A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Investigate the Effect of Muvalaplin on the Reduction of Major Adverse Cardiovascular Events in Adults With Elevated Lipoprotein(a) Who Have Had a Prior Atherosclerotic Cardiovascular Event or Are at Risk for a First Atherosclerotic Cardiovascular Event

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of muvalaplin in reducing cardiovascular risk in participants with high lipoprotein(a) who have cardiovascular disease or are at risk of a heart attack or stroke.

开始日期2025-09-02

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT06342596

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Two-Part Study of the Disposition and Absolute Bioavailability of [14C]-LY3473329 in Healthy Male Participants

The main purpose of this study is to evaluate how much of the study drug (LY3473329), administered as a single dose that has the radioactive substance 14C incorporated into it, passes from blood into urine, feces and expired air in healthy male participants. The study will also measure how much of the study drug gets into the bloodstream when taken orally, compared to when injected directly into the vein, how its broken down, and how long it takes the body to get rid of it. The study is conducted in two parts. The study will last up to approximately 9 and 7 weeks for part 1 and 2, respectively.

开始日期2024-03-05

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT05778864

/ Completed临床1期

Pharmacokinetics of LY3473329 Following Oral Administration in Participants With Renal Impairment Compared With Participants With Normal Renal Function

The main purpose of this study is to assess the amount of study drug (LY3473329) that reaches the bloodstream and the time it takes for the body to get rid of it when given to participants with renal (kidney) impairment compared to participants with normal renal function. The safety and tolerability of LY3473329 will also be evaluated in these participants. The study will last up to 8 weeks including screening period.

开始日期2023-03-17

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与穆伐普林相关的临床结果

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项与穆伐普林相关的文献（医药）

2026-08-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Comparative Effects of Emerging Lp(a)‐Lowering Agents and PCSK9 ‐Directed Therapies on Lipoprotein(a): A Network Meta‐Analysis of Randomised Clinical Trials

Article

作者: Al‐Awamleh, Nada A. ; Hamad, Mahmoud ; Ayesh, Hazem ; Hdaib, Mohammad Ibrahim Mahmoud ; Zayed, Jihad Abu

ABSTRACT:

Aims:

Elevated lipoprotein(a) [Lp(a)] is a genetic ASCVD risk factor that often persists despite intensive LDL‐C lowering. We compared the efficacy and safety of emerging Lp(a)‐targeted therapies (siRNAs, antisense oligonucleotides and an oral assembly inhibitor) with PCSK9‐directed therapies.

Materials and Methods:

We searched PubMed, Embase, Web of Science and Cochrane CENTRAL through December 6, 2025, for randomised trials in adults (≥ 18 years) with ≥ 8‐week follow‐up reporting Lp(a). The primary outcome was placebo‐adjusted mean difference (MD) in percent change from baseline in Lp(a) (percentage points, pp). Secondary outcomes included LDL‐C, other lipid parameters and safety outcomes (injection‐site reactions, serious adverse events (SAEs), discontinuations). We performed a frequentist random‐effects network meta‐analysis in R (netmeta) and ranked interventions using P‐scores.

Results:

Fifty‐one trials (17 810 participants) formed a 16‐node network. Olpasiran 225 mg Q12W was associated with the greatest Lp(a) reduction versus placebo (MD −98.94 pp, 95% CI −114.36 to −83.52); pelacarsen, muvalaplin, zerlasiran and lepodisiran were also associated with large reductions. PCSK9‐directed therapies were associated with more modest Lp(a) reductions (evolocumab 140 mg Q2W: MD −31.58 pp), but greater LDL‐C lowering. The primary Lp(a) network showed high heterogeneity ( I2 = 90.9%) and funnel plot asymmetry, although treatment rankings remained directionally consistent across sensitivity analyses. No therapy was associated with higher SAEs or discontinuations versus placebo; alirocumab 150 mg was associated with more injection‐site reactions.

Conclusions:

Lp(a)‐targeted therapies were associated with larger Lp(a) reductions than PCSK9‐directed therapies, while PCSK9‐directed therapies had greater LDL‐C lowering. Given high heterogeneity, funnel plot asymmetry and low certainty for several estimates, these findings should be interpreted cautiously pending cardiovascular outcome trials.

