A randomized, double- blind, controlled, parallel-group, multicenter study to assess the safety and immunogenicity of transitioning to GP2013 or re-treatment with Rituxan® or MabThera® in patients with active rheumatoid arthritis, previously treated with Rituxan® or MabThera® - ASSIST-RT

开始日期2015-07-21

申办/合作机构-

EUCTR2014-003046-27-IT

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A PHASE II OPEN-LABEL SINGLE-CENTER STUDY OF THE CLINICAL ACTIVITY AND SAFETY OF THE BRAF-V600 INHIBITOR VEMURAFENIB (ZELBORAF) IN COMBINATION WITH THE B-CELL TARGETING ANTIBODY RITUXIMAB (MABTHERA) IN PREVIOUSLY TREATED PATIENTS WITH HAIRY CELL LEUKEMIA (HCL) CARRYING THE BRAF-V600E MUTATION

开始日期2014-09-27

申办/合作机构-

NCT01933516

/ Completed临床1期

Phase I Trial to Assess the Safety and Pharmacokinetics of GP2013 Monotherapy Administered Weekly in Japanese Patients With CD20 Positive Low Tumor Burden Indolent B-cell Non-Hodgkin's Lymphoma

The purpose of this study is to evaluate safety and pharmacokinetic of GP2013 in Japanese patients with CD20 positive low tumor burden indolent B-cell NHL under weekly dosing schedule.

开始日期2013-05-01

申办/合作机构

山德士有限公司

[+1]

100 项与利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH) 相关的临床结果

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100 项与利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH) 相关的转化医学

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100 项与利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH) 相关的专利（医药）

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项与利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH) 相关的文献（医药）

2025-01-01·Neurologia

The prevalence of cancer in patients with multiple sclerosis (MS) who received rituximab: a systematic review and meta-analysis

Review

作者: Mirmosayyeb, O ; Ghoshouni, H ; Ebrahimi, N ; Ghajarzadeh, M ; Shaygannejad, V

OBJECTIVE:

To estimate the pooled prevalence of cancer in patients with multiple sclerosis (MS) cases who were under treatment with rituximab.

METHODS:

We searched PubMed, Scopus, EMBASE, Web of Science, and google scholar along with gray literature up to April 2021. The search strategy included the MeSH and text words as (("CD20 Antibody" AND Rituximab) OR "Rituximab CD20 Antibody" OR Mabthera OR "IDEC-C2B8 Antibody" OR "IDEC C2B8 Antibody" OR IDEC-C2B8 OR "IDEC C2B8" OR GP2013 OR Rituxan OR rituximab) AND ((Sclerosis AND multiple) OR (sclerosis AND disseminated) OR "disseminated sclerosis" OR "multiple sclerosis" OR "acute fulminating").

RESULTS:

The literature search revealed 3577 articles, after deleting duplicates 2066 remained. For the meta-analysis, 22 studies were included. Totally, 15599 patients were enrolled while 133 cancers were detected. The pooled prevalence of cancer in MS patients under treatment with rituximab is 1in 100,000 (I2 = 99.9%, p < 0.001).

CONCLUSION:

The results of this systematic review and meta-analysis show that the pooled prevalence of cancer in MS patients who received rituximab is 1 in 100,000 cases.

2024-12-01·DRUGS IN R&D

In-Use Physicochemical Stability of Sandoz Rituximab Biosimilar in 0.9% Sodium Chloride Solution After Prolonged Storage at Room Temperature Conditions

Article

作者: Foierl, Tobias ; Borišek, Roman ; Mischo, André

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Often, stability studies do not cover all facets of ensuring patient safety for biologics, unless the impact of the in-use and out-of-fridge conditions is also assessed. This study investigated the physicochemical and biological stability of Sandoz rituximab biosimilar (SDZ-RTX).

