Rituximab

2026年8月27日发表于Nature Medicine的一项I期临床试验首次证实，CD19 CAR T细胞疗法可实现难治性抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿性关节炎患者的血清学逆转。研究在6例重度患者中观察到持续的B细胞耗竭与自身抗体水平下降，其中4例实现ACPA血清学转换。这一结果为理解RA治疗范式变革提供了关键依据。 B细胞被彻底清除，免疫系统进入‘重启模式’ CAR T细胞输注后，外周血中CD19+ B细胞在4周内迅速降至检测下限。6例患者均未出现反弹，持续至52周随访终点。传统认知中，免疫抑制剂仅暂时压制B细胞活性。而该研究首次在人类中证实，CD19 CAR T细胞可实现B细胞的深度、持久性清除。 这种清除并非仅限于血液。在关节滑膜组织中，通过空间转录组与免疫荧光双模态分析，研究团队发现CD19+ B细胞在治疗后36至52周内完全消失。其分布模式与治疗前显著逆转。这提示CAR T细胞具备穿透炎症组织并持续清除靶细胞的能力。 当B细胞耗竭至近乎零水平，自身抗体合成的源头被切断。免疫系统进入“清空待机”状态。这一现象并非简单抑制，而是系统性重置。这种持久性远超现有生物制剂。为后续耐受诱导创造了不可复制的生物学窗口。 Fig. 3: Efficacy of CD19 CAR T cell therapy shown in clinical, imaging, histological and serological outcomes. Fig. 1: CONSORT flow diagram for screening and enrollment. Extended Data Fig. 2 Safety laboratory including hematologic, hepatic, renal, and coagulation parameters following CD19 CAR T cell therapy. Extended Data Fig. 7 CAR T cell persistence and B cell dynamics. Extended Data Fig. 8 Disease activity, CAR T cell expansion and B cell depletion stratified by rituximab (RTX) exposure. 血清学转换：从‘抗体阳性’到‘免疫沉默’的转折点 B细胞被清空后，免疫系统是否真的“重启”？研究首次在人类中揭示，这种清除不只是细胞层面的消失。血清学指标的动态演变，正在悄然揭示一场深层的免疫脱敏进程。抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）水平的波动，常被视为疾病活动的“风向标”。但其持续下降并最终转阴，却在该研究中成为突破性信号。 在6例患者中，4例在随访期间实现ACPA对突变瓜氨酸波形蛋白的血清学转换。原本高滴度的自身抗体反应被“重置”为阴性。这一转变并非短暂波动，而是在长达52周内稳定维持。 类风湿因子（RF）IgM也出现同步变化。5例患者在治疗后RF IgM转为阴性。其下降趋势与临床缓解程度高度一致——DAS28-CRP评分改善与抗体消失呈显著相关。这提示，血清学转换并非治疗的副产物。它是免疫系统摆脱自身攻击程序的标志。 当B细胞彻底耗竭，抗体合成源头被切断。免疫系统不再持续“误判”自身组织，进入一种“免疫沉默”状态。这种沉默不是无能，而是一种系统性重置后的静默。为耐受重建提供了生物学基础。 研究团队观察到，抗体水平的持续下降与B细胞耗竭的持久性同步发生。表明清除效应已从外周血延伸至免疫记忆的深层网络。这一发现为未来研究提供了明确路径。血清学转换不应仅被视为辅助指标，而应作为评估免疫耐受建立的核心终点。在II期试验中，若能验证该转换的可重复性及其与长期缓解的强关联，将为CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用提供关键决策依据。 它不再是一种“治疗成功”的模糊描述，而是一种可量化、可追踪的免疫状态转变。 安全边界被清晰划定：CRS可控，无神经毒性 CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的安全性边界，首次在人体试验中被清晰标定。传统认知中，CAR T细胞常与重度细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相伴，被视为“高风险疗法”。 但该研究呈现的图景截然不同。所有6例患者均出现1-2级CRS，表现为轻度发热、乏力与短暂低血压。均在48小时内通过托珠单抗（tocilizumab）干预迅速缓解。无一例发展为3级及以上CRS。 更关键的是，全程无ICANS发生。未见意识障碍、癫痫或严重认知功能障碍。血脑屏障未被突破的证据支持了这一安全谱。这一结果颠覆了“CAR T细胞必然带来神经毒性”的固有判断。提示在自身免疫疾病中，免疫系统的“攻击性”可能被有效调控。 研究团队观察到，B细胞耗竭后，体内持续释放的促炎因子并未引发失控性炎症风暴。反而呈现可控、自限的动态平衡。仅有1例患者因3级转氨酶升高被判定为剂量限制性毒性。该事件在肝功能支持治疗后完全恢复，未影响后续随访。 其余所有不良事件均为1-2级。未见严重感染、继发性恶性肿瘤或治疗相关死亡。从机制上看，这或许源于自身免疫疾病患者体内异常激活的B细胞网络被系统性清除。削弱了细胞因子的“源头驱动”。而淋巴清除预处理的精准控制，可能进一步限制了CAR T细胞的过度扩增。 这种“可控的免疫重置”不仅实现了疗效，更将风险维持在临床可管理的阈值内。 临床缓解背后：从‘停药’到‘无药’的可能 停药后，免疫系统并未重启攻击。