Rituximab

2025年6月4日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、心血管及代谢、自身免疫、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上口头报告了全球首创（First-in-class）PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗晚期非小细胞肺癌的临床I期研究数据，这也是继结直肠癌和黑色素瘤之后IBI363今年ASCO大会的第三项口头报告。在免疫治疗耐药的鳞状非小细胞肺癌和野生型肺腺癌中，都观察到了可控的安全性、令人鼓舞的疗效及长期生存获益趋势。值得一提的是，信达生物肿瘤管线在此次ASCO会议上共有8项口头报告，约占大会口头报告总数的2%。目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展临床研究，探索 IBI363 在免疫耐药、冷肿瘤和前线治疗等多瘤种适应症的有效性和安全性。本次ASCO会议，IBI363在首批探索的非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤三项免疫耐药及冷肿瘤中，均以口头报告形式报道了令人鼓舞的I/II期临床数据，从肿瘤响应到长期生存获益，全面地展现了IBI363在各适应症的突破性临床研究结果。这是IBI363从创新药物机理到临床转化的扎实验证，并提示其进一步拓展临床开发的潜力，有望为免疫治疗空白的领域带来新希望。PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白（IBI363）在经免疫治疗耐药的晚期非小细胞肺癌的I期临床数据本次大会报道了IBI363单药用于晚期非小细胞肺癌受试者的更新数据（研究登记号：NCT05460767）。截止随访时间2025年4月7日，共136例非小细胞肺癌受试者接受了IBI363单药治疗（2 μg/kg QW~4mg/kg Q3W），其中包括67例鳞状非小细胞癌和58例EGFR野生型腺癌。IBI363在免疫耐药的鳞状非小细胞肺癌中，从肿瘤响应到长期生存获益，展现出突破性的治疗潜力67例鳞状非小细胞肺癌均无已知的EGFR突变，其中28例接受了1 mg/kg Q2W或1.5 mg/kg Q3W IBI363治疗，31例接受了3 mg/kg Q3W IBI363治疗。两组受试者既往系统性治疗线数≥2线的比例为64.3% (18/28) vs 67.7% (21/31)，既往抗PD-1/PD-L1治疗的比例为100% (28/28) vs 96.8% (30/31)，PD-L1 TPS<1%的比例为35.7% (10/28) vs 41.9% (13/31)。在1/1.5 mg/kg剂量组，IBI363取得了优异的ORR、DCR、PFS、OS数据，中位OS达15.3个月，提示IBI363通过“ PD-1靶向+IL-2激活扩增肿瘤特异性T细胞”的免疫检查点阻断+细胞因子激动双重作用，带来潜在长期生存获益。相较于1/1.5 mg/kg剂量组，3 mg/kg Q3W剂量组观察到更突出的确认的ORR（36.7%）、DCR（90.0%）、PFS（中位PFS 9.3个月）及OS趋势（中位OS未达到、12个月OS率70.9%）（详见下表）。*注：在1/1.5mg/kg 和3mg/kg剂量组各有1例患者已结束药物治疗，但未接受过基线后肿瘤评估。  在PD-L1 TPS<1%的受试者中，IBI363展现出突出的疗效信号：1/1.5 mg/kg组（N=10）的确认的ORR为30.0%、DCR为90.0%，3 mg/kg组（N=13）的确认的ORR为46.2%、DCR为92.3%，提示IBI363在PD-L1低表达人群中的潜在优势。IBI363在免疫耐药的野生型肺腺癌中展现出长期生存获益潜力，尤其在有吸烟史受试者中疗效尤为突出58例EGFR野生型肺腺癌中，30例接受了0.6 mg/kg Q2W或1 mg/kg Q2W或1.5 mg/kg Q3W IBI363治疗，25例接受了3 mg/kg Q3W IBI363治疗。两组受试者既往系统性治疗线数≥2线的比例为80.0% (24/30) vs 64.0% (16/25)，既往抗PD-1/PD-L1治疗的比例均为100%，PD-L1 TPS<1%的比例为26.7% (8/30) vs 40.0% (10/25)，吸烟史比例为56.7% (17/30) vs 60.0% (15/25)。