Anti-DLL3 ADC (IntoCell/Y-Biologics)

ADC无疑是当下最热闹的医药板块，今年以来，多家大药企通过并购或授权合作在这一领域加码布局。而艾伯维作为最早一批布局ADC的大药企之一，仍没能挤进ADC的第一梯队。自2016年涉足ADC领域以来，艾伯维已经损失至少5条ADC管线，其中不乏进入临床Ⅲ期的候选产品。数笔肿瘤领域的失败投资在雅培分拆之后，为了摆脱靠Humira打江山的局面，2014-2016年间，艾伯维通过并购的方式不断在肿瘤领域发力。2015年对Pharmacyclicsd 公司的巨资收购让其成功斩获重磅产品伊布替尼，在血液瘤占得一席之地。为了进一步扩充肿瘤管线，艾伯维在2016年通过并购/授权形式引进了数款ADC管线，开始大肆进军实体瘤领域。DLL3-ADC这时候的ADC领域还远不及现在火热，艾伯维对ADC的重金押注在当时同样被评为一种赌博行为。2016年4月28日，AbbVie宣布收购Stemcentrx公司，交易金额为102亿美元（58亿美元首付款+40亿美元的里程碑付款），为当时ADC领域最大一笔并购交易，也是当时风险投资界的第二大收购案。通过此笔收购，艾伯维获得了Stemcentrx旗下的核心资产Rova-T，一款靶向Delta样配体3（DLL3）的ADC药物，当时已经进入临床III期阶段，针对的重点适应症为小细胞肺癌。小细胞肺癌是出了名的疑难杂症，在此之前已经近40年没有新的疗法出现了。DLL3是Stemcentrx科研团队发现的一种小细胞肺癌的潜在标志物，在大约80%的小细胞肺癌患者的肿瘤组织中可见DLL3阳性表达，在正常组织无DLL3表达。因此该靶点被认为是小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗是极具潜力的靶点，作为DLL3首款靶向药Rova-T自然被寄于极高的期待。基于这样的期望空间，Abbvie认为收购Rova-T有望给公司带来数十亿美元的峰值收入。如果一切顺利，公司预计将在2018年把Rova-T推入市场。然而被收购后的Rova-T境遇开始急转直下，没有照着预期轨道发展。Rova-T作为三线治疗，二线治疗，一线维持治疗的临床试验全部宣告失败。2018年3月22日，Rova-T作为三线疗法的II期RINITY临床数据显示，其总应答率（ORR）仅为16%，中位生存期只比SCLC的标准治疗方案多了1个月（5.6个月），1年生存率17.5%。这个结果直接让AbbVie宣布放弃寻求该适应症的加速批准。之后，Rova-T作为SCLC患者二线疗法和一线维持疗法的两个关键Ⅲ期临床也传来噩耗。2018年底，Rova-T作为晚期SCLC患者二线疗法的III期TAHOE临床试验公布，与标准治疗组相比，Rova-T在SCLC患者中表现出更差的OS以及更高的不良反应。2018年8月29日，AbbVie公布了Rova-T作为一线维持疗法的III期MERU研究的中期分析数据，结果显示，相比安慰剂，Rova-T对晚期SCLC患者的生存期没有显著改善。TAHOE和MERU两个失败彻底令失去了继续推进的信心，最终导致艾伯维彻底停止了RovA-T的开发。2019年1月，艾伯维公开表示，因为Rova-T接二连三的临床失败造成的无形资产减值损失达到了40亿美元。收购Stemcentrx无疑是一笔巨亏的买卖。在Rova-T遭遇失败前，另外一款来自于Stemcentrx的处于早期阶段的ADC管线SC-007因为由不利的风险/收益比也被艾伯维停止了开发。EGFR-ADC同年，艾伯维的另一款已经处于临床Ⅲ期的ADC管线Depatux-M也被终止开发。Depatux-M是艾伯维从Seattle Genetics引进的ADC管线，由针对活化的上皮生长因子受体（EGFR）抗体（ABT-806）和毒素单甲基澳瑞他汀-F（monomethylauristatin-F）组成。