Rituximab(Sandoz International GmbH)

文件pdf领取、咨询、商务合作沟通欢迎电话☎️or添加微信：13380632632（文章最底下也有微信二维码，记得备注企业+职位+姓名） 2025年10月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的一则指南草案，为全球生物医药行业掀起“颠覆性风暴”——这份名为 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Updated Recommendations for Assessing the Need for Comparative Efficacy Studies Guidance for Industry 的文件，宣布大幅简化生物类似药开发要求，核心是在满足“分析相似性”与“药代动力学/药效学（PK/PD）数据”双重前提后，不再强制所有生物类似药开展对比有效性临床研究，同时简化“可互换生物类似药”认定流程，取消强制“转换研究” 这一变革被业内视为自2009年《生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009，简称BPCIA）后，生物类似药监管领域最具里程碑意义的突破——需注意，BPCIA虽作为2010年3月生效的《患者保护与平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act，简称PPACA）第七章组成部分落地，但正式法定名称标注“2009年”，其核心是首次为美国生物类似药设立简化审评路径；而2025年FDA新政则进一步基于高分辨率质谱等现代分析技术的突破，实现从“临床强制”到“数据驱动”的监管升级，标志着全球生物医药从“天价垄断”向“平价可及”的转型正式进入快车道欢迎扫码加入群聊👇 一、天价药困局：5%处方占比，吞噬51%药费的“医疗人质危机”要理解此次FDA政策的重量，首先需直面一个残酷现实：生物制剂已成为全球医疗体系的“资金黑洞”。2024年美国市场数据显示，生物制剂的处方量仅占所有药品处方的5%，但其费用却占据全国药品总支出的51%。美国卫生与公共服务部部长小罗伯特·肯尼迪直言：“这不是医疗保健体系，而是一场人质危机。”这场“危机”的受害者，是无数面临“用药即破产”的患者家庭。全球范围内，单剂量价格突破200万美元的药物已不罕见：用于治疗儿童异染性脑白质营养不良（MLD）的Lenmeldy，单剂费用高达425万美元，相当于9000剂降糖药Ozempic的总价；治疗成人血友病B的Hemgenix，单剂价格350万美元；治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma，单剂费用212万美元。这些药物虽能挽救生命，却因价格成为“少数人的希望”生物药价格高企的核心原因，在于其“不可复制”的研发与生产壁垒。与布洛芬这类小分子化学药不同，生物药（如单克隆抗体、基因治疗药物）的分子量大100-1000倍，结构复杂程度堪比“微观精密仪器”——以单克隆抗体为例，其分子包含两条重链、两条轻链，还存在糖基化、磷酸化等翻译后修饰，这些细微差异直接影响药效与安全性。更关键的是，生物药需依赖活细胞（如CHO细胞）培养生产，温度、pH值、营养成分的微小波动都会改变产品质量，这使得原研药企能通过技术垄断维持高价，形成“研发成功即定价霸权”的格局而本应作为“平价替代”的生物类似药，却长期“哑火”。截至2025年10月，FDA仅批准76款生物类似药，对应获批原研生物药的比例不足10%，且其市场份额始终低于20%。