The main purpose of this study is to evaluate how much of the study drug (LY3372689), administered as a single dose that has the radioactive substance 14C incorporated into it, passes from blood into urine, feces and expired air in healthy male participants. The study will also measure how much of the study drug gets into the bloodstream, how its broken down, and how long it takes the body to get rid of it. The study will last about 4 weeks. Screening is required within 28 days prior to the start of the study and follow up is required approximately 7 days after discharge.

开始日期2023-02-24

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT05063539

/ Completed临床2期

Assessment of Safety, Tolerability, and Efficacy of LY3372689 in Early Symptomatic Alzheimer's Disease

The purpose of this study is to assess the safety, tolerability and effect of study drug LY3372689 in participants with early symptomatic Alzheimer's Disease

开始日期2021-09-16

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT04392271

/ Completed临床1期

Assessment of Brain O-GlcNAcase (OGA) Enzyme Occupancy After Multiple Oral Doses of LY3372689 as Measured by Positron Emission Tomography (PET) With the Radioligand [18F]LY3316612 in Healthy Subjects

This study uses imaging to evaluate how LY3372689 binds to a protein in the brain. This study will be conducted in healthy participants and will last up to about 10 weeks. Screening must be completed within four weeks prior to enrollment.

开始日期2020-08-06

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与 Ceperognastat 相关的临床结果

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100 项与 Ceperognastat 相关的转化医学

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100 项与 Ceperognastat 相关的专利（医药）

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项与 Ceperognastat 相关的文献（医药）

2026-10-01·Neural Regeneration Research

O-GlcNAcylation: A molecular switch linking brain health to neurodegeneration

Article

作者: Wenwen Si ; Xiaoyan Zhang ; Yunzhi Ge ; Jiaxuan Tang ; Biao Cai ; Huawu Gao ; Nan Shao

Neurodegenerative disorders are typically caused by harmful protein accumulation and nerve cell damage. A post-translational modification called O-linked N-acetylglucosamine ylation acts as a critical regulator in these disorders by controlling protein behavior, cell signaling, and energy balance. This modification is dynamically balanced through the cooperative actions of O-linked N-acetylglucosamine transferase and O-GlcNAcase. In healthy brains, O-GlcNAcylation supports nerve cell function and survival, but its imbalance contributes to disease progression. Notably, the effects of O-GlcNAcylation differ across disorders. This review reveals how O-GlcNAcylation bridges molecular mechanisms to neurodegeneration, as well as the prospects of targeted O-linked N-acetylglucosamine acylation therapy for neurodegenerative diseases. In Alzheimer’s disease, it blocks toxic changes in key proteins like tau and amyloid-beta. In Parkinson’s disease, it reduces the clumping of alpha-synuclein, yet may disrupt dopamine production. In amyotrophic lateral sclerosis, it protects nerve fiber transport systems. Additionally, O-GlcNAcylation plays an indispensable part in other neurodegenerative conditions, including Huntington’s disease, aging, Machado-Joseph disease, multiple sclerosis, and giant axonal neuropathy. New therapies targeting this mechanism include glucosamine supplements and O-GlcNAcase inhibitors, which show clinical promise but face translational challenges.

2026-09-22·JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION

Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease

Article

作者: Mergott, Dustin J. ; Otero, Diana Svaldi ; Fleisher, Adam S. ; Kielbasa, William ; Kotari, Vikas ; Nuthall, Hugh ; Hansson, Oskar ; Cheng, Yun-Ju ; Hutton, Michael ; Mintun, Mark ; Brys, Miroslaw ; Guo, Jiaying ; Munsie, Leanne ; Mancini, Michele

Importance:

Inhibiting O -linked N -acetylglucosaminidase (OGA) is hypothesized to slow accumulation of aggregated, hyperphosphorylated tau and neurofibrillary tangle formation.

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of the potent oral OGA inhibitor ceperognastat in early symptomatic Alzheimer disease (AD).

Design, Setting, and Participants:

This double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 study was conducted at 72 sites in 5 countries from September 2021 to August 2024, with a posttreatment observational extension period through May 2025. The primary outcome population comprised participants with early symptomatic AD and biomarker evidence of tau pathology, including low to medium baseline tau levels (excluding individuals with high levels), as measured by positron emission tomography (PET) with flortaucipir F18.

Intervention:

Participants were randomized 1:1:1 to receive once-daily, oral ceperognastat at doses of 0.75 mg (n = 110) or 3 mg (n = 108) or placebo (n = 108).

Main Outcomes and Measures:

The primary outcome was change in Integrated AD Rating Scale (iADRS) score. The success criterion was a 60% or greater probability of achieving greater than or equal to 25% slower progression vs placebo using a bayesian probabilistic disease progression model. The 6 secondary outcomes were Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, 13-item version; Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living scale; Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes; Mini-Mental State Examination; tau PET; and volumetric magnetic resonance imaging.

