Prostate specific membrane antigen tumour activated T-cell engager therapy (Janux Therapeutics/Merck & Co)

过去几年，TCE 的研发重心已经不再局限于单一的 CD3 激活，而是越来越多地将视线投向了共刺激信号，以更好地靶向实体瘤微环境中的 T细胞。罗氏利用 Dual-Ig 平台引入 4-1BB 共刺激信号，通过对 TCE Fab 的结构改造，让一个抗体臂同时具备结合 CD3 与 4-1BB 的能力；Zymeworks 则针对传统 CD3 × CD28 × TAA 三抗容易引发的细胞桥联问题，提出了强制性 cis binding 的设计思路，确保 CD28 共刺激与 CD3 激活信号只在同一细胞上发生；Janux 在最新研发日上，展示了 CD3 与 CD28 前药平台联用的成果，杀伤窗口大幅放大；信达也公开了自己的 CD28 前药平台，明确表态要在这一方向上布局。可以预见，共刺激已经是 TCE 赛道的下一块兵家必争之地。 在展开具体管线盘点之前，有几个更底层的问题其实更值得先聊清楚： 为什么在生理条件下，T 细胞需要 CD3 与共刺激的双信号才能被激活？ 又为什么市面上的 TCE 只靠单一的 CD3 信号就能激活 T 细胞？ 既然单靠 CD3 已经看起来 “够用”，那为什么现在业界又开始重新重视共刺激信号？ T 细胞激活这件事，没有想象得那么简单 T 细胞激活并非由单一信号触发的线性事件，而是一个信号累积并跨越激活阈值的过程。在 T细胞受体（TCR） 与抗原肽–MHC 复合物（pMHC）结合后，CD3 信号通路被启动，下游激酶（如 Lck、ZAP70）介导一系列磷酸化事件，实现 T细胞的激活。然而，T 细胞表面同时表达多种信号抑制分子，它们下游表达很多磷酸酶，比如 SHP、PTPH，它们持续介导去磷酸化来抑制 T细胞激活，使整个通路处于动态磷酸化–去磷酸化平衡中。 Source：Mustelin et al. 2005，Nature Immunology T 细胞是否被激活，取决于磷酸化信号能否累积到激活阈值。在这一过程中，TCR 与 pMHC 结合所形成的免疫突触（immunological synapse）发挥关键作用。由于 CD45 和 CD148 等磷酸酶具有较大较长的胞外结构域，它们在突触结构中被空间排斥，削弱了去磷酸化效应，从而有利于信号放大。然而，常见的 αβ TCR 对 pMHC 的亲和力通常相对较低（KD ≈ 10–100 μM），突触结构相对没那么紧密，对磷酸酶的排斥效应有限；其次一些胞内磷酸酶无法通过空间排斥去除，例如 SHP1、SHP2，它们常通过 PD-1、TIGIT 等抑制性受体的 ITIM/ITSM 基序被招募到信号复合物中，在 ZAP70、LCK 等关键信号分子持续去磷酸化，削弱激活信号。因此，仅依赖 TCR-pMHC 触发的磷酸化信号往往不足以驱动完整激活，需依赖共刺激受体协助进一步放大磷酸化信号。 CD28 是最经典的共刺激受体。当其与抗原呈递细胞表面的 CD80/CD86 结合后，可激活 PI3K–Akt–mTOR 等通路，增强磷酸化信号强度与持续性，促进 IL-2 基因表达、T 细胞增殖以及抗凋亡分子（如 Bcl-xL）的上调。该信号与 TCR 触发的 ITAM 磷酸化通路协同作用，共同驱动 T 细胞进入激活状态。 Source：Esensten et al. 2016, Immunity 因此按照免疫学的教条，T 细胞的激活需要同时满足两个信号： Signal 1：TCR 识别 MHC 呈递的抗原肽，激活 CD3，触发初始磷酸化级联； Signal 2：CD28 与 CD80/CD86 结合，激活 PI3K/Akt 等通路，放大磷酸化信号强度，从而驱动 IL-2 表达、促进增殖、延长生存。 缺少共刺激信号的 TCE 如何激活 T 细胞 既然生理条件下 T 细胞激活离不开共刺激信号，那为什么市面上很多 TCE 只靠 CD3 也能激活 T 细胞呢？主要原因有两点： 血液瘤的 T 细胞亚群不同。目前大部分已经获批的 TCE 都是针对血液瘤，在血液中存在大量 CD8⁺ 记忆型 T 细胞。相比于初始型 T 细胞（naïve T cell），记忆型 T 细胞的激活阈值更低，只需要 CD3 信号就能迅速完成启动。 TCE 介导的免疫突触更紧凑。市面上的 TCE 普遍为高亲和力结合，CD3 端基本在个位数 nM 甚至 pM 级，TAA端亲和力更强，都是pM 级。这种情况下形成的免疫突触比生理条件还要更紧凑一些，哪怕只是几纳米的差距，在这种高度致密的环境中，像 CD45 这样的去磷酸化分子会被更有效地排斥，从而使 CD3 下游的磷酸化信号能放大。 正是在这套逻辑下，CD3-only TCE 在血液瘤中表现出了不错的疗效，一度被寄予厚望，被认为可能改写 CAR-T 的格局。然而，一到实体瘤，故事就变了。到目前为止，所有获批上市的 TCE 都仍局限于血液瘤适应症，只有 Amgen 的 Tralatamab 勉强在实体瘤迈出了第一步。 Source：Zymeworks 官网 为什么这套逻辑在实体瘤里就不灵了？ 一方面，实体瘤微环境中的 T 细胞大多处于耗竭（exhausted）或无反应（anergic）状态，本身的激活阈值更高，不像血液中那样遍布易被激活的记忆型 T 细胞。另一方面，能在 TME 里被激活的 T 细胞本来就寥寥无几，即便能被CD3-only TCE 短暂激活，它们也会很快因缺乏 CD28 共刺激而陷入 anergy。同时缺少 CD28 介导的 IL-2 分泌，也意味着这些细胞无法高效扩增，更难维持持久杀伤。最终的结果是：杀伤效应来得快，去得也快，很难转化为稳定的临床获益。 当 CD3 不够用：TCE 共刺激策略的兴起 为了实现 TCE 在实体瘤的进一步突破，业内的研发思路开始转变，既然单一信号不够，那就考虑叠加共刺激信号（如 CD28、4-1BB）把 TME 中的 T 细胞重新激活。这一思路在很大程度上借鉴了 CAR-T 研发中的经验：在第二代和第三代 CAR-T 中，额外的共刺激结构域被证明能够增强 T 细胞扩增、延长存活并缓解耗竭现象。 Source：Zugasti et al. 2025,  Nature 理论上，共刺激确实是一个理想的靶点，能够显著维持 T 细胞的存活与扩增。因此，许多药企在很早之前就开始布局。最早在 2021 年，赛诺菲和再生元率先尝试设计三特异性 TCE，同时靶向 CD3、CD28 和 肿瘤靶点 TAA。