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北京必诺达 · 注册科学观察 栏目一 · 全球监管动态速递 ｜ 第 011 期 · 2026-09-07 各位读者好，这是「北京必诺达 · 注册科学观察」的第 011 期。本期我们把镜头从"又批了什么"移开，对准一件更影响日常申报的事：CDE 于 08-31 发布《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则（征求意见稿）》，把单抗非临床评价从"默认做全套动物试验、企业论证为什么可以少做"，翻转为"先做证据权重（WoE）评估、再论证哪些动物试验真正必要"——WoE 充分时，3 个月重复给药毒性试验即可支持上市申请，类器官、器官芯片、多组学与计算模型首次被明文写入注册证据池。这不是一次技术性微调，而是非临床评价范式的换轨：它把举证责任从"少做了要解释"改为"多做了要论证"。同一周，NMPA 批准五款创新药，其中两款 RSV 预防单抗同日落地；09-02 又发布第 86 号公告，把一致性评价从口服固体制剂与注射剂扩围到"其他剂型"——对持有一批外用、吸入、滴眼剂批文的企业，这是直接的合规倒计时。海外一侧，FDA 九月审评日历密集（UX111 的 CMC 与设施检查 CRL 值得每个做生物制品的企业读一遍），EMA 则在 09-02 悄悄启动了上市前沟通（pre-submission interactions）试点改革、09-04 发布集中程序 ePI 提交指南。不止告诉你发生了什么，更回答它意味着什么、接下来会怎样。栏目一：全球监管动态速递编者按 本期三条主线。一是"非临床评价的举证责任反转"——CDE 单抗动物试验减替征求意见稿确立 WoE 为顶层决策框架，一般毒理、长期毒性、生殖毒性、致癌性、免疫毒性、幼龄动物毒性、联合用药毒性全部先过 WoE 这一关；6 个月→3 个月只是最直观的收益，真正的变化是审评的关注点从"是否完成了规定试验"转向"现有证据是否足以支撑对风险的充分认知"。加之 FDA 2025-12 单抗简化非临床草案、2026-05 扩展至肿瘤治疗生物制品及偶联产品、EMA 2026 非人灵长类 3R 实施文件、PMDA 单抗一般毒性评价考量文件，全球主要监管机构的减替布局已在同一年完成合拢。二是"中国创新药的批量兑现与提速机制常态化"——09-04 五款创新药同日获批，两款 RSV 预防单抗并行落地使国内该靶点从空白直接进入"同批两个"的竞争格局；优先审评从纳入到获批 7 个月，2026 年至今全国 59 款创新药获批。三是"存量品种的合规闸门同步收紧"——一致性评价向其他剂型扩围、愈美制剂由 OTC 转为处方药、进口药品批次暂停销售、中药饮片 GMP 附录征求意见，四条动作指向同一个方向：上市后不是终点，证据要跟着产品全生命周期走。本期速览CDE 08-31《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则（征求意见稿）》 ：确立 WoE 框架，非晚期肿瘤适应症且 WoE 充分者可用 3 个月重复给药毒性试验支持上市申请（传统 6 个月）；无药理相关种属且非动物数据充分时一般毒理可被完全替代；类器官、器官芯片、多组学、计算模型首次进入注册证据池。征求意见期一个月。NMPA 09-04 批准五款创新药 ：醒脾解郁片（中药创新药，轻中度抑郁症）、芮特韦拜单抗注射液（新多妥，RSV 预防）、库莱韦拜单抗注射液（RSV 预防）、利扎布替尼片（慢性/持续性原发 ITP）、艾曲帕米鼻喷雾剂（成人 PSVT）。NMPA 09-02 第 86 号公告 ：启动化学药品其他剂型（除口服固体制剂和注射剂外）仿制药质量和疗效一致性评价工作。NMPA 09-01 第 83 号公告 ：愈美制剂由非处方药转换为处方药；08-31 第 81 号公告：对法国 Pierre Fabre 恩考芬尼胶囊部分批次暂停销售、使用。CDE 09-02 第 43 号通告 ：发布《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则》与《化学仿制药特殊滴眼剂研究技术指导原则》；09-04 就《已上市中药变更规格研究技术指导原则》《〈多联疫苗临床试验技术指导原则〉问答文件》公开征求意见。FDA 九月审评日历 ：UX111（AAV9，Sanfilippo A）09-19、Pixclara（胶质瘤 PET 显像剂）09-11、Winrevair 新适应症 09-21、zilurgisertib（FOP）09-26；relutrigine 因补充敏感性分析被认定为重大修订，审评时限由 09-27 延至 12-27。EMA 09-02  启动修订版上市前互动（pre-submission interactions）试点并更新集中程序上市前程序性建议；09-04 发布《集中程序 ePI 提交申请人指南》、公示注射铁剂类 referral（含羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁等 6 种）、公布终止 Visudyne 短缺的新欧盟供应链、就登革热四价疫苗出具 EU-M4all 意见。