追根溯源，繁琐且昂贵的研发流程是最大障碍：传统生物类似药开发需投入1-3亿美元，其中III期临床疗效研究成本占比超50%，审批周期长达7-9年。这种“高投入、长周期”的门槛，让多数中小企业望而却步，市场长期被跨国药企垄断，生物类似药“平抑药价”的作用无从发挥二、FDA新政：从“临床强制”到“数据驱动”的监管革命，背后是十年科学积淀此次FDA发布的指南草案，并非简单的“政策放宽”，而是基于十年科学数据与技术进步的“监管范式重构”。其核心变革集中在两大维度，每一项都直指生物类似药研发的“痛点”：1. 豁免对比有效性临床研究：现代分析技术“替代”人体试验FDA明确提出，在满足“分析相似性”（Analytical Similarity）与“药代动力学/药效学（PK/PD）数据”双重前提后，不再强制要求生物类似药开展对比有效性临床研究。这一决策的底气，来自高分辨率质谱、多维色谱联用、冷冻电镜等现代分析技术的突破性进展——这些技术能精准检测生物药分子的微小差异，灵敏度远超传统临床终点评估以单克隆抗体为例，过去需通过数百至上千例患者的III期临床试验验证疗效，而如今通过高分辨率质谱可解析其氨基酸序列、糖基化位点与比例，通过多维色谱可分析纯度与杂质含量，通过冷冻电镜可观察空间结构；再结合PK/PD模型（预测药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程），两者结合已能充分证明“与原研药相似”。FDA数据显示，自2015年首个生物类似药（ Zarxio，非格司亭）获批以来，已上市生物类似药的临床疗效试验从未出现“有意义的失败”，这意味着额外的临床研究实则是“资源冗余”，既增加研发成本，又延长患者等待平价药的时间2. 简化“可互换生物类似药”认定：取消强制“转换研究”，药师有权直接换药指南另一大亮点是取消“可互换生物类似药”（Interchangeable Biosimilars）的强制“转换研究”（Switching Studies）。“可互换”是生物类似药的“最高等级”认定，意味着药师可像替换不同品牌的布洛芬一样，直接为患者更换成本更低的生物类似药，无需医生重新开具处方此前，因缺乏“可互换”认定，即使生物类似药已获批，医生与患者仍因“担心疗效差异”倾向选择原研药，导致其市场渗透率低迷。而“转换研究”要求验证“患者从原研药换用生物类似药后，疗效与安全性是否受影响”，这一试验需额外投入数百万美元，且周期长达1-2年。此次FDA取消这一强制要求，将彻底打破“原研药品牌依赖”——据测算，“可互换”生物类似药的市场渗透率可提升至50%以上，直接推动药价下降30%-50%值得注意的是，FDA并非“一刀切”取消所有临床要求，而是设定了严格的前提条件：保留PK和免疫原性研究（前者评估药物在体内的动态变化，后者评估是否引发过敏反应），并明确例外情况（如玻璃体内注射等局部给药产品，因作用部位特殊，仍需临床验证）。这种“科学松绑+风险管控”的平衡，既降低了研发门槛，又保障了用药安全，体现了FDA“以患者为中心”的监管逻辑三、全球监管协同：FDA与EMA联动，药企研发策略集体转向FDA的政策变革并非孤立事件，而是全球生物类似药监管“协同化”的缩影。早在2025年4月，欧洲药品管理局（EMA）就发布 Reflection Paper on Tailored Clinical Approaches in Biosimilar Development，明确“多数生物类似药无需提交疗效比对研究数据”，与FDA此次政策形成“欧美呼应”这种“监管协同”已迅速引发全球药企研发策略的“连锁反应”，原本“重临床、轻分析”的模式正在被颠覆：• 