Ceperognastat

2025年2月，礼来在财报中悄然宣布终止OGA抑制剂Ceperognastat（LY3372689）的阿尔茨海默病（AD）临床试验。2026年7月该临床试验完整数据发表在JAMA（详见下期公众号文章），结果显示：药物确实减少了脑内Tau病理，保护了脑体积，但患者的认知功能却加速恶化。这到底是怎么回事？ 一、设计“完美”的RCT 1.Ceperognastat的登场，曾承载着学界对AD“Tau-centrica”疗法的期望。 1.1.Tau蛋白假说 1.1.1.AD的两大病理标志——淀粉样斑块（Aβ）和神经原纤维缠结（Tau）——中，Tau缠结与认知衰退的相关性更强。 1.1.2.Ceperognastat瞄准的正是Tau蛋白的翻译后修饰 - Tau蛋白的磷酸化（phosphorylation）让它异常聚集成缠结 - Tau蛋白的糖基化（O-GlcNAcylation）则让它“稳定”，保持可溶状态 - 这两种修饰争夺同一氨基酸位点（丝氨酸/苏氨酸） - OGA酶负责擦掉糖基化标记； 1.1.3.因此：抑制OGA = 提高糖基化 = 阻止磷酸化 = 减少缠结（这个逻辑链条无懈可击）。 2.临床前研究中，ceperognastat以“匹摩尔级”亲和力（Kᴅ=133 pM）结合OGA，在小鼠模型中实现了98%的脑酶占有率，确实减少了Tau缠结和神经元丢失。 3.II期试验设计科学而严谨：PROSPECT-ALZ试验（NCT05063539）设计堪称典范 - 72个国际多中心，横跨美、加、日、澳、波五国； - 327名早期症状性AD患者（MMSE 22-30分，CDR 0.5-1.0）； - 两步筛选（科学严谨）：先血浆p-Tau217初筛，再florTaucipir Tau-PET确认； - 双剂量组（0.75mg和3mg）+ 安慰剂，治疗约100周；+ 治疗后扩展研究 - 主要终点：综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）采用贝叶斯概率疾病进展模型，评估达到比安慰剂组更慢≥25%疾病进展的概率≥60%； - 次要终点包括阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（13项版本）；阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动能力量表；临床痴呆评定量表-总分；简易精神状态检查量表；tau蛋白PET；以及容积磁共振成像。 二、数据出炉：一场令人窒息的"精神分裂" 1.当100周的数据揭盲时，研究人员看到的不是希望，而是困惑。 1.1.临床终点：全面溃败 - 高剂量组不仅没受益，认知和功能衰退速度反而比安慰剂快了约三分之一。 1.2.生物标志物：全线飘红  2.药物命中了靶点，减少了脑萎缩，但人却变"傻"得更快了。这种临床-生物标志物的严重脱节，在AD药物开发史上极为罕见。 3.JAMA同期配发的社论中，Rabinovici和Grill直言：在合适的生物标志物替代终点被严格验证之前，临床结果应该主导判断。 三、深度剖析：为什么出现这样的结果 1.标志物层面：Tau-PET和脑体积，到底在"保护"什么？ 1.1.Tau-PET：看到了"缠结"，没看到"功能" Tau-PET（florTaucipir）追踪的是聚集态、纤维化的Tau。Ceperognastat通过增加O-GlcNAc修饰，理论上减少了Tau的磷酸化和纤维化。Tau-PET信号减缓，说明“缠结形成”被抑制。 但问题是： - Tau-PET测量的是已经聚集的Tau，而非可溶性Tau的毒性形式，即使缠结减少，可溶性寡聚体Tau仍可能具有突触毒性； - Tau缠结本身可能不是认知衰退的直接驱动因素，而是神经元死亡后的“墓碑”？ 1.2.MRI脑体积：最危险的"假朋友" -  脑体积减少（atrophy）是AD的标志性特征，因此保护脑体积长期被视为疾病修饰的圣杯。 -  但Ceperognastat试验揭示了一个被忽视的真相：脑体积变化可能是可逆的生理效应，而非不可逆的神经保护。 1.2.1.试验的治疗后扩展研究（停药后约26周）给出了关键证据： - 治疗期间，治疗组脑体积丢失确实少于安慰剂组，但停药后，这种差异迅速消失，各组脑体积趋于一致； - 作者明确指出：治疗期间脑体积丢失的减缓，不太可能代表AD相关神经退行性变的真正减缓。 