09-02 NMPA 综合司 就《〈药品生产质量管理规范（2010 年修订）〉中药饮片附录（征求意见稿）》公开征求意见；CDE 08-19/08-21 就细胞与基因治疗药品"先锐计划"相关工作文件征求意见。NMPA/CDE 重点一、CDE《单克隆抗体动物试验减少或替代》征求意见：从"清单执行"到"证据研判" 2026-08-31，CDE 发布《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则（征求意见稿）》，征求意见期自发布之日起一个月。这是我国首份针对特定品类药物系统性提出动物试验减少与替代（Reduction and Replacement）的技术指导文件，适用范围明确限定为传统型单克隆抗体（INN 后缀为 -tug 与 -bart 的免疫球蛋白），不适用于双特异性抗体、ADC、TCE 等复杂抗体构建体。 文件最核心的制度创新，是把证据权重（Weight of Evidence, WoE）确立为动物试验减替决策的顶层框架。按征求意见稿的设计，WoE 的输入要素包括但不限于：靶点表达谱及其生理/病理功能与预测毒性风险；药理作用（靶点特异性、作用机制）与预测的靶点相关/脱靶毒性；短期动物毒性数据、PK/TK 数据及其与临床不良反应的关联；临床研究数据；同表位单抗的研究数据（如已有）。在此框架下：一般毒理学 ：有药理相关动物种属的项目仍需开展动物一般毒理学试验，但 WoE 评估充分时，3 个月重复给药毒性试验即可支持上市申请（非晚期肿瘤适应症），无需沿用传统 6 个月周期；生殖毒性、致癌性、免疫毒性、幼龄动物毒性、联合用药毒性 ：均须先经 WoE 评估风险、优先采用非动物方法；已有单药安全性数据的联合用药，可基于单药数据与文献完成 WoE 评估，仅当初始即为联合开发且无单药数据时方需开展动物试验；完全替代的两类情形 ：无药理相关动物种属且非动物数据可充分评估毒性风险；或已有充分证据表明动物数据无法预测人体反应。即便在完全替代情形下，文件仍建议开展短期探索性动物试验，以评估安全药理学、制剂相关安全性与基本药代，并借助定量系统药理学（QSP）等计算模型拟定首次人体给药剂量——"减替而非废弃"的取向非常清晰；不宜减替的负面清单 ：机理不明的毒性反应、靶点广泛表达等情形。 产业侧最关注的是技术通道的打开：征求意见稿明确鼓励采用科学合理、经一定验证的非动物试验以获得充分的 WoE 数据，并在起草说明与配套解读中把基因组学/蛋白组学、人源细胞模型、类器官与器官芯片、计算模型共同纳入 NAMs 工具池。这意味着相关技术生成的数据不再只是科学参考，而可能直接进入监管决策。 国际对照看，这一动作是与全球同步而非滞后：FDA 于 2025-12-03 发布《Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies》草案，2026 年 5 月进一步将动物试验减少扩展至肿瘤治疗生物制品及偶联产品；EMA 于 2026 年发布人用药物非临床研究中非人灵长类动物 3R 实施文件；PMDA 同期发布单克隆抗体一般毒性评价考量文件。据征求意见稿起草说明，CDE 自 2025 年 4 月启动该课题研究，2026 年 1 月获药品监管科学全国重点实验室资助，路径是"行业调研—审评实践积累—国际思路梳理"，其经验基础来自近年多个采用减替策略的境外单抗品种审评实践。专家视角 ：这份文件最容易被误读成"省钱省时间"，但真正的门槛其实是抬高了。旧模式下，企业的合规动作是机械的——按指导原则把试验做完，资料就站得住；新模式下，每一次"不做某项试验"都必须由一份自洽的 WoE 证据包来支撑，而这份证据包要求研发主体在靶点发现阶段就系统回答靶点表达谱、生理病理功能与预测毒性，在非临床阶段整合药理、毒理、生物信息学数据，在临床阶段持续回溯更新。这对"科学认知深度"的要求远高于对"试验执行能力"的要求。三点务实建议：其一，适用边界先自查——只有传统型单抗（-tug/-bart）在文件覆盖范围内，双抗、ADC、TCE 现阶段不能据此申请豁免动物毒理，把文件当成"全品类松绑"会在 Pre-IND 沟通时直接碰壁；其二，Pre-IND 沟通必须前置——计划用 NAMs 减少或简化动物毒性试验的项目，应在会前沟通中提交完整的毒性风险评估策略、NAMs 试验设计与模型验证资料，这是文件明确给出的通道，也是规避"申报阶段不被认可"这一最大风险的唯一办法；其三，NAMs 的定位是证据补充而非替代承诺——有药理相关种属时动物一般毒理仍必须开展，类器官等仅作补充；即便无相关种属，也须构建完整 WoE 证据包并建议保留短期探索性动物试验。对 CRO 而言，注册级 NAMs 毒性评估能力（模型鉴定、对照设置、重复性、灵敏度、动态范围、批间一致性）将成为大分子非临床业务的分水岭。注册知识库提示 ：单抗非临床安全性评价的审评口径已有明确框架，WoE 只是改变了"如何论证"，没有降低"要回答什么"。