但第一代设计存在严重问题：1) T 细胞交联严重  2) off-tumor on-target 外周脱靶，导致安全性差，剂量上不去，疗效自然无从谈起。 不过，这一前车之鉴反而为后来者提供了启示。近期表现最突出的当属 Zymeworks，他们提出的 CD3-CD28 强制性 cis-binding 设计，成功解决了细胞交联问题。其研发管线聚焦于 DLL3 靶点，对标 Amgen 的 Tralatamab。在临床前模型中，Zymeworks 的 Potency 数据明显优于 Tralatamab，非常 promising。随着 CD28 TCE 在实体瘤中的价值逐渐显现，国内药企也积极布局，惠和生物、信达、三生制药都已先后公开相关管线。 针对细胞交联的问题，罗氏还有个不同的解决思路。其 CD3/4-1BB/DLL3 三抗基于 Dual-Ig® 平台设计：通过让 CD3 与 4-1BB 的抗体结合位点部分重叠，使 Fab 端只能竞争性结合 CD3 或 4-1BB 共刺激受体。该设计也有效避免了跨细胞交联，从而降低了 T 细胞互相杀伤的风险。 共刺激靶点的另一大挑战是外周脱靶。以 CD28 为例，它在各种亚型的 T 细胞上均有高水平表达，而这些 T 细胞又广泛分布于血液和外周组织中，一旦造成 off-tumor on-target 激活，就会造成严重安全性问题。针对这一点，Janux 的思路是为 CD28 端设计前药遮蔽，并在近期的研发日展示了与 CD3 前药平台联用的管线。这种双前药的思路有效降低了外周激活风险，同时在肿瘤局部实现特异性激活，在提升疗效的同时显著扩大了安全窗口，也是现今 TCE 共刺激发展的比较不错的一个思路。 共刺激 TCE 平台盘点 4.1 Zymeworks 大部分早期的共刺激 TCE 三抗（图A）存在一个明显的问题：CD28 与 CD3 paratope 位于抗体的不同侧。因此 CD28 与 CD3 两端可以分别结合在不同的 T 细胞上，发生 trans binding，导致非特异性的 T 细胞交联与互相杀伤。血液中有大量游离的T细胞，这不仅仅会导致 T细胞死亡，还会引发外周CRS，严重限制了安全性。 在今年 AACR 上，Zymeworks 公开了其下一代设计（图B）。他们构建了一个非对称式 IgG-like 抗体，将 CD28 与 CD3 paratope 置于同一侧：其中 CD3 端以 Fab 形式存在，而 CD28 的 scFv 被接在了 CD3 paratope 的 N 端；DLL3 端也采用了 scFv 形式，位于CD3 和 CD28 对侧。在此基础上，还进行了亲和力调整，使抗体的结合顺序呈现出严格层级：必须先结合肿瘤抗原 DLL3，再结合 CD3，最后才能结合 CD28。这一强制性的 cis binding 机制 确保了 CD28 的结合必须建立在 CD3 已经结合的前提下，避免了 T 细胞互相杀伤。 从功能验证来看（图C），该分子 ZW209 在体外实验中相比于第一代设计，显著降低了 T 细胞交联引发的非特异性溶胞活性，验证了这一强制性 cis-binding 设计的有效性。 Zymeworks 实际上很早就提出了 “先结合 CD3，再结合 CD28” 的逻辑，他们在 24 年就对外声称拥有防止 T 细胞交联的共刺激策略，但当时展示的仍是传统示意图（类似图1）。可能是花了较长时间在迭代敲定 format，直到今年 AACR，才首次放出了二代 format，不过现在是否已为最终版仍有待观察。 目前，他们选择的肿瘤靶点主要包括两个： DLL3：小细胞肺癌靶点，对标 Amgen 已上市的TCE 双抗 Tralatamab； CLDN18.2：胃癌的重要靶点，同靶点的 zolbetuximab 单抗已上市，该靶点成药性已得到验证。 Source：Zymeworks 官网, 2025 AACR DLL3 靶点 亲和力设计： 在公开资料中，Zymeworks 并未披露各个 paratope 具体的亲和力值，仅确认 DLL3 采用高亲和力结合，而 CD3 与 CD28 两端均调低。根据 “CD3先结合，CD28再结合” 的设计思路推断，CD28 的亲和力应该低于 CD3，以确保 cis-binding 的顺序。他们的实验数据（图A）支持了这一点：ZW209 只有在 CD3 同时被占用时，才能显著结合 CD28；而在 CD3 缺失的条件下，CD28 的结合几乎完全消失。这说明 CD28 结合的发生依赖于 CD3 的先行结合。 这种设计对 CD3 和 CD28 之间的亲和力平衡要求很高。如果 CD28 的亲和力过高，便会出现 over activation 的风险；但如果过低，又可能无法提供足够的共刺激信号。因而，Zymeworks 测试了大量不同的亲和力组合（图B、C），才最终筛选出目前这种能够在稳定性与功能性之间实现平衡的参数窗口。 这一设计还必须克服构象设计上的难题。由于 anti-CD28 的 scFv 直接通过 linker 接在 anti-CD3 Fab 的 N 端，必须确保两者在空间构象上不互相遮蔽，否则会破坏预期的结合顺序。 Source：Zymeworks 官网 共刺激优势： T 细胞扩增：当引入 CD28 协同刺激时，推动了效应记忆 T 细胞（TEM）和中央记忆 T 细胞（TCM）的扩增。这一点在右图中尤为明显，无 CD28 的 Amgen Tralatamab（AMG 757）没有任何扩增趋势，T 细胞群体基本保持原状。并且这种差别不仅仅是数量层面的变化，更意味着 CD28 共刺激赋予了 T 细胞长效作战的能力。 Source：Zymeworks 官网, 2025 AACR 反复刺激后，仍维持肿瘤杀伤毒性：当 T 细胞与肿瘤细胞的接触后，经过一轮 CD3 刺激，通常会进入到耗竭状态，但引入 CD28 可以显著延缓这一过程。数据显示，在第三轮反复刺激实验后，CD28+ ZW209 组仍然能够保持较高水平的肿瘤杀伤，而 CD28- ZW209 以及 CD28- AMG757 则迅速丧失效应。这种持续杀伤的优势在冷肿瘤中会尤为明显。 Source：Zymeworks 官网, 2025 AACR 冷肿瘤微环境中，共刺激 TCE 的 potency 优势明显：个人认为这是此类抗体体现差异化优势的最佳场景，在这种效应细胞极少的环境下，传统 CD3-only TCE 杀伤力不足，而 ZW209 这类引入 CD28 共刺激的分子则能保持明显的肿瘤杀伤，展现出更佳的 potency。不过值得吐槽的一点是，公开数据中没有明确的效应细胞：肿瘤细胞比值，不知道他们用的 TME 模型“冷”到什么程度。 