在0.6/1/1.5 mg/kg剂量组，中位OS达17.5个月，同样提示IBI363通过“ PD-1靶向+IL-2激活扩增肿瘤特异性T细胞”的免疫检查点阻断+细胞因子激动双重作用，带来潜在长期生存获益。相较于0.6/1/1.5 mg/kg剂量组，3 mg/kg剂量组观察到更高的确认的ORR（24.0%）、DCR（76.0%）、PFS（中位PFS 5.6个月）及OS趋势（中位OS未达到、12个月OS率71.6%）（详见下表）。*注：在0.6/1/1.5mg/kg 有1例患者已结束药物治疗，但未接受过基线后肿瘤评估。在有吸烟史的肺腺癌受试者中，观察到更高的ORR，PFS和OS获益。其中，0.6/1/1.5 mg/kg组（N=17）确认的ORR为23.5%，3 mg/kg组（N=15）确认的ORR为33.3%。所有剂量组吸烟者（N=32）相较非吸烟者（N=23）的中位PFS更长：达5.3 vs 3.0 个月。长期生存获益方面，随访12.0个月和13.7个月后，非吸烟者中位OS 为13.6个月，而吸烟者中位OS仍未达到，仅9（28.1%）例发生事件。IBI363在非小细胞肺癌中安全性可控在3 mg/kg剂量组的57例非小细胞肺癌受试者中，最常见的3级或以上的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛和皮疹，7.0%的受试者发生了导致永久停药的TRAE，安全性整体可控。鉴于IBI363单药展示出的令人鼓舞的疗效信号及可控的安全性，信达生物计划在经含铂化疗及抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中率先开展III期注册临床研究。截至目前，IBI363在鳞状非小细胞肺癌已经获得中国CDE突破性治疗药物（BTD）认证和美国FDA快速通道资格（FTD）认定。浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授表示：“肺癌是全球及中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤1，是危害公共健康的重大问题。尽管免疫治疗已经彻底改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但对于免疫治疗失败的野生型非小细胞肺癌患者，当前标准治疗方案多西他赛疗效有限，ORR不到20%，PFS不到4个月，OS不到12个月2-7。近年来，虽然免疫联合治疗、抗体偶联药物（ADCs）等新型治疗方案的探索带来了新的希望，但多项针对含铂化疗及免疫治疗失败的非小细胞肺癌人群的大型III期临床研究均未获得令人满意的结果，其中多数研究未达到主要终点2-6。TROPION-Lung01研究虽然在NSCLC中达到PFS主要终点，然并未达到OS主要终点。尤其在鳞状非小细胞肺癌中，试验组的PFS/OS/ORR均未见提升7。因此，在免疫治疗失败的非小细胞肺癌中，存在巨大且迫切的未满足的临床需求。IBI363作为PD-1/IL-2α-bias双特异性分子，在免疫耐药的非小细胞肺癌中，不仅在ORR和PFS上都显示出临床获益，更让我们看到了相较于化疗，免疫治疗的拖尾效应为患者带来长期生存获益的潜力。我们也更为期待IBI363高剂量组长期随访的生存数据。”信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“很高兴在ASCO大会口头汇报IBI363在肺癌领域的最新进展。IBI363在免疫耐药的野生型非小细胞肺癌中疗效突出，且临床数据显示在更高的剂量下展现出更好的ORR、DCR、PFS及OS趋势的潜力。我们期待更长期的随访带来更成熟的数据，期望看到其作为免疫疗法对于患者长期生存获益的潜力。同时，无论PD-L1表达水平高低，IBI363在免疫耐药的非小细胞肺癌（尤其是鳞状非小细胞肺癌）中，均展现了强大的抗肿瘤作用，提示IBI363的作用不依赖于PD-L1表达，未来在PD-L1低表达甚至不表达的冷肿瘤中，也可能带来突破。我们将持续推进IBI363在非小细胞肺癌和其他瘤种的临床探索。”关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白）- 滑动查看更多介绍 -IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种恶性肿瘤的有效性和安全性。IBI363已开出首个关键注册临床研究，用于治疗未经免疫治疗的粘膜型和肢端型黑色素瘤。IBI363已获美国FDA两项快速通道资格认定，分别用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和黑色素瘤。