IK-930

📋 临床试验关键信息 癌　　种：转移性胰腺导管癌 (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma) 治疗线数：一线治疗 药物方案：Setidegrasib联合mFOLFIRINOX化疗，或Setidegrasib联合NALIRIFOX化疗，对照组为安慰剂联合相应化疗方案 试验阶段：III期临床试验 (NCT07409272) 招募状态：🟢 正在招募（该试验自2024年3月启动招募，截至2026年4月仍在积极招募患者中） 开展医院：美国MD安德森癌症中心（盛诺一家合作医院） 对于初次确诊就已发生远处转移的晚期胰腺癌患者，化疗是目前最主要的标准治疗选择。几十年来，医生们不断尝试优化组合，从单个药物到多个药物联合，尽力延长患者的生存时间。其中，FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇是国际上最常用的一线方案。近年来，改良版的FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）和NALIRIFOX（脂质体伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧जील）方案也逐渐成为标准治疗。 图源：AI生成 然而，这些强效的联合化疗在带来生存获益的同时，也伴随着不可忽视的毒副作用，且最终多数患者仍会面临疾病进展。因此，在现有标准一线化疗的基础上“做加法”，联合一种新型靶向药物，以期达到“1+1>2”的效果，是目前胰腺癌新药研发的重要方向。 一项名为“KOMET-008”的全球III期临床试验（NCT07409272）正在探索这种可能性。该研究旨在评估一款名为Setidegrasib的新药，分别联合mFOLFIRINOX或NALIRIFOX这两种一线标准化疗方案，用于治疗转移性胰腺癌患者的安全性和有效性。 这项试验目前正在包括美国MD安德森癌症中心在内的全球多家顶级癌症中心招募患者。 1Setidegrasib是什么？为何要联合化疗？ 胰腺癌是典型的“KRAS驱动”的肿瘤。超过90%的胰腺导管癌患者都存在KRAS基因突变，这个突变基因就像一个失灵的“总开关”，持续激活下游的多条信号通路，驱动癌细胞不受控制地增殖和生长。因此，KRAS通路一直是胰腺癌药物研发的核心靶点。 图源：AI生成 然而，KRAS蛋白本身结构光滑，缺乏明显的药物结合位点，曾一度被认为是“不可成药”的靶点。直到近年来，针对特定KRAS突变亚型（如G12C）的抑制剂才取得突破，但在胰腺癌中最常见的KRAS G12D等亚型，直接靶向的药物仍处于早期探索阶段。 Setidegrasib（曾用代号IK-930）另辟蹊径。它并不直接攻击KRAS蛋白本身，而是选择抑制其下游一个关键的信号分子——TEAD。TEAD是Hippo信号通路下游的转录因子，而KRAS信号通路的激活，很多时候也需要依赖Hippo通路的协同作用。通过抑制TEAD，Setidegrasib能够阻断由KRAS突变引起的异常生长信号，从而抑制肿瘤生长。 这种作用机制理论上可以覆盖多种KRAS突变类型，不受限于特定的G12C或G12D亚型。 在早期的临床前研究（细胞和动物模型研究）中，Setidegrasib已经显示出对KRAS突变肿瘤的抑制活性。 而在早期的人体临床试验中，初步数据显示了其作为单一药物治疗的安全性。 将这样一种新型的靶向药物与经典的细胞毒性化疗（能够无差别杀伤快速增殖的细胞，包括癌细胞）联合，背后的逻辑是“多管齐下”。化疗能快速、强力地杀灭大部分癌细胞，而Setidegrasib则能更精准地阻断驱动肿瘤生长的核心信号通路，两者协同作用，可能产生比单独使用化疗更强、更持久的抗癌效果。 2什么样的患者可能适合参加这项试验？ 这项III期临床试验的设计非常严谨，旨在明确回答Setidegrasib联合化疗是否优于单纯化疗。因此，其入组和排除标准也相对严格。 简单来说，这项研究寻找的是初次诊断即为转移性胰腺导管癌，且尚未接受过任何针对转移性疾病的系统性治疗（化疗、靶向治疗等）的患者。 以下是几个关键的入组条件： 👤 该试验适用人群 诊断明确：必须是经过病理学确认的转移性胰腺导管癌（mPDAC）。 一线治疗：之前没有因为“转移性”胰腺癌接受过任何全身性治疗。这里有一个特殊情况：如果患者在手术后接受过辅助化疗（为了预防复发），但距离辅助化疗结束已经超过6个月才出现转移，那么仍然可能符合入组条件。 体力状况良好：根据东部肿瘤协作组（ECOG）的评分标准，患者的体力状态评分必须为0分或1分。这通常意味着患者生活完全可以自理，能够自由活动，只有在进行重体力活动时才会感到受限。 肿瘤可测量：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者体内至少要有一个可以通过影像学（如CT或MRI）清晰测量大小的肿瘤病灶。 器官功能正常：患者必须有足够的骨髓、肝脏和肾脏功能，这会通过一系列血液检查来评估。 同时，符合以下情况的患者不能参加此项试验： 👤 该试验适用人群 已经接受过晚期一线治疗：已经因为转移性胰腺癌打过化疗或其他药物。 特定基因突变：已知存在微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或NTRK基因融合的患者。因为这些患者可以从免疫治疗或特定的靶向治疗中获益，不适合参加这项研究。 脑转移：未经治疗或症状尚未控制的脑转移患者。 