中国百奥泰：2025年5月宣布终止帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）生物类似药的III期临床研究，转而基于“分析相似性数据+PK数据”推进FDA申报，预计研发成本降低60%，审批周期缩短40%；• 德国Formycon AG与瑞士Sandoz AG：同步调整帕博利珠单抗生物类似药研发路径，将资源从“临床受试者招募”转向“分析方法优化”，重点提升质谱检测的灵敏度与稳定性；• 中国翰宇药业：2024年12月凭借“分析相似性+PK数据”，其利拉鲁肽注射液通过FDA的ANDA（简化新药申请）途径获批，成为全球首个豁免人体临床试验的多肽仿制药——这一案例为生物类似药提供了“技术范本”，证明“非临床数据”足以支撑药品安全性与有效性行业测算显示，新政实施后，生物类似药研发成本将降低90%以上，审批周期缩短70%，开发费用可从“数亿美元”压缩至“千万美元”级别。这意味着，更多中小企业将有能力进入生物类似药市场，全球竞争将从“资本垄断”转向“技术比拼”——谁能掌握更精准的分析技术、更稳定的生产工艺，谁就能在市场中占据先机四、关键机构与推动者：谁在改写生物医药规则？这场生物医药行业的“平价革命”，并非单一机构的功劳，而是监管机构、科研团队、行业协会共同推动的结果。每一个参与者，都在这场变革中扮演着关键角色：1. 监管机构：FDA与EMA的“双轮驱动”• 美国FDA：作为全球药品监管的“风向标”，其此次政策基于十年监管经验（2015-2025年批准76款生物类似药）与海量真实世界数据。从政策目标看，这既是响应美国政府“降低药价、缓解医保压力”的战略（2024年美国药品支出超5000亿美元，生物制剂占比过半），也是对“科学监管”理念的践行——不再依赖“一刀切”的临床要求，而是基于技术进步动态调整标准• 欧洲EMA：全球首个建立生物类似药监管框架的机构（2006年批准首个生物类似药Omnitrope），2025年发布的 Reflection Paper on Tailored Clinical Approaches in Biosimilar Development，早于FDA提出“临床研究豁免”的科学依据，为FDA政策提供了“欧洲经验”。欧美监管协同将加速全球标准统一，为药企“一次开发、多地申报”创造条件，避免重复研究与资源浪费2. 科研推动者：Sarfaraz K. Niazi教授的“十年论证”此次政策背后，离不开美国德克萨斯大学药学院Sarfaraz K. Niazi教授的持续推动。这位深耕生物类似药领域30年的专家，自2015年起就通过“公民请愿书”“同行评审论文”等形式，反复向FDA论证“临床疗效试验对生物类似药评估无科学价值”Niazi教授的核心观点是：现代分析技术已能精准表征生物药的分子结构与质量属性，而临床研究受样本量、患者个体差异影响，无法提供“比分析数据更可靠的相似性证据”，反而会增加研发成本与患者风险（如临床试验中的不良反应）。2025年9月，FDA首次采纳其观点，豁免了他团队提交的Stelara（乌司奴单抗，治疗银屑病、克罗恩病）生物类似药的临床疗效研究——这成为全球首个“零临床”获批的单克隆抗体生物类似药，为此次指南草案奠定了“实践基础”Stelara作为全球重磅药物，2023年销售额达108亿美元，其生物类似药的“免临床”获批，标志着单抗类药物研发进入“新纪元”，也让更多药企看到“非临床数据支撑申报”的可能性3. 行业参与者：从“原研巨头”到“生物类似药新势力”• 原研药企：诺华、罗氏、辉瑞、蓝鸟生物等传统巨头，此前通过专利保护、临床壁垒维持生物药高价。新政将加速其“专利悬崖”到来——预计未来十年，全球将有超50款生物药专利到期（如阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等），生物类似药的涌入可能使其价格下降50%-70%。