Prostate specific membrane antigen tumour activated T-cell engager therapy (Janux Therapeutics/Merck & Co)

临床阶段的TCE管线已经司空见惯，但如果该TCE技术叠加了新的Buff，让其可以拓展到更广泛的适应症，拥有更好的疗效呢？ 昨日晚上，一家过去以专注于乙肝治疗的Biotech——Vir Biotechnology（股票代码：VIR）股价大涨58.17%，主要是由于两条TCE实体瘤管线临床I期数据的披露，除了CD3的靶点外，两条TCE管线分别靶向Her2和PSMA。 但更加值得关注的，或许是肽遮蔽技术在TCE单抗上的未来，国外的Janux（简称：JANX）和Vir相继取得突破性进展，那么国内外其他公司的情况和进展又是如何？ 01 TCE与肽遮蔽技术 TCE双抗此前已经进行了非常多次的分析：一个双抗可以分别把T细胞和肿瘤细胞进行接合，从而促使T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。但如果运用到实体瘤上，有一个问题尤其需要考虑：双抗如果把T细胞和正常组织细胞进行接合，对正常组织细胞进行杀伤，那该如何是好？ 在这个基础上，遮蔽肽技术得以诞生。如图所示，遮蔽肽主要需要解决的问题就是让TCE双抗在正常体内循环中将双抗的抗体两端用多肽链遮蔽起来，使其无法被体内T细胞以及正常组织细胞上的TAA识别，这样的话就能避免TCE双抗对正常组织细胞造成杀伤，对人体产生副作用。 而遮蔽肽的linker在肿瘤微环境中，将会被肿瘤微环境中特定的酶进行水解，上图中的多肽链被切割掉，抗体的两端都暴露出来，从而只在肿瘤微环境中针对性起作用。 根据对pro-XTEN平台的检索，这里对一篇该平台相关的文献《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》进行拆解。 XTEN即为用到的遮蔽性多肽，没有经过多肽遮蔽的TCE这里称之为uTCE。如图 所示，与未被遮蔽的HER2-uTCE相比，XTEN多肽遮蔽的存在使TCE对HER2的目标亲和力降低了10倍，对CD3的目标亲和力降低了约6倍。 图片来源：《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》 遮蔽的保护作用意味着剂量可以爬得更高。如下图所示，对于未遮蔽的uTCE而言，MTD为0.033mg/kg per day，而遮蔽后达到了1mg/kg。 临床前的体外试验以及动物试验都说明，也许该种对TCE的改造策略会使得其在实体瘤内产生奇效，大大催化TCE在实体瘤领域的适应症拓展。 02 适应症以及疗效 其中一条管线是靶向her2的VIR-5818。如图所示，分为单药使用以及与K药联用两种方式，单药使用从1μg/kg开始爬坡，最后爬到了1mg/kg。 患者基线如图所示，I期是篮子实验，乳腺癌患者占比16.5%，结直肠癌占比24.1%，胃癌及胃食管交界癌占比16.5%，拓展适应症的方向为乳腺癌和消化道癌症。当然，主要还是看her2的表达程度：her2达到IHC3＋程度的患者占比41.8%。 患者此前治疗线数上，本次临床I期患者的治疗线数非常之末，62%患者此前接受过三线及以上治疗，25%患者接受过5线及以上治疗。 最终疗效方面，总体来说，接受VIR-5818剂量≥400 µg/kg的参与者中，50% (10/20) 的参与者在多种 HER2 阳性肿瘤类型中经历了剂量依赖性肿瘤缩小。 重点提到了在结直肠癌中的疗效，确认的PR达到了33%，在大于400μg/kg的亚组中，DCR达到了83%。 安全性方面，大于等于三级的治疗相关不良反应发生率为16.5%，CRS发生率极低，三级以上的CRS发生率为0，一级和二级的CRS分别为20.3%和10.1%。 总体来说，该管线由它的开创新意义，目前，竞争对手JANX在her2方面还没有进行相关的布局。但PSMA，就是拥有遮蔽技术的TCE在实体瘤领域的必争靶点了。 给药剂量爬坡如图所示，QW方面从30μg/kg开始爬坡，有18名患者爬到了1mg/kg。Q3W给药周期亚组还在持续爬坡，目前已经到了2mg/kg。 患者基线上，此前接受的中位治疗线数为4（3-6），入组患者全部发生了骨转移。 疗效方面主要比较的是PSA较基线变化的水平。PSA是前列腺特异性抗原，其含量高低可以间接代表该药物的疗效。如图所示，PSA降低百分之五十以上的比率为58%，有一名患者降低了90%以上，此外，可以看到疗效的最佳剂量为200-400μg/kg之间。 安全性方面，三级以上TRAE发生率为10%左右，CRS三级及以上没有发生，一级发生率为16.7%，二级发生率为11.1%。