主要开发的适应症为胶质母细胞瘤（GBM）。Depatux-M最早在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而在2019年，一项名为INTELLANCE-1的Ⅲ期临床试验中期分析结果显示，相比对照组（安慰剂+标准治疗），接受Depatux-M+标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处，宣告失败。随后，独立数据监测委员会IDMC建议停止该项临床试验。CD71-ADC在艾伯维ADC投资失误中，还有一笔同样来自于2016年。2016年，艾伯维与CytomX达成战略合作，共同开发基于Probody技术的ADC项目CX-2029，交易金额5亿美元。CX-2029是一款靶向CD71（转铁蛋白受体） 的的条件性激活ADC，已经推进到了Ⅱ期临床阶段。在2021年12月，Cytomx公布了CX-2029的Ⅰ期临床数据，结果不忍直视。在16例可评估鳞状非小细胞肺癌患者中，CX-2029的ORR仅为18.8%，在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌患者中，ORR为4%，即仅有一名患者缓解。而在安全性方面，CX-2029也并没有如Cytomx设想的那样实现减毒效果。在疗效最好的5mg/kg剂量组中，大于3级的不良反应发生率达到100%。这个临床数据公布后也令投资者大失所望，Cytomx的股价因此大跌40%。2023年3月27日，CytomX在其2022年报中表明，艾伯维放弃对 CX-2029的开发，不再推进其临床研究。二代修美乐接任失败除了仍然坚持不懈布局肿瘤ADC之外，ADC成为艾伯维自免领域的重要探索方向。自免一直是艾伯维的强势领域，过去十年来修美乐仍始终占据药王宝座，为其带来了丰厚的利润。然而，修美乐2023年将在美国遭遇第一批仿制药竞争，药王地位将无法守住。ABBV-154是艾伯维备选的二代修美乐，在TNFα抗体（阿达木单抗）的基础上偶联小分子激素，通过抗体定向将激素输送到炎症组织发挥作用，。ABBV-154已推进到了II期临床阶段，拟开发的适应症包括类风湿性关节炎（RA）、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病（CD）。2020年，艾伯维曾披露了ABBV-154治疗成人中度至重度类风湿性关节炎（RA）的Ⅱa期临床M16-560初步积极数据。结果显示，与修美乐相比，ABBV-154有效降低了疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用，这令艾伯维十分看好ABBV-154在接任修美乐上的前景。不过，艾伯维最近在对ABBV-154治疗克罗恩病和风湿性多肌痛的临床中期数据进行回顾分析后，认为其利益/风险比不足以与现有的治疗方法区分开来，宣布终止对ABBV-154的开发。总结收购Stemcentrx的惨败无疑给艾伯维留下了后遗症，企业内部基于科学的决策力量逐渐被削弱。虽然之后艾伯维没有放弃ADC，但是布局已变得十分保守。目前艾伯维仍然有数款ADC管线推进，经历数次ADC投资失败后，艾伯维是否还能够抓的住ADC发展机遇，只能拭目以待了。参考出处：后疫情时代-站在十字路口的MNC Quo Vadis (3) 艾伯维，王的最后盛宴