Source：Zymeworks 官网, 2025 IO Summit 临床前肿瘤缓解： 研究者采用了人源化肿瘤移植的小鼠模型，比较不同药的肿瘤杀伤效果。整体来看，ZW209 相较于 AMG757 的确表现出一定优势，但在该实验中差距并不显著。 我们认为，这并不能直接说明 ZW209 的优势有限，更多原因在于该模型无法模拟冷肿瘤 TME 的环境。由于移植肿瘤的小鼠并未同时移植免疫系统或骨髓，其自身免疫功能完整，且往往伴随移植排斥反应所致炎症，因而产生较强的免疫反应。这种环境与免疫耐受或免疫抑制为特征的冷肿瘤存在显著差异，导致 CD28 共刺激的优势难以被充分放大。 理论上，若通过骨髓移植模拟供体小鼠已形成耐受的免疫系统，在此基础上再接种肿瘤+给药，ZW209 在冷肿瘤中的差异化优势可能会被进一步放大。这类骨髓移植策略常在衰老小鼠模型中应用（ Reference：10.1126/science.adn0327 ），但由于实验操作复杂、成功率较低，因此很少作为常规模型使用。 Source：Zymeworks 官网, 2025 AACR CLDN 18.2 靶点 Zymeworks 还选择了一个经典胃癌靶点，CLDN18.2 已有单抗药物成功上市，因此靶点本身的成药性毋庸置疑。值得注意的是，胃癌整体属于“偏冷”的实体瘤类型，这意味着传统的 CD3-only 双抗在这类患者中往往难以产生足够的疗效，因此共刺激 TCE 在这一适应症中同样值得期待。 在体外实验中，CLDN18.2 的 T 细胞交联和共刺激结果与 DLL3 靶点表现接近，因此不再赘述。小鼠体内实验结果显示，ZW209 确实展现出统计学意义上的、更强的肿瘤抑制效果。不过需要指出的是，该组实验的 y 轴肿瘤体积上限设定为 1000 mm³，而 DLL3 实验中则是 2500 mm³。所以疗效曲线的视觉呈现存在偏差，结合结果来看，ZW209 在 CLDN18.2 靶点上的疗效总体上与 DLL3 靶点类似。 Source：Zymeworks 官网, 2025 IO Summit 4.2 罗氏 DLL3 靶点 罗氏的下一代共刺激 TCE 也是可圈可点，他们选用的是4-1BB（CD137）共刺激信号。其子公司中外制药在2024 年AACR上公开过 Dual/LINC-Ig平台，用于解决共刺激 TCE 的细胞交联的隐患。 Source：Chugai 官网, 2021 R&D Meeting Dual-Ig 的核心在于通过工程化的 Fab 区域，让同一个 Fab 同时具备 CD3 与 CD137 的双特异性，但两者结合是竞争性的：一旦 Fab 已经结合了 CD3，就无法再结合 CD137，反之亦然。这样可以避免在缺乏 DLL3 结合的情况下，发生非特异性的 T 细胞交联，从而降低系统性激活的风险。 LINC-Ig 则通过在两个 Fab 之间引入二硫键（图中粉色短线），进一步限制其空间构象，来避免交联。 当 Dual-Ig和 LINC-Ig 两种技术合体，就形成了Dual/LINC-Ig平台，该平台下的代表产品为 RG6524（DLL-3/CD3/CD137 三抗TCE），目前处于临床一期。RG6524 是在这两个技术平台的基础上，设计了两个CD3/CD137靶向臂，一个肿瘤抗原靶向臂，形成完整的三特异 TCE 架构。 亲和力设计： 为了使 RG6524 的 Fab 需要能竞争性地识别 CD3 与 CD137 两个分子，罗氏在亲和力平衡上做了非常多尝试。最终敲定的数值是：RG6524 对 CD3 的亲和力约为 1.52 µM，这已经算是非常弱的结合了，而市面上绝大多数 TCE 的 CD3 亲和力都在 nM 级别，相差足足有三个数量级。而RG6524 在 CD137 一端的亲和力大约在 16.9 nM，属于业内中等偏强的水平。 Source: Mikami et al. 2024, Cancer Immunol Res 有意思的是，罗氏把 CD3 端亲和力特意压得比 CD137 低很多。可能原因在于， CD137 信号无法单独触发 T 细胞激活，必须和 CD3 信号协同存在。因此，哪怕抗体与 CD137  高亲和力结合，也不会在无 CD3 信号时造成 T 细胞误激活。 这与 CD28 或 CD2 等共刺激分子有本质区别。 CD2 信号能在没有 CD3 信号时直接激活 T 细胞，而 CD28 在信号足够强时（比如 CD28 superagonist TGN1412），也可以在没有 CD3 信号的情况下激活 T细胞。 因此，Zymeworks 的策略是先通过 CD3 结合触发主信号，再叠加 CD28 共刺激，逻辑是 CD3 → CD28 的顺序放大。罗氏的设计则恰好相反，RG6524 的逻辑是 CD137 高亲和力 → 依赖 CD3 配合才能生效，这种设计在共刺激 TCE 里是比较独特的。 CD3/CD137 竞争性结合验证： 在 CD3 结合测试里，随着可溶性 CD137 浓度升高，CD3 信号逐渐下降 (图A)；在 CD137 结合测试中，加入可溶性 CD3 也会导致 CD137 信号下降（图B）。验证了同一个 Fab 只能选择性地结合 CD3 或 CD137，而不能同时结合二者，有效避免了脱离 DLL3 的非特异性 T 细胞激活。 Source: Mikami et al. 2024, Cancer Immunol Res 共刺激优势： Source: Mikami et al. 2024, Cancer Immunol Res DLL3 共刺激三抗 TCE 相对于 AMG 757（DLL3 BiTE）展现出更强的激活优势。 效应型 CD8⁺ T 细胞显著增加：蓝色组（三抗）比红色组（BiTE）浸润量更高。 激活相关信号增强：三抗组中 Granzyme B⁺、Ki67⁺ 的 CD8⁺ T 细胞数量明显上升，说明杀伤活性和增殖能力更强。 PD-1 上调：三抗组的激活信号更强，因此引起了更强的 PD-1 反馈调节，可能存在一定程度上的过度激活。 临床前肿瘤缓解： Dual/LINC-Ig 在肺癌小鼠模型中展现出显著的肿瘤缓解优势，相比无共刺激的 TCE（TA/CD3），能够显著维持肿瘤抑制。 Source：Chugai 官网, 2021 R&D Meeting 相关进展： Dual/LINC-Ig 平台的首款管线 ALPS12 / RO7616789（DLL3/CD3/4-1BB 三抗），早在 2023 年 3 月就已经在小细胞肺癌中启动了首个临床试验。截至 2025 年 3 月，已完成 41 例患者的入组，相关临床数据预计将在近期公布，值得期待。 