其他严重疾病：患有无法控制的严重心脏病、活动性感染等其他可能影响试验安全进行的疾病。 需要强调的是，最终能否入组，需要由研究医生根据每一位患者的具体情况，对照完整的入组和排除标准列表进行严格评估。 3试验如何进行？我能得到什么治疗？ 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。所谓“随机”，是指患者会被随机分配到不同的治疗组；“双盲”意味着患者和研究医生都不知道具体分配的是新药还是安慰剂（一种不含有效成分的模拟药物），以确保研究结果的客观性。 该试验主要有两个大的队列，分别对应两种不同的标准化疗方案： 队列A：患者将被随机分配接受Setidegrasib联合mFOLFIRINOX化疗，或安慰剂联合mFOLFIRINOX化疗。 队列B：患者将被随机分配接受Setidegrasib联合NALIRIFOX化疗，或安慰剂联合NALIRIFOX化疗。 具体选择进入哪个队列（即选择哪种化疗方案作为基础），将由研究医生根据患者的具体情况和当地的治疗标准来决定。 无论分到哪个组，患者都将接受当前国际上最标准的一线化疗方案。试验组的患者在此基础上，会额外接受口服的Setidegrasib；而对照组的患者则会服用外观与Setidegrasib完全一样的安慰剂。 这项研究的主要终点是评估无进展生存期（PFS，指患者在治疗后，疾病没有发生恶化的时间）和总生存期（OS，指从治疗开始到因任何原因死亡的时间）。研究者希望看到，联合Setidegrasib能否比单纯化疗显著延长患者的PFS和OS。 对于参加试验的患者而言，这意味着有机会在第一时间用上一种作用机制新颖的在研药物，同时也能确保得到当前最标准的一线化疗。当然，也存在被分到安慰剂组的可能。但即使在安慰剂组，所接受的也是国际公认的标准治疗，不会被耽误。并且，整个试验过程中的检查、评估都会比常规治疗更加频繁和细致，患者将得到研究团队密切的医疗监护。 4如何参加这项试验？ KOMET-008是一项全球多中心临床试验，在美国、欧洲和亚洲的多个国家和地区开展。根据ClinicalTrials.gov官网信息，美国的MD安德森癌症中心是该试验的主要参与中心之一。 对于中国的患者来说，如果希望评估自己是否适合参加这项试验，通常需要通过专业的海外医疗服务机构进行咨询和申请。流程大致如下： 整理病历：收集并翻译完整的医疗记录，包括病理报告、基因检测报告、影像学检查报告和片子、详细的治疗经过等。 初步评估：由专业机构的医学顾问根据您的病历和试验的入组/排除标准，进行初步的匹配和评估。 联系医院：如果初步评估认为您有较大可能符合条件，服务机构将帮助您联系MD安德森癌症中心等试验开展医院的国际患者中心，并递交病历资料。 远程会诊/预约就诊：试验的研究医生团队在审核您的病历后，可能会安排一次远程视频会诊，或直接邀请您前往医院进行更详细的筛查评估。 签署知情同意书并入组：如果经过全面的筛查，确认您完全符合所有条件，研究医生会向您详细解释试验的全部内容、潜在风险和获益。在您充分理解并自愿签署知情同意书后，才能正式入组开始治疗。 对于胰腺癌这样一个治疗选择有限且极具挑战性的疾病领域，每一项新的临床试验都承载着患者和医生们的希望。Setidegrasib作为一款靶向KRAS下游关键节点的创新药物，其与标准化疗联合的III期研究结果，将可能为转移性胰腺癌的一线治疗格局带来新的变化。我们期待这项研究能为胰腺癌患者带来更好的治疗选择。 美国MD安德森癌症中心为盛诺一家官方签约合作医院。如需了解该院相关治疗方案详情，欢迎扫码咨询。 编者按 医泉由海外医疗机构盛诺一家出品。如果您对本文提到的KOMET-008试验（NCT07409272）感兴趣，或希望了解海外更多前沿治疗方案，欢迎扫码添加医泉小助手咨询。盛诺一家可以为您提供专业的就医指导和全球医疗资源快速对接服务，包括预约国外权威专家一对一远程咨询、海外临床试验入组申请、快速办理医疗签证前往海外权威医院就医等。 长按二维码，添加医泉小助手 参考来源： [1] ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Effectiveness and Safety of Setidegrasib, Given With Either mFOLFIRINOX or NALIRIFOX Chemotherapies, in People With Pancreatic Cancer (KOMET-008). NCT07409272. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07409272 [2] InxMed. InxMed Announces First Patient Dosed in a Phase 3 Clinical Trial of Setidegrasib in Combination with Chemotherapy for First-Line Treatment of Metastatic Pancreatic Cancer. 发布于2024年4月2日. https://www.inxmed.com/en/news/20240402/ [3] InxMed. Setidegrasib. https://www.inxmed.com/en/pipelines/setidegrasib/ [4] IK-930, a novel TEAD inhibitor, demonstrates synthetic lethality with NF2 loss and potent anti-tumor activity in preclinical models. 发布于2022年4月8日. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/17366 医 泉丨长按二维码，关注医泉 医学科普- 了解疾病更了解健康 新药资讯- 随时掌握前沿治疗动态 前沿疗法- 匹配临床试验寻找新希望