Results:

Of the 327 randomized participants (mean age, 73.4 years; 201 [61.5%] females), 259 (87 receiving ceperognastat 0.75 mg, 86 receiving ceperognastat 3 mg, and 86 receiving placebo) with low to medium baseline tau levels were included in the primary outcome population (mean age, 74.3 years; 161 [62.2%] females). In this population, no clinically meaningful benefit vs placebo was observed for the primary end point (iADRS score) at 100 weeks: posterior mean change from baseline was −8.39 with ceperognastat 0.75 mg, −13.27 with ceperognastat 3 mg, and −10.07 with placebo. The disease progression ratio relative to placebo was 0.84 (95% credible interval [CrI], 0.66-1.04) for the ceperognastat 0.75 mg group and 1.32 (CrI, 1.10-1.58) for the ceperognastat 3 mg group, corresponding to 16% less and 32% greater progression, respectively. No benefits were demonstrated for secondary clinical end points. From baseline to 76 weeks, least-squares mean change in standardized uptake value ratio on PET showed a statistically significantly smaller increase ( P = .04) vs placebo only for the ceperognastat 3 mg group in the lateral temporal lobe. Volumetric magnetic resonance imaging showed less whole brain volume loss in participants treated with ceperognastat vs placebo (43.2% [ceperognastat 0.75 mg] and 49.5% [ceperognastat 3 mg] less vs placebo; both P &lt; .001). The ceperognastat 3 mg group had more serious (ceperognastat 0.75 mg: n = 13 [12.0%]; ceperognastat 3 mg: n = 29 [26.4%]; placebo: n = 17 [15.7%]) and severe (ceperognastat 0.75 mg: n = 7 [6.5%]; ceperognastat 3 mg: n = 15 [13.6%]; placebo: n = 7 [6.5%]) treatment-emergent adverse events.

Conclusions and Relevance:

Ceperognastat did not slow disease progression of early symptomatic AD.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05063539

2026-08-12·CLINICAL SCIENCE

O-GlcNAc modification of CaMKII-mediated mitophagic flux regulation via HSPB8 in diabetic cardiomyopathy

Article

作者: Cai, Xia ; Jiang, Yanjuan ; Luo, Zhaowei ; Qi, Xinrui ; Duan, Huiwen ; Zou, Fang ; Zhang, Jing ; Lai, Xiaoyang ; Niu, Liyan ; Yu, Peng ; Hu, Kaibo ; Zheng, Xuehong

Abstract:

Background: In the diabetic heart, hyperglycemia can augment the covalent modification of Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) by O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc). Concurrently, mitophagy serves as a crucial link in diabetic myocardial injury. The association between these two processes in diabetic cardiomyopathy remains to be elucidated. Methods: A rat model of type 1 diabetes was constructed via a single intraperitoneal injection of streptozotocin (STZ; 50 mg/kg). The regulatory mechanism by which O-GlcNAc-modified CaMKII affects mitophagy was determined via bioinformatics analysis and coimmunoprecipitation. Results: At 12 weeks after STZ induction, the rats presented with decreased cardiac function and myocardial injury, accompanied by increased O-GlcNAc modification of CaMKII and significant accumulation of the autophagy markers LC3II/I and P62. Electron microscopy showed an increase in damaged mitochondria and autophagosomes, suggesting that mitophagic flux was inhibited. Bioinformatics analysis identified heat shock protein β-8 (HSPB8) as a crucial autophagy-related protein downstream of CaMKII. The findings confirmed that the adenovirus overexpressing HSPB8 was capable of ameliorating the cardiomyocyte injury induced by high glucose both in vivo and in vitro, effectively facilitating mitophagic flux. An elevation in O-GlcNAc enhances the interaction between CaMKII and HSPB8, exacerbating the inhibitory effect on autophagosome degradation. In contrast, O-GlcNAc inhibitors can effectively mitigate this inhibitory condition. Conclusions: In diabetic rats, an increase in O-GlcNAc can facilitate the binding of its substrate CaMKII to HSPB8, thereby suppressing mitophagic flux and exacerbating myocardial injury.