此外，Dual-Ig 平台曾经还有一款以 CLDN6 为靶点的三抗 TCE，但从今年 7 月罗氏的财报来看，该项目已经被关停，原因尚未披露。不清楚是不是靶点本身的局限性，还是研发资源的取舍。不过，从现状来看，DLL3 靶点依然在稳步推进，看起来罗氏依然有意向继续推进共刺激 TCE。 Source：Chugai 财报, 2025/07 4.3 Janux PSMA 靶点 Janux 的前药平台在之前已经详细分析过：药物研发专栏｜三篇文章讲透Probody设计1：酶切依赖型激活的TCE前药平台，而近期研发日公布的 CD28 共刺激联用数据尤其值得关注。 Source：Janux R&D Day, 2025 他们的设计逻辑是将 CD3/PSMA （左图）和 CD28/PSMA （右图）拆分为两款独立的药物，并通过遮蔽肽将所有结合点位遮蔽，从而有效避免脱靶效应和不必要的细胞交联。在肿瘤微环境中，遮蔽肽才会被蛋白酶切割，释放出所有结合点位。这种思路在共刺激TCE里应该是独一档的，市面上暂时没看到什么竞品。 疗效窗口优势： 当时JANX007 单药的杀伤窗口并不算理想，在高表达 PSMA 的模型中只有 100 倍，不过和 CD28 共刺激遮蔽平台联用后，结果很客观：同样是在高表达 PSMA 的 LNCaP 肿瘤模型中，杀伤窗口直接从约 100 倍拉升到约 7,000 倍，几乎是两个数量级的飞跃。 Source：Janux R&D Day, 2025 T 细胞长效激活： Janux 做了一个 T cell durability assay（T 细胞耐力实验），用前列腺癌细胞和 T 细胞共培养，每隔 5–7 天换一批新肿瘤细胞，不断驱动 T细胞进入疲劳/耗竭状态，同时实时监测肿瘤细胞的杀伤情况。 单用 PSMA×CD3 时，T 细胞杀几轮就明显疲劳，肿瘤迅速反弹；但一旦加入 PSMA×CD28 共刺激，不仅让失活的 T 细胞恢复了杀伤能力，还让 T 细胞的杀伤效果维持了非常久。 Source：Janux R&D Day, 2025 相关进展： 目前，他们已经完成了非临床安全性研究，包括非人灵长类毒理学实验，以及体外的药理学和免疫毒性评估，并同步推进 GMP 生产，预计将在 2026 年上半年提交 IND，并计划在 2026 年下半年启动临床一期。方案设计上，JANX007（PSMA×CD3）将作为基础主药，其剂量选择由既往的临床经验指导；而 PSMA-TRACIr（PSMA×CD28 前药）则灵活给药，可以与主药同步，也可能考虑在一定延迟后介入，以最大化安全性与效力的平衡。 Source：Janux R&D Day, 2025 其他共刺激 在 TCE 共刺激领域，CD28/4-1BB 一直是最受关注的靶点，但近两年一些药企也开始尝试从 CD2 切入 。不过整体来看，目前 CD2 平台的设计依旧偏传统，缺乏在防交联或共刺激遮蔽上的进一步创新，因此亮点相对有限。 Source：Evolve Immune Therapeutics 官网 目前已公开的 CD2 动向主要集中在以下几家： Novartis：PIT565（CD19/CD3/CD2）是目前最靠前的 CD2 项目，早在 2022 年 10 月就进入临床 I 期，但至今尚未披露临床数据。 QLSF Biotherapeutics 齐鲁制药子公司：在今年 AACR 上公布了 CD2 管线的临床前进展，但具体肿瘤靶点还未明确。 Evolve Immune × AbbVie：2024 年双方达成 14 亿美元合作，核心管线是 EVOLVE-104（ULBP/CD3/CD2），主要针对实体瘤，目前处于 IND 阶段。 整体而言，CD2 在共刺激赛道上确实近期有一定热度，但尚缺乏比较突破性的结构创新。 总结 在 TCE 共刺激平台的发展中，赛诺菲与再生元的早期失败已经说明这条赛道远没有想象中那么容易。如何在实现共刺激效应的同时规避安全性问题，是现今必须跨过的门槛。纵观几家头部药企的布局，各自都有亮点，但趋势很明显：防交联和遮蔽设计，正逐渐成为多抗时代的主旋律。 不过，这些方案无一例外都需要巨大的研发投入： Zymeworks 的案例最为典型。他们在报告中明确提到，为了让 anti-CD28 的 scFv 与 anti-CD3 的 Fab 通过 linker 拼接在一起，不得不耗费大量精力在 亲和力筛选 和 format 构象筛选 上，还特别点名 AI 在这一过程中发挥了作用。这正是深势科技的优势所在——我们能够通过 AI 驱动的亲和力预测和构象建模，帮助研发团队为此类复杂拼接分子找到更优解。 Source：Zymeworks 官网, 2025 IO Summit 罗氏 的 Dual/LINC-Ig 则面临另一类挑战：同一个 Fab 要同时具备 CD3 与 4-1BB 的结合能力，这对亲和力平衡提出了极高要求。但他们依旧依赖传统噬菌体筛选，周期长、效率低，也未必能得到最优结果。相比之下，深势科技的亲和力筛选与优化平台能够基于分子动力学与 AI 建模快速迭代，为类似的双靶 Fab 亲和力设计提供更高效的路径。 Janux 的前药平台虽然思路新颖，但在技术实现上也有自己的痛点：遮蔽肽与 linker 数量多，容易引发空间构象冲突；遮蔽肽本身与抗体结合位点之间的亲和力也需要反复调整。深势科技的构象预测与亲和力平衡工具可以针对这种设计难题，提供系统性解决方案，帮助减少实验成本。 整体而言，CD28、4-1BB 以及新兴的 CD2 平台，都在不断验证共刺激的潜力。但想要走得更远，必然离不开在构象、亲和力和遮蔽上的深度突破与创新。这也正是 AI 驱动药化设计大有可为的地方。 TCE系统解决方案 深势科技结合Hermite® 和 RiDYMO® 平台，以系统的策略全面迎接TCE的设计挑战： 高效的、适应于复杂场景的亲和力调整 整合多层次、适用于不同场景和模态的亲和力评估工具，融合AI与物理化学方法，覆盖从小分子、柔性线性肽、构象约束环肽到蛋白质的全谱评估需求。同时，平衡评估精度与通量，精准响应TCE亲和窗口调节的复杂要求。 构象与动力学评估结合提升准确度与效率 快速结构预测+强化动力学采样加速和富集功能相结合，能更全面验证基于多肽或蛋白的复杂遮蔽前药设计概念。这有助于缩小技术范围、缩短迭代周期，并显著提高研发效率。 基于第一性原理的酶切序列设计 融入物理化学第一性原理的反应性预测能力，为酶切依赖型前药设计提供准确、高效且具专利性的酶切序列设计服务。 AIS4框架下多尺度计算辅助的多重性质预测 复杂场景的技术组合处理手段，以物理化学手段为建模基础，结合强大的底层AI能力，能够实现对包含前药稳定性、前药pH敏感性、实体瘤渗透性等多重性质的有效评估，大大提升设计效率，减少冗余实验的周期投入，更好的迭代TCE前药有效设计。 