1.2.2.OGA抑制可能通过某种可逆的生理机制（如改变细胞水含量、突触密度或胶质细胞体积）暂时“撑大”了脑子，但并未真正挽救神经元。一旦停药，真实的神经退变进程显露无遗。 1.2.3.这与抗Aβ抗体（如lecanemab、donanemab）的脑体积效应形成鲜明对比——后者在ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）消退后，脑体积差异往往持续存在，提示更真实的结构保护。 1.3.血浆p-Tau217：血液里的“真相”与“假象” 1.3.1.p-Tau217是近年AD血液标志物的"超级明星"，已被FDA批准作为辅助诊断工具。在本试验中，治疗组血浆p-Tau217的升高幅度确实小于安慰剂组。 1.3.2.但这里有一个微妙的解读陷阱： - p-Tau217反映的是脑内Tau磷酸化和神经元损伤的整体水平，如果药物减少了Tau磷酸化，p-Tau217下降是预期之内的； - 但p-Tau217下降 ≠ 认知改善，它只是一个病理负荷指标，目前还没有成为功能指标。 1.3.3.事实上，donanemab和lecanemab的试验中，p-Tau217的下降与临床获益是同步的。 Ceperognastat的结果恰恰说明：p-Tau217可能主要反映淀粉样蛋白驱动的Tau病理级联，而非Tau聚集本身的毒性。 2.机制层面：OGA抑制，可能打开了“潘多拉魔盒” 2.1.OGA酶不是Tau的特异性酶，O-GlcNAc修饰是细胞内最普遍的翻译后修饰之一，涉及数千种蛋白质，包括突触蛋白（如PSD-95、突触素）、转录因子、细胞骨架蛋白和代谢酶。 2.2.2025年Alzheimer ＆ Dementia发表的独立研究（Meade等）揭示：三种结构不同的OGA抑制剂（包括ceperognastat、ASN90和MK8719）在小鼠海马切片中均产生急性的突触毒性，即损害短程和长程突触可塑性、抑制长时程增强（LTP，记忆的细胞学基础）、改变突触蛋白水平（PSD-95异常升高，突触素1减少）、Tau磷酸化呈“双相变化”（先降后升）。 - 研究者提出“类广泛的突触毒性机制”，OGA抑制可能通过扰乱多种关键蛋白的糖基化-磷酸化平衡，直接损伤突触功能。 - 这解释了Ceperognastat试验中最令人困惑的现象：高剂量组认知恶化更严重。剂量越高，OGA抑制越强，突触蛋白的糖基化失衡越严重，“on-target”毒性越明显。 3.时机层面：当疾病修饰遇上治疗窗口 3.1.Ceperognastat试验纳入的是早期症状性AD患者，CDR 0.5-1.0，MMSE 22-30。 - 在AD连续谱中，这已经属于中度阶段：脑内Tau病理已广泛扩散至新皮层；突触丢失和神经元死亡已不可逆；神经炎症和胶质反应已全面激活 - 此时再干预Tau聚集，神经损伤已经不可逆。 3.2.相比之下，抗Aβ抗体（如donanemab）的TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，Tau-PET低-中等负荷亚组显示出最大的临床获益，提示早期干预的重要性。 - Ceperognastat虽然也在低-中等Tau负荷人群中评估了主要终点，但可能仍错过了最佳窗口。 3.3.100周的治疗时长对于AD这种缓慢进展的疾病来说，可能仍然不够。但高剂量组的加速恶化，让“延长治疗”的假设失去了说服力——如果药物本身有毒性，时间越长可能伤害越大。 4.与抗淀粉样蛋白疗法的镜像对比  5.灵魂拷问：AD的疾病修饰，到底需要修饰什么？ 抗Aβ疗法的成功证明，阻断上游病理级联，即使靶点本身可能不是直接毒性来源，可能比干预下游聚集过程更有效。因为一旦Tau聚集的种子播下，单纯阻止新种子形成，可能无法逆转已造成的突触和神经元损伤？ 四、对AD药物开发的五大启示 Ceperognastat的阴性结果，其价值远超出一次阳性结果的临床试验。它至少提供了五个深刻教训： 启示一：生物标志物≠临床获益，警惕“生物标志物陷阱” 在AD领域，我们太渴望找到一个能替代18个月临床试验的标志物了；Tau-PET、MRI脑体积、p-Tau217、GFAP……每一个都曾被寄予厚望。 但Ceperognastat试验残酷地证明，标志物不代表一切：脑体积保护了，认知却恶化了；Tau缠结减少了，功能却衰退了。 