METHODS:

In a worst-case setting, two SDZ-RTX batches in vials were exposed to long-term conditions (5 ± 3 °C) for at least the shelf-life period (36 months). These batches were exposed to out-of-fridge conditions of up to 25 ± 2 °C/60 ± 5% relative humidity in total for 14 days, and subsequently to 30 ± 2 °C/75 ± 5% relative humidity for 7 days. Thereafter, these batches were diluted to 1 mg/mL in 0.9% NaCl in 250-mL polyethylene infusion bags and stored at either 25 ± 2 °C/60 ± 5% relative humidity for 30 days or 30 ± 2 °C/75 ± 5% relative humidity for 14 days, representing in-use conditions. The stability of SDZ-RTX was assessed using a variety of analytical methods, including size-exclusion chromatography, cation exchange chromatography, non-reducing capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate, complement-dependent cytotoxicity-bioactivity, and subvisible particle count by light obscuration.

RESULTS:

Results for all assessments were within the stringent shelf-life acceptance criteria for SDZ-RTX for both batches under both in-use conditions.

CONCLUSIONS:

These data show that the physicochemical and biological quality of SDZ-RTX diluted in 0.9% NaCl infusion bags is assured, even after prolonged worst-case (out-of-fridge and in-use) storage at elevated temperatures up to 30 °C, if the medication is prepared under aseptic conditions according to the Summary of Product Characteristics.

2024-11-01·ANNALS OF HEMATOLOGY

Safety of Rituximab biosimilar (Riximyo®) following a single switch from the reference product in patients with Non-Hodgkin’s lymphoma: a retrospective study

Article

作者: Musa, Hala ; Ramzan, Iqbal ; Song, Nina K ; Ong, Jennifer A ; Soriano, Michael ; Hibbs, David E

Abstract:

Unlike small molecule drugs and generic products, the active component of biologics and biosimilars are not identical chemical entities. Despite bioequivalence, there is limited evidence in clinical practice (i.e. Phase IV post-marketing surveillance) regarding the safety of biosimilar rituximab and even less so for “switching therapy” with respect to safety. Drug substitution by switching aims to realise cost savings by changing therapy involving a reference (biologic) product to a biosimilar. A retrospective analysis of safety outcomes including treatment-emergent adverse effects (TEAEs), rates of death and discontinuation of therapy, for all patients that received switching therapy (from reference to biosimilar rituximab, n = 33) was compared to patients who did not did not switch therapy (received biosimilar rituximab only, n = 18) at an Australian metropolitan cancer centre, over a six-month period. There was no statistical significant differences for any safety outcomes examined. Switching therapy for patients receiving rituximab does not lead to poorer safety outcomes.

项与利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH) 相关的新闻（医药）

2025-02-20

·医药速览

抗体药物飞速发展的40年

前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。 2 治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。 3 治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。 4 抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。 5 双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。 2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。 7 抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。 8 小分子抗体药物 F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。 9 抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括： 1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。 2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。 3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括： 1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。 2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。 3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。 4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。 5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。 10 抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。 11 小结抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献： 1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39. 2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 3. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124. 5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301. 6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4. 7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635. 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

抗体药物偶联物

2025-02-12

·Endpoints

After passing on M&A offers, Abcuro raises $200M in bid to become commercial drugmaker