按《单克隆抗体重复给药毒性研究技术指导原则（2015）》与 ICH S6(R1) 的口径，种属选择须以靶点交叉结合与功能试验证明药理相关性，重复给药毒性试验（GLP，一般 ≥6 个月；WoE 充分时可论证缩短至 3 个月）须重点关注中枢神经系统毒性等靶点相关风险；遗传毒性（Ames、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变）与局部给药刺激性按一般要求评估。免疫毒性方面，抗药抗体（ADA）对药物桥接功能的潜在中和效应须在非临床与临床之间做桥接评估。幼龄动物毒性研究（JAS）参照 ICH S11（2020）《支持儿科用药的非临床安全性评价》，评估对骨骼、免疫与神经发育的潜在影响——这正是拟支持低龄人群用药时的关键证据。CMC 侧常见口径：纯度（≥95%，HPLC）、宿主细胞蛋白（HCP，<50 ppm）、内毒素（<0.1 EU/mL）、效价、稳定性（3 年、≥80% 活性），抗体聚集 ≤1%，糖基化谱符合人源化标准。常见重大缺陷包括：儿童重复给药毒性数据缺失无法证明安全性外推（M3）、临床试验方案未明确儿童剂量外推依据（M4）、非临床研究结果与临床研究设计不匹配（M4）、工艺验证三批数据不完整无法证明批间一致性（M3）。对照本征求意见稿，企业在 WoE 证据包中必须回答的正是这些既定问题——只是举证方式从"交试验报告"变成了"交论证链条"。二、创新药"五连发"：两款 RSV 预防单抗同日获批，中药创新药与 ITP 新药同步落地 2026-09-04，国家药监局批准五款创新药上市。芮特韦拜单抗注射液（商品名新多妥，珠海泰诺麦博）经优先审评审批程序获批，用于即将进入或出生在第一个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季的新生儿和婴儿，预防 RSV 所致下呼吸道感染；该品种于 2026 年 2 月纳入优先审评审批程序，从纳入到获批仅 7 个月，为国内首批（同批 2 个）、全球第 3 个该类型产品。库莱韦拜单抗注射液（瑞阳（山东）生物制药）同日经优先审评获批，用于即将进入或出生在第一个 RSV 流行季、胎龄 ≥35 周的新生儿和婴儿，预防 RSV 引起的下呼吸道感染，说明书明确不包括患有慢性肺疾病（含支气管肺发育异常）或伴有临床意义先天性呼吸道异常的儿童。 此外，醒脾解郁片（国药集团同济堂（贵州）制药）获批上市，为中药创新药，具醒脾化湿、理气解郁功效，用于轻、中度抑郁症（症见情绪郁闷低落、表情淡漠、倦怠乏力、失眠多梦、少气懒言、食少纳呆、头重肢困等）；利扎布替尼片（Genzyme）获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳或不耐受的持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者；艾曲帕米鼻喷雾剂（Milestone Pharmaceuticals）获批用于成人阵发性室上性心动过速（PSVT）急性症状发作、转复为窦性心律。 产业侧数据：2026 年以来全国共 59 款创新药获批上市，其中广东省 8 款、珠海 3 款（占全省 37.5%）；近两年珠海已有 4 款全国首创 1 类新药获批。专家视角 ：两个 RSV 预防单抗同日获批，最值得注意的不是"填补空白"，而是说明书边界的差异本身就是审评结论的一部分。芮特韦拜的适用表述为"即将进入或出生在第一个 RSV 流行季的新生儿和婴儿"，库莱韦拜则明确限定胎龄 ≥35 周，并排除慢性肺疾病（含 BPD）与伴临床意义先天性呼吸道异常的儿童——这类排除条款通常来自两个来源：一是关键试验的入排标准直接映射（试验未纳入，说明书就不能写），二是对特定人群获益风险的主动判断（早产儿与 BPD 患儿的基础疾病会干扰下呼吸道感染终点判定，也可能放大安全性风险）。对后来者的启示很直接：同类品种申报时，目标人群的界定必须与关键试验入排标准严格对齐，试图在说明书中争取更宽人群，需要的是该人群的独立证据，而不是外推论证。另一层值得关注的机制信号是"7 个月"——芮特韦拜从纳入优先审评到获批仅 7 个月，说明优先审评已从"个案加速"变为可预期的常规通道，这对以临床价值为导向的品种意味着申报节奏可以前置规划；但通道提速的同时，审评对资料完备度的容忍度并未提高，加速的只是排队与审评时序，不是证据标准。中药创新药醒脾解郁片则提示另一条路径：以中医证候与症状群为主要疗效载体的品种，其临床定位与终点选择（量表、证候积分、生活质量）在方案阶段就必须与监管机构充分沟通，否则"有效"与"被认可有效"之间会横着一道方法学鸿沟。注册知识库提示 ：预防用单抗面向新生儿与婴儿人群时，注册难点集中在"怎么把成人/较大儿童的数据外推到低龄人群"，而不是简单收数据。