IBI363也获得中国NMPA纳入两项突破性疗法认证，治疗晚期黑色素瘤和鳞状非小细胞肺癌。关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有15个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。   详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。声明：1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。参考文献：[1] Globocan 2022 (version 1.1) - 08.02.2024[2] Paz-Ares LG, Juan-Vidal O, Mountzios GS, et al. 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序          一直以来，人们对系统性红斑狼疮大部分都停留在“不死的癌症”和“美丽的红色蝴蝶斑”层面，但是对系统性红斑狼疮严重而凶险的并发症（比如狼疮肾炎、狼疮脑病等）知之甚少。02.疾病简介、诊断和常规治疗系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累为特征的自身免疫性疾病，其具体病因目前尚不明确，大量的流行病学和病因学研究提示SLE可能与遗传、内分泌、感染和环境因素相关。临床上，SLE患者的主要表现为发热、皮肤红斑、关节肿痛、血尿、蛋白尿等。SLE在全球的患病率为0~241/10万，中国大陆患病率约为30~70/10万（也就是说，我国SLE患病人数有可能超过100万），男女比例为1:10~12。SLE重症或者晚期患者可进展为尿毒症或者肾功能衰竭，可并发严重感染，肾功能衰竭和感染是我国SLE患者最常见的死因[1]。SLE的肾脏损害（狼疮肾炎，LN）是决定患者预后的关键因素，LN作为SLE的一种严重并发症（可以理解为是SLE的一种严重亚型），可显著增加肾脏不可逆器官损伤和长期不良预后的风险。在我国，约50%的SLE患者会出现肾脏受累，肾组织活检病理检查结果提示SLE患者的肾脏病变者更可高达90%[2]。若不及时干预，可能导致不可逆的肾功能衰竭。我国LN患者的10年肾存活率81%~98%，LN已成为我国终末期肾病的常见病因之一[3]。研究表明，早期且持续的缓解对长期肾脏存活率至关重要。例如，对于完全缓解的患者，10年肾脏存活率可达94%；而对于部分缓解的患者，这一比例降至45%，而在24个月内未实现缓解的患者中，该比例仅为19%。尽管医学领域已取得一定进展，但SLE和LN仍与较高的死亡率密切相关（SLE和LN患者的标准化死亡率分别是普通人群的2.4和6.8倍），尤其是在年轻个体和非白人群体中。这主要归因于持续的疾病活动、频繁的复发、器官损伤的累积以及心血管并发症和感染等共病负担。03.免疫失调引发肾脏损伤的核心机制狼疮肾炎（LN）的本质是人体免疫系统对肾脏组织的异常攻击。通俗来说，就是LN患者产生了正常人体内本来不应该存在的抗体，而这些抗体往往并非善类，他们只要识别了对应的抗原，便会损害患者的组织、器官和系统。B细胞过度活化产生大量自身抗体（如抗核抗体、抗ds-DNA抗体等），这些抗体与肾小球基底膜等结构结合，形成免疫复合物沉积于肾脏。补体系统的激活进一步放大炎症反应，导致以下病理改变：• 肾小球结构破坏：足细胞损伤、基底膜增厚、内皮细胞肿胀• 炎性细胞浸润：单核巨噬细胞、T淋巴细胞在间质聚集• 特征性病变：包括免疫荧光染色“满堂亮”样改变，呈现出典型的肾小球内免疫复合物沉积（以IgG为主，并有IgA、IgM、补体C3和补体C4共同沉积）伴或不伴基底膜增厚/分层根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分类，LN可分为6型（Ⅰ-Ⅵ型），其中Ⅲ型（局灶性）、Ⅳ型（弥漫性）和Ⅴ型（膜性）统称为增生性LN，最具临床意义。近几年，部分学者建议增加狼疮足细胞病和狼疮血栓性微血管病（TMA）两个特殊病理亚型。04.临床表现与早期识别狼疮肾炎（LN）的临床表现具有异质性，需警惕以下症状体征：1、典型症状• 蛋白尿：24小时尿蛋白定量＞0.5g（临床显性蛋白尿），严重者可达肾病综合征水平（＞3.5g/24h）• 血尿：以变形红细胞尿为主，提示肾小球源性出血• 水肿：晨起眼睑浮肿，午后下肢凹陷性水肿• 高血压：约50%患者出现新发或加重的高血压• 肾功能异常：血清肌酐升高、估算肾小球滤过率（eGFR）下降等2、无症状表现约20%患者早期无主观症状，仅通过实验室检查发现如下异常：• 尿常规异常（蛋白尿±血尿）• 补体C3/C4水平降低• 抗ds-DNA抗体滴度升高05.