After quickly enrolling its pivotal trial and recruiting more patients with a rare muscle disease than anticipated, Abcuro went to its board to explore a $60 million to $80 million fundraise. That initial ask in May turned into a $200 million Series C, CEO Alex Martin told Endpoints News , and the fresh funding is expected to help the company prepare to commercialize its monoclonal antibody, dubbed ulviprubart, or ABC008. The Newton, MA-based biotech announced the financing on Thursday morning. New Enterprise Associates led the round, while Foresite Capital also joined the investor syndicate alongside existing backers Bain Capital Life Sciences and RA Capital — and at least 10 other investors, including Sanofi’s venture arm. Abcuro expects to have data from a Phase 2/3 trial in inclusion body myositis (IBM) in the first half of 2026 and then file for approval in the US and Europe, Martin said. The company enrolled 272 patients against an original target of 231 participants for the 76-week trial. There are no FDA-approved medicines for the rare autoimmune disease mainly found in those 50 years and older. It leads to progressive muscle weakness and can thwart the ability to walk, swallow and perform other daily functions. The biotech’s drug targets killer cell lectin-like receptor G1, or KLRG1. By hampering cytotoxic T cells, and sparing regulatory and memory T cells, Abcuro thinks it can tamp down inflammation and help muscles “regenerate and decrease the chronic pathogenesis of the disease,” chief medical officer Jeff Wilkins told Endpoints in 2023 when the company announced a $155 million Series B . Wilkins noted that other treatments, including methotrexate and rituximab, have failed in IBM. Novartis tested an antibody as a treatment for IBM, but the investigational medicine was repurposed by another company for obesity after it failed in IBM. Eli Lilly now owns the asset, named bimagrumab. Orphazyme, which is now owned by Zevra, also tried arimoclomol as a treatment for IBM. The drug was approved last year for a different progressive disease, called Niemann-Pick disease type C. “We noticed that they had screen failed about 12% of patients” in the arimoclomol trial, Martin said. “We ended up screen failing almost twice the rate of that because we wanted to make sure we had a patient population we thought would be best suitable for this trial.” Abcuro has received offers for both acquisitions and partnerships from mid- and large-sized companies, according to Martin. Instead, the company is looking for a chief commercial officer and “beginning to look at the broader picture at the commercial team,” Martin said. It currently employs about 40 people. “Right now, we’re very comfortable with the plan that we have to take this drug through registration,” he said. Abcuro also plans to take early-stage clinical data in patients with T cell large granular lymphocytic leukemia to the FDA in the “coming quarter or two” to see about a Phase 2/3 program for ulviprubart, according to Martin. It’s also considering moving into other indications like multiple sclerosis or Sjögren’s disease, the CEO said. “We’re going to learn a lot from the IBM trial,” Martin said. It’ll help inform whether Abcuro wants to “stick in the neurology area or we want to venture further afield. There’s implications in type 1 diabetes, lupus and other autoimmune diseases, so we’ll see what we see in the IBM trial and then make a decision.”