AACR2026即将在April17-22召开，摘要已经公布。 七千篇摘要中提到的靶点可归为三类： 1，有药物上市的靶点，出现频率很高。这些靶点对应药物已形成标准治疗方案，但竞争激烈、不断出现新的耐药路径。研究围绕着联合方案、耐药问题、新适应症、新药物类型展开。属于已经成熟的靶点，但持续收割，包括EGFR、ALK、HER2、PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG3、CD19、BCMA、TROP2、VEGF家族、BTK、PI3Kδ、BRAF、FGFR、PARP1、CDK4/6、CLDN18.2、PSMA、DLL3等。 此类靶点均有上市药物，可查看既往公众号文章。一文收藏全部肿瘤靶点药物。 2、尚无获批药物上市，但出现频率较高的靶点，这些靶点的信号通路机制很早便已经研究，但其药物开发被过程、反复推翻重来，目前多处于临床前/早期临床阶段，但始终难以成药，属于难以突围的困难靶点，包括： ① cGAS-STING通路靶点，核心机制2010年前便已经明确，含IRF3/TBK1、ENPP1、RLR/TLR7/9，属于先天免疫核心传感器，可“加热”冷肿瘤、协同PD-1疗效。 ② KRAS G12D，KRAS是20世纪80年代发现的经典癌基因，G12D更是最常见的突变之一（胰腺癌40%、NSCLC 5%），药物研究从未间断，G12C药物获批，使G12D关注度更高，但目前仍无任何批准药物。 ③ CD276，又名B7-H3，B7家族免疫检查点2010年便被定义，是继PD-1/PD-L1之后的免疫检查点第二梯队，长期被定义为“难成药靶点”。无上市药，但ADC、双特异性抗体、CAR-T是瞄准B7-H3的新型药物开发方案。 ④ YAP1/TEAD通路，属Hippo通路下游转录因子，2000年便已经明确，YAP1/属于转录激活因子，与发育与肿瘤相关，在肿瘤中，驱动增殖、耐药与干细胞特性。 ⑤ GPX4（铁死亡相关），Ferroptosis（铁死亡）是2012年提出新型细胞死亡机制，GPX4是细胞抗铁死亡的核心酶。多种肿瘤类型（如肺癌、胃癌等）中，抑制 GPX4 能引发 细胞Ferroptosis，并增强化疗或靶向药物敏感性。 ⑥ WRN/POLQ等，属于PARP之后的合成致死2.0时代，PARP抑制剂的合成致死药物已经于2015年上市，2019年，发现WRN缺失，是MSI-high肿瘤的合成致死依赖点。因此WRN抑制剂开发进入临床视野。 3、其他高潜力靶点，多处于临床前，但出现频率较低。 包括NPTXR、VRK1、TRPV6、DPP8、DCLK1、STEAP1、GPC3、ALPP/ALPPL2、ROR1、PTK7、cancer-restricted cryptic antigens、HERV-K等。 现代肿瘤药物研发的核心矛盾，已经从“发现新靶点”，转向“旧靶点能否借助新技术成药”的矛盾。 也因此，肿瘤靶向药物的开发，是围绕已经成熟的十几个靶点持续开发，用新技术赋能，还是对旧靶点用新技术赋能，或者发现新靶点。对于整体肿瘤靶向药物发展路径来说，三者兼具，但对于个体选择，取舍本质上是投入产出比的权衡。 本文说说具有前瞻性，但陷入困境，难以突围（成药）的靶点。 如对您有帮助，欢迎收藏、点赞、关注。 一、cGAS-STING通路 cGAS-STING通路在癌症中扮演着“友”与“敌”的双重角色。cGAS-STING通路几乎覆盖所有实体瘤类型，如非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等，但在不同癌种中，它的主导作用（抗肿瘤 or 促肿瘤）差异很大。 cGAS–STING通路由DNA感知蛋白cGAS、第二信使cGAMP、核心适配器STING（TMEM173）及下游TBK1–IRF3/NF-κB信号轴构成，并受TREX1、ENPP1等负调控因子调节，在肿瘤中通过感知基因组不稳定与治疗诱导的DNA损伤，启动I型干扰素与炎症反应，从而调控抗肿瘤免疫激活或慢性炎症驱动的肿瘤进展。 cGAS-STING通路的抗肿瘤效应：     1. cGAS/STING有助于维持染色体稳定性，从而防止肿瘤发生。     2. STING活化通过产生衰老相关分泌表型（SASP）诱导肿瘤细胞衰老，并促进凋亡。     3. 分泌的干扰素和趋化因子（如CXCL10）增强树突状细胞成熟、NK/CTL介导的肿瘤杀伤、T细胞活性，并抑制免疫抑制性Treg细胞活性。     4. cGAMP的旁分泌信号激活邻近免疫细胞中的STING通路，建立免疫反应的级联放大 促癌效应包括：     1. TGF-β和IL-10分泌增强，放大MDSC和Treg的免疫抑制活性，同时抑制T、B淋巴细胞活性。     2. 肿瘤细胞上PD-L1表达上调，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞功能。     3. 激活非经典NF-κB信号通路，驱动肿瘤侵袭和转移。     4. 水解酶ENPP1上调加速cGAMP降解，损害抗肿瘤免疫。 