精准诊断的临床路径1、基础评估• 尿液分析：尿蛋白/肌酐比值（UPCR，单次UPCR＞500mg/g情况下可替代24h尿蛋白定量）、尿沉渣镜检• 血液检测：抗ds-DNA抗体、补体C3/C4、抗磷脂抗体• 肾功能评估：血清肌酐、尿素氮、eGFR计算（推荐使用eGFRCKD-EPI公式）2、肾组织活检指征• 蛋白尿持续＞500mg/24h或UPCR＞500mg/g• 活动性尿沉渣（在排除尿路感染的情况下，尿红细胞＞5个/高倍视野，或尿白细胞＞5个/高倍视野，或尿液高倍镜检显示红细胞管型或颗粒管型）• 不明原因的肾功能恶化：病理诊断不仅明确分型，还可评估活动性指数（AI）和慢性化指数（CI），指导临床治疗决策。3、诊断标准（2012年ACR标准）• 单次UPCR＞500mg/g：可替代24h尿蛋白定量• 活动性尿沉渣：在排除尿路感染的情况下，尿红细胞＞5个/高倍视野，或尿白细胞＞5个/高倍视野，或尿液高倍镜检显示红细胞管型或颗粒管型• 肾组织病理活检显示符合狼疮肾炎的病理学改变（免疫复合物性肾小球肾炎，是诊断LN最可靠的标准[俗称金标准]）：例如免疫荧光染色呈现典型的“满堂亮”样改变06.分层治疗策略狼疮肾炎（LN）的治疗方案需结合病理类型、疾病活动度及患者个体特征制定。敲重点：肾组织活检病理类型是LN治疗方案选择的重要基础。上下滑动阅览1、基础治疗• 羟氯喹：如无禁忌，所有LN患者均应使用，剂量≤5mg/kg/d，分1~2次口服，视网膜安全性应定期监测• ACEI/ARB类药物：对于尿蛋白＞500mg/24h的患者均应使用，可减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，控制血压（血压控制目标：＜130/80mmHg）• 他汀类药物：根据血脂和冠状动脉风险评估结果按需使用他汀类药物• 阿司匹林：对于抗磷脂抗体阳性的患者，应加用小剂量阿司匹林2、免疫抑制治疗病理类型诱导治疗维持治疗I/II型当尿蛋白＜0.5g/24h：激素和免疫抑制剂的使用根据肾外器官损害来确定；当尿蛋白≥0.5g/24h：单用激素，或激素联合免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤）；当尿蛋白≥3.0g/24h：按狼疮足细胞病治疗激素，或激素联合MMF，或激素联合硫唑嘌呤III/IV型激素联合吗替麦考酚酯（MMF，亚洲人群中推荐剂量小于欧美人群，一般不超过2.0g/d，可根据患者耐受程度调整剂量），或激素联合环磷酰胺（肾衰高风险LN：静注0.5-1g/m²每月，使用6~8次；肾衰中低风险LN：静注0.5g每2周，使用6次），或多靶点方案（激素+他克莫司[谷浓度5-8ng/mL]+MMF，尤其适用于肾病综合征性质的LN），或利妥昔单抗（375mg/m2，每周1次，连续4周；也可以每次1000mg，间隔2周后重复1次，共使用2次）MMF（1-1.5g/d），或硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d），或多靶点方案，或小剂量激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素或他克莫司） III+V型和IV+V型同III/IV型LN的诱导治疗同III/IV型LN的维持治疗V型首选ACEI/ARB降低尿蛋白。对于肾病综合征性质的LN，在使用足量ACEI/ARB治疗3个月后，尿蛋白仍＞1.0g/24h加用免疫抑制剂。常用的诱导方案：激素联合MMF，或激素联合CNI，或激素联合环磷酰胺。疗效不佳者可采用多靶点方案，或利妥昔单抗同III/IV型LN的维持治疗狼疮足细胞病是否作为独立亚型尚有争议。先单用激素，诱导缓解后易复发。对激素无效、复发、病理改变类似原发性局灶节段肾小球硬化者，可加用CNI，或利妥昔单抗（部分报道提示）同左狼疮TMA需根据病理类型和肾损害程度选择。肾损害严重者优先静脉注射环磷酰胺。如出现肾功能进行性下降或严重肾功能不全，需行肾脏替代治疗，或肾脏替代治疗联合血浆置换。