2022年以来，ADC赛道的火热有目共睹，多家国内公司达成海内外合作。新型抗体药物研发是BioBAY当下的重点招商方向之一，园内企业有多款产品进入临床阶段。其中，成立仅两年半的宜联生物已有两款分子（一款B7H3 ADC;一款HER3 ADC）在中美同步获批临床，展现了惊人的开发速度。宜联生物具有“胞外”和“胞内”双重裂解机制的TMALIN®平台是如何在这么短时间内搭建起来的？这类平台究竟能解决传统胞内裂解ADC的哪些问题？在管线开发方面，宜联生物选择B7H3、HER3、DLL3这类靶点是出于怎样的考虑？接下来，在ADC迭代方面，宜联生物有哪些方面的布局？面对DS-8201这样的产品在国内获批，宜联生物有哪些思考和应对措施？今天，我们为大家分享一篇《医药魔方Pro》对宜联生物联合创始人兼CSO蔡家强博士的人物专访，跟着他的回答来详细了解这些问题。蔡家强，博士，苏州宜联生物联合创始人兼CSO，超过30年创新药行业经验，发表专利论文近200件。曾任职默沙东、四川科伦和江苏豪森从事新药研发工作。领导负责的30多个化合物处于临床和临床前的不同阶段，近期领导研发的多个ADC项目实现了和MNC以及海内外Biotech的大金额转让合作。Q：首先，祝贺宜联生物与再鼎医药就新一代抗肿瘤ADC达成全球战略合作。我们注意到，本次合作的重点是DLL3靶向ADC药物YL212。据医药魔方NextPharma数据库，目前全球仅不到5款DLL3 ADC在研，且均处于临床前开发阶段。宜联生物为何选择DLL3来开发ADC药物？YL212目前展示出了哪些潜在优势？蔡家强博士：其实很早的时候，艾伯维就用DLL3靶点开发过ADC（rovalpituzumab tesirine, Rova-T，引进自Stemcentrx），但是后来失败了，艾伯维也因这个项目损失了几十亿美元。但是分析下来，Rova-T失败的原因很可能是与毒素相关。Rova-T使用的毒素是吡咯并苯二氮卓类化合物(PBDs)，这类毒素毒性高，采用传统技术选择PBD类毒素用于ADC研发的成功率比较低，目前只成了一款药物，是CD19 ADC loncastuximab tesirine（Zynlonta），这款药的销售目前也不是很理想。因此，我们认为，Rova-T的失败很可能不是DLL3这个靶点不行导致的，主要是技术和毒素原因，现在ADC在毒素探索和技术方面都已经有了新的突破，所以我们现在有更好的基础去探索这个靶点。另一方面，我们选择DLL3的原因是，考虑到小细胞肺癌的临床需求。目前这类患者主要的治疗手段是化疗加上免疫检查点抑制剂联用，但是治疗效果均不佳。仅国内来看，每年新增肺癌患者有80万左右，20%左右是小细胞肺癌，因此其实有很大的一部分患者缺乏有效的治疗手段。从全球研发进度来看，除了艾伯维失败的项目，YL212目前在全球是潜在的first-in-class，我们用了新的连接子技术、新的毒素类型，整体药代性质很好，临床前评价方面显示出了非常好的疗效。Q：YL212是基于宜联生物的TAMLIN®平台所开发。据了解，TAMLIN®平台显示出了“胞外”和“胞内”双重裂解机制。能否详细介绍一下这种作用机制及其优势？蔡家强博士：传统的可裂解ADC采用胞内裂解机制。ADC的抗体部分和癌细胞表面的抗原结合，通过内吞作用内化，进入核内体，之后与溶酶体融合。在溶酶体中，ADC分子被切割，释放毒素，毒素从溶酶体中逃逸出来后，进入胞浆，再进入细胞核把肿瘤细胞杀死；一些毒素能够逃逸到细胞外，导致邻近肿瘤细胞死亡，产生所谓的旁观者效应。整体来看，这种传统的胞内裂解机制涉及非常多的步骤，且每一步的效率都不是很高，比如内吞的效率也就只有50%左右，从核内体到溶酶体，到之后的每一步，都会使最后真正能发挥作用的毒素的量“打折扣”。宜联从创业开始，就想做不一样的东西。当时首先考虑的一点是，现有的ADC，对抗原低表达的肿瘤效果并不理想。DS-8201对HER2阳性乳腺癌效果非常好，但是对HER2低表达的乳腺癌患者，疗效数据要差很多。