靶向cGAS-STING通路的肿瘤免疫治疗策略 ① STING激动剂联合放疗：放疗诱导DNA损伤激活该通路，与激动剂（如Mn2+纳米材料）联用可增强免疫疗效。 ② 联合免疫检查点治疗：与PD-1/PD-L1抑制剂联用是主流策略，可克服STING激活带来的PD-L1上调，协同增强抗肿瘤免疫。 ③ 基于DNA损伤的免疫治疗：使用PARP抑制剂、ATM抑制剂、化疗药等诱导肿瘤细胞DNA损伤和胞质DNA积累，内源性激活该通路。 ④ 靶向线粒体DNA：利用纳米平台诱导线粒体氧化应激和mtDNA泄漏，同时递送Mn2+增强cGAS活性。 ⑤ ENPP1抑制剂：抑制胞外cGAMP水解，维持其免疫激活功能，并减少腺苷产生。 参考文章：The cGAS-STING pathway in cancer: friend or foe, Cell Death & Disease volume 17, Article number: 374 (2026)  二、KRAS G12D 目前，KRAS G12C已有7个药物上市，NSCLC为主，均为二线方案，管线接近尾声，但G12D尚无上市药物，药物开发仍处于早期。 KRAS基因是RAS家族（包括KRAS、NRAS、HRAS）的核心成员，编码的GTPase蛋白通过“结合GDP（失活态）-GTP（激活态）”的循环调控细胞信号通路。当 KRAS 基因发生突变（常见于第 G12、G13、Q61 位密码子）时，其编码的 KRAS 蛋白GTP酶活性显著降低或完全丧失，导致蛋白持续维持在GTP结合的激活构象，促进细胞增殖和存活，抑制凋亡。 但突变的KRAS GTP，在其活性状态（与GTP结合）与非活性状态（与二磷酸鸟苷GDP结合）之间循环，有很短的时间处于失活状态（inactive KRAS MT），为抑制剂与KRAS结合提供了时间窗口。 KRAS突变几乎遍布全部肿瘤。如胰腺癌（PDAC, 90%甚至更高），结直肠癌（CRC，40%左右），非小细胞肺癌（NSCLC，30%左右），黑色素瘤，头颈部肿瘤，甲状腺癌，膀胱癌，血液肿瘤等。G12D常见于胰腺癌，约占全部G12突变的40%；结直肠癌也以G12D为主，约占全部G12突变的29%。 KRAS G12D的药物类型集中在小分子抑制剂、蛋白降解剂（PROTAC/Degraders）、其他如siRNA、TCR-T等疗法。 1. 小分子抑制剂（Small-molecule inhibitors） 这是当前 KRAS G12D 药物开发的主流方向，多数为口服非共价抑制剂，针对 ON 态（GTP 结合活性状态）、OFF 态或双态（ON/OFF），通过阻断下游信号（如 RAF/MEK/ERK）发挥作用。适应症为胰腺导管腺癌（PDAC）、NSCLC 和 CRC，常与化疗联合以提升疗效并延缓耐药。 ① Zoldonrasib (RMC-9805, Revolution Medicines)：RAS(ON) G12D 选择性三复合物（tri-complex）抑制剂，口服，针对活性 ON 态。I 期单药在 KRAS G12D 突变 NSCLC 中 ORR 61%、DCR 89%；PDAC 也显示活性。已获 FDA 突破性疗法认定（用于经治 NSCLC）。2026 年计划启动多个 III 期试验，包括 RASolute 305（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）和 RASolute 309（与 pan-RAS 抑制剂 daraxonrasib 联用 vs 化疗）。 ② INCB161734 (Incyte)：新型选择性 ON/OFF 双态 KRAS G12D 抑制剂，口服。I 期（推荐剂量 1200 mg QD）在重度预处理 PDAC 等实体瘤中，ORR 37%、DCR 78%（41 例可评估患者），ctDNA KRAS G12D VAF 下降显著（72% 患者 ≥90%）。安全性可控（主要为 1/2 级胃肠道反应），联合化疗（mFOLFIRINOX 或 Gem+Nab-P）队列正在剂量爬坡，无 DLT。计划 2026 年启动 III 期（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）。 ③ VS-7375 / GFH375 (Verastem / GenFleet / 劲方医药)：ON/OFF 双态口服抑制剂。I/II 期在中国 NSCLC 队列中 ORR 57.7-68.8%（推荐剂量组更高），DCR 高；PDAC 也显示活性。安全性主要为 1/2 级胃肠道反应。中国已启动 III 期（后线转移性 PDAC 单药 vs 化疗）；美国/全球计划 2026 年启动 PDAC、NSCLC、CRC 注册性试验，并探索与 cetuximab 等联用。 ④ HRS-4642 (恒瑞医药 / Luzsana)：高亲和力选择性 KRAS G12D 抑制剂（脂质体技术增强递送）。I/II 期联合 AG 方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）在 PDAC 中显示 encouraging 活性。中国已启动全球首个 KRAS G12D 抑制剂 III 期（一线转移性 PDAC + AG 方案 vs 化疗）。早期单药在 NSCLC/PDAC 中 ORR 约 25-33%、DCR 高。 ⑤ LY3962673 (Lilly)：KRAS G12D 抑制剂。