针对TMA不同病因，可选用利妥昔单抗、卡普赛珠单抗（抗vWF因子单抗）或依库珠单抗（抗补体C5单抗）治疗MMF，或多靶点，或硫唑嘌呤   3、生物制剂• 贝利尤单抗：针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS），减少复发风险，该药物针对LN适应症已在国内获批上市• 利妥昔单抗：CD20单抗，该药物针对LN适应症暂未获批上市，用于难治性LN病例的治疗多属于超说明书用药• Anifrolumab（I型干扰素受体抗体）：该药物针对LN适应症暂未获批上市，但在SLE适应症的Ⅲ期关键注册临床试验中显示Anifrolumab可降低肾脏复发率然而，上述常规或标准治疗药物也是存在短板的。首先，尽管这些方法虽然在短期内改善了LN患者的症状并减少了部分急性并发症的发生，但在诱导和维持完全肾缓解方面仍存在明显不足。即使采用最新指南推荐的最佳治疗方案，LN患者在24个月内达到完全肾脏缓解的比例仍低于40%[4]。第二，长期的糖皮质激素和免疫抑制剂可能导致显著的毒副作用，包括体重增加、糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症、生殖毒性、血液毒性和感染风险上升，从而进一步恶化病情并增加死亡率[5]。此外，生物制剂的效果也可能受限于B细胞清除的不完全性以及复发或持续疾病活动的风险。这种风险主要源于靶向治疗逃逸的致病细胞群。因此，缓解率的提升仍面临较大挑战，器官损伤的累积亦未能得到有效遏制，终末期肾病（ESRD）或死亡的巨大风险依然存在。07.狼疮肾炎创新治疗方法：CAR-T细胞疗法CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法作为肿瘤免疫治疗的革命性突破，近年来在自身免疫性疾病领域展现出独特潜力。狼疮肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，其难治性病例的治疗需求推动了CAR-T技术的跨界探索。 1、CAR-T治疗狼疮肾炎的科学性基础B细胞在狼疮性肾炎（LN）的发病机制中起着核心作用，不仅参与自身抗体的产生，还通过多种途径加剧肾脏炎症和组织损伤。鉴于此，全面且高效的B细胞清除被认为是实现持久缓解、阻止肾脏损伤进展以及降低终末期肾病（ESRD）风险的关键策略[6]。然而，现有的B细胞靶向疗法（如单克隆抗体）往往无法彻底清除所有致病性B细胞亚群，尤其是那些隐藏于组织中难以与单抗药物结合的的B细胞。因此，开发更有效、更持久的B细胞耗竭疗法已成为亟待解决的重要临床需求。上下滑动阅览1. 靶点选择的生物学依据- CD19：表达于B细胞表面，清除自身反应性B细胞克隆- 临床研究证实SLE患者外周血中CD19+ B细胞异常活化，产生致病性抗ds-DNA抗体[7] - 动物模型显示CD19 CAR-T可清除长寿命浆细胞前体（CD19+CD138+细胞）- CD20（已有多款上市药物在狼疮肾炎患者中成功验证有效性的靶点）- 利妥昔单抗（一代抗CD20单抗）：已或获批用于治疗类风湿关节炎、天疱疮等疾病，但在SLE和狼疮肾炎中的疗效有限- 奥妥珠单抗（二代去岩藻糖基化抗CD20单抗）：狼疮肾炎全球关键注册III期结果积极，优化了B细胞清除效率，但仍面临疗效持久性不足的问题- BCMA：浆细胞特异性标记物- 靶向分泌自身抗体的终末分化浆细胞（CD19阴性或低表达但BCMA阳性）- 对合并抗磷脂综合征者更有效，因其抗体主要由长寿命浆细胞分泌 2. 作用机制解析- 深度免疫重置：CAR-T细胞通过细胞毒性直接清除部分靶细胞（致病性B细胞）及其前体细胞，同时重塑免疫微环境：- 下调滤泡辅助T细胞（Tfh）和生发中心反应- 恢复调节性T细胞（Treg）功能- 减少肾脏局部NETs（中性粒细胞胞外陷阱）形成- 表位扩散抑制：传统抗CD20单抗药物在治疗过程中，由于抗CD20单抗与抗原结合可能引起抗原表位扩散，从而导致患者出现耐药。对于这种情况，我们可以通过联合多种靶向药物或者当个药物中增加靶点种类来广泛清除B细胞谱系，从而有效地减少因B细胞经典表位的扩散导致的耐药。2、临床研究突破性进展1. 单靶点CD19 CAR-T治疗里程碑研究- 德国Schett教授团队的案例和案例系列2021年德国埃尔朗根-纽伦堡大学团队在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上发表的世界首例应用CAR-T治疗SLE/狼疮肾炎的病例报道显示[8]，CD19靶向CAR-T细胞治疗使一例患有重度活动性难治性狼疮肾炎的20岁成年女性患者得到快速的疾病缓解，在CD19 CAR-T细胞输注后5周内患者体内ds-DNA抗体下降，补体C3/C4恢复到正常水平；输注后44天患者SLEDAI-2K评分从治疗前16降到0。随后该团队于2022年在自然医学（Nature Medicine）上报道了5例难治性SLE患者经过CD19 CAR-T治疗后的情况[9]。