按 ICH E11(R1) 与《儿童临床试验设计技术指导原则（2021）》《儿童用药说明书规范细则（2014）》的口径，审评关注三项：其一，儿科 PK/PD 数据是否足以支持各年龄段（如 <1 岁、1–<12 岁、12–18 岁）剂量推荐，群体 PK 模型是否经外部验证、是否覆盖低体重儿童；其二，安全性数据库中儿童暴露量是否充分，须按年龄分层保证足够样本量，长期安全性（一般 ≥52 周）数据是否完整，儿童生长发育影响是否评估；其三，说明书修订/撰写的临床依据是否涵盖中国儿童人群，亚裔比例过低时须补充种族敏感性分析，不能直接外推。非临床侧，拟支持 <1 岁婴幼儿用药的双抗或单抗，还须按 ICH S11 完成幼龄动物毒性研究（JAS）。常见重大缺陷包括：儿科群体 PK 模型外部验证不足无法支持低龄剂量推荐（M5）、说明书修订依据未涵盖中国儿童人群且缺种族敏感性分析（M1）、长期安全性数据不完整且缺生长发育评估（M5）、儿童重复给药毒性数据缺失无法证明安全性外推（M3）。对照本次两款 RSV 单抗，其胎龄下限与排除人群的写法，正是上述"证据决定边界"逻辑在说明书层面的直接体现。三、一致性评价扩围：第 86 号公告把"其他剂型"纳入 2026-09-02，国家药监局发布《关于开展化学药品其他剂型（除口服固体制剂和注射剂外）仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告（2026 年第 86 号）》。这意味着一致性评价从已开展多年的口服固体制剂、注射剂，正式向其余剂型扩展——外用制剂、吸入制剂、滴眼剂、鼻用制剂、栓剂等长期处于评价范围之外的品种，进入合规倒计时。 配套的技术工具同步到位：CDE 于同日（09-02）发布 2026 年第 43 号通告，发布《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则》和《化学仿制药特殊滴眼剂研究技术指导原则》，为滴眼剂这一"特殊剂型"给出研究与评价路径。此前 CDE 已就《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则》等开展过起草工作，本次为正式发布。专家视角 ：把一致性评价扩围到其他剂型，真正的难点不在"要不要做"，而在"用什么证明一致"。口服固体制剂的标准答案相对成熟——以 BE 研究为主要证据、溶出曲线为药学桥接；但其他剂型的证据结构差异极大：外用制剂多数以体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）结合临床终点或药效学终点论证，吸入制剂依赖体外空气动力学粒径分布（APS/ngi）与体内暴露的双重桥接，滴眼剂则须回答眼部局部暴露与全身暴露的关系、以及防腐剂和渗透压等辅料差异对角膜/结膜的影响。已发布的两份滴眼剂指导原则给出的信号是：监管不会用"一套 BE 打天下"，而是按剂型的释药与吸收机制分别设定证据要求。 对持有相关批文的企业，务实动作是三件事：第一，立即盘点到期的品种清单与参比制剂的可获得性——参比制剂无法明确或无法采购，是这类项目最早遇到、也最难绕开的硬约束；第二，优先做"处方工艺与参比制剂的差异盘点"，因为局部作用制剂的辅料差异（尤其防腐剂、增稠剂、渗透压调节剂）往往比原料药本身更影响疗效一致性；第三，注意评价时限与再注册的衔接，避免因未在规定期限内完成评价而影响再注册与挂网。集采与接续采购的联动也值得提前测算：剂型补齐评价后，原本靠"未被评价"维持的价格与份额格局会被打破。注册知识库提示 ：仿制药质量与疗效一致性评价的证据核心是"药学一致 + 体内一致"的双重桥接，缺任何一环都会被判定为不充分。审评关注点按模块展开：M1 关注生物等效性研究的样本量与统计学方法是否合理、受试者选择与排除标准是否适当；M2 关注 PK/PD 参数是否与参比制剂一致；M3 关注杂质限度、元素杂质 PDE、无菌保证水平与工艺验证三批批间一致性；M4 关注 BE 研究数据是否足以证明生物等效性。常见缺陷中，生物等效性研究关键参数与参比制剂差异较大属重大缺陷（M2），BE 研究数据不充分无法证明生物等效性属重大缺陷（M4），而工艺验证三批数据不完整、无法证明批间一致性（M3）与样本量不足无法保证统计学效力（M1）分别构成一般缺陷与一般缺陷。CMC 侧的一般口径为：原料药与制剂杂质限度须符合《中国药典》规定，元素杂质 PDE 须受控，无菌制剂的无菌保证水平需达 10^6 级别，溶出/释放曲线的相似性与含量均匀度须有批次代表性数据。对照本次扩围的"其他剂型"，企业在立项阶段就应明确：本剂型的体内证据究竟用 BE、临床终点还是体外桥接（IVRT/IVPT/APS）替代，并把该选择在与监管的沟通中先行确认，而不是按口服固体制剂的惯性直接套用。四、上市后与中药条线：转换、暂停、追溯与饮片 GMP 本周国内还有一组指向"全生命周期监管"的动作：09-01 第 83 号公告 ：愈美制剂由非处方药转换为处方药。