I 期针对 KRAS G12D 突变实体瘤（PDAC、CRC、NSCLC 等），正在招募中，重点评估安全性和初步活性。 ⑥ QTX3034 (Qilu / 其他)：I 期单药或 + cetuximab，针对 KRAS G12D 突变 CRC、肺癌、胰腺癌等。 2. 蛋白降解剂（PROTAC/Degraders） 通过双功能分子招募 E3 泛素连接酶（如 VHL 或 CRBN）直接降解 KRAS G12D 蛋白，而非仅抑制活性，可能更好地克服继发突变耐药和覆盖 ON/OFF 态。机制独特，是区别于传统抑制剂的重要方向，目前进入临床的较少，但进展迅速。 ① Setidegrasib (ASP3082, Astellas / Novartis)：首款 KRAS G12D 专一蛋白降解剂（PROTAC）。全球 I 期（MSK 牵头）在肺癌和 PDAC 中显示早期抗肿瘤活性（包括单药和 + mFOLFIRINOX 联用），ctDNA VAF 下降作为生物标志物，安全性良好，已发表 NEJM 数据。2026 年启动全球 III 期随机研究（一线 PDAC + 化疗 vs 化疗，医师选择 Nalirifox 或 mFOLFIRINOX；NSCLC III 期也在规划中）。这是首个进入 III 期的 KRAS G12D degrader。 ② ARV-806 (Arvinas)：PROTAC KRAS G12D degrader，针对 ON/OFF 态。I 期（NCT07023731）在 KRAS G12D 突变晚期实体瘤（包括 PDAC）中招募中，临床前显示强降解活性和抗增殖作用。 3. 其他类型 ① siRNA / RNAi：siG12D-LODER（早期 II 期，局部植入用于局部晚期 PDAC，显示 OS 改善趋势）；iEXPLORE 试验（NCT03608631，使用工程化外泌体递送 KRAS G12D siRNA，在晚期 PDAC 中评估安全性和靶向 engagement）。 ② 疫苗：ELI-002 7P / mKRAS-VAX（脂质偶联多肽疫苗，针对包括 G12D 在内的多种 KRAS 突变）。I 期与 nivolumab + ipilimumab 联用在切除后 PDAC 中安全、可行，诱导 KRAS 特异性 T 细胞反应；另有高风险人群预防性疫苗试验（如 NCT05013216）。AMPLIFY-201 等淋巴结靶向 mKRAS 疫苗也在 PDAC/CRC 中显示免疫原性。 ③ TCR-T / 细胞疗法：自体 TCR 工程 T 细胞（如针对 KRAS G12D/G12V，HLA 匹配）。I 期试验（NCT06253520 等）在晚期实体瘤中评估；另有 TCR-T 注射液针对 KRAS G12D/G12V + 特定 HLA 亚型（NCT07342738）。早期数据提示在 PDAC/CRC 中有应答潜力，但需管理淋巴清除相关毒性。 ④ 泛 KRAS / Pan-RAS 抑制剂（间接覆盖 G12D）：BBO-11818（BridgeBio，pan-KRAS ON/OFF 抑制剂，I 期针对 KRAS 突变实体瘤）；RMC-6236（Revolution Medicines，pan-RAS(ON)，与 zoldonrasib 联用探索）。 ⑤ 其他新兴：KRAS G12D ADC（如 Jacobio 的 JAB-BX600，EGFR 靶向递送 G12D 抑制剂 payload，IND-enabling/早期阶段）；纳米递送系统等辅助技术。 参考信息：https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astellas-takes-its-g12d-degrader-pivotal；https://letswinpc.org/research/kras-drugs-update/ 三、CD276/B7-H3 B7-H3 是 B7 家族免疫检查点分子，在多种实体瘤中广泛过表达（包括小细胞肺癌 SCLC、转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC、非小细胞肺癌 NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑肿瘤等），而在正常组织中表达较低。它兼具免疫抑制作用（抑制 T 细胞活化、促进 M2 巨噬细胞极化）和肿瘤内在促进作用（增殖、侵袭、耐药），被视为“泛实体瘤”靶点，尤其适合“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）如 SCLC 和 mCRPC。 B7-H3 药物开发高度集中在抗体-药物偶联物（ADC） 上，已有多款进入 III 期；其次，CAR-T 细胞疗法（尤其是针对难治性实体瘤和脑瘤）处于较早期。 1. 抗体-药物偶联物（ADC） 采用拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd 或类似 payload）或 duocarmycin 等 payload，通过抗体介导的靶向递送实现肿瘤细胞杀伤，同时可能重塑肿瘤微环境（从“冷”转“热”）。适应症为 SCLC（尤其是广泛期 ES-SCLC）、mCRPC、NSCLC、鼻咽癌（NPC）等，常单药或与 PD-1/VEGF 双抗等联合。 ① Ifinatamab deruxtecan (I-DXd / DS-7300, Daiichi Sankyo / Merck)：人源化抗 B7-H3 IgG1 ADC，DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）payload，DAR ~4。