该5例患者（4例女性和1例男性）中位年龄22岁，均存在组织学确认的肾小球肾炎以及心脏、肺或关节等多器官受累，既往均接受过多种免疫抑制剂和生物制剂治疗，基线SLEDAI-2K评分在8-16之间。在CD19 CAR-T回输后第2天起，B细胞从患者外周血全部耗竭；回输后3个月，4例患者的SLEDAI-2K评分降至0，1例患者降至2，所有患者的症状及体征都得到了持续的改善。在长达17个月的随访后，虽然患者体内B细胞水平恢复，但在未使用任何SLE治疗药物的情况下，所有患者均未复发。2024年2月该团队又在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上报道了8例（6例为2021年和2022年报道的患者，2例为新纳入患者）重度SLE患者经过CD19 CAR-T治疗后的结果[10]，治疗6个月后，所有患者均达到LLDAS标准和DORIS缓解，SLEDAI-2K评分降至0。中位随访29个月后，所有患者无疾病活动，SLEDAI-2K评分为0，抗ds-DNA抗体消失且保持阴性，补体C3恢复到正常水平，随访期间尿蛋白水平正常。所有患者均成功停用激素和免疫抑制剂。- 中国梅恒教授团队IIT研究结果华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿免疫科梅恒教授团队近期在《EClinicalMedicine》杂志（IF=9.6）上发表的研究，详细描述了一项关于 relmacabtagene autoleucel（瑞基奥仑赛）——一种商业化 CD19 CAR T细胞产品——在中重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的 I 期临床试验[11]。该试验（NCT05765006）共纳入了 8例经过标准治疗后疾病仍然活动的女性患者，这些患者入组时均有多种器官受累，部分伴有肾炎。所有患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除预处理后，接受了单次剂量为25、50、75或100×10^6 CAR-T细胞输注。试验结果显示未观察到剂量限制性毒性。大多数不良事件为1~2级（轻度至中度），最常见的不良事件包括≤3 级血细胞减少（发生率为 100%）以及细胞因子释放综合征（CRS，发生率为 88%，其中大部分为1级）。一例患者出现了免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS），但经及时治疗后痊愈。所有患者均表现出显著的B细胞耗竭及快速的临床改善。值得注意的是，在CAR-T细胞输注后1-4个月内，100% 的患者达到了 SRI-4应答，其中7例患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS）标准，4例患者符合SLE缓解定义（DORIS）的临床缓解标准。此外，所有患者在整个随访期间均已无需使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。综上所述，此项研究初步证明了瑞基奥仑赛在中重度活动性系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性和疗效。3、CD19单靶点和现货型CAR-T在狼疮肾炎患者的挑战1. CD19单靶点CAR-T的科学瓶颈—抗原逃逸部分患者治疗后出现CD19阴性浆细胞亚群，这些新型亚群的细胞可以免受CD19 CAR-T细胞的攻击，因而可能导致患者的疾病复发或CAR-T治疗失败。开发双靶点CD19/CD20（见下文）或CD19/BCMA CAR-T（NCT05274971试验进行中）可能很好地解决这一难题。双靶点CAR-T细胞疗法可避免抗原阴性克隆逃逸所致疾病复发的风险，可同时靶向一种以上的B细胞抗原，就像是给我们精准靶向B细胞的武器安装了双保险。2. 现货型CAR-T应用于狼疮肾炎的限制性- 狼疮肾炎的高复发特点：狼疮肾炎的复发率仍然较高（33%~40）[2]，毫不夸张的说，每次复发对于患者来说就像是在鬼门关中重走一回。现货型CAR-T存续时间短，患者很难接受在每次复发后短时间内多次细胞回输。- 免疫重置不彻底：现货型CAR-T细胞治疗流程中很少对患者进行清淋治疗，可能会引发致病性B细胞或者原有的免疫系统重置不彻底，未完全清除原有免疫系统的“记忆库”（如摄取了患者自身抗原的抗原提呈细胞），长期记忆或者组织驻留的致病性记忆B细胞仍可能有存留。常规自体CAR-T细胞疗法对患者的清淋治疗可能对患者的免疫系统起到了完全的重置，类似于给电脑重装系统，免疫重置后再生的B细胞就不再是自身反应性或致病性B细胞。