而其它靶点，如B7H3、HER3、TROP2、nectin4等等，其实比HER2低表达的表达量还要低。HER2阳性的乳腺癌肿瘤，一个细胞表面可能有几百万个抗原，而HER2低表达的肿瘤，一个细胞表面就只有20-50万个抗原，但像HER3之类的靶点高表达的肿瘤，一个肿瘤细胞上也只有几万个、几千个抗原，可见其它靶点的高表达，比HER2的低表达，还要低得多。那么这类靶点，怎样才能借助ADC这种modality产生好的治疗效果，是我们思考的一个问题。同时，我们也在关注传统胞内裂解ADC的耐药性，上述机制的每一步都有可能产生变化，从而带来耐药性。第三，是肿瘤异质性，尽管目前基于喜树碱的ADC分子会产生旁观者效应，能够解决一些异质性（肿瘤中，有些细胞会表达靶抗原，有些不表达），但是否有更好的策略来应对异质性，值得探究。图中①-⑧内化ADC机制；a-c，a’-c’为非内化ADC机制（受访者供图）针对这3个问题，我们希望能够开发出一种胞外裂解技术。一方面，胞外裂解不需要内吞及后面的步骤，可以克服表面抗原结合、内吞等各个环节可能产生的耐药性；另一方面，胞外裂解能够改善抗原低表达肿瘤的毒素低利用率（靶抗原低表达的肿瘤，ADC向肿瘤富集的速度慢，内吞的ADC数量也会减少，这种双重打击导致最终毒素的利用率很低），在这个基础上，候选产品的起效剂量也可能更低，也即实现低剂量高活性。同时，胞外裂解可以更有效地利用旁观者效应，对所有肿瘤细胞进行有效打击。还有一个优势是，胞外裂解可将ADC开拓到不可内吞的抗体靶点，现在已上市的ADC都是针对表达在细胞膜上的可内吞靶点，目前只有10多个靶点成功用于ADC研发，而其它一些靶点不能实现有效内吞。而胞外裂解技术，由于内吞这一步骤不是必要的，所以可以探索很多新的靶点，包括无法很好内化的膜蛋白靶点。在ADC领域，这是一个全新的空间。总结来说，我们的TAMLIN®技术，主要就是有这些方面的优势。Q：胞外裂解看起来可以解决很多问题，那全球研发现状如何？做的人多吗？蔡家强博士：从2014年开始，欧洲ETH大学Neri教授就开始发表相关的文章[1]，去年，剑桥大学的David Spring教授也发表了相关综述[2]，但是大部分研究还处于概念阶段，还没有找到真正的手段去实现非内吞ADC概念，即真正能有技术让分子在体循环稳定，同时又能很好地在肿瘤微环境中特异性地胞外裂解。Q：宜联生物的技术怎么来的？实现胞外和胞内双重裂解的机制是什么？蔡家强博士：我们基于前面分享的“想法”，对文献进行了系统的分析，形成了一些hypothesis，再设计构建目标ADC分子，然后通过测试筛选，找到了能够同时实现胞外和胞内裂解的理想分子。回过头来看，我们用于设计的hypothesis其实都是错误的。其实这里也想说，我们得到这样的分子是非常幸运的，幸运会眷顾有思想准备的人。公司成立后，我们做的第一批分子中（公司成立几个月内），就有这样的分子。不过，具体实现双重裂解的机制我们还在继续研究。Q：除了YL212，宜联生物目前还有多款ADC分子在研。从公开信息来看，宜联生物并没有布局HER2、TROP2等热门靶点。宜联生物是以怎样的逻辑来搭建ADC管线的？蔡家强博士：第一，选择的靶点，患者群体要广。第二，我们希望不要太卷。比如HER2、TROP2，都已经有很好的上市产品，且还有大量产品在全球同步在研，我们不希望布局这类靶点。我们目前的项目，基本上都处于全球前列。HER2、TROP2这类靶点以后会不会布局，可能会。当我们通过新靶点，验证了我们胞外、胞内双裂解技术的优势后，我们可能会回头去做这些已经有很好验证的靶点，因为技术本身还是可能带来更好的疗效。初步的临床数据显示，YL201（B7H3 ADC）和YL202（HER3 ADC）都有很好的治疗效果，结果符合设计预期。Q：除了基于TAMLIN®平台开展管线研发，宜联生物在ADC技术迭代方面有哪些尝试？