在严格的临床验证完成之前，任何生物标志物都不能单独作为“疾病修饰”的证据。 启示二：“On-target”毒性比“Off-target”更可怕 传统药物开发最担心的是脱靶毒性，但Ceperognastat提示我们：当靶点本身参与多种生理过程时，命中靶点可能就是问题所在。 OGA是广泛表达的酶，调控数千种蛋白的糖基化。抑制它就像用一把大锤敲钉子——钉子可能进去了，但墙也裂了。未来开发针对翻译后修饰酶的CNS药物时，必须评估其对突触功能的全面影响。 启示三：电生理筛选是否可成为CNS药物开发的“标配” - Meade等的研究指出，如果Ceperognastat在临床前阶段就进行海马切片电生理筛选，其突触毒性可能早被发现。 - 目前CNS药物的临床前评估主要依赖分子结合、细胞模型和动物行为学。 - 突触可塑性（LTP/LTD）的电生理检测成本较高、通量较低。 - Ceperognastat的教训表明，这可能是避免“临床前完美、临床中翻车”的关键一环。 启示四：Tau-centric疗法需要重新定位 Ceperognastat的失败，加上此前多种Tau抗体和疫苗的挫折，让靶向Tau策略蒙上阴影。 但这不意味着Tau不重要。更可能的解释是： - Tau聚集是结果而非原因：它是神经元损伤的标志； - 需要联合治疗：单纯抑制Tau聚集不足以对抗Aβ驱动的多重病理级联； - 干预时机至关重要：必须在Tau病理扩散前干预，而非等到症状出现时。 启示五：从疾病靶向到疾病修饰，道阻且长 Rabinovici和Grill在社论中提出了一个精准的术语区分：疾病靶向（disease-targeting）≠ 疾病修饰（disease-modifying）。 - 疾病靶向：药物确实作用于病理靶点（如减少Tau聚集）； - 疾病修饰：药物确实改变了疾病的自然病程（如减缓认知衰退）。 Ceperognastat是疾病靶向，而非疾病修饰：在AD药物开发的语境中，我们需要更谨慎地使用DMT这一标签，直到临床获益被严格证实。 六、结语：在坟场中开出的花 阿尔茨海默病的药物开发，被称为医药工业界最大的坟场。过去20年，数百个候选药物在此折戟，仿佛进入了黑洞。 Ceperognastat的加入，看似只是在AD的药物研发进程中又多了一块墓碑。但细读《JAMA》这篇临床RCT论文，你会发现作者和编辑的坦诚与深刻——他们没有回避矛盾，没有粉饰数据，而是将临床-生物标志物脱节这一核心问题摆到了台面上。这种坦诚本身就是一种进步。它提醒我们： - 科学的胜利不在于永不失败，而在于从失败中提炼出超越失败的知识。 - 生物标志物是工具，不是信仰，它们可以指引方向，但不能替代终点的判断。 - 机制的优雅不等于临床的有效，从分子到突触，从突触到认知，每一步都可能有我们尚未理解的“暗物质”。 礼来已经终止了ceperognastat的AD开发，Asceneuron也停下了ASN-51的脚步。但OGA抑制剂在进行性核上性麻痹（PSP）——一种纯Tau蛋白病理、不依赖Aβ通路的疾病——中仍在探索。或许，Ceperognastat的故事还没有结束。它可能只是走错了战场。 参考文献 1. Fleisher AS, Munsie L, Mancini M, et al. Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. *JAMA*. 2026;326(2):XXX-XXX. doi:10.1001/jama.2026.12768 2. Rabinovici GD, Grill JD. Ceperognastat in Alzheimer Disease: Lessons From a Negative Clinical Trial. *JAMA*. 2026;326(2):XXX-XXX. doi:10.1001/jama.2026.12323 3. Meade RM, et al. O-GlcNAcase Inhibitors Impair Hippocampal Synaptic Plasticity. *Alzheimers Dement*. 2025. 本文仅供学术交流，仅代表编辑个人对参考文献的阅读理解，不构成医疗建议。本文亦不能作为直接引用证据。参考文献可通过PubMed获取。 【互动话题】你认为Tau-PET和MRI脑体积还能作为AD药物开发的可靠标志物吗？欢迎在评论区分享你的观点。