Zevotrelvir

——从WEHI-P8研究看抗病毒药物的新方向 · · · · · 一、为什么长新冠药物研发依然紧迫 中国疾控中心2026年第30周（7月20日-26日）监测数据显示，新冠病毒检测阳性率近期呈上升趋势，总体处于中流行水平，主要流行株仍为NB.1.8.1谱系。此前6月，全国报告病例数和发热门诊诊疗量均呈波动上升态势。 反复感染带来的长期健康负担正以脑雾、疲劳和心血管后遗症等形式持续累积。全球累计向WHO报告的COVID-19病例接近7.8亿例，报告死亡超过710万例[1]；由于检测和报告方式变化，实际感染和死亡负担可能更高。WEHI-P8论文引用的既往研究估算认为，全球约7700万人在初次感染后经历了症状的持续或新发，约三分之一非住院患者报告了PASC（Post-Acute Sequelae of COVID-19）相关症状[2]。美国国立卫生研究院（NIH）RECOVER计划已建立全球最大的长新冠研究队列，并正在测试多种治疗方案[3]。 一个悬而未决的核心问题是：现有抗病毒药物能否在感染早期阻断通往长新冠的路径？ 2025年4月3日，澳大利亚沃尔特与伊丽莎白·霍尔医学研究所（WEHI）和墨尔本大学的研究团队在《自然·通讯》上发表了一项研究，主角是一类全新化合物——靶向PLpro蛋白酶的小分子抑制剂WEHI-P8[2]。这是第一篇在动物模型中系统评估PLpro抑制剂对长新冠相关病理影响的论文，为长新冠药物研发提供了一个新的靶点视角。 · · · · · 二、WEHI-P8研究发现了什么——以及给药条件的关键限制 这项研究的核心发现可拆解为三个层面： 全新化学骨架。 研究团队从超41.2万个化合物中筛选出WEHI-P系列。与此前所有PLpro抑制剂基于GRL0617骨架不同，WEHI-P系列代表了一种全新化学骨架。晶体学分析显示，WEHI-P系列结合在PLpro上一个此前未被利用过的疏水口袋——Met208侧链旋转暴露的结合位点在已有的30多个PLpro复合物结构中从未被报道[2]。全新骨架意味着不同的耐药谱：如果病毒对GRL骨架产生耐药突变，未必影响WEHI-P系列的结合。 体外活性数据。 先导化合物WEHI-P8的生化IC50为12 nM，结合亲和力KD为9.0 nM，细胞FRET活性EC50为298 nM，抗病毒空斑实验EC50为360 nM[2]。作为参照，辉瑞的PLpro抑制剂PF-07957472在同一实验中的EC50为460 nM[2]。 动物模型中的长期病理改善——附关键给药条件。 这是全文最核心也最容易被误读的部分。研究团队评估了WEHI-P8对SARS-CoV-2感染小鼠急性期和长期后遗症的影响，结果显示WEHI-P8减少了部分肺功能障碍和脑功能异常指标[2]。 必须明确指出的是：这一"长新冠预防效果"是在感染前给药的预防性方案下观察到的。 原论文报告的给药方案为：感染前2小时首次给药（WEHI-P8 150 mg/kg，腹腔注射），感染后6小时和24小时各追加一次，30天后评估长期病理结果。这意味着所谓的长新冠预防效果，是在病毒尚未入侵时药物便已在体内建立有效浓度的条件下观察到的。感染后启动治疗能否产生同样的长期保护，目前尚未得到这项研究的直接验证。 这一区别在实际应用中至关重要：真实世界里，几乎没有人会在暴露前预服抗病毒药物，感染后才开始治疗才是临床常态。WEHI-P8在感染后治疗模型中能否复现长期保护效果，是该靶点从"概念验证"走向"临床可行"必须跨越的第一道坎。 · · · · · 三、PLpro的免疫双重功能：理论优势与现实验证的差距 SARS-CoV-2编码两种关键蛋白酶切割其多聚蛋白：主蛋白酶（Mpro/3CLpro）和木瓜样蛋白酶（PLpro）。两者切割位点不同，但PLpro有一个Mpro不具备的功能——去泛素化酶（DUB）和去ISG化酶活性，通过移除宿主蛋白的泛素链和ISG15修饰来直接抑制先天免疫信号传导[2]。 这种免疫逃逸功能使PLpro成为一个双重靶点：抑制它既能阻断病毒复制，也可能阻止病毒对宿主炎症级联反应的干扰。PLpro在SARS-CoV-2各变异株中保持高度保守——已知变异株的PLpro突变都远离化合物结合位点[2]，赋予该靶点广谱抗冠状病毒潜力。 但理论优势到临床获益之间存在巨大鸿沟。