为应对冲击，原研药企已开始调整策略：诺华为Zolgensma拓展“成人脊髓性肌萎缩症”适应症，罗氏加大双抗、ADC等创新药研发，试图通过“新适应症+新剂型”维持市场份额• 生物类似药企业：中国的信达生物、复宏汉霖、百奥泰，印度的Biocon，欧洲的Sandoz、Celltrion等将成为最大受益者。以中国企业为例，此前因III期临床成本高，仅少数产品通过欧盟EMA审批，进入美国市场的更是寥寥无几。新政后，中国企业可凭借“成熟的生产工艺+低成本优势”，将资源集中于分析相似性与PK研究，快速满足欧美合规要求中国生物类似药行业市场规模预计从2020年的183亿美元增长至2025年的550亿美元，年复合增长率超25%。随着FDA政策落地，这一增速可能进一步提升，中国有望成为全球生物类似药的“主要供应基地”五、未来影响：患者减负、产业重构与全球竞争新赛道FDA新政的影响将远超“降低药价”，其将重塑全球生物医药产业的竞争格局，甚至改变各国在产业链中的话语权。这种影响，将从患者、企业、国家三个层面逐步显现：1. 患者与医保：从“用药难”到“用得起”，医保压力大幅缓解对患者而言，生物类似药的加速上市将直接降低用药成本。以治疗类风湿关节炎的阿达木单抗为例，原研药年治疗费用约5万美元，生物类似药上市后价格降至2-3万美元，新政后预计将进一步下降至1.5万美元以下——这意味着，原本“每年花一套房首付治病”的患者，未来可能只需支付“半年工资”对医保体系而言，新政将成为“减负利器”。美国医保每年可节省超100亿美元支出，中国等新兴市场也能通过生物类似药扩大医保覆盖范围——安徽省已启动单抗类生物制剂集采谈判，预计2026年将覆盖10种以上生物类似药，进一步压低采购价格。对罕见病患者而言，这一变革更具意义：此前因患者基数小、研发成本高，罕见病生物药“天价”现象更严重，新政后更多药企将进入罕见病生物类似药领域，患者“有药可医”的希望将大幅提升2. 产业格局：从“跨国垄断”到“多极竞争”，CRO行业迎转型传统生物药市场由辉瑞、罗氏、诺华等跨国巨头主导，新政将打破这一格局：• 中小企业崛起：千万美元级别的研发成本，让更多Biotech公司有能力进入生物类似药领域。这些企业无需投入巨资开展临床试验，只需聚焦“分析技术优化”与“生产工艺稳定”，就能快速推出产品——市场竞争将从“资本驱动”转向“技术驱动”，行业集中度可能下降，创新活力将显著提升• CRO行业转型：传统临床CRO（如昆泰、科文斯）将面临III期订单缩水，而专注于分析检测（如质谱检测、PK/PD建模）的CRO将迎来爆发。预计未来5年，全球生物分析CRO市场规模年增速将超30%，中国的药明生物、凯莱英等企业已开始布局这一领域，试图抢占技术制高点• 专利策略调整：原研药企将从“专利保护”转向“适应症扩展”，通过开发新适应症、新给药途径维持市场份额。例如，罗氏已为贝伐珠单抗拓展“黄斑变性”适应症，诺华为Zolgensma开发“皮下注射剂型”，试图通过“差异化”避开生物类似药的直接竞争3. 全球竞争：中国企业的“国际化机遇”，产业链话语权提升对中国生物医药企业而言，FDA新政是“破局国际化”的关键机遇。长期以来，中国生物类似药行业面临“国内内卷、国际难进”的困境——国内市场已有超20家企业布局阿达木单抗生物类似药，价格战激烈；而欧美市场因临床成本高、合规要求严，仅少数企业能实现突破新政后，这一局面将改变：中国企业可凭借“成熟的CHO细胞培养技术”“低成本的分析检测服务”，快速满足FDA的“分析相似性+PK数据”要求，无需投入巨资开展III期临床。以信达生物为例，其利妥昔单抗生物类似药已在国内获批，若按新政路径申报美国市场，预计研发成本可降低70%，审批周期缩短至2-3年。