而是进入一种前所未有的静默状态。传统认知中，类风湿性关节炎（RA）患者一旦停用疾病修饰抗风湿药物（DMARDs），炎症活动将在数周内反弹。临床症状迅速恶化。 但该研究的观察结果彻底颠覆了这一规律。所有6例患者在完全停用所有DMARDs后，疾病活动度仍持续改善。中位DAS28-CRP评分下降34%。这一数字背后，是5例患者达到临床缓解标准。其中3例实现ACR70应答，即关节肿胀和疼痛等症状缓解超过70%。 更令人关注的是，这些临床改善与血清学转换高度同步。4例患者体内抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）水平显著下降，甚至对突变瓜氨酸波形蛋白出现血清学转换。提示免疫系统对自身抗原的识别能力被系统性重置。B细胞不仅是抗体的生产工厂，更是抗原呈递和T细胞激活的关键节点。当这些细胞被清除后，异常的免疫应答网络失去核心驱动源。 炎症因子的源头被切断。研究团队观察到，即使在无药物干预下，患者体内持续存在的促炎因子水平未见反弹。免疫微环境进入一种“静默平衡”状态。这种状态并非药物压制下的暂时休眠。而是免疫系统在清除“错误记忆”后重建的稳态。 CAR T细胞的持久性在此过程中扮演关键角色。尽管未进行组织层面的长期追踪，但血液中CD19+ B细胞的持续缺失，以及抗体水平的持续下降，暗示CAR T细胞可能在体内维持功能性存在。持续监控并清除新生的异常B细胞。这种“免疫系统的自我修复”机制，与传统治疗中“不断用药维持抑制”的模式形成鲜明对比。它提示我们，真正的缓解可能并非来自药物的持续压制，而是源于免疫系统自身功能的重建。 这一发现挑战了“RA无法治愈”的长期信念。在现有医学框架下，类风湿性关节炎被定义为终身疾病，治疗目标仅限于控制症状与延缓关节破坏。而该研究首次在人类中展示，通过一次性的细胞治疗，患者可在停药后维持临床缓解。部分个体达到接近功能性治愈的水平。 这并非宣称“治愈”。但已动摇了“终身用药”的铁律。未来，这一路径或许不再只是“停药”或“减药”的尝试。而是通向“无药”状态的可能路径。 结论 6名传统治疗无效的类风湿性关节炎患者出现显著转机。其抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）水平持续下降，对突变瓜氨酸波形蛋白发生血清学转换。提示免疫系统对自身抗原的识别能力被系统性重置。这一现象非偶然波动，而是B细胞耗竭导致免疫应答网络重构的证据。 B细胞不仅是抗体产生者，更是抗原呈递与T细胞激活的关键节点。清除后，异常免疫应答失去驱动源，炎症因子源头被切断。尽管缺乏组织长期追踪，但血液中CD19+ B细胞持续缺失，抗体水平持续下降。表明CAR T细胞可能在体内长期存活并持续监控新生异常B细胞。这种“免疫系统自我修复”机制，区别于传统治疗依赖药物持续抑制的模式。 停用所有疾病修饰抗风湿药（DMARDs）后，患者促炎因子未反弹，免疫微环境进入“静默平衡”状态。这并非药物压制下的暂时休眠，而是系统性重建后的稳态。CAR T细胞从癌症治疗转向自身免疫领域，标志着“免疫记忆”与“耐受重建”的科学突破。它尚未定义未来，但已开启一扇门——通往无需终身免疫抑制的可能世界。 现在的问题是：这种“静默”能维持多久？如果五年后抗体再次出现，是系统失效，还是免疫记忆的自然复苏？ 基本信息 发表期刊：Nature Medicine 发表时间：2026-08-27 作者：Fredrik N. Albach, Marie C. Rehm, Marie Luise Hütter-Krönke et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell-mediated B cell depletion has demonstrated efficacy in several autoimmune diseases. Here we report clinical and molecular data obtained during the nonrandomized phase 1 part of the phase 1/2 COMPARE trial, evaluating safety and efficacy of mivocabtagene autoleucel (miv-cel), an autologous fully human CD19 CAR T cell therapy, in rheumatoid arthritis (RA). Six patients (three men, three women) with severe, treatment-refractory, anti-citrullinated protein antibody (ACPA)-positive RA received a single infusion of miv-cel after stopping all disease-modifying antirheumatic drug treatments and after standard lymphodepletion therapy. Patients were followed for 36–52 weeks for safety and efficacy. Primary endpoints were the incidence and severity of cytokine release syndrome (CRS), immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) and adverse events (AEs) within the first 4 weeks after treatment. Secondary and explorative