2026-06-01·CARDIOVASCULAR DRUGS AND THERAPY

Lipoprotein(a) in Cardiovascular Diseases and Emerging Therapeutic Strategies

Review

作者: Smith, Emily Lauren Schenk ; Selico-Dunn, Alexandra C ; Al-Horani, Rami A

Abstract:

Purpose:

Lipoprotein(a) [Lp(a)] is increasingly recognized as a genetically determined, independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). This review examines the structure, pathophysiology, and epidemiology of Lp(a), with a focus on its contribution to ASCVD and related conditions such as aortic valve stenosis and peripheral artery disease. The main research question addresses how Lp(a) influences cardiovascular risk and how emerging therapies may modify this risk.

Methods:

This review synthesizes published evidence describing the biological characteristics of Lp(a), its mechanistic roles in disease, and its epidemiologic associations with cardiovascular outcomes. It also evaluates current and investigational therapeutic approaches by examining clinical trial data for agents targeting Lp(a).

Results:

Lp(a) contributes to residual cardiovascular risk through proatherogenic, proinflammatory, and prothrombotic mechanisms. Current evidence highlights its involvement in ASCVD, aortic valve stenosis, and peripheral artery disease. Clinical studies of antisense oligonucleotides, small interfering RNAs, oral small molecules, and CRISPR-based gene editing, including pelacarsen, olpasiran, zerlasiran, lepodisiran, muvalaplin, and obicetrapib, demonstrate promising efficacy and safety. These agents show potential to significantly reduce Lp(a) levels and influence future cardiovascular prevention strategies.

Conclusion:

As novel therapies advance and clinical guidelines evolve, Lp(a) is emerging as a central determinant in personalized cardiovascular care. The increasing emphasis on Lp(a) testing underscores its importance in risk stratification and future therapeutic decisionmaking.

2026-05-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Comparative efficacy and safety of novel Lp(a)-lowering therapies for ASCVD prevention: A network meta-analysis

Review

作者: Wang, Xing-Jin ; Li, Yi ; Hu, Jia-Qiang ; Xu, Ying ; Li, Jin-Wei ; Liu, Song ; Wu, An-Xin ; Zhao, Chen

Elevated lipoprotein(a) [Lp(a)] is a genetically determined and independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) that is largely resistant to conventional lipid-lowering therapies. Novel Lp(a)-targeted agents, including small interfering RNA (siRNA), antisense oligonucleotides (ASO), and the oral small-molecule inhibitor muvalaplin, have shown potent efficacy in early trials. We conducted a systematic review and network meta-analysis to comprehensively compare their efficacy and safety. A total of 25 randomized controlled trials (RCTs) involving 7715 participants were included, evaluating six siRNA agents, four ASO agents, and one small-molecule inhibitor. The primary outcome was percentage change from baseline in Lp(a). Secondary outcomes included absolute change in Lp(a), percentage changes in apolipoprotein B (apoB) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and adverse events. SiRNA therapies achieved the greatest Lp(a) reductions (olpasiran: mean difference [MD] -92.1%, 95% CI -100.1 to -84.0%; zerlasiran: -80.6%, 95% CI -87.7 to -73.5%), followed by muvalaplin (-76.8%, 95% CI -90.3 to -63.2%) and ASO therapy (pelacarsen: -54.2%, 95% CI -72.2 to -36.2%; all P < 0.001). Most agents achieved absolute Lp(a) reductions exceeding 105 nmol/L, suggesting clinically meaningful benefit. Baseline Lp(a) levels significantly modified treatment response (P < 0.001), and concomitant proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor use further enhanced LDL-C reduction (P = 0.024). All therapies were well tolerated, with injection-site reactions most frequent for injectables, while muvalaplin was well tolerated. These findings indicate that targeted Lp(a)-lowering therapies substantially reduce circulating Lp(a), with siRNA showing the greatest potency and muvalaplin offering a convenient oral alternative for personalized ASCVD risk reduction.

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项与穆伐普林相关的新闻（医药）

2026-09-02

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单次给药48周降幅超94%，Lp(a)赛道III期揭盲前夜，中国长效siRNA拿出持久性证据