上市批准并购

2025-02-10

·精准药物

分子胶研发进展，更新

作者｜小麦 2025年开年以来，分子胶领域重磅消息不断。先是达歌生物完成超2000万美元A+轮融资，用于推进新型分子胶降解剂的临床开发，包括其核心管线HuR分子胶以及First-in-class的WEE1分子胶等。再是艾伯维以潜在总金额高达16.4亿美元与Neomorph达成一项合作和许可选择协议，共同开发针对肿瘤学和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂。在医药寒冬中，分子胶的火热给人们点亮一盏灯，带来了曙光。 01 单价分子胶分子胶（Molecular Glue）是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物，其作用机制是通过促使蛋白质之间相互结合，从而调节蛋白质的功能和稳定性。例如，它可以诱导目标蛋白质与泛素连接酶接近，使目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。与PROTAC不同的是分子胶通常是单一的小分子，不需要连接链或高亲和力的靶蛋白配体，而PROTAC是靶蛋白配体、连接链（Linker）和E3泛素连接酶配体三部分组成的双价配体（图1）[1]。图1. 分子胶与PROTAC的差异截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺（图2）。图2. 获批的分子胶早在1950s-1960s期间，沙利度胺作为孕妇止吐药被广泛应用，但是造成著名的反应停事件，最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧。随后，该药物在全球范围内被紧急召回。 20世纪90年代，沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤作用被重新发现，Celgene公司（已被BMS收购）对其进行了重新开发，并于1998年获得美国FDA批准用于治疗麻风病相关症状。2006年FDA又批准了沙利度胺用于多发性骨髓瘤这一适应症。随着药物开发的进行，Celgene发现另两款沙利度胺类似物，即来那度胺和泊马度胺，用于治疗多发性骨髓瘤。其中，来那度胺在治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等方面的应用不断拓展，推动了其市场增长。自2016年起，来那度胺年销售额长期以近20%的比例增长，2019年的年销售额达到了108.23亿美元，是一款超百亿美元超级重磅药物。沙利度胺及其类似物有多重作用机制，包括：1. 可以作为分子胶降解剂结合CRBN，CRBN作为底物受体并结合一些蛋白质，促进其泛素化和蛋白酶体依赖性蛋白水解，如CK1-a，Ikaros (IKZF 1)/Aiolos (IKZF 3)，GSPT1等（图3）；2.可以用作PROTACs中E3连接酶配体来开发不同的PROTACs用于疾病治疗。图3. CRBN配体的分子胶作用 02 临床在研的分子胶与PROTAC相比，分子胶具有分子量小，成药性好等优点，与传统小分子药物相比，分子胶和PROTAC具有更易于靶向广泛的蛋白，包括“不可成药”、毒性蛋白等优点。然而，目前分子胶的设计原理尚不明晰，许多分子胶降解剂是通过意外的实验结果而被识别出来的，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。目前分子胶药物的发现方式可以概括为三种：偶然发现、筛选或信息学和理性设计（药化修饰）。除了上述获批上市的分子胶之外，临床上还有很多在研的分子胶，包括Celgene的CC-220，CC-99282、CC-92480、CC-9009以及BMS的BMS-986470等（图4）。图4. 部分临床在研的分子胶 2.1 CC-220 CC-220（Iberdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用。 CC-220目前处于临床研发阶段，探索的适应症包括多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和淋巴瘤等。 CC-220正在开展一项3期临床试验（CTR20222913），旨在评估CC-220联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd方案）对比达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DRd方案）在复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。 CC-220在治疗系统性红斑狼疮（SLE）方面取得了成功。早在2017年，Celgene公司公布了CC-220治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果（SLE-001）。该试验共入组42例患者，分为四个剂量组和安慰剂组。结果显示，CC-220在不同剂量下均显示出良好的耐受性和安全性，且在降低疾病活动度方面表现出显著效果。另一项评估CC-220在活动性系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性2期临床试验（NCT03161483）也取得了成功。