蔡家强博士：我们有很多尝试，首先是，怎么让ADC向实体瘤更好地富集，目前的技术ADC进入实体瘤部分的量其实很少，假如ADC能够更多比例的进入实体瘤，安全窗就会更大。其次是毒素，现在真正有用的ADC毒素就两大类，一种是微管蛋白抑制剂（如MMAE、DM1），一种是拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类，如SN-38、DXD(1)），但是肿瘤耐药性很快就会产生，那能不能在毒素方面有一些新发现，从而带来疗效更强、疗效范围更广的新ADC产品，让病人和医生在耐药后有药可用，这也是我们在探索的工作。最后是在新靶点空间方面，如前面所说，基于双裂解技术，我们会在胞外非内吞靶点方面开展研究。喜树碱革命下，ADC赛道焕发新生Q：2022年以来，国内ADC公司出海及本土合作不断，这背后的原因是什么？蔡家强博士：从2015年左右开始，MNC在ADC研发方面的投入开始收缩，同时，国内掀起了开发me-too药物的研发浪潮，其中T-DM1之类的分子（2013年T-DM1在美国、日本、欧盟相继上市）就是大家me-too的一个方向。ADC的特点是，它的研发更是一种偏技术的研发，而不是靶点创新，不是新机制的发现。而我们在技术改进方面有很强的优势。在那期间，国内很多公司在这方面做了很多工作。而也是在国内医药公司投身ADC研发期间，喜树碱类毒素带来了ADC研发的新革命，当时第一三共的DS-8201和Immunomedics的IMMU-132都是以喜树碱作为毒素，国内公司立刻看到了这方面的机会，并快步跟上，且以科伦、恒瑞为代表的一些企业并没有完全局限于me-too，而是在不断改进和创新。随着DS-8201取得了令全球瞩目的成功，MNC也意识到，喜树碱革命下的ADC非常有潜力，而当他们想去抓紧再布局时，我们国内确实有很多现成的好项目。不可否认，国内ADC赛道如今的发展也有一定的运气在其中。Q：今年2月，DS-8201首次正式在中国获批上市。这样的“重磅产品”在国内获批，是否对国内ADC赛道带来了压力？最近FDA也刚刚拒批了一款HER2 ADC。蔡家强博士：压力肯定是有的，因为DS-8201已经率先获批，国内的同类产品的获批可能性、速度以及商业化潜力都可能会受到影响。但一款产品先上市，后来者失去机会，这也是新药研发的常态，所以我更想说，我们看到的更多是机遇和机会。第一个机会是价格差，如果疗效相近，但是价格便宜，其实还是有很大销售空间的；第二个机会是减毒，DS-8201虽然疗效令人振奋，但是间质性肺炎这一安全性问题还是比较受关注的，DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中间质性肺炎发生率为15.8%，而恒瑞的SHR-A1811最新公布的数据是3.2%，这可能会成为非常大的优势。第三个机会是耐药，对DS-8201耐药（包括原发性和获得性）的患者，我们后来者，能不能给他们带来新的治疗获益。Q：在您心中DS-8201是一款怎样的产品？蔡家强博士：非常优秀，革命性的产品。DS-8201带来了喜树碱革命，把ADC整个行业都推向了新的高潮。全球可能会有数百万人获益于这款产品。同时，由于其带来的产品革新、革命，有大量的公司投入到了ADC药物的研发中，去改革、创新，这些投入又会带来更多新的ADC产品，让更多患者获益，最终全球可能会有几千万人，因DS-8201直接或者间接获益，这种价值是不可估量的。Q：包括宜联生物在内的国内ADC公司有做出类似DS-8201这样的“重磅产品”的机会吗？为什么？蔡家强博士：会不会有类似DS-8201这样能带来产业变革意义的产品很难说，但从患者的角度，开发与DS-8201一样能够带来治疗获益的“重磅产品”还是有机会的。