作者：ZXY WJY 审稿：ZZD PL 相关阅读 罗氏出手！10.7亿美元获授荃信TSLP/IL33双抗，瞄准千亿级市场 老药“逆袭”新战场：礼来Olumiant重磅攻克青少年斑秃，JAK抑制剂的“跨界”启示录 10亿美元！临床前新药 “出海” 天价成交：自免领域的 “双靶革命”，到底强在哪？ 环肽药物系列7：打破口服壁垒—IL-23R环肽药物JNJ-2113诞生记 | 药物研发专栏 环肽药物系列6：超越“五原则”的药物创新，大环化合物的口服化与未来趋势 | 药物研发专栏 药物研发专栏｜三篇文章讲透Probody设计3：基于拆分式前药的TCE前药平台 更稳、更准、更好用：Uni-FEP推出里程碑式新版本 关于RiDYMO®高质量先导化合物发现和优化平台 RiDYMO®是深势科技基于AI for Science开发的创新平台，专为高质量先导化合物发现而设计。针对靶标的复杂动力学机制挑战，以及小分子、环肽或大环分子的化学空间高效探索需求，RiDYMO®融合强化动力学、物理建模和高通量实验等方法，提供快速、可交付的药物候选化合物。特别在口服大环分子设计领域，我们结合平行化合成，加速从概念到候选物的转化。平台已成功应用于多个项目，包括小分子发现、环肽和ADC药物。 更多信息欢迎访问：https://www.dp.tech/services/medicine 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R&D Day highlighted TRACTr, TRACIr, and ARM pipeline progress and best-in-class potential of novel bispecific ARM platform for autoimmune diseases Enrollment ongoing for JANX007 and JANX008 Updates on JANX007 and JANX008 expected in the second half of 2025 First patient dosed in lead collaboration program triggers $10 million milestone payment from Merck $996.0 million in cash, cash equivalents, and short-term investments at end of second quarter 2025 SAN DIEGO--(BUSINESS WIRE)-- Janux Therapeutics, Inc. (Nasdaq: JANX) (Janux), a clinical-stage biopharmaceutical company developing a broad pipeline of novel immunotherapies by applying its proprietary technologies to its Tumor Activated T Cell Engager (TRACTr), Tumor Activated Immunomodulator (TRACIr), and Adaptive Immune Response Modulator (ARM) platforms, today reported financial results for the second quarter ended June 30, 2025, and provided a business update. “The recent expansion of our TRACTr, TRACIr, and ARM development programs displays our ability to enact a strategy that attempts to both maximize the benefit and value of our current clinical programs, including JANX007, while continuing to advance other differentiated candidates in oncology and autoimmune disease,” said David Campbell, Ph.D., President and CEO of Janux. “We look forward to additional clinical data from JANX007 and JANX008 expected in the second half of 2025.” RECENT BUSINESS HIGHLIGHTS AND FUTURE MILESTONES: R&D Day highlighted pipeline progress and novel bispecific platform in autoimmune disease. In July 2025, Janux management presented multiple product candidates identified from its preclinical pipeline to move towards clinical trials. A PSMA-TRACIr designed to be combined with potentially best-in-treatment asset, JANX007, and provide CD28 co-stimulation to further differentiate depth and durability of patient responses. A TROP2-TRACTr added a first-in-class opportunity targeting multiple solid tumors with preclinical data supporting differentiated safety and efficacy potential. A CD19-ARM displayed rapid, deep and durable B-cell depletion in periphery