因此，基于该理论的自体CAR-T细胞疗法有可能实现狼疮肾炎的功能性治愈。08.双靶点CAR-T治疗探索CD19/CD20双靶点CAR-T细胞疗法是免疫治疗领域的一项重大突破，旨在克服现有单克隆抗体疗法的局限性。通过设计能够同时识别CD19和CD20表面蛋白的CAR-T细胞。该疗法可全面清除体内成熟的和前体B细胞，包括存在于炎症组织和淋巴器官中的病理性B细胞群体。这种双重靶向策略显著降低了抗原逃逸的风险（即B细胞因丢失某一靶标而逃避检测），并提高了实现完全且持续B细胞消融的可能性，从而从根本上解决狼疮性肾炎（LN）中的自身免疫问题[12]。值得注意的是，该疗法作为一种一次性、高度特异性的干预手段，具有“重置”免疫系统并诱导长期无药物缓解的潜力，这是传统免疫抑制剂或生物制剂难以稳定实现的目标。目前，包括JWCAR201在内的一些国内领先的双靶点CAR-T疗法临床试验正在积极推进中。这些试验一方面为疗法的安全性和有效性积累数据经验，也为未来大规模应用奠定了坚实基础。作为医学领域的从业者，积极参与这些临床试验，继续加强多学科协作，优化CAR-T疗法的设计和生产工艺，以提升其可及性和治疗效果，不仅有助于推动科学进步，同时也为患者争取到更前沿的治疗机会。总之，CD19/CD20双靶点CAR-T疗法在治疗狼疮肾炎方面展现出了巨大的潜力，这一领域的快速进展令人鼓舞。我们期待未来有更多的研究成果能够转化为临床应用，为行业带来新的突破。JWCAR201-001研究是一项在B细胞介导的自身免疫性疾病（SLE或LN）成年患者中评估JWCAR201的安全性、耐受性以及初步疗效的开放、单臂、研究者发起的研究。计划最多入组SLE或LN患者共计15例。目前，该临床研究正在国内处于招募入组中。上下滑动阅览关键入选标准：1.    自愿签署知情同意书。2.    年龄18~70岁（含临界值）。3.    筛选前根据2019年EULAR/ACR版修订标准被确诊为SLE ≥ 6 个月。4.    筛选时抗核抗体阳性，和/或抗ds-DNA抗体阳性，和/或抗Smith抗体阳性。5.    筛选时SLEDAI-2K评分≥7分，且存在活动性器官受累。6.    既往接受过激素联合免疫抑制剂和生物制剂治疗，筛选前治疗方案稳定＞2个月，剂量稳定大于2周，疾病仍活动。口服激素须满足如下要求：a)    若单用激素治疗，泼尼松（或等效药物）≥7.5mg/天，且≤60mg/天。b)    当与免疫抑制剂和生物制剂联用时，激素无每日最小剂量要求。7.    针对狼疮肾炎患者，在筛选前1年以内有肾脏穿刺病理确认（2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学工作组的LN病理分型标准）的狼疮肾炎，病理类型包括：III型、IV型、V型、V+III型、V+IV型。8.    白细胞分离前2周内无系统性活动性感染。9.    充足的器官功能储备，包括肾功能、心功能、肝功能、骨髓造血功能、凝血功能等符合方案规定的具体标准。10.   有生育能力的女性须同意自清淋开始前28天至JWCAR201细胞回输后2年，使用高效的避孕方法进行避孕。关键排除标准：1.    筛选前2个月内接受泼尼松≥100mg/天或等效激素治疗≥14天。2.    筛选前1个月内患有狼疮危象。3.    筛选前合并狼疮或非狼疮导致的有临床意义的中枢神经系统疾病或病理改变。4.    主要器官（心肝肺肾等）移植史或造血干细胞/骨髓移植。5.    既往接受过CAR-T细胞或其他基因修饰的T细胞疗法。6.    筛选前14天内进行过血浆置换、血浆分离、血液透析等。7.    签署知情同意书时由研究者评估具有自杀风险的患者。8.    筛选时合并活动性乙型肝炎、丙型肝炎、HIV或梅毒感染。药明巨诺的这款创新双靶CAR-T疗法正处于临床试验阶段，目前在国内多家临床研究中心正在同步开展这项研究者发起的研究（IIT）。患有活动性、难治性系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的患者（特别是对现有疗法反应不佳者），建议前往以下中心咨询风湿病学或肾病学专家以了解JWCAR201-001临床试验的相关信息：研究中心科室研究者   出诊时间上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科吕良敬东院：周三全天，主任特需西院：周五上午，主任特需南院：周一上午，主任特需上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科张春燕东院：周四下午，副主任特需南院：周四上午，副主任特需西院：周五下午，副主任特需上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科顾乐怡东院：周二下午，主任特需结语狼疮肾炎目前无法根治，只能通过药物控制和对症治疗缓解病情，待病情稳定或缓解后，再进行后续的维持性治疗。