项与 Ceperognastat 相关的新闻（医药）

2026-10-17

·百度百家

水才是tau缠结的“第一推手”：一个被忽略了三十年的靶点浮出水面

在阿尔茨海默病的研究版图上，tau蛋白从来不是配角。它形成的神经原纤维缠结，与认知衰退的关联比淀粉样斑块更为紧密，缠结蔓延到哪里，神经元就死到哪里。但三十多年来，针对tau的药物研发几乎可以用屡战屡败来形容。2025年底，强生的抗tau抗体posdinemab在IIb期试验中未能减缓认知衰退，试验被叫停。2026年7月，礼来的口服tau靶向药物ceperognastat在早期阿尔茨海默病中同样未能达到主要终点，高剂量组甚至出现了更差的进展和更多的不良事件。一条又一条路线在临床三期或二期折戟，tau靶点的可信度正在经受严峻的拷问。就在这样的背景下，2026年10月，西北大学化学家Songi Han团队在《美国国家科学院院刊》上给出了一项看似微小、实则指向根基的发现：tau蛋白上一个主导性的钉扎热点之所以能启动缠结生长，关键推手不是蛋白质本身的某种强烈吸引力，而是覆盖在这个位点上的一层结构化水分子。当两个tau分子靠近时，水被挤走，释放出的能量把两个蛋白推在了一起。换句话说，在tau从无害的单体变成致命纤维的第一步里，水不是一个旁观者，而是一个结构性的参与者。这项发现的分量，必须放在tau蛋白一个长期令人困惑的悖论中才能看清。tau是一种内在无序蛋白。在正常状态下，它没有固定的三维形状，像一条松散的、在水里晃动的链，负责稳定神经元中的微管。但恰恰是这条没有形状的链，在疾病中却能以惊人的精确度层层堆叠：每一个新加入的tau分子，都以前一个分子的同一构象对齐，像一摞扑克牌芯片一样叠成纤维。冷冻电镜已经揭示，阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性中的tau纤维核心各自具有截然不同的原子构象。一条无序的链，凭什么在成千上万次堆叠中每一次都对齐同一个位点？Songi Han在西北大学的新闻稿中把这个问题推到了极致：如果堆叠到纤维末端的tau形状出现一丁点错位，结构最终就会停止生长。这意味着，纤维的持续延伸必然依赖某个单一的、占主导地位的初始接触位点，把无序的tau钉在正确的位置上。找到了这个位点，就等于找到了缠结生长链条上最窄的那一环。 Han团队找到的位点，位于tau蛋白第300/301号残基附近，横跨R2和R3两个微管结合重复序列的交界区域。R2和R3正是tau纤维核心的核心，已知含有驱动聚集的关键序列基序。但这个位点的特殊性并不在于它的化学黏性有多么突出，而在于它表面的水。研究团队用快速核磁共振实时追踪短tau片段在已有纤维表面的聚集，同时用分子动力学模拟纤维表面的水合状态，发现这个区域偏疏水，水无法像在亲水表面上那样均匀铺展，而是形成一种动态的、被钉在疏水补丁上的结构化水层。这层水在常温下是松散的、可移动的，但它的存在本身构成了一个能量上的盖子：疏水表面被水罩住，两个tau分子之间的直接接触被暂时阻隔。当另一个tau分子靠近时，情况发生了变化。两层结构化水被挤入体相水，系统获得了熵增，两个疏水表面得以直接贴合。研究团队把这个过程描述为两步：先停靠，再锁定。停靠发生在那个被水罩住的钉扎热点上，一旦第一个接触建立，tau分子其余片段便依次折叠、对齐，锁定进纤维之中。这解释了那个悖论：无序的tau之所以能精确堆叠，是因为对齐这个动作不是由整条链的构象决定的，而是由一个被水精确调控的单一锚点启动的。水在这其中的角色，是让这个锚点保持待命但不激活的状态，直到正确的配对出现。因果证据来自阻断实验。团队在第300号位点连接了一个化学自旋标记，结果模板化聚集被显著破坏，生成的纤维变得更短。初始的停靠仍然发生，但后续的锁定和延伸在动力学上被卡住了。在远离热点的其他位点放置同样的标记，抑制效果要弱得多。这一对比把水钉扎热点从一个描述性概念推到了可检验的因果角色上：它不是一个可有可无的接触面，而是纤维延伸的限速环节。用Songi Han的话说：如果你知道在哪里阻断它的错误折叠，你就有可能阻止它传播。这项研究出现在tau药物研发的一个微妙节点上，其意义恰恰在于它提供了一种不同于主流路线的逻辑。当前推进中的tau靶向策略，核心逻辑大体上都是减少tau：反义寡核苷酸diranersen在II期Celia试验中将脑脊液总tau降低50%到65%，60毫克剂量组在18个月时CDR-SB的下降减缓了26%，并显示出tau PET信号的显著下降。Arrowhead的RNAi疗法ARO-MAPT通过皮下给药将健康志愿者脑脊液tau最高降低73%，个体最大降幅达到85%，首次在临床上展示了穿过血脑屏障的siRNA对中枢tau的实质性敲低。在进行性核上性麻痹中，反义寡核苷酸NIO752已经进入III期。AADvac1则走的是另一条路：训练免疫系统去攻击病理性tau，目前正在一个平台试验中与donanemab联合或单独测试。这些路线各有优劣，但共同点是作用于tau的量或清除。Han团队的工作指向的是一个不同的环节：不是清除已经存在的缠结，也不是减少tau的生成，而是让新来的tau无法被招募进纤维。如果水释放步骤确实是模板化聚集的必要条件，那么针对这个热点的结合分子就有可能在不直接破坏已有纤维的前提下，减缓病理的扩散。这对于一个已经堆积了数十年缠结的大脑来说，意义可能不同于单纯的减量。但必须把边界说清楚。实验使用的是携带P301L致病突变的短tau片段（jR2R3-P301L），不是全长tau，更不是在人体中完成的验证。不同tau蛋白病中纤维的折叠构象并不相同：阿尔茨海默病的纤维核心主要由R3和R4构成，进行性核上性麻痹的构象更为紧凑对称，皮质基底节变性则呈现出不同的层数排布。第300/301号位点在阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性中的确切位置和可干预性，需要分别检验。用一个化学标记在试管中阻断一个位点，与一种药物能够安全穿过血脑屏障、在细胞内或细胞间达到足够浓度、选择性地作用于该位点，之间隔着以年计的开发周期和神经退行性疾病药物固有的高失败率。Songi Han本人把这项发现定位为给药物化学家一个更理性的搜索方向，而不是一个现成的疗法。这项研究真正松动的东西，或许比一条具体的药物路线更深。在蛋白质聚集的研究传统中，水长期被当作溶剂、介质、背景——它存在，它参与，但它不被赋予因果性的机制角色。Han团队把水变成了一个可以被定位、被测量、被阻断的结构性参与者。对于那些在tau临床试验中反复遭遇挫折的人来说，这至少提供了一个重新审视问题的角度：在寻找下一个靶点时，目光未必要始终停留在蛋白质的氨基酸序列上。有时候，病理链条上最窄的那一环，恰恰是一个被忽略了三十年的界面——哪怕它只由几十个水分子构成。tau的故事远未结束，但这项研究提醒人们，破解缠结的钥匙，可能并不藏在蛋白质内部，而是漂浮在它周围那层最不起眼的水里。