没有报道DLT的发生。 安全性方面得到了非常不错的验证。 此外，公司主动将自身的疗效与JANX进行了对比，可以看到在CRS发生率方面达到了非常好的控制，这也是TCE单抗遮蔽肽技术开发的初衷。在疗效方面，最初的剂量爬坡方面，PSA降低50%和90%的比率相差不大，在之后更高剂量扩展方面有待继续观察，如今的安全性来看，爬到更高剂量是完全可行的。 03 肽遮蔽选手概览 目前遮蔽肽技术较为知名的两家biotech最近亮相了自身的临床数据，JANX在前段时间亮相临床数据也迎来了股价的暴涨，JANX进入临床阶段的两条管线为JANX-007和JANX-008，针对靶点分别为PSMA和EGFR，EGFR这个靶点VIR也在开发，不过相关TCE还处于临床前阶段。 不过客观来说，目前虽然PSA可以作为mCRPC适应症一个不错的指标，但最后的黄金指标仍然是患者的ORR和DCR。这方面JANX已经公布了JANX-007的数据。 肽遮蔽技术目前在美股biotech领域非常火热，除了JANX和VIR之外，CytomX（CTMX）也在这个领域有所深耕，其TCE靶向EGFR的管线目前公布了临床Ia期数据，该管线与安进进行合作开发。疗效方面在胰腺癌方面有意想不到的惊喜，PR达到了33.3%。 但今年年初该公司却宣布了大裁员来精兵简政的消息。市值方面也不温不火。 把目光转向国内，值得关注的是奥赛康和友芝友两家的遮蔽肽技术。 奥赛康拥有SmartKine®前药技术平台，其孵化的首条管线为ASKG315，靶向IL-15，通过前药的设计技术，使本该半衰期短的细胞因子其半衰期大大延长（avoid cytokine sink），并使得安全性得到了非常不错的改善。IL-15的激活路径如图所示，可以对免疫细胞进行激活，设计方面如图所示，也是在肿瘤微环境中将linker切割，使得IL-15部分发挥免疫激活作用。 （图片来源：SITC2022） （图片来源：华福证券研究所） 该设计的巧思在于将IL-15这个效果不错的免疫激活因子通过遮蔽的形式使得其能够在人体循环中存活时间大大延长，得以对肿瘤进行免疫增强效应。 ASKG915是PD-1/IL-15双靶点融合蛋白，在ASKG315基础上更上一层楼，加了PD-1，对免疫细胞激活作用得到了质的加强。 目前两条管线均处于I期临床阶段，静待花开。 友芝友生物方面，主要关注其靶向EpCAM的ADC管线——CX-2051,EpCAM是一个在毒性上不容忽视的靶点（正常细胞中的表达），因此需要前药遮蔽技术的设计。 根据其自身披露的PPT，同样该遮蔽肽的linker在肿瘤微环境中被相关酶类切割，由ELISA检测遮蔽肽遮蔽效率在100倍以上。 （CYTOMX官网PPT） 结语：遮蔽肽的存在是为了弥补药物在众多问题上的不足，例如TCE单抗的安全性，例如细胞因子的半衰期短。该技术的存在，让许多原本不容易成药的大分子，在成药上成为了可能。国内的TCE双抗是否会在遮蔽肽技术上带来新的惊喜，也值得期待。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑 Vir Biotechnology今日公布旗下两款T细胞接合器（TCE）VIR-5818与VIR-5500的初步1期临床数据。数据显示，这两种在研疗法在曾接受过多线治疗的癌症患者中观察到早期临床应答的信号，剂量递增仍在进行中，最大耐受剂量（MTD）尚未确定。其中，VIR-5500在治疗前列腺癌患者的临床试验中让100%患者的前列腺特异性抗原（PSA）指标产生下降。这些初步结果为该公司从外部引进的PRO-XTEN平台提供了临床验证。 VIR-5818、VIR-5500是分别靶向HER2、前列腺特异性膜抗原（PSMA）的TCE，均采用PRO-XTEN所开发。TCE是一类强效抗肿瘤药物，能够引导免疫系统（特别是T细胞）杀死癌细胞。PRO-XTEN平台的掩蔽技术旨在使TCE保持不活跃（掩蔽）状态，直到其到达肿瘤微环境，在特定的肿瘤蛋白酶作用下去除掩蔽并激活，从而杀伤癌细胞。通过将药物活性限定在肿瘤微环境中，该技术旨在规避传统TCE高毒性的问题，同时提高疗效和耐受性。此外，掩蔽设计有助于候选药物在血液中以非活性形式停留更长时间，更好地到达作用部位，并可能降低患者的给药频率。 ▲PRO-XTEN平台介绍（图片来源：参考资料[2]） VIR-5818：潜在“first-in-class”的HER2靶向免疫疗法 VIR-5818在一项1期临床试验中接受评估，旨在检视其作为单药的安全性和药代动力学，以及与帕博利珠单抗联合使用的效果。受试者包含多种HER2表达癌症的患者，包括乳腺癌和结直肠癌（CRC）。该试验已在单药治疗组中招募了79名接受过多线治疗的患者。 初步疗效数据显示，接受≥400 µg/kg VIR-5818的患者中，50%（10/20）出现剂量依赖性肿瘤缩小。