非处方药转处方药（Rx 化）通常基于上市后安全性监测的新证据，其直接影响是销售终端、广告与患者自我药疗路径的全面收紧；08-31 第 81 号公告 ：对法国 Pierre Fabre Médicament 的恩考芬尼胶囊部分批次暂停销售、使用——进口药品的批次级处置，指向境外生产现场与质量追溯链条的监管触达；09-02 ：NMPA 综合司公开征求《〈药品生产质量管理规范（2010 年修订）〉中药饮片附录（征求意见稿）》意见；09-04 ：CDE 就《已上市中药变更规格研究技术指导原则（征求意见稿）》与《〈多联疫苗临床试验技术指导原则〉问答文件（征求意见稿）》公开征求意见；08-28 ：CDE 就《全身型重症肌无力治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》征求意见，同期公示将 SR604 注射液、GLB-005 片、培元明目丸纳入"关爱计划-延伸"试点项目；08-24 ：CDE 就《药物浓度-QTc 临床研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见；08-27：就 ICH《关于与 ICH E2D(R1) 指导原则协同的信息文件》中文翻译稿征求意见。 同日发布的还有 09-02 第 84 号公告：国家药监局与海关总署就药用类精神药品进出口申报事项作出规定。专家视角 ：把这组动作放在一起看，逻辑是"上市许可不是终点、批文状态随时可被重新定价"。愈美制剂的 OTC→Rx 转换，价值在于它示范了监管如何依据上市后监测证据反向调整产品属性——这类调整不依赖企业申报，而是监管主动发起，企业需要的是监测数据的持续自查能力与应对预案；恩考芬尼的批次级暂停则提示，进口药品的境外生产现场、批次放行与境内追溯链条是一个整体，任何一环的证据缺口都可能直接转化为销售中断。中药条线本周信息密度尤其高：中药饮片 GMP 附录征求意见 + 已上市中药变更规格研究技术指导原则征求意见，两条合起来指向中药的两个长期痛点——前端的原料与炮制过程控制，与上市后变更的举证标准。对中药企业而言，变更规格看似是最"轻"的变更，但其举证要求涉及原料药材、提取工艺、质量标准与稳定性的一体化论证，若日常变更管理中未留存完整的可比性数据，事后补做往往比重新申报更昂贵。注册知识库提示 ：中药品种的工艺变更与规格变更，审评关注的核心始终是"变更前后质量是否一致、该一致性是否被数据证明"。按中药新药与变更研究的一般口径，审评聚焦三类问题：提取工艺的合理性与稳定性（工艺流程图与工艺参数、工艺验证数据是否完整）、原药材的质量控制与溯源（原药材来源与质量标准是否明确）、提取物中有效成分的鉴定与含量测定方法是否科学。常见缺陷中，原药材质量标准不明确无法保证药材质量属重大缺陷（M4），有效成分含量测定方法不科学无法保证含量准确性属重大缺陷（M5），提取工艺验证数据不完整无法证明工艺稳定性属一般缺陷（M3）。中药注射剂还须额外评估过敏反应、静脉炎等特有风险，杂质限度一般要求重金属 ≤10 ppm、有机溶剂残留 ≤0.5%、元素杂质（镉铅砷等）≤0.5 ppm、无菌保证水平 ≥10^6。值得注意的是，生物制品的变更实践提供了可借鉴的举证模板——以已上市单抗的工艺变更为例，审评关注点集中在工艺验证三批数据是否证明批间一致性、新旧质量标准的差异是否影响产品质量与安全性、稳定性数据是否支持新的储存条件，其中"工艺验证三批数据不完整"属重大缺陷（M3）、"缺乏长期稳定性数据"属重大缺陷（M5）。中药变更规格研究可参照这一逻辑组织证据：先证明工艺可控且批间一致，再证明质量标准变更未改变产品，最后用稳定性数据支撑有效期与储存条件。FDA 重点九月审评日历：五个决断日，两种失败模式 九月是 FDA 审评的高密度窗口，五个值得关注的节点：09-11 Pixclara（floretyrosine F18，Telix Pharmaceuticals） ：用于区分复发/进展性胶质瘤与治疗相关改变的 PET 显像剂。FDA 曾于 2025 年发出完整回应函（CRL），要求补充确证性诊断性能数据，企业于 2026 年 3 月重新提交。目前美国尚无氨基酸类 PET 脑肿瘤显像剂获批，而多项国际指南已推荐该类别。09-19 UX111（rebisufligene etisparvovec，Ultragenyx） ：AAV9 基因疗法，用于 Sanfilippo 综合征 A 型（MPS IIIA）。该申请曾于 2025 年 7 月收到 CRL，缺陷指向化学、生产与控制（CMC）信息以及生产设施检查的观察项，企业于 2026 年 4 月重新递交并被受理。申报资料基于 Transpher A 研究（1/2/3 期），含最长 8 年随访数据；在 17 例于 2 岁前或疾病更早阶段接受治疗的患者中，Bayley-III 认知原始评分相对自然史的治疗效应达 23.2 分（p<0.0001）。若获批，将是该疾病的首款疗法。09-21 Winrevair（sotatercept-csrk，Merck）标签更新 ：用于肺动脉高压（PAH）的补充申请于 2026 年 2 月受理，基于 III 期 HYPERION 研究——在近 12 个月内确诊的成人患者中，临床恶化事件风险相对安慰剂降低 76%（HR 0.24，95% CI 0.14–0.41）。