Rituximab(Sandoz International GmbH)

自身免疫性疾病在儿童期发病常表现为更具侵袭性的病程，伴随严重的器官损伤与更高的死亡率。传统免疫抑制疗法虽能一定程度上控制病情，但其长期应用带来的生长障碍、感染风险及器官毒性，对正处于发育关键期的儿童而言尤为棘手。尽管B细胞靶向生物制剂（如利妥昔单抗）已被使用，但其疗效往往短暂且无法彻底清除深部组织中的自身反应性B细胞，导致疾病反复。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在成人难治性自身免疫病中展现出“免疫重置”的潜力，然而，这一突破性疗法能否安全用于儿童并带来持久获益，仍是一个悬而未决的关键问题。 来自意大利罗马Bambino Gesù儿童医院与德国埃尔兰根-纽伦堡大学医院的联合研究团队，进行了一项里程碑式的探索。他们利用欧洲“医院豁免”路径，首次系统性地将自体CD19 CAR T细胞（zorpcabtagene autoleucel）疗法应用于8例患有严重难治性自身免疫病（包括狼疮性肾炎、皮肌炎伴肺间质病变等）的儿童与青少年。研究发现，单次输注自体CD19 CAR-T细胞可使患有严重难治性自身免疫病（如狼疮性肾炎、皮肌炎）的儿童实现长期停药缓解，并观察到肾脏、肺部等关键器官损伤的客观修复。治疗安全性良好，仅出现轻度可控毒性。该研究不仅首次在儿童群体中证明了CAR-T疗法治疗自身免疫病的可行性，其揭示的“一次输注、长期缓解”的可能性，正为传统治疗陷入困境的儿童患者带来全新的治愈希望，并有望重塑儿科风湿性疾病的治疗格局。 中文标题：抗CD19 CAR T细胞治疗儿童难治性自身免疫性疾病 期刊名称：Nature Medicine 影响因子：50 发表时间：2026年2月5日 01 研究亮点 1.治疗领域的拓展 首次系统性报告CD19 CAR T细胞在儿童多种自身免疫病中的应用，将CAR T疗法从血液肿瘤成功延伸至儿科风湿病领域。2.“免疫重置”机制的验证 CAR T细胞不仅清除外周B细胞，还深入骨髓与淋巴结，实现系统性B细胞清除与重建，形成以初始B细胞为主的“免疫重置”。3.持久疗效与停药可能 B细胞重建后仍保持无复发，说明疗效不依赖于长期B细胞缺乏，提示CAR T可能重建免疫耐受。4.安全性良好 在儿童人群中仅见轻度毒性，无治疗相关死亡或严重感染，支持在儿科中推进临床试验。5.器官损伤的可逆性 影像学与组织学证据显示肾、肺等重要器官损伤可逆，为治愈性治疗提供可能。 02 研究思路 1.研究设计： 研究路径：采用欧洲“医院豁免”（Hospital Exemption）程序，适用于无有效治疗选择的危重患者。 研究对象：8例儿童（4例cSLE、3例JDM、1例jSSc），中位年龄15岁，病程中位2.75年，均曾接受≥6种免疫抑制剂治疗无效。 2.治疗流程： 淋巴细胞采集 → 自体T细胞制备（使用第二代4-1BB共刺激结构CAR，点对点新鲜制备）。 淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨+环磷酰胺）。 输注CAR T细胞（剂量：1×10⁶ cells/kg）。 长期随访（中位16.5个月，范围9–24个月）。3.主要评估指标： 主要终点：安全性（CRS、ICANS、感染等）、制剂可行性、停用免疫抑制剂。 次要终点：CAR T细胞扩增与持久性、B细胞清除与重建、疾病活动度改善、器官损伤逆转。 03 研究结果 ▏细胞制备与体内扩增获得成功 尽管患儿均经历过长期免疫抑制治疗，但所有患者的自体T细胞均成功制备为CAR-T细胞，平均转导效率达40.5%（图1c）。 图1 | 研究设计与自体zorpcabtagene autoleucel细胞制剂在儿童自身免疫病患者中的表征 a: 研究流程示意图，红色高亮为主要目标。 