研究共纳入约280名患者，随机分配至CC-220（0.45 mg QD、0.3 mg QD或0.15 mg QD）或安慰剂组。研究结果显示CC-220在降低疾病活动度、减少皮质类固醇使用、改善患者疲劳症状等方面显示出显著疗效。试验还报告了至52周的持续疗效和安全性数据，表明CC-220在长期治疗中仍保持良好的耐受性和疗效。在2024年美国血液肿瘤学会年会上公布了CC-220的1b期临床试验（CC-220-DLBCL-001）结果，CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项1b期、开放标签、全球、多中心的临床试验，旨在评估Iberdomide（CC-220）与R-CHOP方案联合用于未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤（a-BCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究结果显示，CC-220与R-CHOP方案联合治疗侵袭性B细胞淋巴瘤患者，完全代谢缓解率（CMR）达到84%，客观反应率（ORR）为91.1%[2]。 2.2 CC-99282 CC-99282（Golcadomide）是由Celgene研发的一种新型的口服CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导CRBN与其新底物之间的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素连接酶，从而发挥抗肿瘤作用。 CC-99282已经在国际范围内进入3期临床试验阶段，主要用于治疗未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤（a-BCL）。 CC-99282-NHL-001（NCT03930953）是一项分为两部分、多中心、首次人体研究，旨在评估CC-99282单药及与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。截至2023年5月10日，共入组35例DLBCL患者，其中34例接受了1 剂CC-99282或利妥昔单抗（安全人群）；17名（49%）患者正在进行治疗，17名（49%）患者已停止治疗，主要是由于疾病进展（n = 10，29%）。在疗效可评估人群（n = 16）中，总缓解率（完全缓解 [CR] +部分缓解）为50%（n = 8），其中CR发生在13%（n = 2）的患者中。中位缓解持续时间为17.4周（范围，7.4-45.9）（图5）[3]。在安全人群（n = 34）中，中性粒细胞减少症是最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），发生在15例（44%）患者中，所有患者均为3/4级。未发生发热性中性粒细胞减少症。图5. CC-99282-NHL-001实验结果 2024年6月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下Celgene公司申报的CC-99282胶囊获批临床，拟开发用于未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤。 2.3 CC-92480 CC-92480（Mezigdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过与CRBN结合，诱导转录因子Ikaros和Aiolos的降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用（图6）。图6. CC-92480的结构 CC-92480在临床前研究中显示出对多发性骨髓瘤（MM）细胞的强效细胞杀伤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的细胞系。 CC-92480目前处于3期临床试验阶段。该药物在全球多个国家和地区开展临床研究，旨在评估其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的安全性和有效性。在中国，CC-92480也已进入3期临床试验阶段。具体研究方案编号为CA057-001，旨在评估CC-92480联合卡非佐米和地塞米松治疗RRMM患者的安全性和有效性。此前，一项评估其联合地塞米松和硼替佐米在RRMM患者中的安全性和初步疗效1/2期临床试验（CC-92480-MM-002）结果显示，CC-92480在既往接受过2-4种治疗的患者中表现出良好的疗效和安全性。近期的JPM会议上，BMS对其CELMoDs发展持有非常乐观的态度，认为CC-220（Iberdomide）和CC-92480（Mezigdomide）有潜力改变多发性骨髓瘤局面，Iberdomide 有望成功新的NDMM患者标准疗法以及CC-99282（Golcadomide）冲击高危LBCL的一线疗法（图7）[4] 图7. BMS的CELMoDs未来规划 2.4 ICP-490 ICP-490是诺诚健华自主研发的新型靶向蛋白降解剂，源自公司的分子胶平台，可以克服上一代药物的耐药性, 主要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。 