Rituximab(Sandoz International GmbH)

摘要 2026年6月3—6日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在伦敦ExCel举行。本届大会的一个核心信号清晰而系统：以CD19-CAR-T为代表的B细胞清除疗法，正在将自免疾病从"终身服药管理"推向"单次干预、长期停药"的新范式。 本文梳理了从生物制剂时代到细胞疗法的路径演变，基于EULAR 2026上公布的关键临床证据——包括德国Erlangen大学团队的4年长期随访、Cabaletta Bio在多种自免适应症中的注册级数据、Cullinan的皮下CD19 TCE首次临床结果、以及Novartis的全管线押注——论证这一范式转换的底层逻辑、数据支撑与未来走向。第一部分：治疗范式的源流——从"持续用药"到"单次治愈"1.1 自免治疗的三个时代 自免疾病的现代治疗史可以划分为三个逐级递进的阶段，每一阶段都对应着不同的治疗哲学。 维度 1.0时代：非特异性免疫抑制 2.0时代：靶向生物制剂 3.0时代：细胞治疗 代表药物 糖皮质激素、环磷酰胺、MTX TNFi、IL-17i、JAKi、抗BAFF CD19-CAR-T、CD19 TCE 给药方式 每日口服/静脉冲击 皮下注射（每2周—3月） 单次输注/周期给药 治疗目标 控制急性炎症 维持低疾病活动度 无药缓解/免疫重置 停药可能性 无（依赖终身用药） 极低（复发率高） 有（长期随访数据支持） 对标肿瘤学 化疗时代 靶向治疗时代 免疫治疗时代 这一类比并非牵强。肿瘤学在过去二十年中完成了从"持续化疗控制"到"免疫检查点抑制剂有限周期给药追求长期无病生存"的范式转换。自免疾病正在走相同的路，只是晚了大约十年。1.2 生物制剂时代的"天花板" 生物制剂是过去二十年自免治疗的最大进步。TNF抑制剂在RA中实现ACR70缓解率约20-30%，IL-17抑制剂在银屑病中实现PASI90超过80%，JAK抑制剂提供了口服便利性。但这些药物有一个根本性局限：治疗停止后，疾病几乎必然复发。 以rituximab（RTX）为例——CD20单抗可以实现持续的B细胞清除，但停药后B细胞通常在6-12个月内恢复，疾病随之复发。2025年发表的Meta分析显示，RTX停药后SLE复发率在12个月时约为35-50%。这是生物制剂的天然天花板：它们清除终末分化的B细胞或阻断单一炎症通路，但没有改变免疫系统本身的病理格局。 本届EULAR大会上，诺华公布的Cosentyx在风湿性多肌痛（PMR）中的REPLENISH III期研究——全球最大规模的PMR III期试验——证明了生物制剂在新适应症中的价值。但Cosentyx仍需要每4周注射维持。这是2.0时代的典型特征：疗效越来越好，但停药仍然不可行。第二部分：范式转换的底层逻辑——细胞疗法如何重塑治疗目标2.1 CAR-T在自免中的作用机制 CAR-T的底层原理与生物制剂有本质区别。它不是持续外源性给药，而是一次性制造的"活的药物"——患者自体T细胞被工程化表达抗CD19 scFv，回输后在体内扩增、杀伤CD19+ B细胞，完成使命后在数周到数月内自然耗竭。自免疾病中，被清除的致病性B细胞（产生自身抗体、呈递自身抗原给T细胞）的重建速度显著慢于正常B细胞。这给免疫系统提供了一个"重置窗口"——在致病性B细胞恢复之前，调节性T细胞（Treg）和自身耐受机制有机会重新建立优势。Erlangen大学Schett团队的转化研究显示，CAR-T治疗后B细胞重建的顺序是：transitional B细胞（移行B细胞，多为naïve表型）最早恢复，随后是成熟naïve B细胞，而记忆B细胞和浆母细胞的重建明显延迟。这种选择性重建格局很可能正是免疫重置的细胞学基础。2.2 CART自免积累数据为何这么久 CAR-T在血液肿瘤中2017年就已获批（tisagenlecleucel），但直到2025-2026年才在自免中形成临床共识。三个驱动力叠加形成了这个时间节点： 第一，安全性数据的充分积累。肿瘤CAR-T的核心安全性风险——CRS（≥3级约10-46%）、ICANS（约12-40%）——在没有肿瘤负荷的自免患者中显著降低。Erlangen团队ACR 2025报告显示，30例自免患者中≥3级CRS和ICANS发生率均为0%，仅观察到轻度CRS（1-2级，可控）。 第二，"免疫重置"概念的确立。从2022年首例SLE患者接受CAR-T后实现无药缓解的概念验证，到2024年NEJM发表的15例长随访队列，到2025年ACR的30例数据更新，再到本届EULAR的4年随访——"清除-重建"范式已经从个案报道走向了有系统证据支持的临床框架。 第三，可及性障碍的系统性突破。Cabaletta的PC-free方案探索消除清淋化疗需求；Cullinan的皮下TCE实现门诊即用；Fate的iPSC来源现货型CAR-T也在本届亮相。三条路径同时解决"细胞治疗门槛太高"的问题，意味着细胞疗法从末线向前线迁移的技术条件正在成熟。第三部分：EULAR 2026关键证据深度解析3.1 Erlangen大学团队：CD19-CAR-T 4年长期随访数据 作为该领域最具标志性的研究组，Georg Schett团队在本届EULAR上提交了CD19-CAR-T在自免疾病中最长的前瞻性随访更新（摘要POS0729）。 