长新冠的发病机制至今无定论，主流假说包括病毒持续存在、免疫失调和微血管病变[4]。PLpro的双重功能在理论上触碰到了其中至少两个环节，但小鼠免疫系统与人类存在显著差异，长新冠也不是单一疾病而是一组异质性综合征。动物模型观察到的病理改善能在何种程度上对应人类的临床获益，尚无答案。 · · · · · 四、从急性感染到长新冠：逻辑链的缺口 WEHI-P8的研究论证建立在"感染早期同时阻断病毒复制和PLpro介导的免疫逃逸→预防长新冠"的逻辑链上。这条链条存在几个关键缺口： 时间窗对应性。 WEHI-P8的给药方案从感染前开始，而现实中长新冠患者多数在急性期未就医或症状轻微未被识别。即使感染后给药也有效，实际可干预的时间窗口可能很窄。 动物模型可转化性。 论文作者使用了"proof-of-principle"（概念验证）[2]，明确这是检验一个科学假说，而非评估接近临床使用的治疗方案。小鼠感染SARS-CoV-2后的长期病理表现与人类长新冠之间的对应关系尚未验证，这是所有长新冠临床前研究共同的瓶颈。 长新冠异质性。 不同亚型的驱动机制可能不同，一种靶向PLpro的药物不可能覆盖全部亚型——WEHI-P8论文本身也仅观察了部分肺部和脑功能指标且未独立重复验证。 简而言之：这是一项科学价值较高的临床前发现，证明了PLpro抑制策略在严格对照实验条件下可以改善部分长期病理指标，但距离"长新冠预防药物"仍有从动物到人、从预防性给药到治疗性给药两重关键差距。 研究证据定位 维度 评估 研究类型 临床前研究（体外+小鼠模型） 发表信息 Nature Communications, 2025年4月3日 证据阶段 体外与动物模型的临床前证据，尚不能判断人体疗效 核心发现 新型PLpro抑制剂在小鼠预给药模型中减轻部分长期病理指标 给药方案 感染前2h + 感染后6h + 感染后24h，150 mg/kg腹腔注射，30天评估 主要局限 仅限动物模型；给药窗口从感染前开始，感染后治疗能否产生同等效果未验证；长新冠动物模型与人类疾病的对应关系待验证 · · · · · 五、WEHI-P8距离人体试验还有多远 药代动力学初步信号： WEHI-P8小鼠口服100 mg/kg后血浆浓度在24小时内维持较高水平，表观半衰期约14小时，Cmax为7.07 μM，tmax为1小时[2]。体外肝细胞清除率低（小鼠16.8、人源10.0 μL/min/10⁶细胞），溶解度高。没有时间依赖性CYP3A4/5抑制（IC50 > 20 μM），提示可能不需要像Paxlovid那样联用利托那韦[2]。 尚需完成的工作： WEHI-P8目前是一个先导化合物（lead compound），而非临床候选药物。从当前阶段到人体试验启动，至少还需完成：候选药物优化、正式GLP毒理研究、制剂开发和CMC研究。论文未明确WEHI-P8是否为最终临床候选化合物，不排除后续进行进一步结构优化。 时间预期： WEHI-P8尚需完成候选药物优化、正式毒理、制剂与CMC开发，何时能够进入人体试验目前尚无公开时间表。即使顺利进入临床，能否最终上市仍存在很大不确定性。 · · · · · 六、Mpro抑制剂的参照系：解读竞争格局 将PLpro抑制剂放在Mpro抑制剂已验证和未验证的空间中来评估，产业逻辑会更清晰。 Mpro抑制剂已验证了什么： nirmatrelvir/利托那韦（Paxlovid）在急性期降低住院/死亡风险方面疗效明确，2021年获批 去利托那韦化正在成为标准：ensitrelvir（盐野义，2022年日本获批）和EDP-235（Enanta，II期临床）均实现单药每日一次口服 Mpro抑制剂尚未回答什么： 急性期使用能否降低长新冠风险？目前人体研究尚未形成一致证据证明nirmatrelvir/利托那韦可以稳定预防长新冠 对于已经形成的长新冠，治疗试验亦未建立明确疗效——斯坦福大学主导的STOP-PASC试验招募的是已患有长新冠的受试者，研究15天奈玛特韦/利托那韦能否改善既有症状[5]，这并非急性感染期预防试验 ensitrelvir的暴露后预防突破： 盐野义的SCORPIO-PEP试验已验证ensitrelvir用于COVID-19暴露后预防的可行性并达到主要终点，日本已于2026年3月批准ensitrelvir用于暴露后预防。