and tissues with a prolonged memory B cell reset while maintaining a large safety window in non-human primates. JANX007 continues to enroll in the first-in-human Phase 1 clinical trial in mCRPC (NCT05519449). JANX008 continues to enroll in the first-in-human Phase 1 clinical trial in advanced or metastatic solid tumors (NCT05783622). Clinical milestone payment of $10 million from Merck recently triggered by first patient dosed in the lead collaboration program under the companies’ 2020 Research Collaboration and Exclusive License Agreement. Additional data from JANX007 and JANX008 will be presented at future Janux events in the second half of 2025. SECOND QUARTER 2025 FINANCIAL RESULTS: Cash and cash equivalents and short-term investments: As of June 30, 2025, Janux reported cash and cash equivalents and short-term investments of $996.0 million, compared to $1.03 billion at December 31, 2024. Research and development expenses: Research and development expenses for the quarter ended June 30, 2025 were $34.7 million, compared to $14.9 million for the comparable period in 2024. General and administrative expenses: General and administrative expenses for the quarter ended June 30, 2025 were $10.5 million, compared to $7.8 million for the comparable period in 2024. Net loss: For the quarter ended June 30, 2025, Janux reported a net loss of $33.9 million, compared to a net loss of $6.0 million for the comparable period in 2024. Janux’s TRACTr, TRACIr and ARM Pipeline Janux’s first clinical candidate, JANX007, is a TRACTr that targets prostate-specific membrane antigen (PSMA) and is being investigated in a Phase 1 clinical trial in adult patients with mCRPC. Janux’s second clinical candidate, JANX008, is a TRACTr that targets epidermal growth factor receptor (EGFR) and is being studied in a Phase 1 clinical trial for the treatment of multiple solid cancers including colorectal carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, small cell lung cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma and triple-negative breast cancer. Janux is also advancing additional CD3-based TRACTr and CD28-based TRACIr programs for future clinical development, including a PSMA-TRACIr for use in combination with our PSMA-TRACTr JANX007, and a TROP2-TRACTr for the treatment of TROP2+ solid tumors. Janux is advancing its first ARM platform program candidate, a CD19-ARM for the potential treatment of autoimmune diseases toward clinical trials. Janux is also generating a number of additional TRACTr, TRACIr and ARM programs for potential future development. About Janux Therapeutics Janux is a clinical-stage biopharmaceutical company developing a broad pipeline of novel immunotherapies by applying its proprietary technology to its Tumor Activated T Cell Engager (TRACTr), Tumor