参数 数据 总队列 30例（18 SLE + 7 SSc + 5 IIM）；含2例儿童SLE 治疗来源 同情用药（n=19）+ CASTLE Phase I/II（n=11） 清淋方案 氟达拉滨+环磷酰胺 中位随访 2.5年（范围0.5 - 4年） CAR-T体内存续 均值47天 [16-100天]；26/30例完全清除至<1 cell/μL SLE: DORIS缓解率 100%（所有可评估患者，6个月内达到） SLE: 无免疫抑制剂 所有DORIS应答者均停用免疫抑制剂 IIM: ACR/EULAR major response 100% SSc: ILD无进展率 100%（无肺功能恶化） CRS ≥3级 0% ICANS ≥3级 0% 解读：4年数据的临床意义不仅在长期有效性，更在于验证了"单次治疗→免疫重置→长期无药缓解"这一核心假说。rituximab在SLE中的B细胞清除通常在6-12个月后逆转，停药复发率约35-50%。CAR-T的4年无药缓解数据在自免治疗史上是前所未有的。3.2 Cabaletta Bio：rese-cel多点覆盖，注册路径明确 3.2.1 RESET-Myositis（DM/ASyS） 终点 数据 备注 DM: IM-free 中度TIS（≥40）@16周 83%（5/6） 达到注册终点疗效门槛 ASyS: IM-free 中度TIS（≥40）@16周 75%（3/4） IM-free缓解最长维持 1.5年 所有应答者持续无免疫抑制剂 关键性研究计划（DM/ASyS） 14例队列 16周主要终点；激素≤泼尼松10mg/d BLA目标时间 2027年下半年 注：IM-free = immunomodulator-free（停用免疫调节剂）；TIS = Total Improvement Score（ACR/EULAR肌炎应答评分） 3.2.2 RESET-SSc（系统性硬化症） 终点 数据 SSc-ILD患者36周FVC改善（中位数） +7.5% 免疫抑制剂停药 全部停用，激素减停 3.2.3 PC-free（无预化疗）狼疮队列 Cabaletta在本届EULAR的一项重要更新是PC-free队列的早期数据。在最低剂量组（不清淋），首批2名SLE患者中已有1例实现深度B细胞清除，其药效学模式与接受标准预处理的RESET-SLE患者相似。更高剂量PC-free队列正在入组（狼疮+天疱疮PV）。如果成功，将消除自免CAR-T推广中最大的操作障碍。 注册状态：RESET-SLE (NCT06121297)等正在招募。关键性研究计划2026年Q4启动。3.3 Cullinan Therapeutics：CLN-978——皮下CD19×CD3 TCE首次自免数据 Cullinan（NASDAQ: CGEM）的CLN-978代表了另一技术方向——TCE模式。皮下注射的CD19×CD3双特异性TCE：不需要清淋、不需要采集细胞、即用型、可在门诊给药。 参数 数据 分子 CLN-978：CD19×CD3双特异性TCE 给药方式 皮下注射 Phase 1: OUTRACE RA 活动性、难治性RA Phase 1: OUTRACE SLE 中重度SLE EULAR 2026首发数据 CD19+ B细胞深度清除（外周血+组织） 后续里程碑 多剂量RA数据：2026Q3；Sjögren数据：2026Q4 Immunology Day 2026年6月10日（纽约） CLN-978的意义：如果TCE能在安全性-疗效平衡上匹敌CAR-T，将极大拓展自免细胞治疗的可及性。目前CD19×CD3 TCE（如blinatumomab）需持续静脉输注，皮下剂型如果成功将解决这一问题。但挑战在于：TCE是连续给药方案，是否能实现与CAR-T相当的"免疫重置"效果，需要更长随访数据。3.4 Novartis：三线并进的策略信号 诺华在本届EULAR发布31篇摘要，同时覆盖生物制剂、单克隆抗体和CAR-T三条技术路线。这种全线布局本身就是策略声明。 管线 适应症 EULAR 2026关键数据 路径性质 Cosentyx (IL-17A) 风湿性多肌痛(PMR) REPLENISH III期（最大PMR III期） 生物制剂：持续给药 Ianalumab (BAFF-R mAb) 干燥综合征/SLE III期108周中期数据 + SLE II期 单抗：持续给药 Rap-cel (CD19-CAR-T) SSc/IIM/SLE 早期临床数据 细胞疗法：一次输注 三线并进的逻辑：Cosentyx和ianalumab守住当下——它们是成熟的商业化产品，但受限于"持续给药"的内在局限。rap-cel押注未来——如果CAR-T范式成功，诺华需要有自家的自免CAR-T管线。3.5 Daratumumab：CD38互补路径 Charité医院的Alexander教授报告了daratumumab（CD38单抗）在难治性SLE中的长期扩展研究（OP0340）。CD38策略与CD19互补：CD19-CAR-T对长寿命浆细胞（LLPC）清除不完全（LLPC表面CD19表达极低），而CD38在LLPC上高表达。CD19-CAR-T + CD38清除策略在理论上存在互补可能，本届已有探索性讨论，但尚无正式临床数据。3.6 Fate Therapeutics：iPSC来源现货型CAR-T Fate（NASDAQ: FATE）在本届EULAR和ASCO同时展示iPSC来源CAR-T在自免中的早期数据。