其中一些患者此前已接受多达9种治疗方案。在HER2阳性CRC患者亚组中，观察到强效抗肿瘤活性，这些患者已用尽标准治疗手段。在该亚组中，33%（2/6）的患者在早期剂量下达到确认的部分缓解（cPR），其中一名患者在数据截止时持续cPR超过18个月。 ▲VIR-5818展现初步抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[2]） 初步安全性数据显示，VIR-5818整体耐受性良好，79名患者中仅出现轻度1级或2级细胞因子释放综合征（CRS），占比分别为20%和10%，未观察到3级或更高等级的CRS。 VIR-5500：潜在首款双掩蔽PSMA靶向TCE VIR-5500正在一项1期临床试验中接受评估，该研究旨在检视其在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。该研究已招募了18名具有显著疾病负担并接受过3至6线治疗的患者。 ▲VIR-5500使患者产生强劲的PSA50应答（图片来源：参考资料[2]） 初步疗效数据显示，接受≥120 µg/kg初步剂量的患者中，100%（12/12）观察到前列腺特异性抗原水平降低，58%（7/12）患者达到PSA50应答（即PSA水平降低50%）。安全性数据显示，在剂量高达1000 µg/kg且未使用预防性皮质类固醇的情况下，未观察到剂量限制性毒性。此外，仅观察到轻度1级或2级CRS（分别为17%和11%），未出现3级或更高等级的CRS。 在血液癌症领域中，多款T细胞接合器已经得到广泛应用，并获得FDA的批准。而在近期，T细胞接合器在治疗实体瘤治疗上也逐渐展现潜力。例如，2022年1月，美国FDA批准Kimmtrak（tebentafusp）上市，用于治疗特定的葡萄膜黑色素瘤。Kimmtrak是一款“first-in-class”的CD3与gp100靶向创新双特异性蛋白，根据新闻稿，该疗法批准时创下了多个第一：它是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。它同样是首款获得监管批准的T细胞受体疗法，以及首款获FDA批准的治疗实体肿瘤的双特异性T细胞接合器。上个月，Janux Therapeutics公布其在研疗法JANX007在晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行的1a期临床试验的积极数据。JANX007是一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和CD3的肿瘤激活T细胞接合器（TRACTr）。分析显示，在所有剂量组中均观察到了高比例的PSA应答率和显著的PSA水平下降：100%的患者达到PSA 50（PSA水平下降≥50%）标准，63%的患者达到PSA 90，31%的患者达到PSA 99。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Vir Biotechnology Announces Encouraging Safety and Efficacy Data in Ongoing Dose Escalation Trials for Dual Masked T-Cell Engagers VIR-5818 in Solid Tumors and VIR-5500 in mCRPC. Retrieved from https://www.businesswire.com/news/home/20250108263221/en/Vir-Biotechnology-Announces-Encouraging-Safety-and-Efficacy-Data-in-Ongoing-Dose-Escalation-Trials-for-Dual-Masked-T-Cell-Engagers-VIR-5818-in-Solid-Tumors-and-VIR-5500-in-mCRPC [2] Investor Event on PRO-XTEN™ Masked T Cell Engager Clinical Programs. Retrieved January 8, 2025 from https://s203.q4cdn.com/628578897/files/doc_presentations/2025/01/VIR-PRO-XTEN-TCE-Investor-Event-Jan-08-2025-V_Final-II.pdf 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新