这对PLpro抑制剂构成了一个实质性的竞争参照：Mpro抑制剂已在预防感染层面取得监管认可，PLpro抑制剂需要证明其能做得更多——不仅是预防感染，更是预防感染后的长期后遗症。但预防感染并不等同于预防长新冠，ensitrelvir对长期结局的影响仍需单独验证。 其他Mpro抑制剂的进展：先声药业的simnotrelvir（2023年中国附条件批准，仍需联用利托那韦）和Enanta的EDP-235在长新冠预防领域的公开布局有限。 PLpro抑制剂需要超越什么： "无需利托那韦"正被Mpro抑制剂逐步实现，不再是独有竞争优势 真正的差异化价值在于免疫调节功能能否转化为Mpro抑制剂无法实现的临床结局——长新冠预防 但这一假设需要独立的临床试验验证，目前无人体数据支撑 产业观察要点： 1. HL-21的首批人体数据将是赛道风向标。 作为第一个进入临床的PLpro抑制剂（基于GRL骨架），HL-21将回答PLpro在人体中的安全性和靶点结合能否重现。WEHI-P系列的全新骨架在HL-21数据积极的前提下构成差异化优势。 2. 广谱抗冠状病毒潜力是战略加分项。 WEHI-P70对SARS-CoV-2、SARS-CoV、NL63均有纳摩尔级活性[2]，在大流行准备框架中可能获得超越单一适应症的战略定位。 3. 估值回归常识。 不要用"患者数量×假设市占率×假设单价"做早期估值——从临床前到上市的成功率极低（行业平均<10%），上市后还需面对定价、医保准入、真实世界疗效等多重不确定性。 · · · · · 七、结语——动物模型完成初步概念验证，人体证据仍是分水岭 WEHI-P8研究提供了一个有价值的科学方向：发现了全新的PLpro抑制剂化学骨架，靶向了一个此前未被利用的结合位点，并在动物模型中展示了预给药条件下减轻部分长期病理指标的潜力。 但这一研究留下了几个必须由后续工作回答的关键问题：感染后启动治疗是否同样有效？小鼠模型的病理改善能否在人体临床终点上体现？PLpro的免疫调节功能在人体中能否转化为可测量的临床获益？ 对于关注这一领域的从业者，核心关注点应聚焦在两个节点：一是PLpro赛道先行者HL-21的首批人体数据——它将为整个靶点提供第一个临床锚点；二是ensitrelvir在暴露后预防获批后的真实世界数据——它将定义PLpro抑制剂在"预防长期后遗症"这一差异化终点上需要超越的临床基准。 PLpro抑制剂的故事刚刚开始，但距离结局还很遥远。概念的吸引力不能替代数据的说服力。 · · · · · 引用文献 [1] WHO Coronavirus Dashboard. https://covid19.who.int/ [2] Bader SM, Calleja DJ, Devine SM, et al. A novel PLpro inhibitor improves outcomes in a pre-clinical model of long COVID. Nature Communications. 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-57905-4. PMID: 40180914. [3] NIH RECOVER Initiative. https://recovercovid.org/ [4] Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nature Reviews Microbiology. 2023;21(3):133-146. [5] Maestri E, Kwon WJ, Zheng H, et al. Systems Immunology of Long Covid: Insights from the STOP-PASC Clinical Trial. The Journal of Immunology. 2026;15(Supplement_1). 免责声明： 本文为医药行业研究与科学传播内容，基于公开发表的学术论文和官方数据整理，不构成任何医疗建议、用药指导或投资建议。文中涉及的药物研发进展均处于不同研究阶段，其安全性、有效性需经严格的临床试验验证。任何健康相关决策请咨询专业医疗人员，任何投资决策请基于独立判断和专业顾问意见。