Phase 2 IDeate-Lung01 在经治 ES-SCLC 中显示显著活性，获 FDA Breakthrough Therapy Designation（2025 年 8 月）。Phase 3 IDeate-Prostate01（vs 多西他赛）在 mCRPC 中招募（计划入组 ~1440 例）；另有多个 Phase 2/3 在 SCLC、NSCLC 等实体瘤中推进。早期 pan-tumor 数据显示 ORR 在 SCLC 中较高，支持进一步随机对照研究。 ② HS-20093 (GSK5764227)：B7-H3 靶向 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。ARTEMIS-001 Phase 1a/b 在肺癌中，ES-SCLC ORR 52.3%（8-10 mg/kg 剂量），NSCLC ORR 22.4%；3/4 级中性粒细胞减少常见，ILD 发生率低（~3.4%）。已推进全球 Phase 3（复发 ES-SCLC），获 FDA Breakthrough Therapy Designation 和日本孤儿药认定；与 ivonescimab（PD-1/VEGF 双抗）联合试验计划 2026 年中启动。 ③ YL201 (DB-1311)：TMALIN® 平台 B7-H3 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。Phase 1/1b 在重度预处理实体瘤中，ES-SCLC ORR 63.9%、NPC ORR 48.6%，安全性可控（主要 3/4 级血液学毒性，ILD 低）。中国已启动 SCLC 和 NPC Phase 3（推荐剂量 2.0-2.4 mg/kg）；BioNTech 推进 mCRPC Phase 3（BNT324，计划入组 ~736 例，vs 多西他赛）。获 FDA Breakthrough Therapy Designation 用于 SCLC。 ④ MGC026 (MacroGenics)：B7-H3 靶向 topoisomerase I 抑制剂 ADC。Phase 1/1b 在晚期实体瘤中评估安全性、PK 和初步活性。 ⑤ DB-1311 / BNT324：B7-H3 ADC（同 YL201 相关管线），Phase 1/2 在 mCRPC 中 ORR ~30%，获 FDA Fast Track Designation；2026 年启动 Phase 3（mCRPC）。 ⑥ 其他早期 ADC：MHB088C（齐鲁制药，Phase 3 推进中）；7MW3711（Phase 1/2）；Mirzotamab clezutoclax（早期）；SKB-500 等。多款采用 topo I payload，重点在 SCLC、mCRPC 和 NSCLC。 2. CAR-T 细胞疗法 通过工程化 T 细胞表达 B7-H3 特异性 CAR，直接杀伤表达 B7-H3 的肿瘤细胞。适用于实体瘤（包括脑瘤、肉瘤、前列腺癌等），常采用全人源或人源化 scFv 以降低免疫原性；部分为 armored CAR（共表达细胞因子）或 tandem CAR（双靶点）以克服抗原异质性。早期数据提示可行，但实体瘤微环境抑制仍是挑战。 ① BrainChild Bio / Loc3CAR 等 B7-H3 CAR-T：针对儿科脑瘤（如 DIPG、胶质瘤）。部分已进入 pivotal 研究，早期 Phase 1 显示安全性可控，部分患者肿瘤退缩。 ② 4SCAR-B7-H3 (多种中心)：NCT04432649 等试验，针对 B7-H3 阳性实体瘤，使用 4 代 CAR（含额外共刺激）。评估安全性和抗肿瘤活性。 ③ B7-H3CART / Autologous B7-H3 CAR-T (Stanford / 其他)：NCT06500819 等，针对神经母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等儿科/成人实体瘤。Phase 1 评估剂量和活性。 ④ CHM 1101 (Chimeric Therapeutics)：针对胶质母细胞瘤，Phase 1 显示安全性良好，部分患者影像学退缩，无剂量限制神经毒性。 ⑤ 其他：Y111 全人源 B7-H3 CAR（ preclinical 优于鼠源/骆驼源，在胰腺癌、神经母细胞瘤模型中显示完全缓解潜力）；tandem IL13Rα2-B7-H3 CAR（克服抗原丢失）；GD2/B7-H3 双靶点 CAR 等。多数处于 Phase 1/1b，CRS 和神经毒性为主要关注点，实体瘤持久性和浸润仍需优化。 CAR-T 在脑瘤和儿科实体瘤中显示独特潜力，但实体瘤整体疗效数据尚早期，需结合局部递送或联合策略。 3. 其他类型 包括单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（bsAb）、双特异性 ADC（bsADC）等，占比相对较小，多为早期或辅助机制（阻断免疫抑制、增强 ADCC/ADCP，或双靶点杀伤）。 ① Enoblituzumab (MGA271, MacroGenics)：Fc 工程化抗 B7-H3 mAb。早期与 pembrolizumab 联用在头颈癌、前列腺癌等中显示免疫重塑和活性，但部分组合因毒性（如出血事件）暂停；单独使用数据有限。 ② Obrindatamab (MGD009)：B7-H3 x CD3 双特异性抗体（DART 平台）。早期试验评估 T 细胞重定向杀伤。 ③ bsADC（如 DLL3×B7-H3）：preclinical 显示在 SCLC 模型中优于单靶点 ADC，增强特异性和覆盖范围。 ④ 其他新兴：B7-H3 x EGFR bsAb（针对共表达肿瘤，如 NSCLC）；纳米体-药物偶联物（NDC）；与 PD-1/VEGF 双抗（如 ivonescimab）联合 ADC 等。少数泛 B7-H3 小分子或疫苗处于发现阶段。 参考资料：Pan-Cancer Interrogation of B7-H3 (CD276) as an Actionable Therapeutic Target Across Human Malignancies，Cancer Research Communications (2024) 4 (5): 1369–1379. B7-H3/CD276: An Emerging Cancer Immunotherapy，Front. Immunol., 19 July 2021 四、YAP1/TEAD通路 AP1/TEAD（也称YAP/TAZ-TEAD）是Hippo信号通路的核心下游效应器。YAP1（Yes-associated protein 1）和TAZ（ transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）作为转录共激活因子，与TEAD（TEA domain transcription factors，TEAD1-4）家族蛋白结合，形成复合物，驱动下游靶基因（如CTGF、CYR61等）表达，促进细胞增殖、存活、抗凋亡和肿瘤发生。在多种实体瘤中，Hippo通路异常（如NF2缺失、LATS1/2突变、YAP/TAZ融合或扩增）导致YAP/TAZ过度激活，使其成为重要的肿瘤驱动靶点，尤其在恶性胸膜间皮瘤（mesothelioma）、上皮样血管内皮瘤（EHE）、头颈鳞癌、肝癌、肺癌等中高度相关。 YAP1/TEAD靶点药物开发起步于2010年代中期，早期依赖遗传学验证（如敲除YAP/TAZ或TEAD可抑制肿瘤生长），但因YAP/TAZ是“无酶”转录共激活因子、TEAD是转录因子，传统小分子药物设计难度大，被视为“难成药”靶点。突破点在于发现TEAD蛋白存在可成药的棕榈酰化（palmitoylation）口袋（脂质结合口袋）和YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，这两个位点成为主要药物设计热点。 YAP1/TEAD靶点药物开发高度集中在小分子抑制剂上。 1. TEAD自棕榈酰化抑制剂 ① VT3989（Vivace Therapeutics，pan-TEAD抑制剂）：Phase 1/2试验（NCT04665206）在172例患者（近80%为间皮瘤）中安全性良好（≥3级TRAEs 8.7%，主要为可逆蛋白尿、白蛋白尿）。优化剂量组（50或100 mg每日2周给药/2周停药，结合UACR调整）在22例间皮瘤患者中ORR 32%（7例PR），DCR 86%，中位PFS约40周。PR可见于NF2突变和野生型患者。2025年ESMO报告并同期发表Nature Medicine，已获FDA孤儿药和快速通道资格。Vivace计划2026上半年启动注册性Phase 3（晚期/难治性间皮瘤）。这是目前最领先的候选药物，提供Hippo-YAP通路药物化的关键临床验证。挑战：可逆肾毒性和肝酶升高，需优化给药方案。 ② ODM-212（Orion Pharma，口服pan-TEAD抑制剂）：同时阻断YAP-TEAD PPI并抑制TEAD自棕榈酰化。Phase 1完成安全性及初步活性评估后，2026年1月启动TEADES Phase 2试验（计划入组约300例，针对MPM、EHE及其他Hippo异常实体瘤，单药）。被定位为潜在best-in-class，Phase 1数据计划2026年会议公布。挑战：肾毒性类效应需监测，疗效待Phase 2成熟。 ③ 其他：SW-682（SpringWorks，NCT06251310，Phase 1）、BGC515（BridGene，NCT06452160，Phase 1）等处于早期临床。中国管线中也有部分泛TEAD抑制剂。 2. YAP/TAZ-TEAD PPI直接抑制剂 ① IAG933（Novartis）：Phase 1（NCT04857372）在136例患者（>80%间皮瘤）中毒性可控（主要DLT为QTc延长和可逆蛋白尿），ORR约16.6%（胸膜间皮瘤5/30 PR，另有EHE患者PR）。但因耐受性和抗肿瘤活性不足，2025年10月左右Novartis中止开发。挑战：疗效窗口窄、毒性管理难度大，已被视为该亚类早期失败案例。此类整体临床进展相对滞后。 3. TEAD1选择性抑制剂 ① IK-930（Ikena Oncology）：Phase 1（NCT05228015）未观察到客观缓解，2024年基于临床数据审查后中止开发。挑战：疗效不达预期，凸显选择性抑制剂在泛TEAD依赖肿瘤中的局限性。 4. TEAD降解剂（PROTACs/degraders） 通过E3连接酶招募泛素化系统降解TEAD蛋白，可能更彻底阻断通路并克服耐药。P65-047、KG-FP-003（Beactica Therapeutics等）及其他化合物目前仍处于临床前或极早期阶段。