这是该产品一年内第二次标签扩展（前一次基于 ZENITH 研究于 2025 年 10 月获批）。09-22 zilganersen（Zanvastro，Ionis） ：亚历山大病 ASO 疗法，PDUFA 目标日期 09-22，实际已于 09-03 提前 19 天获批（详见本刊 009 期深度解读）。09-26 zilurgisertib（Mirum Pharmaceuticals） ：口服 ALK2 抑制剂，用于 ≥12 岁进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者；该病在美国约 300 例、全球约 900 例。安慰剂对照 II 期 PROGRESS 研究队列 1（ENDO 2026 报告）显示异位骨化病灶总体积、新病灶数与 flare 活动均下降。 另一条"非典型"节点同样有教学价值：relutrigine（Praxis Precision Medicines，SCN2A/SCN8A 发育性癫痫性脑病）的审评时限由 09-27 延长至 12-27。企业 06-29 公告说明，延期的直接原因是补充的敏感性分析被认定为重大修订（major amendment），FDA 未要求新的临床研究，也未提出安全性或生产方面的关切。专家视角 ：这份日历里真正值得国内生物制品企业反复读的，是 UX111 的 CRL。它的缺陷不在疗效——Bayley-III 23.2 分、p<0.0001 的效应量在超罕见病领域已相当可观；问题出在 CMC 信息与生产设施检查的观察项。这两类缺陷的共同特点是：它们与临床数据无关，却能让一个有明确临床获益的品种整体推迟一年以上。对基因治疗与细胞治疗企业，这条教训的成本极其高昂——AAV 类产品的工艺与设施一旦在申报阶段被观察项盯上，整改周期通常以年计，且往往牵动非临床批与临床批样品的代表性问题（若整改涉及工艺变更，已完成的毒理数据是否仍具代表性会成为新的追问）。另一点值得注意：本轮日历中 RP1、deramiocel、UX111、Pixclara 均为 CRL 后的重新提交，FDA 选择重新开卷而非把申办者退回临床，说明在证据可修复的前提下，审评更倾向于"补课"而非"重修"；但补课的前提是缺陷可整改——临床设计缺陷通常不属于这一类，而 CMC 与设施缺陷虽然整改周期长，却是可以靠投入解决的问题。relutrigine 的延期则提示另一种风险：企业在审评后期主动补充的统计分析，可能被认定为重大修订而直接重置时钟。这提醒申办者，敏感性分析与补充分析的提交时机需要与 FDA 充分沟通，避免在审评末段"好心补充"换来三个月的时限代价。EMA CHMP2026-09-02 EMA 启动修订版上市前互动（pre-submission interactions）试点 ：同步发布新的 pre-submission interactions 页面、试点阶段附件（Annex to request for rapporteurship）与上市许可申请 pre-submission 互动表格，并更新《集中程序上市前程序性建议（pre-authorisation procedural advice）》。这是一次程序接口的实质性改造，目标是让申办者在正式递交前与 EMA、报告人之间的互动更可预期。2026-09-04 EMA 发布《集中程序 ePI 提交申请人指南》（Guidance for applicants on how to submit ePI in centralised procedures） ，并同步更新电子产品信息（ePI）专题页。ePI 从"格式要求"走向"提交路径的标准化"，意味着电子说明书已进入集中程序的常规操作层面。2026-09-04 EMA 公示注射铁剂类 referral ，涉及羧基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose）、异麦芽糖酐铁（ferric derisomaltose）、葡萄糖酸铁（ferric gluconate）、多聚麦芽糖氢氧化铁复合物、右旋糖酐铁、蔗糖铁等 6 种活性成分——承接本刊 010 期报道的 PRAC 静脉铁剂审查（程序编号 EMA/REF/0000369747），该议题已从委员会审查推进到 referral 程序阶段。同期（09-04）公布 PRAC 8 月 31 日至 9 月 3 日会议要点。2026-09-04 EMA 公布终止 Visudyne（维替泊芬）短缺的新欧盟供应链 ，同日更新该品种短缺页面。短缺治理正从"公告短缺"走向"重建供应链"这一更实质的阶段。2026-09-04 EMA 就登革热四价减毒活疫苗（Takeda）出具 EU-M4all 意见 （用于欧盟境外市场），并同步更新 Qdenga 品种页。EU-M4all（原 Article 58 路径）对目标市场在欧盟外的疫苗企业具有直接参考价值。