b: 12天制备过程结束后，输注给每例患者的CAR-T细胞制剂总细胞数。黑线表示中位数。 c: 制备结束时细胞的转导效率。虚线为制剂放行阈值。 d: 制备结束时制剂中活细胞百分比。 e: 输注的每批次制剂中CD4⁺与CD8⁺ CAR⁺ T细胞的百分比。 f: 输注射剂中，CD4⁺ CAR⁺ T细胞亚群（初始、中央记忆CM、效应记忆EM、终末分化效应记忆TEMRA）的分布。 g: 输注射剂中，CD8⁺ CAR⁺ T细胞各亚群的分布。 输注后，CAR-T细胞在患儿体内均出现快速扩增，平均在9天达到峰值，并在外周血中持续存在数周（图2a-c），这为后续的疗效奠定了生物学基础。 图2 | zorpcabtagene autoleucel细胞在儿童自身免疫病患者体内的扩增、存续与分布动力学 a: 通过多参数流式细胞术监测的外周血中CAR⁺ T细胞百分比随时间的变化。 b: 外周血中每微升CAR⁺ T细胞绝对数的流式细胞术分析。 c: 在OPBG中心患者中，通过qPCR评估的外周血中CAR-T细胞的扩增情况，显示每100ng DNA中的转基因拷贝数。 d: 输注后外周血中CD4⁺与CD8⁺ CAR⁺ T细胞比例随时间的动态变化。 e, f: 在OPBG患者不同时间点，通过流式细胞术(e)和qPCR(f)监测的骨髓中CAR-T细胞的生物分布情况。▏CAR-T细胞高效清除了靶向的B细胞，并可能诱导了“免疫重置” 这是产生疗效的直接原因。输注后一周内，所有患儿外周血中的CD19+B细胞被完全清除（图3a）。更重要的是，在后续6个月内，7名患儿的B细胞库得以重建，但重建后的B细胞以初始/过渡表型为主，而致病性的记忆B细胞和浆细胞亚群则持续处于极低水平（图3b, c）。这种重建模式提示，治疗不仅清除了现有异常B细胞，更可能“重置”了免疫系统，使其从自身免疫状态中恢复，这解释了为何在B细胞恢复后疾病仍能持续缓解。 图3 | zorpcabtagene autoleucel输注后的B细胞清除与重建 a: 治疗前（基线）及输注后不同时间点外周血中CD19⁺ B细胞的绝对计数。 b (左): 外周血中B细胞亚群（初始、过渡型、记忆B细胞、浆母细胞）随时间的重建动态。 b (右): 骨髓中B细胞发育各阶段亚群的重建动态。 c (左): 外周血中记忆B细胞的类别转换状态（未转换IgD⁺ vs. 已转换IgD⁻）。 c (右): 骨髓中记忆B细胞的类别转换状态。▏治疗过程安全性可控，是推动临床转化的关键 疗效的取得建立在良好的安全性之上。大部分不良反应轻微，仅6例出现1级细胞因子释放综合征，1例出现1级神经毒性，无严重感染或治疗相关死亡发生。血液学毒性短暂，主要需关注的处理是部分患儿出现的低丙种球蛋白血症，可通过替代治疗管理。▏显著的临床疗效与器官损伤逆转得以实现 这是整个治疗链条的终点和价值的集中体现。在中位16.5个月的随访中，所有患儿均实现了完全停用免疫抑制剂，且无疾病复发。疾病活动得到根本性改善：狼疮患者的SLEDAI-2K评分降至0或接近0，抗dsDNA抗体转阴，补体水平恢复正常；皮肌炎患者的肌力与皮疹显著改善（图4a, b）。 图4 | 自体zorpcabtagene autoleucel在cSLE、JDM和jSSc患者中的临床疗效 a (cSLE): 输注前后疾病活动指数(SLEDAI-2K)、补体C3/C4水平、尿蛋白/肌酐比、24小时蛋白尿及抗dsDNA抗体的动态变化。彩色横线标示各患者B细胞重建时间。 b (JDM): 根据总改善评分(TIS)、肌病活动评分(mDAS)和皮肤活动评分(sDAS)评估的疾病改善情况。彩色横线标示B细胞重建。 c (jSSc): 患者jSSc-FAU003的皮肤厚度评分(mRSS)和疾病严重程度评分(J4S)在治疗后的下降。 d: 治疗前存在间质性肺病的患者，其用力肺活量(FVC)随时间的改善情况。 