比如前面提到的恒瑞的SHR-A1811，如果疗效类似，安全性大大提升，我认为也将会成为一款重磅产品。另外，像宜联在探索胞外裂解技术，在新的靶点空间领域里面做新的ADC，如果我们能够做成一款胞外裂解重磅ADC产品，或许也会对这类ADC的发展起到推动作用。从科学的角度，我们希望业界能够更多人参与到这类ADC的研发中，毕竟仅靠宜联一家公司，力量是非常有限的，也许大家一起参与，会有人在胞外找到一个像HER2一样的好靶点。Q：从适应症的角度，未来几年ADC药物还是会聚焦肿瘤吗？还是会更大比例的往其它适应症尝试？蔡家强博士：细胞毒治疗（化疗）一直是癌症治疗的基石，可能90%的患者都会用到化疗，但是化疗的毒性很大，而ADC技术就是为了解决这一问题，通过抗体部分与肿瘤细胞抗原的结合，实现了“靶向化疗”。目前，如大家看到的，已经有一些产品取得了成功，但确实，可开拓的空间还非常大，已经成功被开发为ADC产品的毒素主要就是微管蛋白抑制剂和喜树碱这两类。但不同的肿瘤需要不同的化疗品种，如何进一步改善传统化疗的毒性，以及已有药物的耐药性，其实还有大量的工作要做，不是短短几年就能完成的。所以未来几年，甚至更长时间，肯定有很多企业还是会在肿瘤方面继续去探索。这其实也就是ADC这类药物诞生的最初原因。在其他疾病领域，是不是会有更多研发投入，答案是肯定的。比如偶联核酸药物（AOC），这类药物很多并不是肿瘤适应症。此外，针对免疫疾病的偶联药物也有一些进展。这些领域会有一个慢慢发展的过程。国产ADC研发，要争前三Q：资料显示，您先前曾任职默沙东、四川科伦和江苏豪森从事新药研发工作，2020年，与薛彤彤博士、肖亮博士联合创办了宜联生物。宜联过去两年半年的发展，符合您的预期吗？蔡家强博士：早期开发，远远超出我们的预期。从2020年底，公司就我和薛博两个人，两年半的时间，我们团队已经有近百人，同时有2个产品在中美均进入I期临床，我们也与包括复宏汉霖、再鼎医药在内的公司达成了合作，这个速度是非常惊人的。为什么能有这样的速度，一方面是我们团队在早期研发方面已经有30年左右的经验，另一方面，确实也运气非常好，我们想象的一个技术，公司成立不到3个月，就做出来了。Q：您预计国内ADC赛道，未来几年会有怎样的趋势？蔡家强博士：目前国内做ADC的公司有一百多家，真正有多少家公司能走出来，可能大家都有自己的判断。最近两年，得益于喜树碱革命以及国内公司抓住了这波机遇，有多家企业项目或平台成功出海，其中科伦博泰与默沙东的合作可以说是一个高潮，那后面可能还有少数合作带来新的高潮，再接下来，可能就很难再延续这样的势头了。再有一两年，国内ADC赛道可能会稍微降温，这背后的原因，除了我们喜树碱“红利”吃的差不多了，也包括国外之前放弃的一些企业，又进入了这个领域，可能很快也会赶上来。当然，如果是基于喜树碱有新的探索，比如我们开发了胞外、胞内双重裂解机制，在探索胞外靶点，如果诸如这样的创新能做出新的突破，也还是有出海或者说对外合作的好机会的。Q：的确，很多人说，现在的ADC赛道很像从前的PD-1。如果请您给国内ADC赛道的行业同仁提一些建议或者呼吁，您想说什么？蔡家强博士：ADC赛道空间很大，与PD-1不同的是，这种modality可以探索多种靶点。但整体感觉，要想产品有竞争力，还是要快，要新。如果粗放地划一个标准的话，不管是在国际，还是国内，都要争前三上市。宜联自身，对于现有的在研项目，希望3-5年内完成3期，递交上市申请；同时，还会在胞外靶点领域去探索，期待能够有新的突破。▌文章来源：医药魔方pro责编：何文正审核：任旭推荐阅读人物风采丨同宜医药黄保华：融资寒冬中突破，国际化生物药企的成长逻辑人物风采丨美诺医药王亚农：创业15年，做CXO领域的“长跑冠军”人物风采丨楷拓生物靳琳：如何做一家具有反向输出能力的技术驱动型CRDMO？