2026-09-03 EMA 更新《申办者指南：年度安全性报告新增安全性模块》（Sponsor guidance: New safety module on the annual safety report） ；09-04 集中更新多个品种页面，其中含两款利妥昔单抗（Riximyo、Rixathon）——生物类似药在欧盟的生命周期管理已进入常态化阶段。09-02 EMA 与原料药委员会（APIC）举行首次双边会议 ；09-14 至 09-17 为 CHMP 下一次全体会议，是下半年欧盟批准节奏的关键节点。专家视角 ：EMA 本周的两个"程序性动作"——pre-submission interactions 试点与 ePI 提交指南——看似不如批准新闻醒目，却更直接地影响申报成功率与时间表。pre-submission 互动试点的意义在于把"递交前这段模糊期"制度化：谁在什么时候、以什么格式、向谁提出什么问题，从此有章可循。对企业而言，这意味着递交前的准备工作需要更早起跑——申请材料的关键科学问题若能在 pre-submission 阶段与报告人达成初步共识，正式审评阶段的回问（LoQ）轮次与时钟消耗都会显著减少；反过来，若把问题留到正式审评才暴露，集中程序的时钟压力下几乎不存在从容整改的空间。ePI 则代表另一类变化：当说明书从纸面文件变为结构化电子数据，说明书内容的每一次变更都要在数据层面可追溯、可比对、可分发，这对标签管理流程是一次底层改造。对志在出海的中国企业，这两条都值得提前对齐——尤其是生物类似药：欧盟已是利妥昔单抗生物类似药多产品并存的成熟市场，其质量相似性证据的"层级递进"论证方式，正是国内同类品种出海时最容易被追问的部分。按《生物类似药相似性评价指导原则（2021）》的口径，质量相似性须按"层级递进"组织证据：一级结构（氨基酸序列、肽图、N/C 末端测序）→高级结构（圆二色谱、荧光光谱、氢氘交换质谱）→生物活性与功能（体外生物活性、SPR/BLI 受体结合）→纯度与杂质谱（宿主蛋白/DNA、聚体与片段、糖基化修饰）；糖基化通常经 N-糖苷酶酶解后以 HILIC-MS 分析，关键糖型比例与原研产品的差异一般应控制在 10% 以内，电荷变异体须以 CEX-HPLC 监控酸性峰/主峰/碱性峰比例并设定趋势上限；免疫原性评估还须覆盖不同人群与给药途径的差异。常见重大缺陷集中在结构表征不完整未覆盖高级结构（M2）、工艺验证数据不完整（M3）、免疫原性评估不全面（M4）三项。决定产品能否顺利获批的，往往不是"有没有做比较"，而是"比较的层级是否完整、差异是否被解释"。细胞与前沿疗法2026-08-19 / 08-21 CDE 就细胞与基因治疗药品"先锐计划"相关工作文件公开征求意见 。这是继新版 GCP 与注册核查要点之后，CDE 在先进治疗产品领域的又一次制度供给，指向 CGT 品种在研发与申报早期的加速通道设计。2026-08-28 CDE 公示将 SR604 注射液、GLB-005 片、培元明目丸纳入"关爱计划-延伸"试点项目 。"关爱计划"系列试点为缺乏有效治疗手段的严重疾病提供提前通道，其入选品种值得持续跟踪。2026-09-19 UX111（AAV9，Sanfilippo A）PDUFA 决断 （详见 FDA 重点）：该品种曾因 CMC 信息与生产设施检查观察项收到 CRL，2026-04 重新受理；其 Transpher A 研究含最长 8 年随访，17 例早期治疗亚组 Bayley-III 认知原始评分效应达 23.2 分（p<0.0001）。专家视角 ：把"先锐计划"与 UX111 放在一起看，能看到中外在 CGT 领域的两种发力方向：中国在做通道设计（如何让好品种更快进入临床与审评），FDA 在卡产业化能力（工艺、设施与质量体系是否支撑得住商业化）。这两者其实是一枚硬币的两面——CGT 品种真正决定命运的环节，从来不是"能不能做出一剂有效的产品"，而是"能不能稳定、合规、可追溯地做出每一剂"。UX111 的 CRL 正是卡在这一环。对国内的 CGT 企业，两点值得前置：其一，非临床毒理批样品必须与临床拟用样品在生产工艺与质量属性上具可比性，尤其是空壳/实心壳比例与载体基因组完整性——一旦后期工艺整改，前期毒理数据的代表性会被重新追问；其二，长期随访计划的科学性与可行性（随访频率、检测项目、终止标准）本身就是审评关注项，而不是获批后的补充事项。注册知识库提示 ：CGT 产品的非临床长期风险评价，审评最关注的是"证据能不能支撑长期随访承诺"。以 AAV 类产品为例，整合位点分析须对 LAM-PCR 或 nrLAM-PCR 结合 NGS 的方法进行完整验证，明确检测灵敏度（通常需达到可检出低于 0.01%–0.1% 的整合事件）、覆盖度与偏倚性，并提供假阳性/假阴性控制策略；组织样本须基于载体组织亲嗜性（肝、中枢神经系统、视网膜等）选择靶组织与非靶组织，采样时间点应覆盖急性期（给药后 1–4 周）与远期随访期（给药后 6–12 个月及以上）；远期致癌性评估通常需在免疫健全动物模型中进行接近终生观察（一般 12–18 个月），评估肿瘤发生率、潜伏期与恶性程度，若使用疾病模型还须论证背景肿瘤率对结果判读的影响。CMC 侧须明确载体是单链（ssAAV）还是自身互补（scAAV），严格控制 ITR 序列的突变或截短，并保证非临床毒理批与临床批的可比性。