狼疮肾炎的管理需要风湿科、肾内科、病理科的多学科协作。早期诊断、精准分型和规范治疗是改善预后的关键。对于狼疮肾炎患者，定期尿液筛查和肾功能评估应成为终身随访的常规项目。CAR-T细胞治疗为狼疮肾炎提供了从“持续控制”到“功能性治愈”的可能性。2024年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）已将CD19 CAR-T纳入难治性狼疮肾炎治疗推荐（证据等级Ⅱb）[13]。随着靶向治疗的突破，基因编辑、细胞工程等技术的进步，CAR-T疗法有望在未来5-10年内成为狼疮肾炎治疗体系的核心组成部分，为这一传统难治性疾病带来新的可能性。期待正在进行的CD19/CD20双靶点嵌合抗原受体T细胞疗法临床试验能彻底改变标准治疗无法充分控制疾病的SLE和LN患者的治疗格局，同时满足其对完全缓解的巨大未满足需求，并预防不可逆的肾功能损害。 参考文献  ▲上下滑动查看▼[1]中华医学会风湿病学分会. 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心. 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南 [J]. 中华内科杂志, 2020,59(03) : 172-185.[2]张辉, 杨念生, 鲁静, 等. 狼疮肾炎诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2021, 60(9) : 784-790.[3]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南 [J] . 中华医学杂志, 2019, 99(44) : 3441-3455.[4]Zhang K, Qi T, Guo D, Liu Y. 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Ann Rheum Dis. 2024;83(1):15-29.专家介绍吕良敬风湿病学与自身免疫病学，二级教授仁济医院风湿科主任医师现任上海交通大学医学院仁济临床医学院副院长，仁济医院风湿科副主任，国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项首席科学家，上海市风湿病研究所副所长，美国Cedars Sinai医学中心访问学者。上海市医师协会风湿免疫科医师分会副会长，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，中国医师协会风湿病分会血管炎学组委员，上海市医学会风湿免疫病专科分会委员，上海市医学会妊娠免疫专科分会副主任委员，上海市医学会罕见病专委会委员。入选国家健康科普专家库首批专家，上海市医疗事故鉴定委员会专家，上海市司法鉴定委员会专家，上海市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家、工伤康复医学专家、上海市医学会医疗/预防接种鉴定专家。“中华风湿病学杂志”编委，“诊断学理论与实践杂志” 编委，“上海医学杂志”编委，“医学参考报风湿免疫频道”编委，Frontiers in immunology 编委，UpToDate中文版临床顾问，亚太地区风湿病联盟(APLAR)狼疮研究组成员，Asian Lupus Nephritis Network (ALNN)成员。▲上下滑动查看▼免责声明本文为医学专业信息，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。任何医药处方请参考产品最新详细处方资料。本文可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见，具体诊疗请遵循医疗机构或职业医师指导。文字供稿：临床开发部（药明巨诺）科学审核：吕良敬（上海交通大学医学院附属仁济医院）关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®也是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/