随着中国生物类似药在欧美市场的渗透，全球产业链将从“欧美研发+全球生产”转向“多极研发+区域生产”，中国有望从“生物药生产大国”升级为“生物类似药创新强国”结语：科学进步终将打破“天价垄断”，让好药惠及每一个人从1938年FDA强制要求药物开展动物试验，到2025年豁免生物类似药临床疗效研究，近百年的药品监管史，本质是“科学进步与患者利益”的平衡史。此次FDA新政，不仅是对现代分析技术的认可，更是对“药品可及性”的回归——当高分辨率质谱能“看见”分子差异，当AI模型能“预测”药物疗效，传统的“临床强制”已不再是保障安全的唯一途径，反而成为“平价药普及”的阻碍对全球患者而言，这场变革意味着“天价药时代”的终结，未来将有更多人能负担起挽救生命的药物；对生物医药行业而言，这是从“垄断红利”转向“创新红利”的开始，行业将更聚焦于“技术突破”而非“壁垒构建”；对中国而言，这是抢占全球生物类似药产业链话语权的“关键窗口”，有望实现“从跟跑到领跑”的跨越正如小罗伯特·肯尼迪所言：“医疗体系不应是‘人质危机’，而应是‘生命保障’。” 当科学进步与政策善意同向而行，“人人用得起好药”的目标，终将从理想照进现实。这场由FDA开启的生物医药“平价革命”，已在全球范围内拉开序幕，而其最终受益者，将是每一个渴望健康的普通人 PS：文章内容为结合公开资料整理，不构成任何投资、用药指导建议，如有任何问题需要沟通，欢迎联系公众号负责机构👇

摘要研究目的 施尼茨勒综合征（Schnitzler综合征）是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，多见于成年人群，主要表现为间歇性发热、荨麻疹样皮疹和副蛋白血症（通常为 IgM 型）。已有研究表明，每日注射白细胞介素 - 1 受体拮抗剂阿那白滞素，可有效控制该疾病的症状和体征。卡那单抗是一种全人源抗白细胞介素 - 1β 单克隆抗体，已获批用于治疗冷吡啉相关周期性综合征。由于其半衰期长达 28 天，给药频率可更低，具有实际应用优势。本试验旨在探究卡那单抗治疗施尼茨勒综合征患者的疗效。研究方法 选取1 例施尼茨勒综合征患者，给予卡那单抗治疗，剂量为 150mg 皮下注射，每 8 周 1 次，连续治疗 6 个月。若停药后疾病复发，则重新开始注射治疗。研究结果 卡那单抗可快速且持续地改善患者临床症状，具体表现为发热和关节痛消失，疲劳感和皮疹几乎完全缓解，C 反应蛋白水平显著降低。在完成 4 次每 8 周 1 次的注射治疗后停用卡那单抗，停药 10 周时患者疾病复发；重新启动卡那单抗注射治疗后，病情得到控制，患者持续处于完全缓解状态。 卡那单抗耐受性良好，治疗期间未观察到注射部位反应、其他不良事件及实验室检查异常。研究结论 卡那单抗具有治疗施尼茨勒综合征的潜力（临床试验注册号：NCT01245127）。 前言 施尼茨勒综合征是一种罕见的致残性自身炎症性综合征，主要特征为慢性荨麻疹样皮疹和单克隆丙种球蛋白病，常伴有间歇性发热、关节痛或关节炎及骨痛。影像学或组织学检查可能发现骨骼异常，淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大也较为常见，急性期反应蛋白水平会升高。目前已制定该疾病的诊断标准[1]，诊断时需排除其他炎症性疾病，如遗传性发作性发热综合征、成人起病型 Still 病、荨麻疹性血管炎、肥大细胞增多症和系统性红斑狼疮。 该疾病极少自行缓解，目前尚无标准治疗方案，但治疗方面已取得一定进展，尤其是抗白细胞介素- 1 疗法的出现。阿那白滞素是内源性白细胞介素 - 1 受体拮抗剂的合成类似物，有研究报道其可使 24 例施尼茨勒综合征患者快速实现临床缓解，但无法降低单克隆副蛋白血症水平 [1-5]。