对慢病毒载体修饰的 CAR-T 产品，须提供至少 100 个整合位点的分析数据，完成 RCR（复制型慢病毒）检测，并在免疫健全动物模型中以至少 12 个月观察期评估迟发性血液肿瘤风险。常见重大缺陷包括：整合位点分析方法学验证不充分、无法证明能可靠检出低频整合事件（M2/M4）；远期致癌性研究观察时间过短、未达动物寿命大部分（M2/M4）；仅检测混合组织匀浆、未做单细胞克隆或深度测序，无法识别致癌性优势克隆扩增（M2/M4）；长期随访计划不足无法评估迟发性风险（M4）；细胞库建立与鉴定资料（来源、传代次数、基因稳定性）缺失。准入与产业2026 年至今全国共 59 款创新药获批上市 ，其中广东省 8 款、珠海市 3 款（占全省 37.5%）。珠海近两年已有 4 款全国首创 1 类新药获批：2026-04 润都制药盐酸去甲乌药碱注射液（全球首创 1 类化药）、2026-08 丽珠医药莱康奇塔单抗（国内首个 IL-17A/F 双靶点抑制剂）、2026-09 泰诺麦博芮特韦拜单抗注射液，以及 2025-02 泰诺麦博新替妥（全球首创破伤风单抗）。一致性评价向其他剂型扩围 （第 86 号公告，见上文）将重塑外用、吸入、滴眼剂等存量批文的竞争格局，并与集采接续形成联动。2026 年国谈与商保创新药目录价格协商 已于 09-05 在北京启动现场工作环节（详见本刊 010 期），最终结果尚待公布。专家视角 ：59 款创新药获批这一数字本身不是重点，重点是区域创新集群开始成形——珠海一地占广东全省 37.5%，且近两年 4 款首创 1 类新药来自同一批企业的连续产出，说明"单点突破"正在转向"集群跃升"。对注册人而言，这类集群的意义在于审评沟通经验与产业配套的复用：同一区域内企业在优先审评申报、研审联动、现场核查准备上的经验可以快速外溢，地方药监部门"提前介入、专人对接"的机制也确实能压缩申报周期（芮特韦拜 7 个月获批即为一例）。但也要看到另一面：集群化竞争意味着同一靶点、同一适应症的国内竞争者会更快出现，RSV 预防单抗"同批两个"就是最直接的例证。在这种格局下，品种的差异化不再只靠"首个"，而要靠说明书边界、适用人群细分、给药便利性与真实世界证据这些更难被复制的维度——库莱韦拜用胎龄 ≥35 周与排除人群划出的边界，正是这种差异化的一种写法。值得跟踪的三个信号 1. CDE 单抗动物试验减替指南的定稿口径：为期一个月的征求意见预计于 9 月底结束，最终版本中 WoE 的阈值设定与"完全替代"的判定条件，将决定企业实际能减到什么程度。拟用 NAMs 减替的项目，应在 Pre-IND 沟通阶段就把策略与模型验证资料摆上桌面。 2. 一致性评价向其他剂型扩围的落地细则：参比制剂遴选原则、时限要求与未完成评价品种的处置方式尚未完全明确，持有相关批文的企业需要立刻盘点到期的品种清单。 3. UX111 的 09-19 决断：它是对"CGT 品种的 CMC 与设施整改能否在一年内完成并被接受"的一次实测。若获批，将为同类 CRL 后重交的基因疗法提供路径样本；若再收 CRL，其缺陷内容值得每一个 CGT 企业逐条对照自查。数据来源 国家药监局（NMPA）2026 年第 81/83/84/86 号公告与综合司征求意见通知、国家药监局药品审评中心（CDE）2026 年第 43 号通告及各指导原则征求意见通知（《单克隆抗体动物试验减少或替代》《已上市中药变更规格研究技术指导原则》《〈多联疫苗临床试验技术指导原则〉问答文件》《全身型重症肌无力治疗药物临床试验技术指导原则》《药物浓度-QTc 临床研究技术指导原则》、细胞与基因治疗药品"先锐计划"相关工作文件、关爱计划-延伸试点公示）、中国医药报/中国医药创新促进会（创新药五连发）、珠海市场监管与南方日报（芮特韦拜单抗获批与产业数据）、FDA 新闻室与 Federal Register（91 FR 56887，Docket No. FDA-2026-N-9550）、FDA 指导原则文件（Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies, 2025-12-03）、Life Science Daily（FDA 九月 PDUFA 日历与 UX111、Winrevair、zilurgisertib、relutrigine 节点）、Praxis Precision Medicines 公告、EMA 官网 What's New 与会议日程（2026-09-02 至 09-04 更新、CHMP 会议日期、PRAC 会议要点、EU-M4all 意见）、EMA 与 APIC 双边会议信息，以及本地注册库，具体见证据层引用。本栏目由北京必诺达生物医药科技有限公司注册科学团队整理，仅供医药专业人士参考，不构成诊疗或投资意见。 --- 关注「北京必诺达 · 注册科学观察」每期从全球主要监管机构动态中筛出真正影响注册决策的信号，并给出可落地的应对建议。若本期对你有帮助，欢迎转发给同行——专业判断，值得被更多人看见。