ICP-490通过与CRL4-CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解，从而抑制肿瘤细胞的生存及增殖，并发挥免疫调节效应。 ICP-490在中国的I期剂量递增研究正在进行中，已显示出良好的耐受性和安全性。药效学（PD）分析显示，ICP-490能够深度降解主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。 2023年9月，ICP-490与地塞米松联合治疗的临床试验申请获得批准。这表明ICP-490不仅作为单药治疗，还具有与其他药物联合治疗的潜力。 2.5 BMS-986470 BMS-986470是由BMS研发的一种新型的分子胶降解剂，该药物通过降解特定的转录因子（如WIZ和ZBTB7A），增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，WIZ是一类转录因子，属于“不可成药”靶点，很难开发抑制剂/PROTAC，分子胶似乎是小分子药物的更好选择。 BMS-986470在临床前模型中显示出显著的HbF诱导效果。该药物通过降解WIZ和ZBTB7A转录因子，显著提高了胎儿血红蛋白（HbF）的水平[5]。在细胞实验中，BMS-986470能够有效降解WIZ和ZBTB7A，从而增加HbF的表达。这种机制在多种细胞系中得到了验证。 BMS-986470目前正在进行1/2期临床试验（NCT06481306），旨在评估其在健康志愿者和镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效，正在招募阶段，预计主要完成日期为2027年1月6日，研究完成日期为2027年11月16日。 2.6 ITU512 BMS并不是唯一一家试图使用降解剂来应对镰状细胞病的公司。诺华公司有一种靶向WIZ的胶水降解剂ITU512，它也可以诱导γ珠蛋白的产生，现在也已进入临床。 2024年7月5日，诺华在Science正刊上报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1（ITU512）与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制[6]。他们通过高通量筛选了2814基于CRBN系列的分子，发现了几个有效的化合物A-C（图8）。图8. WIZ分子胶的发现在 dWIZ-1 存在下，通过 DDB1ΔBPB:CRBNΔ67:WIZ(ZF7)的 X 射线晶体学确定新底物募集的结构基础。 dWIZ-1配体以三元复合物的形式结合在CRBN和WIZ（ZF7）之间。CRBN 采用闭合构象，将N端结构域定位在附近戊二酰胺识别口袋。该复合物让人想起先前测定的CRBN三元复合物，其中b发夹甘氨酸（G876）容纳邻苯二醇环并允许戊二酰胺环结合到三色氨酸口袋中（图9）。图9. dWIZ-1活性与晶体结构在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。小结分子胶是一个很火的领域，存在很多机遇与挑战，大药企纷纷加入布局以及新技术的发展推动该领域的发展。未来分子胶的发展方向会向合理药物设计、寻找新泛素连接酶以及寻找靶向细胞外和膜结合蛋白质的机会等。参考文献 1.Janet M Sasso et.al, Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic, Biochemistry. 2023 Feb 7;62(3):601-623. 2.Phase 1b Trial of Cereblon-Modulating Agents Iberdomide and CC-99282 Plus R-CHOP in Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma 3.Efficacy and Safety of Golcadomide, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD) Agent, Combined with Rituximab in a Phase 1/2 Open-Label Study of Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma 4.BMS: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 5.Development of a ZBTB7A and Wiz Dual Degrading, HbF-Activating CELMoD™ for the Treatment of Sickle Cell Disease, Blood (2024) 144 (Supplement 1): 169. 6.A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction, SCIENCE 4 Jul 2024 Vol 385, Issue 6704 pp. 91-99 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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D02994	利妥昔单抗生物类似药(Sandoz International GmbH)	L01XC02	DB00073