来源：药渡撰文：青晏编辑：我要我的滋味8月28日，ESC 2026慕尼黑会场的LBCT专场上，克利夫兰诊所的Ashish Sarraju医生代表研究团队报告了Kylo-11首次人体试验的最终结果，论文同日在线发表于《柳叶刀》（The Lancet，IF 109）。Kylo-11来自中国生物制药旗下杭州赫吉亚生物医药，是一款靶向LPA基因的长效siRNA，国家1类创新药。这次公布的I期随机双盲安慰剂对照试验里，单次皮下注射后，中高剂量组48周时Lp(a)中位降幅94.6%~97.0%，给药后约4周降到谷底，之后一直维持到48周；全程没有严重不良事件，没有注射部位反应，也没人因不良反应退出。做小核酸的人都清楚，这组数字的含金量不在降幅。90%以上的Lp(a)抑制深度，赛道上好几家都做出来了，真正难的是维持。而数据发布的时间点也踩中了赛道节奏：pelacarsen、olpasiran、lepodisiran三个III期心血管结局试验（CVOT）加起来入组了近3万例患者，未来几个月陆续揭盲。「降Lp(a)到底能不能减少心血管事件」，这个行业押了十年的问题，终于要见分晓。PART.01为什么Lp(a)这么难Lp(a)1963年就被发现了，结构上是一分子LDL样颗粒通过二硫键挂着一分子载脂蛋白(a)[apo(a)]。这个靶点让人头疼了几十年：血浆水平70%~90%由基因决定，管住嘴、迈开腿基本没用，他汀几乎不降，PCSK9抑制剂也只能压下来两三成。但它又是明确的因果性危险因素。孟德尔随机化和流行病学研究反复验证过，Lp(a)升高的人，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的风险就是高，而且跟LDL-C达不达标无关。全球大约五分之一的人Lp(a)偏高，这批人在他汀把LDL-C压到位之后，依然带着一块不小的残余风险。所以业内一直把Lp(a)叫作他汀时代之后心血管领域「最后一个大靶点」。问题是长期拿它没办法，可归因、不可药。直到GalNAc肝靶向偶联技术成熟，ASO和siRNA能被高效递送到肝细胞、直接沉默LPA基因表达，这个靶点才算真正可成药。不过到2026年8月为止，全球还没有一款专门针对Lp(a)的药物获批，后期管线倒是已经挤满了人。PART.02Kylo-11的I期：值得看的是那条维持曲线这项FIH研究（NCT06363851）在中国单中心开展，受试者是18~55岁、除了Lp(a)升高之外总体健康的人。2024年5月至12月，71人按8:2随机（57人用药、14人安慰剂），70人完成给药，分7个队列：9、30、75、225、450、600 mg单次皮下注射，外加一个225 mg高基线队列，专门纳入基线Lp(a)超过200 nmol/L的受试者。疗效数据先放在这儿：48周时，225 mg组Lp(a)中位降幅94.6%，225 mg高基线组95.6%，450 mg组96.3%，600 mg组97.0%。高基线队列基线中位217.7 nmol/L，打完一针225 mg，48周后中位降到10.5 nmol/L，绝对降幅207.7 nmol/L。真正让这项研究从一堆I期数据里冒出来的是持久性。225 mg及以上剂量，给药后约4周到最大降幅，然后平台期一路平到第337天（48周），没看到明显回升；反倒是最低的9 mg组，随访后期Lp(a)慢慢回来了，说明维持时间同样呈剂量依赖。安全性上，报告的不良事件多为1~2级，且大多与药物无关，48周内无严重不良事件、无注射部位反应、无死亡、无因不良事件停药或退出。《柳叶刀》论文给Kylo-11的定性是一款「非经典、长效」（non-canonical, long-duration）siRNA。这个说法不是随便用的。现在赛道里的siRNA想拉长给药间隔，主流办法是在糖基和骨架化学修饰上做文章，让药物在肝细胞里驻留得更久，从月注拖到季注乃至年注。Kylo-11一针管48周的维持曲线，等于给这个工程方向交了一份临床验证。I期的边界也要说清楚：受试者是健康人，不是心血管患者；终点是安全性和生物标志物降幅，不是临床结局；一针管48周，也不等于重复给药稳态下的谷值表现。