自体CAR-T需2-4周制备周期，而iPSC-CAR-T是异体现货型，可随时使用、标准化生产。数据尚极早期，但指向自免细胞疗法可及性突破的下一个前沿。第四部分：数据综述与管线全景 以下表格汇总了本届EULAR上披露的主要B细胞清除自免治疗管线的关键数据。 管线/研究 技术路线 适应症 N 关键疗效数据 安全性 Erlangen CD19-CAR-T 自体CAR-T SLE/SSc/IIM 30 SLE: 100% DORIS; IIM: 100% MR; SSc: 0%进展 ≥3 CRS/ICANS=0% Cabaletta rese-cel (DM) 自体CAR-T DM 6 83% IM-free moderate TIS @16周 良好 Cabaletta rese-cel (ASyS) 自体CAR-T ASyS 4 75% IM-free moderate TIS @16周 良好 Cabaletta rese-cel (SSc) 自体CAR-T SSc-ILD 待公布 FVC +7.5% @36周 待公布 Cabaletta PC-free SLE CAR-T无清淋 SLE 2+ 1例深度B细胞清除 极早期 Cullinan CLN-978 SC CD19×CD3 TCE RA/SLE Ph1 B细胞深度清除 首次自免数据 Novartis rap-cel 自体CAR-T SSc/IIM/SLE Ph1早期 待公布 Fate (iPSC-CAR-T) 现货型CAR-T 自免 极早期 待公布 Daratumumab LTE CD38 mAb SLE Ph2 LTE 长期扩展数据 已获批骨髓瘤 注：数据来源为EULAR 2026公开发布信息。部分管线具体数据以公司正式新闻稿为准。第五部分：自免治疗新范式的分层架构 综合本届EULAR的证据，自免疾病治疗正在形成三层递进的结构： 第一层——即时控制（月级别）：生物制剂/JAK抑制剂。目标：快速控制急性发作、桥接治疗。代表：Cosentyx（PMR）、ianalumab（干燥综合征/SLE）。局限：依赖持续给药，停药复发率高。这是当前的标准治疗基线。 第二层——深度缓解（半年至年级别）：TCE/即用型B细胞清除方案。目标：门诊给药、无需清淋、较长时期的B细胞清除。代表：CLN-978（皮下CD19 TCE）。核心问题：TCE的长期疗效（＞1年）能否匹敌CAR-T。 第三层——免疫重置（年份至永久性无药缓解）：CAR-T。目标：一次治疗、长期停药。代表：Erlangen 30例4年数据、Cabaletta rese-cel、Novartis rap-cel。核心优势：4年无药缓解的实证数据支持。当前挑战：制备周期（2-4周）、清淋化疗耐受性、制造成本。 三层架构并非取代关系，而是治疗深度的递进。未来风湿科医生可能根据疾病严重度、器官受累程度和既往治疗反应，为患者在三个层次间选择：轻中度→第一层；中度难治→第二层；重度/器官威胁→第三层。结语 EULAR 2026提供了一个清晰的信号：以CD19-CAR-T为代表的细胞疗法在自免疾病中的角色，已经从"早期的好奇"变成"不可忽视的范式"。4年无药缓解的长期数据、跨适应症的疗效可复制性、多条技术路线同时推进的可及性突破，构成了一个完整的证据和趋势闭环。参考文献 [1] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med 2024; 390:687-698. [2] Müller F, et al. Safety and Long-term Efficacy of CD19-CAR T-cell Therapy in 30 Patients with Autoimmune Disease. ACR 2025, Abstract. [3] Schett G, et al. 4-Year Follow-up of CD19-CAR T-cell Therapy in SLE. EULAR 2026, POS0729. [4] Cabaletta Bio. EULAR 2026 Press Release, June 3, 2026. [5] Cullinan Therapeutics. CLN-978 Initial Data at EULAR 2026. Press Release, May 18, 2026. [6] Novartis. Data at EULAR 2026 — Broad Immunology Portfolio. Press Release, June 1, 2026. [7] Alexander T, et al. Daratumumab in Refractory SLE: LTE of Phase 2. EULAR 2026, OP0340. [8] Fate Therapeutics. Presentations at ASCO/EULAR 2026. Press Release. [9] Mougiakakos D, et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory SLE. N Engl J Med 2021; 385:567-569.