然而，要维持缓解状态，患者需每日皮下注射 100mg 阿那白滞素。阿那白滞素可能产生的副作用包括注射部位疼痛反应和中性粒细胞减少症 [6,7]。 白细胞介素- 1β 作为一种关键的促炎细胞因子，可介导机体对感染和组织损伤的局部及全身反应，能引发多种反应，如发热、疼痛敏感、骨骼和软骨破坏以及急性期炎症反应。自身炎症性疾病是一类由固有免疫系统过度激活引起的遗传性或获得性疾病，与抗原特异性T 细胞或自身抗体无关，主要特征为反复自发性炎症发作。白细胞介素 - 1β 是这类疾病的主要介导因子，通常情况下，降低白细胞介素 - 1β 的活性可使疾病快速且持续缓解 [8]。自身炎症性疾病包括家族性地中海热、成人和青少年 Still 病、高 IgD 综合征、贝赫切特病（白塞病）、冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、白细胞介素 - 1 受体拮抗剂缺乏症以及施尼茨勒综合征等 [9]。 卡那单抗是一种全人源抗白细胞介素- 1β 单克隆抗体，能特异性结合白细胞介素 - 1β 并使其信号传导失活，与其他已知的白细胞介素 - 1 家族成员（包括白细胞介素 - 1α 及其受体白细胞介素 - 1Ra）无交叉反应。对于罕见的遗传性自身炎症性疾病 CAPS 患者，无论是儿童还是成人，绝大多数患者接受每 8 周 1 次 150mg 皮下注射卡那单抗治疗后，症状可快速缓解，血清炎症标志物恢复正常 [10]。 相较于其他白细胞介素- 1 抑制剂（阿那白滞素和利纳西普），卡那单抗半衰期更长，且注射部位反应发生率较低，具有一定优势。阿那白滞素和利纳西普常引发注射部位反应，且给药频率更高（阿那白滞素需每日给药，利纳西普需每周给药）。本研究旨在探究卡那单抗在施尼茨勒综合征治疗中的作用。 关键词：施尼茨勒综合征；白细胞介素- 1；卡那单抗；自身炎症 材料与方法 本项前瞻性研究者发起试验旨在评估每8 周皮下注射 150mg 卡那单抗能否诱导并维持施尼茨勒综合征患者的临床缓解。纳入标准为年龄超过18 岁、停用阿那白滞素或糖皮质激素减量后仍处于疾病活动期的施尼茨勒综合征患者。 排除标准包括怀孕或哺乳期、免疫功能低下（含人类免疫缺陷病毒感染）、潜伏性或活动性结核病、活动性乙型或丙型肝炎感染、试验开始前3 个月内或试验期间接种过活疫苗、有恶性肿瘤病史（已治疗的基底细胞癌除外）以及存在严重合并症。 在6 个月的治疗期内，患者每 8 周接受 1 次卡那单抗治疗，剂量为 150mg（体重＜40kg 的患者剂量为 2mg/kg）。若患者在首次给药 7 天后症状有所改善但未达到临床缓解，可额外增加 150mg 剂量（体重＜40kg 的患者增加 2mg/kg），且从第 8 周开始，后续给药剂量最高可增至 300mg（体重＜40kg 的患者增至 4mg/kg）。若患者疾病反复复发，给药间隔可缩短至 4 周。对治疗有反应的患者在初始6 个月研究阶段结束后，可进入 18 个月的扩展研究阶段。 治疗期间，患者在第一个月需每周到研究地点接受评估，之后每4 周评估 1 次，同时采集静脉血样本。检测项目包括 C 反应蛋白（CRP）水平、全血细胞计数及分类、电解质、肝酶和肾功能指标。每 6 个月至少监测 1 次副蛋白水平。患者需记录日记，内容包括体温、疲劳程度、疼痛评分和皮肤症状。此外，还需评估药物的安全性和耐受性，包括注射部位反应情况。 疗效判定标准如下：1）周期性发热缓解（体温不超过 38.2℃）；2）慢性荨麻疹缓解；3）C 反应蛋白水平恢复正常；4）慢性关节痛 / 关节炎及骨痛缓解。若 4 项标准均满足，则判定为完全缓解；若仅满足 1-3 项标准，则判定为部分缓解。