答案要等II期。这项试验已经中美双报，中国部分2025年10月完成首例入组，美国部分2026年8月刚完成首例入组，适应症是ASCVD合并Lp(a)升高。PART.03赛道里现在是什么局面后期管线按技术路线分，大致是下面这几家：把II期数据摆在一起看，降幅其实已经卷到头了：pelacarsen最高剂量组平均降幅约80%；olpasiran 225 mg每12周组安慰剂校正降幅101%，停药24周仍维持75%以上；lepodisiran单剂最高降幅约94%，药效维持超过12个月；口服小分子muvalaplin在II期KRAKEN研究中12周完整Lp(a)颗粒降幅最高85.8%；CRISPR Therapeutics靶向LPA基因的体内基因编辑疗法CTX320也已进入I期。所以现在比的早就不是「降多少」，而是两件事：多久打一次，以及降了之后事件减不减。给药间隔直接决定依从性和商业空间。月注、季注、半年注还是潜在年注，说到底是核酸化学的工程问题，大家沉默的都是apo(a) mRNA，差别就在糖基和骨架修饰能让药物在肝细胞里驻留多久。而结局这张底牌，全行业都在等。Lp(a)的因果证据链来自遗传学和流行病学，但「降Lp(a)能减少心梗、卒中、心血管死亡」，至今没有一项RCT用终点事件证明过。跑在最前面的是诺华的HORIZON，8323例，揭盲时间从2025年一路推到2026年下半年。延期原因说起来有点黑色幽默：标准治疗太好，盲态下事件率低于统计预测，只能靠更长随访攒事件数。如果HORIZON阳性，诺华计划2026年下半年即向FDA递交NDA，整个赛道从替代终点叙事进入结局说话的阶段；如果结果不及预期，现在赛道上的估值逻辑都要推倒重写。安进的OCEAN(a)和礼来的ACLAIM紧随其后，7297例和约12500例的体量，会在年底前后陆续补上第二、第三块拼图。另外两个变量也值得盯着：muvalaplin如果III期MOVE-Lp(a)做成，每天口服一片的便利性会重新定义竞争维度；CTX320代表的「一次治疗、永久沉默」是更长期的牌，但两张都还需要时间。PART.04中国公司在什么位置国内做Lp(a)的已经不是一两家：石药集团SYH2068（siRNA，II期）、恒瑞医药HRS-5346（小分子，II期）、京新药业JX2201（小分子，II期）、悦康药业YKYY032（siRNA，I期）、大睿生物RN-5681（Lp(a)×PCSK9双靶siRNA，I期）、信立泰SAL0137（小分子，I期）、靖因药业SRSD216（siRNA，I期）都在推进，siRNA、口服小分子、双靶点几条路线都有人占。Kylo-11是其中第一个以《柳叶刀》全文加ESC LBCT口头报告登上国际主舞台的，而且II期就走中美双报，美国首例入组8月刚完成。差距是明摆着的。MNC手里三个III期CVOT近3万例患者、随访按年算，结局试验是钱和时间的硬门槛，中国资产目前大多还在I~II期。但这个赛道跟PD-1、GLP-1有个不一样的地方：靶点本身还没被结局试验验证过，谁也谈不上已经赢了，所有玩家在「降事件」这道终极考题面前其实是一届考生。中国团队能找的差异化也不复杂：更长的给药间隔、口服和双靶这些差异化形态，再加上中国高Lp(a)人群自己的桥接与结局数据。CVOT这班车谁能赶上，谁才有资格参与这个潜在百亿级市场的分配。结语Lp(a)可能是心血管领域现在少有的「机制清楚、药也快有了、就差结局证据」的靶点。未来一年三个III期CVOT陆续揭盲，它是下一个百亿美元赛道，还是又一个倒在替代终点上的故事，很快见分晓。Kylo-11的48周数据至少说明一件事：在siRNA长效化这件事上，中国团队已经能拿出登得上《柳叶刀》和ESC主会场的证据。至于降指标能不能变成降事件，大家都在等HORIZON翻牌。药渡数据库持续追踪全球Lp(a)及小核酸药物管线动态，涵盖各资产临床阶段、试验登记、交易授权与竞争格局信息，欢迎通过药渡数据查询Lp(a)赛道完整管线与临床试验详情。