更具突破性的是，研究通过客观证据证实了器官损伤的可逆性：狼疮性肾炎患儿的重复肾活检显示，肾小球免疫复合物沉积较治疗前显著减少（图5a）；合并间质性肺病的患儿，其肺部CT影像显示病灶明显吸收（图5b-d）。 图5 | zorpcabtagene autoleucel输注后组织水平疾病活动的改善 a: 患者cSLE-OPBG003治疗前及治疗后6个月的肾脏活检免疫荧光染色对比，显示肾小球免疫沉积物（IgG、C3等）显著减少。 b-d: 患者cSLE-OPBG001 (b)、cSLE-OPBG003 (c) 和JDM-OPBG005 (d) 的胸部高分辨率CT图像（轴位和冠状位视图），显示间质性肺病特征（间质增厚、胸膜下条索，橙色箭头指示）在治疗后逐渐吸收改善。 这些发现意味着该疗法不仅能控制症状，更有潜力修复自身免疫病造成的结构性损害。 04 研究总结 本研究首次系统性地证实，自体CD19 CAR-T细胞疗法在儿童及青少年难治性自身免疫病中具备卓越的可行性、安全性及显著疗效。单次输注不仅实现了几乎所有患儿的长期停药缓解，更在部分病例中观察到肾脏与肺部等重要器官损伤的客观逆转，其核心机制可能与CAR-T介导的深度B细胞清除及后续的“免疫重置”有关。该成果标志着细胞治疗从血液肿瘤领域成功拓展至儿科自身免疫病这一全新领域，为传统治疗陷入困境的患儿提供了一种潜在的“一次性治愈”新选择。 05 研究展望 本研究作为一项在“医院豁免”框架下开展的病例系列研究，其样本量有限、随访时间尚短，结论仍需审慎看待。展望未来，以下方向亟待探索： 1.推进前瞻性临床试验：开展更大样本、设置对照组的正式临床试验，以确证疗效并明确最佳适应人群、治疗时机和细胞剂量。 2.建立长期安全监测体系：CAR-T疗法在自身免疫病中的长期安全性（如继发恶性肿瘤、远期感染风险、免疫系统功能完整性）仍需长达十年以上的系统随访。 3.探索疗效预测与耐药机制：需深入探究为何绝大多数患者B细胞重建后仍维持缓解，而个别患者可能出现疾病再活动，以指导个体化治疗。 4.优化治疗策略与可及性：研究如何进一步降低治疗相关毒性、简化制备流程、降低治疗成本，并探索通用型CAR-T等新技术的应用潜力，使更多患儿获益。 本项开创性工作为儿童重症自身免疫病的治疗带来了革命性曙光。随着未来研究的深入与临床转化路径的清晰，CAR-T细胞疗法有望重塑该领域的治疗格局，真正实现从“长期带病生存”到“功能性治愈”的跨越。 参考文献 Becilli, M., Metzler, M., Bracaglia, C. et al. Anti-CD19 CAR T cells for pediatric patients with treatment-refractory autoimmune diseases. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04191-8 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。 公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。 公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼 邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn 编辑丨月亮 排版丨舟舟 审核丨舟舟 往期推荐: Nature Medicine | 历史性突破！重磅发布：世界首例活体基因编辑猪肾移植的完整免疫密码 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 Cell重磅突破：打开胚胎着床“黑箱”，这个人造子宫或成试管婴儿未来“试炼场” Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？