2026-10-13

·药政合规笔记

恒瑞杀入“研发黑洞”：阿尔茨海默病新药获批临床

10月13日，恒瑞医药子公司北京盛迪医药收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展SHR-3201注射液的临床试验，适应症：阿尔茨海默病。国内外尚无同类药物获批上市。这款药“可清除患者脑内的疾病生物标志物，延缓患者认知衰退”。这句话，藏着恒瑞在阿尔茨海默病这条赛道上真正的野心。 01 阿尔茨海默病：为什么是“研发黑洞”？阿尔茨海默病药物研发的失败率高达99.6% 。2002年至2012年间，244个进入临床试验的AD药物中，最终只有1个获得监管批准。着实是一片“药企坟场”。 2026年，GSK终止了与Alector价值7亿美元的合作，其针对早期AD的抗体药物nivisnebart在II期中期分析中被判定“不太可能达到延缓疾病进展的主要终点”。礼来的口服Tau靶向疗法ceperognastat同样在II期临床中折戟，未能延缓早期AD患者的临床进展。靶向TREM2受体的AL002抗体，II期临床同样未能延缓认知功能衰退。为什么这么难？原因在于，阿尔茨海默病的病因至今没有完全搞清楚。Aβ淀粉样蛋白假说主导了三十年，但清除Aβ斑块并不总能转化为认知获益。Tau蛋白、神经炎症、突触功能障碍——多条通路交织在一起，让这个疾病成为现代医学最难啃的骨头。全球约有5700万痴呆症患者，中国占了近1700万。但现实是，95%的患者确诊时已是中晚期。现有获批药物大多只能对症治疗，无法逆转病程。真正能够“改变疾病进程”的药物，全球只有寥寥几款抗Aβ单抗，且疗效有限、价格高昂、可及性差。巨大的未满足需求，与极高的研发失败率——这就是AD赛道的“死亡谷”。 02 恒瑞SHR-3201的差异化逻辑恒瑞的SHR-3201可“清除脑内疾病生物标志物”这个表述，值得细读。目前全球已获批的AD疾病修饰疗法，核心机制都是清除Aβ斑块——lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）都是抗Aβ单抗。它们的临床价值已经被验证：能够延缓早期AD患者的认知衰退，但幅度有限，且需要静脉输注、存在ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常）风险。恒瑞说的“清除疾病生物标志物”，指向的可能是更广泛的靶点范围。“生物标志物”这个词在AD领域涵盖很广——Aβ、p-Tau、GFAP、NfL等都是被广泛研究的AD生物标志物。如果SHR-3201能够同时清除多种病理标志物，或者靶向一个全新机制，那它的差异化空间就会大得多。 “国内外尚无同类药物获批上市。” 说明SHR-3201的机制在已获批药物中没有对标产品。恒瑞在AD赛道上并非只有SHR-3201一张牌。恒瑞另一款AD候选药物SHR-1707，是国内首个自主研发的抗Aβ单克隆抗体，目前已进入II期临床阶段。SHR-1707的机制是阻止Aβ斑块的组装，或激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低脑内Aβ水平。 SHR-1707主攻Aβ清除，SHR-3201瞄准“生物标志物清除”——两条完全不同的技术路线并行推进。这种“双线布局”的策略，在AD领域并不常见。大多数药企押注单一靶点，失败了就全军覆没。恒瑞选择的是“两条腿走路”：一条路线验证Aβ假说的中国方案，另一条路线探索全新机制的可能。 03 临床前已投入4880万 SHR-3201累计研发投入约4880万元（未经审计）。2025年恒瑞研发投入超过80亿元，一个临床前项目花了不到5000万——这意味着，SHR-3201目前仍处于非常早期的阶段。但换个角度看，这正是恒瑞在AD领域“多点下注、小步快跑”策略的体现。AD药物从I期到获批上市，平均需要8-10年，耗资数十亿美元。在靶点验证不充分的情况下，过早投入巨资是危险的。4880万元的投入，买的是一个“入场券”——进入AD这个全球最大脑健康市场的机会。恒瑞的逻辑可能是：先用小规模投入推进多个早期项目，哪条路线在临床上显示出信号，再集中资源加速推进。这种“试错经济学”，比一次性押注单一靶点的模式，风险要低得多。更何况，恒瑞手中还有SHR-1707这张已经进入II期的“底牌”。SHR-3201和SHR-1707的组合，构成了一个从早期到中期、从Aβ到全新机制的完整AD管线梯队。 04 中国AD药物研发同行者恒瑞不是唯一在AD领域下注的中国药企。康方生物的AK152是一款靶向Aβ和血脑屏障高表达受体的双特异性抗体，试图通过“脑穿梭”机制提高药物入脑效率。绿叶制药的LY03017是一款5-HT2AR反向激动剂/5-HT2CR拮抗剂，从神经递质调控的角度切入。更前沿的还有中科院动物研究所开发的SPYTAC技术，首次实现了对外周和大脑中Aβ病理蛋白的协同高效降解。这些项目的共同特点是：不再跟随海外已验证的靶点，而是在机制层面寻求差异化。与此同时，罗氏的Trontinemab——一款利用“Brain Shuttle”技术实现脑穿透的双特异性抗Aβ抗体——已于今年9月启动全球多中心III期临床试验，中国也参与其中。礼来的diranersen（靶向Tau的ASO药物）在II期临床中显示出延缓认知衰退的趋势，正计划推进III期。全球AD药物研发正在从“Aβ单靶点”走向“多机制、多靶点、脑穿透”的新阶段。中国药企的机会，恰恰在于这个范式转换的窗口期——当旧范式被质疑、新范式尚未确立时，后来者才有弯道超车的可能。 🎉 欢迎关注【药政合规笔记】本号专注分享药政合规实用资料与干货解读，常驻关注不迷路，后续更多精品内容持续更新！