Activated Immunomodulator (TRACIr), and Adaptive Immune Response Modulator (ARM) platforms. Janux has two TRACTr therapeutic candidates in clinical trials, the first targeting PSMA is in development for prostate cancer, and the second targeting EGFR is being developed for colorectal carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, small cell lung cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma and triple-negative breast cancer. For more information, please visit www.januxrx.com and follow us on LinkedIn. Forward-Looking Statements This news release contains certain forward-looking statements that involve risks and uncertainties that could cause actual results to be materially different from historical results or from any future results expressed or implied by such forward-looking statements. Such forward-looking statements include statements regarding, among other things, Janux’s ability to bring new treatments to cancer patients in need, expectations regarding the timing, scope and results of Janux’s development activities, including its ongoing and planned preclinical studies and clinical trials, and the potential benefits of Janux’s product candidates and platform technologies, expectations regarding the use of Janux’s platform technologies to generate novel product candidates and the strength of Janux’s balance sheet and the adequacy of cash on hand. Factors that may cause actual results to differ materially include the risk that interim results of a clinical trial are not necessarily indicative of final results and one or more of the clinical outcomes may materially change as patient enrollment continues, following more comprehensive reviews of the data and as more patient data becomes available, including the risk that unconfirmed responses may not ultimately result in confirmed responses to treatment after follow-up evaluations, the risk that compounds that appear promising in early research do not demonstrate safety and/or efficacy in later preclinical studies or clinical trials, the risk that Janux may not obtain approval to market its product candidates, uncertainties associated with performing clinical trials, regulatory filings and applications, risks associated with reliance on third parties to successfully conduct clinical trials, the risks associated with reliance on outside financing to meet capital requirements, and other risks associated with the process of discovering, developing and commercializing drugs that are safe and effective for use as human therapeutics, and in the endeavor of building a business around such drugs. You are urged to consider statements that include the words “may,” “will,” “would,” “could,” “should,” “believes,” “estimates,” “projects,” “promise,” “potential,” “expects,” “plans,” “anticipates,” “intends,” “continues,” “designed,” “goal,” or