在体外和体内模型中显示优于抑制剂的潜力（间皮瘤、卵巢癌模型）。 参考资料：Therapeutic targeting of TEAD transcription factors in cancer，Trends in Biochemical Sciences, Volume 48, Issue 5p450-462May 2023 五、GPX4 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡（ferroptosis）通路的关键负调控因子，通过利用谷胱甘肽（GSH）将脂质氢过氧化物还原为无害醇类，防止细胞膜脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡。它在多种癌症中过表达，与化疗/靶向治疗耐药、肿瘤干性、EMT（上皮-间质转化）和不良预后密切相关（如鼻咽癌、乳腺癌、胃癌、头颈癌 HNSCC、胶质瘤等）。抑制或降解 GPX4 可诱导铁死亡，特别适合“耐药/转移性/间充质样”肿瘤，常与化疗、免疫治疗或 CDK4/6 抑制剂等联用以克服耐药。 小分子抑制剂：经典工具化合物如RSL3、ML162、ML210、JKE-1674等多为临床前优化阶段，通过共价结合GPX4活性位点诱导脂质过氧化，用于耐药卵巢癌、乳腺癌、胆管癌等模型，存在选择性、代谢稳定性和正常细胞毒性挑战，暂无专用药物进入临床试验。 靶向蛋白降解剂（TPD，如PROTACs）：ZX703（ML210衍生）、DC2、GDC-11等GPX4 PROTACs在临床前显示高效降解GPX4、诱导铁死亡并克服耐药优势，通过泛素-蛋白酶体或自噬-溶酶体途径发挥催化作用，但均停留在实验室/早期优化阶段，尚未进入人体试验。 选择性GPX4调节剂：RLS-1496（Rubedo Life Sciences）是首个进入临床的first-in-class选择性GPX4调节剂，靶向病理性衰老细胞（senescent cells）诱导铁死亡，用于炎症衰老相关皮肤病。 六、WRN/POLQ WRN（Werner syndrome helicase）和POLQ（DNA polymerase theta）均为DNA损伤修复（DDR）靶点，基于合成致死（synthetic lethality）原理开发抗癌药物。WRN抑制剂主要针对微卫星不稳定高（MSI-H/dMMR）肿瘤，POLQ抑制剂则针对同源重组缺陷（HRD/BRCA突变）肿瘤，常与PARP抑制剂联用。 1. WRN抑制剂（小分子，非共价或共价机制）： ① HRO761（Novartis）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/1b试验（NCT05838768）在MSI-H/dMMR晚期实体瘤（包括结直肠癌）中显示可接受安全性，但客观缓解率（ORR）较低（约5-6%），ctDNA显示分子响应，剂量优化及与pembrolizumab或伊立替康联用臂正在进行。 ② RO7589831（Roche/Vividion，原VVD-133214）：共价WRN抑制剂，Phase 1试验（NCT06004245）在MSI/dMMR肿瘤中ORR约14%（35例可评估患者），疾病控制率65.7%，安全性可控，后续剂量优化中（部分数据后Roche权益变动）。 ③ NDI-219216（Nimbus Therapeutics）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/2试验（NCT06898450）剂量爬坡（Part A）已于2025年12月完成，正在推进剂量优化（Part B）和扩展（Part C），针对晚期实体瘤（含MSI-H）。 其他：EIK1005（Eikon）、MOMA-341（MOMA Therapeutics，2025年启动Phase 1）、GSK4418959/IDE275（Ideaya/GSK，Sylver试验）、RO7589831相关后续等，均处于Phase 1早期，聚焦MSI-H肿瘤单药或联用。 2. POLQ抑制剂（分聚合酶域Pol和解旋酶域Hel抑制剂）： ① ART6043（Artios Pharma）：潜在first-in-class Polθ聚合酶抑制剂，Phase 1/2a试验（NCT05898399）与olaparib联用在HRD/BRCA突变实体瘤（包括gBRCA HER2-乳腺癌）中显示良好耐受性、预期PK/PD及有希望临床信号，2026年获FDA Fast Track Designation，用于PARPi-naïve gBRCAm HER2-晚期/转移性乳腺癌，已计划推进全球随机Phase 2。 ② GSK4524101（GSK）：POLQ抑制剂，Phase 1/2与niraparib联用在晚期实体瘤中招募中。 ③ 其他早期：ART4215（Artios，早期试验）、AZD4956（AstraZeneca，与saruparib联用PARTHENON研究）、RP-3467（Repare）、novobiocin（部分试验暂停）等，多为Phase 1，针对HRD肿瘤单药或PARPi联用，显示合成致死潜力。 KRAS G12D、B7-H3、YAP1/TEAD、GPX4、WRN/POLQ 等处于困境靶点虽取得阶段性进展，却仍难以突围。这些靶点从“不可成药”走向“艰难成药”的每一步，都暴露了结构复杂性、耐药机制、毒性管理和肿瘤异质性等深层障碍。未来突破，仍需更精准的分子设计、更聪明的联合策略和更长期的临床耐心。