📋数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE） 📅 统计周期：2026年5月27日承办 ⚠️ 重要说明：本公众号聚焦国内生物制品企业的受理动态，以下仅收录当日CDE公示的本土企业受理信息，不含纯外资进口申报项目。📊 核心速览 今日CDE新增国内生物制品受理5条，覆盖5家药企、5款差异化品种，包括上市后补充申请与全新临床申报双大类；双抗、新一代ADC、三功能融合蛋白、首创唾液酸酶药物同台亮相，肿瘤免疫赛道内卷加剧，创新层次再度升级。 🔹补充申请（2条）：康方生物卡度尼利单抗、复宏汉霖HLX79，头部药企完善大品种全生命周期布局。 🔹新药IND（3条）：爱思迈CD20×CD3双抗EX103、复宏汉霖PD-L1 ADC HLX43、谊众子公司佑希创FIC三功能抗体YXC-001。 💡 行业看点：复宏汉霖单日双项受理，创新ADC+首创融合蛋白双线并行，研发执行效率领跑国内Biopharma。📋 今日受理信息一览 受理号 药品名称 类型 申请类型 企业名称 CYSB2600156 卡度尼利单抗注射液 治疗用生物制品 补充申请 康方药业有限公司 CXSL2600575 EX103注射液 治疗用生物制品 新药（IND） 广州爱思迈生物医药科技有限公司 CXSL2600574 注射用HLX43 治疗用生物制品 新药（IND） 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 CXSL2600573 注射用YXC-001 治疗用生物制品 新药（IND） 上海佑希创医药科技有限公司 CXSB2600097 HLX79 注射液 治疗用生物制品 补充申请 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司1. 卡度尼利单抗注射液 🔥🔥🔥 受理号：CYSB2600156 企业：康方药业有限公司（康方生物全资子公司） 申请类型：补充申请 卡度尼利单抗是全球首款获批上市的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，作为康方生物IO 2.0战略核心支柱，目前已获批复发/转移性宫颈癌、一线宫颈癌、一线胃癌三大适应症，且全部成功纳入国家医保目录，凭借高可及性快速放量。 💰 2026年资本动态 🔥🔥🔥：2025年通过股份配售完成大额募资，融资能力行业顶尖；中信建投维持“买入”评级，看好双抗矩阵海内外同步兑现，国际化成长空间广阔。2. EX103注射液 🔥🔥 受理号：CXSL2600575 企业：广州爱思迈生物医药科技有限公司 申请类型：新药临床试验申请（IND） EX103是爱思迈依托自主ExMab®平台打造的国内首款CD20×CD3双特异性抗体，本次IND申报推测为拓展自身免疫疾病新适应症。 该品种在B细胞淋巴瘤领域展现出顶级临床疗效：I期临床数据显示，整体客观缓解率ORR达77.8%，完全缓解率CRR高达55.6%；IIa期30mg剂量组中，弥漫大B细胞淋巴瘤患者疾病控制率DCR为92.0%、ORR为80.0%。目前药物顺利推进至II期临床，公司规划2026-2027年申报突破性疗法，冲刺有条件上市。 爱思迈ExMab®双抗平台已拿下中、美、日、韩等多国专利授权，获评波士顿咨询（BCG）国内顶尖双抗技术平台。公司管线覆盖9款肿瘤创新药物，3款获批国内IND、1款斩获美国FDA临床许可，梯队布局完善。 💰 资本动态 🔥🔥：2021年8月完成亿元级Pre-B轮融资，由达泰资本领投，开发区基金、斐君永平资本跟投；资金专项用于EX101、EX103双抗临床开发及早期管线IND申报。3. 