DSYE001-X1

映恩生物研发管线，来源：映恩生物官网   01   PD-L1/B7H3双抗ADC药物 2024年7月4日，PCT中专利进行更新，其中映恩公布了PD-L1/B7H3双抗ADC药物的专利WO2024140846。 2024年3月8日，映恩生物举行的研发日公布的管线显示目前有三款双抗ADC处于临床前，其中DB-1418为EGFR/HER3，PD-L1/B7H3应为另两款之一。 该项目的PD-L1/B7H3母体双抗来自于达石药业，2022年10月，映恩生物就引进达石药业自主研发的、具有全球first-in-class潜力的双抗分子DS005开发新型抗体偶联药物的全球权益达成一致。 具体来看，母体双抗DSYE001采用PD-L1双抗的重链C末端融合B7H3 纳米抗体，其中PD-L1抗体和B7H3 纳米抗体均为达石药业自主开发的人源化抗体。 构建后的双抗成药药性良好，与单抗相比，其热力学稳定性并没有发生明显变化。 ADC药物构建方面，映恩有两款拓扑异构酶抑制剂毒素P1003和P1021，分别构建了DSYE001-X1（上图）和DSYE001-X2（下图），两者分别构建了不同的DAR值ADC进行考察，推测最终的毒素选择可能为DSYE001-X1（上图），DAR值为6。 DSYE001-X2为代表考察的内吞活性良好。 人非小细胞肺癌细胞 NCI-H1975 荷瘤小鼠的药效评价模型中，即便是DAR4的DSYE001-X1的抗肿瘤活性也非常显著，优于PD-L1抗体和ADC的联用。 人乳腺癌细胞 MDA-MB-231 荷瘤小鼠的药效评价中，DAR6的DSYE001-X1的抗肿瘤活性显著。 非小细胞肺癌细胞 NCI-H1975 荷瘤小鼠的药效评价中，双抗ADC药物DSYE001-X1，相对于优于PD-L1抗体和ADC的联用，抗肿瘤作用更为显著。 药代动力学，试验共使用4只食蟹猴(2只/性别)，按照体重随机分为3个组，1只/性别/组。第1组和第2组动物分别给予30和120mgkg的供试品(DSYE001-X1(DAR6))，分别为供试品的低和高剂量组。动物静脉输注给药，给药容量为10mLkg，给药时间约为30min，每3周给药1次，连续给药3周，相关数据限制良好。 毒理实验方面，试验期间，各剂量组动物未见死亡或濒死，体重、食量、体温、心电图参数及波形、临床病理(血细胞计数、凝血功能和血液生化)、大体解剖和组织病理学检査(骨和骨髓)未见供试品相关的异常改变。表明抗体-药物偶联物安全性好。 此前映恩已经开发了包括B7H3在内的多款单抗ADC，此次PD-L1/B7H3双抗ADC的开发也为迭代产品，同时国内外目前也有多家双抗ADC药物开发公司，成为新型ADC的重要开发方向。   02   BDCA2的ADC药物 此外，映恩还公布了BDCA2的ADC药物的专利WO2024140838，其项目号应为DB2354，处于临床前阶段，也是公司首个自免相关的ADC药物。 BDCA2的单克隆抗体通过杂交瘤技术进行筛选，人源化后的相关抗体的亲和力均高于对照品BIIB059，根据后文数据，应选择的抗体的分子为Hu033-03。 内吞检测数据显示，Hu033-03的内吞能力良好。 毒素分子方面，根据后文数据，应选择为化合物9，相关合成路线如下： 构建的最终ADC分子如下，DAR值应该为4。 对TNF和INF等细胞的抑制作用方面，Hu033-03 ADC的抑制作用良好，具有剂量依赖性。 对于诱导PBMC细胞因子释放方面，Hu033-03 ADC的抑制作用同样良好。 与空白对照相比，抗体药物偶联物或BIB059组血液中pDC百分比没有明显变化;此外，与空白对照相比，抗体药物偶联物或BIB059组血液中pDC的表面 BDCA2水平均下降，抗体药物偶联物与BIIB059组BDCA2下降水平相当。可见本发明抗体药物偶联物Hu033-03-ADC具有很好的安全性，同时能显著降低pDC表面BDCA2 水平。 ADC药物在自免领域应用方面，此前虽然Abbive基于利益-风险比的考量，终止了阿达木单抗和新型糖皮质激素受体调节剂偶联药物ABBV-154的研发，但是全球对于此类药物的研发仍然充满热情，多个公司仍然布局相关产品进行研发。 2024年研发日上，映恩生物也公布了一些BDCA-2 ADC的相关数据，在抗炎症效果方面显著由于单抗，近期将进入临床，后期值得期待。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？