2026-09-02

·药创新

从“无药可靶”到月打一针：Lp(a)的特异性治疗时代进入倒计时

撰文丨KV324 2026年下半年，心血管药物研发正在等待一个可能改变整个领域的III期临床结果。诺华的pelacarsen已经进入Lp(a) HORIZON研究的最后读出阶段。Pelacarsen是一款靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物。LPA基因编码载脂蛋白(a)，后者是Lp(a) 【脂蛋白(a)】颗粒形成的关键组成部分。Lp(a) HORIZON III是一项纳入8323例患者的大型心血管结局研究，正在把Lp(a) 研发推进到决定性一步：已经能够降低约80%的Lp(a)，接下来需要证明这种显著的生化指标改善能够转化为心肌梗死、卒中和心血管死亡风险的下降。如果答案是肯定的，pelacarsen有望成为全球首款专门针对Lp(a)、并以降低心血管事件风险为治疗目的的药物，形成真正意义上的first-in-class。更重要的是，它还会完成一次靶点层面的临床验证，使一个发现于20世纪60年代、长期只有风险标志物而缺乏特异性治疗手段的领域正式进入药物治疗时代。而在pelacarsen身后，安进的olpasiran、礼来的lepodisiran以及首个口服小分子Lp(a)抑制剂muvalaplin已经形成强势第二梯队。竞争也开始从“谁能把Lp(a)降下来”，迅速转向“谁能更大幅度、更持久、更方便地降低Lp(a)，并最终减少心血管事件”。这使Lp(a)成为当前心血管领域极少数同时具备巨大潜在人群、明确遗传学依据、多种新型药物技术竞争以及上百亿美元商业潜力的全新治疗赛道。 Lp(a)的60年治疗空白 Lp(a)并不是一种普通的胆固醇。从结构上看，它以一个类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒为基础，其中包含载脂蛋白B-100（apoB-100），但又额外通过二硫键连接了一个独特的载脂蛋白(a)，即apo(a) （图1）。正是这个apo(a)，使Lp(a)在普通LDL的促动脉粥样硬化作用之外，又获得了明显的促炎和潜在促血栓特征。因此，Lp(a)同时影响动脉粥样硬化、炎症和血栓形成，并与冠心病、心肌梗死、缺血性卒中以及钙化性主动脉瓣狭窄风险升高相关。全球大约20%至25%的人群具有升高的Lp(a)，这意味着潜在人群可能达到十亿级别。图1. Lp(a) （脂蛋白(a)）结构示意图。（左图来源：安进；右图来源：Family Heart Foundation） Lp(a)最特殊的一点，在于它与普通血脂具有完全不同的生物学背景。血液中的Lp(a)水平主要由LPA基因决定，成年后的浓度通常相当稳定，而且很大程度上从儿童时期就已经形成。饮食、运动和减重能够显著改善许多心血管风险因素，却很难真正改变Lp(a)。他汀类药物同样不能有效降低Lp(a)，部分情况下甚至可能使其轻度升高。这也是Lp(a)长期处于一种特殊状态的原因：临床已经知道它危险，也能够通过血液检测找到高风险人群，却长期没有一款药物获批用于特异性降低Lp(a)。 PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）抑制剂可以附带降低一定程度的Lp(a)，但其核心治疗目标仍然是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），并未解决Lp(a)本身的治疗空白。2026年，这种局面甚至出现了一个颇具意味的变化。新版ACC/AHA血脂异常管理指南已经正式建议，所有成年人一生至少检测一次Lp(a)；Lp(a)≥125 nmol/L或50 mg/dL被视为增强动脉粥样硬化性心血管疾病风险的重要因素。这意味着Lp(a)已经完成从相对边缘化的实验室指标向常规心血管风险因子的转变。理论突破之后的重中之重，当属药物开发的临床数据。从“降不动”到90%以上：核酸药物打开Lp(a)缺口 Lp(a)药物研发真正取得突破，很大程度上来自肝靶向核酸药物技术的成熟。人体绝大部分apo(a)由肝脏合成，而Lp(a)的核心异常又直接由LPA基因驱动，这几乎构成了一个非常适合核酸药物介入的靶点：不必试图在血液中清除已经形成的复杂脂蛋白颗粒，而是直接减少肝脏生产apo(a)。 Pelacarsen走的就是反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）路线。它通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）实现肝细胞靶向，进入肝细胞以后与LPA mRNA结合，降低apo(a)蛋白合成，最终从源头减少Lp(a)。GalNAc肝靶向技术显著提高了ASO在肝细胞中的有效暴露，使这一代药物的效力较早期ASO出现明显提升。在286例心血管疾病患者参加的II期研究中，pelacarsen呈现清晰的剂量依赖性作用，最高给药方案使Lp(a)平均下降80%，98%的患者最终达到50 mg/dL以下。随后出现的siRNA（小干扰RNA）又进一步优化了这项指标。安进的olpasiran同样靶向LPA mRNA，不过采用siRNA机制。