完全缓解后症状或体征再次出现定义为疾病复发或加重，明确复发的标准包括 C 反应蛋白水平升高至 30mg/L 以上。 所有患者均签署知情同意书，本试验方案及知情同意书已获得Leuven大学医院机构审查委员会批准。诺华制药公司提供了本试验所用的卡那单抗，但未参与试验设计、数据收集、分析与解读以及文章的撰写和提交工作。 研究结果 在筛选的患者中，仅有1/4 符合本研究纳入标准。1 例男性患者在 37 岁时被确诊为施尼茨勒综合征，此前 2 年他反复出现发热症状，并伴有头痛、乏力、典型皮疹（广泛分布的玫瑰色斑疹，伴轻微瘙痒）、骨痛和关节痛，同时存在全身炎症反应，且单克隆 IgMκ 水平为 5.2g/L。骨闪烁显像显示双膝存在骨膜反应，双肩、双肘及右腕出现放射性浓聚。 在诊断过程中，已排除其他可能导致类似症状的疾病，如复发性脑膜炎、血液系统恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、系统性肥大细胞增多症、荨麻疹性血管炎和成人起病型Still 病。该患者接受每日 100mg 皮下注射阿那白滞素治疗后，症状迅速缓解，C 反应蛋白水平和红细胞沉降率恢复正常。但每日注射阿那白滞素导致患者出现轻度注射部位反应，并引发明显的中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数降至 0.7×10⁹/L，参考范围为 2.5-7.8×10⁹/L）。 因此，治疗方案调整为每2 天注射 1 次 100mg 阿那白滞素，调整后患者症状得到部分控制，但在注射阿那白滞素后的第 2 天，皮疹会再次出现，全身炎症反应也会复发（图 1），中性粒细胞减少症症状有所改善。当阿那白滞素同情用药无法继续使用后，患者改用口服甲泼尼龙治疗，初始剂量为每日 24mg，但治疗效果不佳，症状和体征未得到有效控制。 在确诊施尼茨勒综合征近4 年后，医生决定逐渐减少糖皮质激素用量，并让该患者参与本试验。患者接受每 8 周 1 次 150mg 皮下注射卡那单抗治疗，耐受性良好。用药 24 小时内患者症状即有所改善，除在 8 周给药间隔的最后几天会出现轻微皮疹复发外，其余症状几乎完全缓解。治疗期间，患者未再出现发热、乏力、疲劳、关节痛、骨痛和头痛症状，C 反应蛋白水平恢复正常或仅轻度升高（最高值为 13.6g/L，参考范围＜5g/L）（图 1）。 图1 C 反应蛋白水平随时间变化趋势图 图注：1. 确诊施尼茨勒综合征；2. 开始每日皮下注射 100mg 阿那白滞素；3. 因中性粒细胞减少症，改为每 2 天皮下注射 100mg 阿那白滞素；4. 按试验方案停用阿那白滞素，开始使用甲泼尼龙；5. 开始每 8 周皮下注射 150mg 卡那单抗；6. 停用卡那单抗；7. 重新开始使用卡那单抗。 经过28 周的治疗（共注射 4 次卡那单抗），根据试验方案停用卡那单抗。停药 10 周后，患者再次出现高热、头痛、关节痛和皮肤症状，且症状严重影响日常生活，于是重新开始按照之前的给药间隔（每 8 周皮下注射 150mg）接受卡那单抗治疗，用药后症状迅速缓解。 在整个卡那单抗治疗期间，未观察到不良事件，且无注射部位反应发生。对血液学和生化指标进行监测，未发现异常，尤其是中性粒细胞计数始终处于正常范围内，IgM 水平在治疗期间保持稳定。 讨论 施尼茨勒综合征是一种罕见的晚发性自身炎症性疾病，病因尚不明确，且可能存在漏诊情况。在阿那白滞素应用于临床之前，该疾病治疗难度较大。传统治疗方法，如使用抗组胺药治疗皮疹，以及使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂（如肿瘤坏死因子拮抗剂、利妥昔单抗）等，疗效不稳定或无效[2,3]。 