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
狼疮性肾炎	日本	Sandoz Pharmaceuticals AG	2023-09-27
获得性血栓性血小板减少性紫癜	日本	Sandoz Pharmaceuticals AG	2020-11-18
慢性特发性血小板减少性紫癜	日本	Sandoz Pharmaceuticals AG	2020-09-02
CD20阳性滤泡性淋巴瘤	澳大利亚	Sandoz Pty Ltd.	2017-11-30
低级别 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	澳大利亚	Sandoz Pty Ltd.	2017-11-30
伯基特淋巴瘤	欧盟	Sandoz GmbH	2017-06-15
伯基特淋巴瘤	冰岛	Sandoz GmbH	2017-06-15
伯基特淋巴瘤	列支敦士登	Sandoz GmbH	2017-06-15
伯基特淋巴瘤	挪威	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	欧盟	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	冰岛	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	列支敦士登	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	挪威	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Sandoz GmbH	2017-06-15
CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Sandoz GmbH	2017-06-15
难治性慢性淋巴细胞白血病	欧盟	Sandoz GmbH	2017-06-15
难治性慢性淋巴细胞白血病	冰岛	Sandoz GmbH	2017-06-15
难治性慢性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Sandoz GmbH	2017-06-15

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-05-01
惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤	临床1期	日本	山德士有限公司	2013-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR2023	N/A	类风湿关节炎	110	Biosimilar Rituximab GP2013	積糧餘簾淵觸範顧憲鏇(簾鏇夢壓窪構築鬱齋製) = 艱鬱衊襯築襯範鑰鏇膚鹹襯網鑰窪繭選鏇鹽淵 (築願醖衊襯觸醖鹽衊鹹 ) 更多	-	2023-05-31
ACTRIMS2023	N/A	多发性硬化症 CD-20 monoclonals	29	Riximyo-treated MS patients	選願繭憲鹹獵糧願餘鑰(築顧膚餘網構衊鏇積築) = no infection reported in the follow-up period 製製艱廠憲鏇淵齋鬱窪 (獵憲願醖壓遞憲獵鹹鹽 ) 更多	积极	2023-05-30
REFLECT (EHA2022)	N/A	CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	169	SDZ-RTX with R-CHOP	獵範膚簾淵獵鏇鏇夢顧(衊糧選鬱襯醖淵築築蓋) = 143 (84.6%) patients experienced at least one adverse event (AE), 53 (31.4%) of which were suspected to be related to the study drug. The most common AEs were anemia (24.3%), fatigue (20.7%), polyneuropathy (17.2%), and nausea (12.4%). Serious AEs were reported in 63 (37.3%) patients, with those suspected to be related to the study drug reported in 11 (6.5%) patients. AEs requiring dose interruption and/or dose change were reported in 24 (14.2%) patients. There were 8 (4.7%) deaths recorded during the study, of which 3 (1.8%) occurred during the on-treatment period. 衊獵衊顧憲艱艱製積築 (鑰憲鏇鬱廠繭襯製廠選 )	-	2022-05-12
P0453 (ERA2020)	N/A	-	19	Biosimilar Rituximab	鑰膚鹽壓願鬱選壓觸齋(願膚鹽獵積餘衊簾鏇鹹) = 網網餘醖齋觸廠選夢廠膚艱獵糧築獵鹹壓製窪 (醖顧艱蓋艱夢願選獵齋 ) 更多	积极	2020-06-06
				Brand Rituximab	鑰膚鹽壓願鬱選壓觸齋(願膚鹽獵積餘衊簾鏇鹹) = 衊衊襯築願衊獵窪願鏇膚艱獵糧築獵鹹壓製窪 (醖顧艱蓋艱夢願選獵齋 ) 更多
REFLECT (ASCO2020)	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	170	SDZ-RTX and R-CHOP	鏇廠簾廠廠餘範齋網醖(鏇觸獵膚憲積齋遞網糧) = Overall, 83% of pts experienced AEs, the most common being anemia (23%), fatigue (21%), and polyneuropathy (15%) 獵構遞積壓膚築艱製糧 (構積積願遞鹹獵築顧鬱 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT01274182 (CTgov)	临床1/2期	类风湿关节炎	312	GP2013 (GP2013)	窪網膚衊壓構窪夢蓋獵(蓋選簾繭鬱構選艱鹹鏇) = 糧鬱餘襯鹹窪衊築構範糧膚獵鏇築齋夢鹹製鏇 (積憲艱餘衊遞衊壓壓鹹, 38.60) 更多	-	2018-01-24
				MabThera (MabThera)	窪網膚衊壓構窪夢蓋獵(蓋選簾繭鬱構選艱鹹鏇) = 願積鹽遞選憲淵鏇鏇衊糧膚獵鏇築齋夢鹹製鏇 (積憲艱餘衊遞衊壓壓鹹, 40.56) 更多
ACR2017	N/A	类风湿关节炎	107	GP2013	鏇遞夢製鬱壓窪鑰壓鏇(廠網觸選壓簾蓋齋襯鑰) = 網衊艱網鬱憲獵襯鑰築艱糧製醖廠鹽衊繭簾獵 (壓繭夢簾蓋願艱繭範餘 ) 更多	积极	2017-11-07
				RTX	鏇遞夢製鬱壓窪鑰壓鏇(廠網觸選壓簾蓋齋襯鑰) = 壓範艱齋衊襯獵鏇顧膚艱糧製醖廠鹽衊繭簾獵 (壓繭夢簾蓋願艱繭範餘 ) 更多
NCT01419665 (ESMO2017) 人工标引	临床3期	滤泡性淋巴瘤	629	GP2013	醖衊獵鑰網積壓艱鬱獵(窪鏇構遞餘網選鏇範糧): HR = 0.77 (90% CI, 0.49 ~ 1.22) 更多	积极	2017-09-09
				rituximab
NCT01419665 (Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床3期	滤泡性淋巴瘤	629	gp2013	淵鏇構構淵膚艱積選憲(鑰願壓鹽壓淵網壓窪鹹) = 鑰遞製艱膚夢選鏇鹽襯願壓鹽衊糧遞鹽製衊構 (鹹襯窪遞遞夢網鏇遞憲 ) 更多	非优	2017-08-01
				Rituximab	淵鏇構構淵膚艱積選憲(鑰願壓鹽壓淵網壓窪鹹) = 膚衊糧構積淵壓鏇觸獵願壓鹽衊糧遞鹽製衊構 (鹹襯窪遞遞夢網鏇遞憲 ) 更多