2026-08-04

·天浚脑科学

礼来AD新药“翻车”：从Ceperognastat临床II期试验看阿尔茨海默病药物开发的生物标志物陷阱

2025年2月，礼来在财报中悄然宣布终止OGA抑制剂Ceperognastat（LY3372689）的阿尔茨海默病（AD）临床试验。2026年7月该临床试验完整数据发表在JAMA（详见下期公众号文章），结果显示：药物确实减少了脑内Tau病理，保护了脑体积，但患者的认知功能却加速恶化。这到底是怎么回事？一、设计“完美”的RCT 1.Ceperognastat的登场，曾承载着学界对AD“Tau-centrica”疗法的期望。 1.1.Tau蛋白假说 1.1.1.AD的两大病理标志——淀粉样斑块（Aβ）和神经原纤维缠结（Tau）——中，Tau缠结与认知衰退的相关性更强。 1.1.2.Ceperognastat瞄准的正是Tau蛋白的翻译后修饰 - Tau蛋白的磷酸化（phosphorylation）让它异常聚集成缠结 - Tau蛋白的糖基化（O-GlcNAcylation）则让它“稳定”，保持可溶状态 - 这两种修饰争夺同一氨基酸位点（丝氨酸/苏氨酸） - OGA酶负责擦掉糖基化标记； 1.1.3.因此：抑制OGA = 提高糖基化 = 阻止磷酸化 = 减少缠结（这个逻辑链条无懈可击）。 2.临床前研究中，ceperognastat以“匹摩尔级”亲和力（Kᴅ=133 pM）结合OGA，在小鼠模型中实现了98%的脑酶占有率，确实减少了Tau缠结和神经元丢失。 3.II期试验设计科学而严谨：PROSPECT-ALZ试验（NCT05063539）设计堪称典范 - 72个国际多中心，横跨美、加、日、澳、波五国； - 327名早期症状性AD患者（MMSE 22-30分，CDR 0.5-1.0）； - 两步筛选（科学严谨）：先血浆p-Tau217初筛，再florTaucipir Tau-PET确认； - 双剂量组（0.75mg和3mg）+ 安慰剂，治疗约100周；+ 治疗后扩展研究 - 主要终点：综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）采用贝叶斯概率疾病进展模型，评估达到比安慰剂组更慢≥25%疾病进展的概率≥60%； - 次要终点包括阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（13项版本）；阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动能力量表；临床痴呆评定量表-总分；简易精神状态检查量表；tau蛋白PET；以及容积磁共振成像。二、数据出炉：一场令人窒息的"精神分裂" 1.当100周的数据揭盲时，研究人员看到的不是希望，而是困惑。 1.1.临床终点：全面溃败 - 高剂量组不仅没受益，认知和功能衰退速度反而比安慰剂快了约三分之一。 1.2.生物标志物：全线飘红 2.药物命中了靶点，减少了脑萎缩，但人却变"傻"得更快了。这种临床-生物标志物的严重脱节，在AD药物开发史上极为罕见。 3.JAMA同期配发的社论中，Rabinovici和Grill直言：在合适的生物标志物替代终点被严格验证之前，临床结果应该主导判断。三、深度剖析：为什么出现这样的结果 1.标志物层面：Tau-PET和脑体积，到底在"保护"什么？ 1.1.Tau-PET：看到了"缠结"，没看到"功能" Tau-PET（florTaucipir）追踪的是聚集态、纤维化的Tau。Ceperognastat通过增加O-GlcNAc修饰，理论上减少了Tau的磷酸化和纤维化。Tau-PET信号减缓，说明“缠结形成”被抑制。但问题是： - Tau-PET测量的是已经聚集的Tau，而非可溶性Tau的毒性形式，即使缠结减少，可溶性寡聚体Tau仍可能具有突触毒性； - Tau缠结本身可能不是认知衰退的直接驱动因素，而是神经元死亡后的“墓碑”？ 1.2.MRI脑体积：最危险的"假朋友" - 脑体积减少（atrophy）是AD的标志性特征，因此保护脑体积长期被视为疾病修饰的圣杯。 - 但Ceperognastat试验揭示了一个被忽视的真相：脑体积变化可能是可逆的生理效应，而非不可逆的神经保护。 1.2.1.试验的治疗后扩展研究（停药后约26周）给出了关键证据： - 治疗期间，治疗组脑体积丢失确实少于安慰剂组，但停药后，这种差异迅速消失，各组脑体积趋于一致； - 作者明确指出：治疗期间脑体积丢失的减缓，不太可能代表AD相关神经退行性变的真正减缓。 