽注射液是一款每周一次的GLP-1/GIP双受体激动剂，其上市申请于2026年6月获得NMPA受理。Ⅲ期数据显示，治疗48周后体重较基线的最高降幅达到19.3%，实现至少5%体重降幅的患者比例最高为97.2%，且胃肠道不良反应的发生率低于已发表的其他双靶点类药物数据。 恒瑞医药的瑞普泊肽注射液同样是GLP-1/GIP双受体激动剂，早在2025年8月已向NMPA递交上市申请，而瑞普泊肽的口服剂型也已完成临床Ⅱ期，即将开展Ⅲ期临床。 恒瑞在三靶点赛道上也有布局，HRS-4729是同时作用于GLP-1/GIP/GCG的三靶点受体激动剂，在2026年5月底公布了Ⅰ期首次人体研究积极顶线结果，12周最高减重幅度达到16.0%，即将推进Ⅱ期临床。 在口服剂型方面，国产GLP-1药物的研发进度与海外差距并不算大。杭州先为达生物在2026年ADA科学年会上宣布了其全球首个获批的cAMP偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽与司美格鲁肽的头对头研究SLIMMER-UP-SWITCH关键期中分析数据。数据结果显示，埃诺格鲁肽在多个减重指标上优于司美格鲁肽（图3）。 图3.埃诺格鲁肽在多个减重指标上优于司美格鲁肽 图片来源：先为达生物官微 信达生物的玛仕度肽也在ADA上公布了多项数据。其中，与司美格鲁肽的头对头DREAMS-3研究显示，玛仕度肽组双达标率，即HbA1c<7%且体重降幅≥10%，为48.0%，显著优于司美格鲁肽组的21%。 这个终点比单一体重下降更贴近2型糖尿病患者的治疗目标。血糖控制和体重下降同时达标，临床价值更容易被医生和支付方理解。 本届ADA上，华东医药HDM1005在22周治疗中实现13.32%的最大平均减重；歌礼制药展示了ASC30、ASC39等多款候选药物的早期数据。 中国企业拿出来的早已不是概念项目，而是有充分竞争力的潜力资产。GLP-1赛道的评价标准也在不断抬高，减重幅度只是门槛之一，安全性、长效性和价格都会直接影响产品最终地位。 下一步，国产药真正要考虑的是做出来之后如何站住，是继续通过授权把权益卖出去借助MNC资源推进全球化，还是尝试保留更多区域权益，自己把后续开发和商业化往下做；临床优势、交易优势和商业化优势最终都会共同决定这些项目的价值上限。 04结语 2026年的GLP-1竞争已经进入到下个阶段，诺和诺德用口服Wegovy把司美格鲁肽体系延伸到口服减重市场，早期处方表现明显领先；礼来用Foundayo拿到首个口服小分子GLP-1上市资格，同时用Retatrutide继续抬高多靶点疗效上限。阿斯利康、罗氏和恒瑞旗下的口服资产也都陆续推进到临床后期，MNC和中国药企都在补口服小分子GLP-1这块拼图。 口服之外，多靶点、复方制剂也在同时推进，减重药竞争已经从单纯拼减重幅度，转向疗效、耐受性、便利性和供应能力的综合较量。 参考资料 [1]https://diabetesjournals.org/diabetes [2]https://infogram.com/tracking-the-oral-glp-1-battle-1h984wvwrpjjd2p [3]https://www.fiercepharma.com/pharma/oral-glp-1-tracker-launch-trajectories-lilly-foundayo-novo-wegovy-pill [4]https://mp.weixin.qq.com/s/OIvGG5MztibU7mIgVT2r1A [5]华泰证券研报、各企业官微、官网等 END