自2005 年起，已有多项研究报道阿那白滞素（一种白细胞介素 - 1 受体拮抗剂）可快速缓解施尼茨勒综合征患者症状 [2-5]，甚至有研究提出，注射阿那白滞素后数小时内症状缓解可作为支持施尼茨勒综合征诊断的一项标准 [2]。但阿那白滞素在临床应用中存在一些局限性，其半衰期较短（仅 6 小时），需每日注射给药；若停止每日注射，48 小时内症状就会复发。此外，阿那白滞素注射部位反应发生率较高，部分反应较为严重，且可能引发中性粒细胞减少症，因此在治疗过程中需监测中性粒细胞计数 [7]。 近期有研究报道了另一种白细胞介素- 1 拮抗剂利纳西普治疗施尼茨勒综合征的初步经验，8 例患者接受每周 1 次皮下注射利纳西普治疗后，临床症状得到缓解，炎症标志物水平降低，其中 4 例患者实现完全缓解或接近完全缓解 [11]。 卡那单抗是一种全人源抗白细胞介素- 1β 单克隆抗体，终末半衰期为 28 天。对于大多数 CAPS 患者，每 8 周皮下注射 1 次卡那单抗可快速缓解症状 [10]。CAPS 是另一种与白细胞介素 - 1 过度产生相关的炎症性疾病，其临床表现与施尼茨勒综合征存在相似之处。 基于此，研究人员决定采用治疗CAPS 的给药方案 [10]，探究卡那单抗治疗施尼茨勒综合征的疗效。在筛选的患者中，仅有 1/4 符合试验纳入标准。该患者此前接受阿那白滞素治疗有效，但因出现中性粒细胞减少症，不得不将给药间隔延长至 48 小时，导致疗效部分丧失。 而使用卡那单抗治疗后，患者症状迅速缓解，且在给药间隔期间疗效持续。在整个治疗期间，患者C 反应蛋白水平快速降至正常或仅轻度升高。治疗 28 周（共注射 4 次）后，暂时停用卡那单抗，停药 10 周后患者再次出现发热、疲劳、荨麻疹、头痛和关节痛症状；重新使用卡那单抗后，24 小时内症状缓解。目前该患者已接受卡那单抗治疗 1 年，对治疗效果满意度较高。 本研究中患者对卡那单抗治疗的高满意度及良好疗效，与de Koning 等人近期的研究结果一致。de Koning 等人将 3 例施尼茨勒综合征患者的治疗方案从阿那白滞素改为卡那单抗（每 4 周皮下注射 1 次 150mg），治疗后患者症状迅速消失，C 反应蛋白水平显著降低，随访时间为 7-12 周 [12]。这些研究人员认为，白细胞介素 - 1β 是引发施尼茨勒综合征患者炎症反应的关键细胞因子。阿那白滞素可同时阻断白细胞介素 - 1α 和白细胞介素 - 1β 的作用，而卡那单抗仅特异性拮抗白细胞介素 - 1β，这进一步印证了白细胞介素 - 1β 在该疾病中的重要作用。 由此可见，卡那单抗在控制施尼茨勒综合征症状和炎症反应方面可能具有重要的治疗进展意义。与阿那白滞素相比，卡那单抗的优势在于给药间隔更长，且注射部位反应发生风险可能更低。不过，对于这种罕见疾病，还需更多研究来明确卡那单抗的疗效、安全性及给药方案。此外，需要强调的是，抑制白细胞介素- 1β 活性仅能暂时缓解施尼茨勒综合征症状，并不能彻底治愈该疾病，当药物作用消失后，疾病症状仍会复发。引用原文 Vanderschueren S, Knockaert D. Canakinumab in Schnitzler syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2013 Feb;42(4):413-6. doi: 10.1016/j.semarthrit.2012.06.003                                                                                          . Epub 2012 Aug 15. PMID: 22901459                  .