1.2.2.OGA抑制可能通过某种可逆的生理机制（如改变细胞水含量、突触密度或胶质细胞体积）暂时“撑大”了脑子，但并未真正挽救神经元。一旦停药，真实的神经退变进程显露无遗。 1.2.3.这与抗Aβ抗体（如lecanemab、donanemab）的脑体积效应形成鲜明对比——后者在ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）消退后，脑体积差异往往持续存在，提示更真实的结构保护。 1.3.血浆p-Tau217：血液里的“真相”与“假象” 1.3.1.p-Tau217是近年AD血液标志物的"超级明星"，已被FDA批准作为辅助诊断工具。在本试验中，治疗组血浆p-Tau217的升高幅度确实小于安慰剂组。 1.3.2.但这里有一个微妙的解读陷阱： - p-Tau217反映的是脑内Tau磷酸化和神经元损伤的整体水平，如果药物减少了Tau磷酸化，p-Tau217下降是预期之内的； - 但p-Tau217下降 ≠ 认知改善，它只是一个病理负荷指标，目前还没有成为功能指标。 1.3.3.事实上，donanemab和lecanemab的试验中，p-Tau217的下降与临床获益是同步的。 Ceperognastat的结果恰恰说明：p-Tau217可能主要反映淀粉样蛋白驱动的Tau病理级联，而非Tau聚集本身的毒性。 2.机制层面：OGA抑制，可能打开了“潘多拉魔盒” 2.1.OGA酶不是Tau的特异性酶，O-GlcNAc修饰是细胞内最普遍的翻译后修饰之一，涉及数千种蛋白质，包括突触蛋白（如PSD-95、突触素）、转录因子、细胞骨架蛋白和代谢酶。 2.2.2025年Alzheimer ＆ Dementia发表的独立研究（Meade等）揭示：三种结构不同的OGA抑制剂（包括ceperognastat、ASN90和MK8719）在小鼠海马切片中均产生急性的突触毒性，即损害短程和长程突触可塑性、抑制长时程增强（LTP，记忆的细胞学基础）、改变突触蛋白水平（PSD-95异常升高，突触素1减少）、Tau磷酸化呈“双相变化”（先降后升）。 - 研究者提出“类广泛的突触毒性机制”，OGA抑制可能通过扰乱多种关键蛋白的糖基化-磷酸化平衡，直接损伤突触功能。 - 这解释了Ceperognastat试验中最令人困惑的现象：高剂量组认知恶化更严重。剂量越高，OGA抑制越强，突触蛋白的糖基化失衡越严重，“on-target”毒性越明显。 3.时机层面：当疾病修饰遇上治疗窗口 3.1.Ceperognastat试验纳入的是早期症状性AD患者，CDR 0.5-1.0，MMSE 22-30。 - 在AD连续谱中，这已经属于中度阶段：脑内Tau病理已广泛扩散至新皮层；突触丢失和神经元死亡已不可逆；神经炎症和胶质反应已全面激活 - 此时再干预Tau聚集，神经损伤已经不可逆。 3.2.相比之下，抗Aβ抗体（如donanemab）的TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，Tau-PET低-中等负荷亚组显示出最大的临床获益，提示早期干预的重要性。 - Ceperognastat虽然也在低-中等Tau负荷人群中评估了主要终点，但可能仍错过了最佳窗口。 3.3.100周的治疗时长对于AD这种缓慢进展的疾病来说，可能仍然不够。但高剂量组的加速恶化，让“延长治疗”的假设失去了说服力——如果药物本身有毒性，时间越长可能伤害越大。 4.与抗淀粉样蛋白疗法的镜像对比 5.灵魂拷问：AD的疾病修饰，到底需要修饰什么？抗Aβ疗法的成功证明，阻断上游病理级联，即使靶点本身可能不是直接毒性来源，可能比干预下游聚集过程更有效。因为一旦Tau聚集的种子播下，单纯阻止新种子形成，可能无法逆转已造成的突触和神经元损伤？四、对AD药物开发的五大启示 Ceperognastat的阴性结果，其价值远超出一次阳性结果的临床试验。它至少提供了五个深刻教训：启示一：生物标志物≠临床获益，警惕“生物标志物陷阱” 在AD领域，我们太渴望找到一个能替代18个月临床试验的标志物了；Tau-PET、MRI脑体积、p-Tau217、GFAP……每一个都曾被寄予厚望。但Ceperognastat试验残酷地证明，标志物不代表一切：脑体积保护了，认知却恶化了；Tau缠结减少了，功能却衰退了。