the negative of those words or other comparable words to be uncertain and forward-looking. For a further list and description of the risks and uncertainties Janux faces, please refer to Janux’s periodic and other filings with the Securities and Exchange Commission, which are available at www.sec.gov. Such forward-looking statements are current only as of the date they are made, and Janux assumes no obligation to update any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise. All forward-looking statements are qualified in their entirety by this cautionary statement, which is made under the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Janux Therapeutics, Inc. Condensed Balance Sheets (in thousands) June 30, 2025 December 31, 2024 Assets (unaudited) Current assets: Cash and cash equivalents $ 52,446 $ 430,605 Short-term investments 943,565 594,568 Prepaid expenses and other current assets 9,542 8,493 Total current assets 1,005,553 1,033,666 Restricted cash 816 816 Property and equipment, net 4,688 4,864 Operating lease right-of-use assets 18,462 19,286 Other long-term assets 2,693 2,884 Total assets $ 1,032,212 $ 1,061,516 Liabilities and Stockholders’ Equity Current liabilities: Accounts payable $ 3,477 $ 4,026 Accrued expenses 16,029 11,684 Current portion of operating lease liabilities 1,873 1,749 Total current liabilities 21,379 17,459 Operating lease liabilities, net of current portion 20,317 21,276 Total liabilities 41,696 38,735 Total stockholders’ equity 990,516 1,022,781 Total liabilities and stockholders’ equity $ 1,032,212 $ 1,061,516 Janux Therapeutics, Inc. Unaudited Condensed Statements of Operations and Comprehensive Loss (in thousands, except share and per share data) Three Months Ended June 30, Six Months Ended June 30, 2025 2024 2025 2024 Collaboration revenue $ — $ 8,897 $ — $ 10,149 Operating expenses: Research and development 34,664 14,898 59,719 28,968 General and administrative 10,454 7,821 20,296 15,164 Total operating expenses 45,118 22,719 80,015 44,132 Loss from operations (45,118 ) (13,822 ) (80,015 ) (33,983 ) Total other income 11,260 7,863 22,649 13,264 Net loss $ (33,858 ) $ (5,959 ) $ (57,366 ) $ (20,719 ) Other comprehensive gain (loss): Unrealized gain (loss) on available-for-sale securities, net (9 ) (1,092 ) 1,584 (2,281 ) Comprehensive loss $ (33,867 ) $ (7,051 ) $ (55,782 ) $ (23,000 ) Net loss per common share, basic and diluted $ (0.55 ) $ (0.11 ) $ (0.93 ) $ (0.40 ) Weighted-average shares of common stock outstanding, basic and diluted 61,902,411 54,451,666 61,847,372 51,750,690 Investors: Andy Meyer Janux Therapeutics ameyer@januxrx.com (202) 215-2579 Media: Jessica Yingling, Ph.D. Little Dog Communications Inc. jessica@litldog.com (858) 344-8091