endpoints assessed clinical efficacy and cellular and humoral immune responses. CRS occurred in all patients and was limited to grade 1 and 2 events. No ICANSs or serious AEs occurred;one dose-limiting toxicity was recorded (grade 3 transaminase elevation, resolved without sequelae). The primary endpoint was met with acceptable safety findings, allowing advancement to phase 2. CAR T cell therapy resulted in depletion of CD19+ B cells across blood and tissue, coinciding with a continuous decline of autoantibodies with seroconversion in four of the six patients for ACPAs against mutated citrullinated vimentin and five of six for rheumatoid factor immunoglobulin M. Despite cessation of immunosuppressive treatments, disease activity improved in all patients (median 34% DAS28-CRP reduction at the latest follow-up with DAS28-CRP remission and American College of Rheumatology 70% response in 3 of 6 patients). CD19 CAR T cells showed acceptable short-term tolerability in patients with treatment-refractory RA, justifying further evaluation. ClinicalTrials.gov identifier: NCT06475495. 爱谱蒂康深耕蛋白质组学多年，现推出第二代阵列扫描全景解析空间蛋白质组技术，以四大核心突破直击临床研究痛点： 1、极简样本需求——单样本仅需3张切片即可完成全维度检测，大幅降低珍贵临床样本消耗，尤其适配组织稀缺型研究场景； 2、广域阵列扫描——单次扫描覆盖3000+像素点（最高达6000+），实现组织切片全覆盖，精准捕捉免疫细胞亚群的空间分布特征和组织微环境的分子表征； 3、深度全景解析力——单像素点蛋白鉴定数高至7000+，配合100μm级分辨率（可升级至细胞级），可完整绘制免疫微环境的分子互作网络； 4、多维数据云平台——可与单细胞转录组、转录因子组、免疫肽组、神经肽组等多维度数据深度整合，精准刻画上述维度数据的空间分布特征； 作为多组学检测分析服务引领者，爱谱蒂康不仅提供蛋白质组学、代谢组学、转录组学等单组学服务，更擅长多组学联合分析。凭借领先的质谱平台、专业的生信团队及全程项目跟进机制，我们已积累丰富的临床高维度多组学研究经验，助力科研团队在肿瘤免疫微环境、代谢性疾病等领域实现突破。 选择爱谱蒂康，即选择从技术局限到创新突破的跨越——我们以单细胞级空间蛋白组技术为基石，以多组学数据云平台为支撑，为您开启精准医学的新时代，让每一份样本都成为通向答案的关键钥匙。 *实际像素数量与样本形状、检测规模和成本有关，以实际评估为准 **实际鉴定数与样本类型、组织形态以及分辨率有关，以实际评估为准 ***实际分辨率与样本大小与像素数量有关，以实际评估为准 在生命科学领域，空间蛋白质组学是理解组织功能和疾病机制的关键。传统的空间蛋白质组学技术，如免疫组化（IHC）和成像质谱（IMC），虽然能够提供单细胞分辨率的蛋白质表达信息，但通常仅限于检测几十种蛋白质。而LCM点阵切割检测方法虽然能够鉴定切片不同区域空间点，但难以实现高分辨率的全组织映射。上海爱谱蒂康生物科技有限公司推出的第二代全景扫描空间蛋白质组学技术，标志着空间多组学领域迈入了新的纪元。该技术以其卓越的全景覆盖能力和μm级分辨率，为解析组织微环境的空间异质性提供了强大的工具。 🌟学术影响力 目前，空间蛋白质组学技术入选Nature Methods发布的"年度十大顶级学术影响力技术"，标志着空间组学技术进入发展的新纪元。 🔍 技术特点 检测能力 支持FFPE样本的全景式空间蛋白检测 检测精度达到微米级水平 已成功绘制肠道和脑组织的空间蛋白定位图谱 应用领域 在组织研究中，该技术可用于： 1、组织空间蛋白质组分析 2、组织免疫肽/新抗原的空间定位研究 3、组织中心到边缘的空间梯度特征分析 4、组织微环境和细胞活性评估 📊 研究成果 相关研究成果已发表在Journal of Hematology & Oncology期刊（2025年），论文标题为"Panoramic spatial enhanced resolution proteomics (PSEPR) reveals tumor architecture and heterogeneity in gliomas"。 📋 送样要求 样品类型：动物组织FFPE切片 推荐送样量：5片连续切片 具体要求： 切片厚度：5μm或10μm 1张进行HE染色封片 4张连续切片（白片）不封片 载玻片选择防脱材质 建议选择包埋年限较短的切片 运输方式：常温或冰袋运输，建议用切片盒避免变形