在严格的临床验证完成之前，任何生物标志物都不能单独作为“疾病修饰”的证据。启示二：“On-target”毒性比“Off-target”更可怕传统药物开发最担心的是脱靶毒性，但Ceperognastat提示我们：当靶点本身参与多种生理过程时，命中靶点可能就是问题所在。 OGA是广泛表达的酶，调控数千种蛋白的糖基化。抑制它就像用一把大锤敲钉子——钉子可能进去了，但墙也裂了。未来开发针对翻译后修饰酶的CNS药物时，必须评估其对突触功能的全面影响。启示三：电生理筛选是否可成为CNS药物开发的“标配” - Meade等的研究指出，如果Ceperognastat在临床前阶段就进行海马切片电生理筛选，其突触毒性可能早被发现。 - 目前CNS药物的临床前评估主要依赖分子结合、细胞模型和动物行为学。 - 突触可塑性（LTP/LTD）的电生理检测成本较高、通量较低。 - Ceperognastat的教训表明，这可能是避免“临床前完美、临床中翻车”的关键一环。启示四：Tau-centric疗法需要重新定位 Ceperognastat的失败，加上此前多种Tau抗体和疫苗的挫折，让靶向Tau策略蒙上阴影。但这不意味着Tau不重要。更可能的解释是： - Tau聚集是结果而非原因：它是神经元损伤的标志； - 需要联合治疗：单纯抑制Tau聚集不足以对抗Aβ驱动的多重病理级联； - 干预时机至关重要：必须在Tau病理扩散前干预，而非等到症状出现时。启示五：从疾病靶向到疾病修饰，道阻且长 Rabinovici和Grill在社论中提出了一个精准的术语区分：疾病靶向（disease-targeting）≠ 疾病修饰（disease-modifying）。 - 疾病靶向：药物确实作用于病理靶点（如减少Tau聚集）； - 疾病修饰：药物确实改变了疾病的自然病程（如减缓认知衰退）。 Ceperognastat是疾病靶向，而非疾病修饰：在AD药物开发的语境中，我们需要更谨慎地使用DMT这一标签，直到临床获益被严格证实。六、结语：在坟场中开出的花阿尔茨海默病的药物开发，被称为医药工业界最大的坟场。过去20年，数百个候选药物在此折戟，仿佛进入了黑洞。 Ceperognastat的加入，看似只是在AD的药物研发进程中又多了一块墓碑。但细读《JAMA》这篇临床RCT论文，你会发现作者和编辑的坦诚与深刻——他们没有回避矛盾，没有粉饰数据，而是将临床-生物标志物脱节这一核心问题摆到了台面上。这种坦诚本身就是一种进步。它提醒我们： - 科学的胜利不在于永不失败，而在于从失败中提炼出超越失败的知识。 - 生物标志物是工具，不是信仰，它们可以指引方向，但不能替代终点的判断。 - 机制的优雅不等于临床的有效，从分子到突触，从突触到认知，每一步都可能有我们尚未理解的“暗物质”。礼来已经终止了ceperognastat的AD开发，Asceneuron也停下了ASN-51的脚步。但OGA抑制剂在进行性核上性麻痹（PSP）——一种纯Tau蛋白病理、不依赖Aβ通路的疾病——中仍在探索。或许，Ceperognastat的故事还没有结束。它可能只是走错了战场。参考文献 1. Fleisher AS, Munsie L, Mancini M, et al. Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. *JAMA*. 2026;326(2):XXX-XXX. doi:10.1001/jama.2026.12768 2. Rabinovici GD, Grill JD. Ceperognastat in Alzheimer Disease: Lessons From a Negative Clinical Trial. *JAMA*. 2026;326(2):XXX-XXX. doi:10.1001/jama.2026.12323 3. Meade RM, et al. O-GlcNAcase Inhibitors Impair Hippocampal Synaptic Plasticity. *Alzheimers Dement*. 2025. 本文仅供学术交流，仅代表编辑个人对参考文献的阅读理解，不构成医疗建议。本文亦不能作为直接引用证据。参考文献可通过PubMed获取。【互动话题】你认为Tau-PET和MRI脑体积还能作为AD药物开发的可靠标志物吗？欢迎在评论区分享你的观点。