注射用HLX43 🔥🔥🔥 受理号：CXSL2600574 企业：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 申请类型：新药临床试验申请（IND） HLX43是复宏汉霖自主研发的新一代PD-L1 ADC药物，依托全人源IgG1抗体搭配创新连接子与拓扑异构酶抑制剂载荷，DAR值稳定约8.0，兼具靶向毒素杀伤与全局免疫激活双重作用机制。 临床数据显示，该药物不受非小细胞肺癌组织亚型、脑转移、PD-L1表达高低限制，对多线经治晚期NSCLC均具备优异疗效与安全性。核心PFS关键数据将于5月30日ASCO年会以快速口头报告形式全球首曝，同时鼻咽癌II期数据同步壁报展示。 💰 2026年资本动态 🔥🔥🔥：西部证券维持“买入”评级，预判2026年营收73.97亿元、净利润9.35亿元；已与Sandoz、雅培、卫材等跨国药企达成多项海外授权合作，全球化版图日趋完善。4. 注射用YXC-001 🔥🔥🔥 受理号：CXSL2600573 企业：上海佑希创医药科技有限公司（上海谊众全资子公司） 申请类型：新药临床试验申请（IND） YXC-001是一款First-in-Class三功能抗体融合蛋白，专为晚期实体瘤打造，创新性整合PD-1抗体、抗VEGF抗体与低毒性优化IL-2细胞因子三重功能。药物可同步实现解除免疫抑制、重塑肿瘤血管微环境、靶向激活效应T细胞三大作用，形成协同抗肿瘤闭环。 上海佑希创为A股上市药企上海谊众（688091.SH）全资子公司，也是母公司切入创新生物药赛道的核心战略载体；本次IND受理，标志着上海谊众正式完成从传统化药向高端生物创新药的战略转型。 💰 资本动态：背靠上市公司平台，资金储备充足，研发资源由母公司全方位统筹赋能。5. HLX79 注射液 受理号：CXSB2600097 企业：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 申请类型：补充申请 HLX79是复宏汉霖引进自Palleon的潜在FIC唾液酸酶融合蛋白，独享中国及港澳台地区开发、生产、商业化全部权益。药物通过酶解免疫细胞表面唾液酸聚糖，重塑肿瘤及自身免疫疾病微环境，目前核心管线聚焦自身免疫肾病。 现阶段HLX79联合利妥昔单抗，针对膜性肾病、狼疮肾炎等活动期肾小球肾炎的II期临床有序推进，已于2025年8月完成首例患者给药。 💰 资本动态：同步参考复宏汉霖。✨ 今日亮点 & 融资速览 亮点 详情 🌟 康方双抗持续放量 卡度尼利单抗提交补充申请，结肠癌、皮下剂型双管线同步加码，手握88亿现金储备，坐稳国产双抗龙头地位 🧬 国产双抗再添猛将 爱思迈EX103开启新适应症申报，CD20×CD3靶点数据亮眼，淋巴瘤临床缓解率领跑同类国产分子 🎯 复宏汉霖双线丰收 PD-L1 ADC（HLX43）IND+唾液酸酶（HLX79）补充申请同日受理，ASCO重磅数据即将揭晓 💊 FIC融合蛋白首度面世 谊众子公司佑希创YXC-001顺利IND，三重功能协同增效，临床前疗效超越主流PD-1双抗 🔬 自免赛道全新解法 HLX79深耕肾小球肾炎赛道，FIC唾液酸酶机制新颖，补齐复宏汉霖自身免疫管线短板 💰 5月27日相关企业融资/资本红榜 企业 核心事件 金额 时间 康方生物 2025年度产品销售收入 30.33亿元（同比+51.48%） 2025年报 康方生物 年末现金及银行结余 88.22亿元 2025年末 爱思迈生物 Pre-B轮战略融资 亿元人民币 2021年8月 复宏汉霖 2025全年营收/净利润 66.67亿元 / 8.27亿元 2025年报 复宏汉霖 海外产品收入增速 同比增长超100% 2025全年 声明：本文所有受理数据取自CDE官方公示，企业经营、管线进展、融资信息均溯源上市公司公告、企业官网及权威行业媒体；全文仅供行业交流参考，不构成任何投资建议。