100 项与 Ceperognastat 相关的药物交易

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D12955	-	-	-

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2021-09-16
阿尔茨海默症	临床2期	日本	Eli Lilly & Co.	2021-09-16
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2021-09-16
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2021-09-16
阿尔茨海默症	临床2期	波兰	Eli Lilly & Co.	2021-09-16

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05063539 (Pubmed \| JAMA)	临床2期	阿尔茨海默症	327	Ceperognastat 0.75 mg	醖壓鹽齋鏇蓋遞製夢製(夢築鹽網顧網遞願觸鹽) = 淵願鬱窪構憲繭襯願艱築鹽獵鏇獵網構廠顧壓 (願選鹽繭鏇艱顧選簾憲 ) 更多	不佳	2026-09-22
				Ceperognastat 3 mg	醖壓鹽齋鏇蓋遞製夢製(夢築鹽網顧網遞願觸鹽) = 膚範膚糧蓋遞憲夢窪製築鹽獵鏇獵網構廠顧壓 (願選鹽繭鏇艱顧選簾憲 ) 更多
NCT05063539 (PROSPECT-ALZ, CTAD2025)	临床2期	阿尔茨海默症	122	Ceperognastat 0.75 mg	襯襯醖醖簾淵廠鏇築齋(壓網獵網夢淵壓範衊窪) = 願衊廠顧鑰鏇選選夢鑰餘艱觸蓋衊獵顧積衊廠 (觸範壓獵餘積鑰鹽鹹築, -0.04 ~ 0.07) 更多	不佳	2025-12-01
				Ceperognastat 3 mg	繭製網獵衊衊襯壓廠齋(齋顧顧齋窪窪遞糧蓋糧) = 蓋醖憲鑰鹹繭繭製衊顧積蓋鹹衊網網範艱襯膚 (顧願廠簾蓋鬱構淵積鹹, 0.40 ~ 3.10) 更多
NCT05063539 (PROSPECT-ALZ, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	327	LY3372689 (3 mg LY3372689)	網餘鏇醖製製簾醖衊遞(鹹築遞獵製襯餘壓鹽積) = 願壓獵鑰鏇襯廠構憲衊製醖築觸壓廠鹹選鏇夢 (鑰獵艱鹹願醖夢窪醖夢, 顧鬱鹽築壓壓繭鹹繭鑰 ~ 艱選獵壓鬱淵範積餘餘) 更多	-	2025-07-28
				Placebo (Placebo)	網餘鏇醖製製簾醖衊遞(鹹築遞獵製襯餘壓鹽積) = 糧築鏇鹹夢鏇齋積鹹壓製醖築觸壓廠鹹選鏇夢 (鑰獵艱鹹願醖夢窪醖夢, 獵艱製遞鏇簾鑰窪構醖 ~ 襯築築構餘顧構衊鏇繭) 更多
NCT05063539 (NEWS)	临床2期	阿尔茨海默症	-	ceperognastat	憲鏇顧範觸憲鏇壓簾願(襯製淵獵壓製蓋齋鑰廠) = not reached the endpoint 醖鏇鹹膚夢衊築醖夢繭 (鹹繭窪網簾選製憲鬱簾 )	不佳	2024-08-08
				安慰剂
NCT03819270 \| NCT04106206 (AAIC2021)	临床1期	-	-	LY3372689	獵觸齋鏇繭鑰簾衊齋膚(艱淵範選壓醖範醖遞醖) = LY3372689 was generally well tolerated up to the highest dose in each study, and no serious AE were reported. In the SAD, 40 treatment-emergent AEs (TEAEs) were reported, which were mostly mild in severity. The most common TEAEs were headache, nausea, pain in extremity, pain of skin, vessel puncture site pain, and limb discomfort. In the MAD, 42 TEAEs were reported, all of which were mild in severity. The most reported TEAE was headache. In both studies, there were no clinically significant changes in safety laboratories, including markers of inflammation, muscle injury, hormones and hepatoxicity. 廠夢鏇鬱顧願築壓淵鬱 (網壓壓齋糧衊衊壓觸選 )	-	2021-12-31
NCT03819270 (Literature \| AAIC2020) 人工标引	临床1期	-	23	LY3372689	壓淵廠遞襯願鹽鏇積糧(衊願願膚壓觸鏇顧廠衊) = 齋蓋鹹構築衊膚願簾襯窪壓鏇選選襯構醖窪遞 (淵衊窪鏇願艱艱膚憲艱 )	积极	2020-12-07