药物进入肝细胞后，其反义链装载进入RNA诱导沉默复合体，通过持续识别并降解LPA mRNA抑制apo(a)合成。由于一个RNA沉默复合体可以反复作用于多个mRNA分子，siRNA通常具有非常持久的药效。在OCEAN(a)-DOSE II期研究中，olpasiran每12周给药一次，在较高剂量下将Lp(a)降低超过95%，部分剂量组的平均降幅接近100%。礼来的lepodisiran进一步强化了这种长效优势。II期ALPACA研究中，400 mg lepodisiran使第60至180天的安慰剂校正平均Lp(a)降幅达到93.9%；单次400 mg给药后，从第30天至第360天的时间平均降幅仍达到88.5%。因此，Lp(a)领域已经完成了一次非常明显的技术跃迁：几年前的问题还是“能不能把这种遗传决定的脂蛋白降下来”，今天的技术问题已经变成“80%、90%还是95%，以及一次给药能够维持多久”。而礼来又打开了另一条完全不同的路线。其针对高Lp(a)相关的动脉粥样硬化性心血管疾病的小分子口服候选药muvalaplin并没有选择进入肝细胞干预RNA，而是直接阻止Lp(a)颗粒形成。Lp(a)的生成需要apo(a)首先与apoB发生非共价相互作用，随后通过共价的二硫键形成稳定键合。muvalaplin通过阻断apo(a)与apoB组装的初始步骤，使完整Lp(a)颗粒无法顺利形成。这是首个进入人体开发并证明能够显著降低Lp(a)的口服小分子形成抑制剂，因此在机制和给药方式上同样具有first-in-class意义。 pelacarsen的III期决胜 Lp(a) HORIZON研究将成为Lp(a)药物研发从生物标志物改善迈向临床获益验证的关键节点。这项III期研究纳入8323例已经患有心血管疾病、Lp(a)≥70 mg/dL的患者，pelacarsen采用80 mg每月一次皮下注射。主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及需要住院的紧急冠状动脉血运重建，同时还单独评价基线Lp(a)≥90 mg/dL的更高风险人群。这项研究将为Lp(a)作为心血管治疗靶点的临床价值提供关键验证。Lp(a)与心血管疾病之间已经拥有遗传学、流行病学和机制研究的大量证据，但药物研发最终必须回答一个更加严格的问题：降低Lp(a)，是否能够改变临床结局？ LDL-C治疗体系的建立，依赖于大量随机临床研究对心血管结局获益的持续验证。如今，Lp(a)正在走同样关键的一步：证明显著降低Lp(a)能够进一步减少重大心血管事件。Lp(a)现在正在跨越同一道门槛。诺华CEO Vas Narasimhan今年7月已经给出了一个相当值得注意的判断：如果pelacarsen最终将心血管事件相对风险降低13%至15%，公司就会把它视为具有临床意义的成功；研究设计本身针对整体≥70 mg/dL人群和≥90 mg/dL高水平人群，则分别围绕更高的风险下降幅度进行统计学设计。 Lp(a) HORIZON研究将同时验证pelacarsen的临床价值，以及Lp(a)作为独立心血管治疗靶点的可干预性。此前遗传学和流行病学研究已经充分建立Lp(a)升高与心血管风险之间的关联，而这项III期研究将进一步回答一个更直接的临床问题：显著降低Lp(a)，能否转化为心肌梗死、卒中和心血管死亡等重大事件风险的下降。如果获得阳性结果，Lp(a)有望在现有LDL-C管理基础上形成新的心血管风险干预路径，并为后续olpasiran、lepodisiran等药物的开发提供重要临床依据。处女地的Best-in-class之争值得注意的是，尽管Lp(a)这个领域暂时无人登陆，但best-in-class之争却已经厉兵秣马、一触即发。Pelacarsen虽然拥有先发优势，但面临着后来者的强力挑战。安进的olpasiran目前已经进入7297例患者参加的OCEAN(a)-Outcomes III期研究，每12周给药一次，评价已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病患者的冠心病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建风险。研究预计在2028年完成。更值得注意的是，安进已经把竞争推进到一级预防。OCEAN(a)-PreEvent计划招募约1.1万例尚未发生过主要心血管事件、但Lp(a)升高并具有多项危险因素或已经存在动脉粥样硬化证据的人群，直接检验olpasiran能否阻止第一次重大心血管事件。这一步的商业意义非常大。二级预防面对的是已经发生心肌梗死、卒中或者确诊心血管疾病的患者，而一级预防面对的是数量庞大得多的“高Lp(a)+高风险但尚未发生事件”的人群。Lp(a)如果最终能够进入一级预防，市场边界就会从一类高危心血管患者扩展到真正意义上的人群风险管理。礼来的策略更加激进。lepodisiran的ACCLAIM-Lp(a) III期研究预计纳入约1.73万人，既包括已经存在动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，也包括具有首次心血管事件高风险的人群，预计2029年完成。与此同时，礼来并没有在siRNA与口服小分子之间二选一。其小分子候选药muvalaplin已经进入约1.045万例患者参加的MOVE-Lp(a) III期结局研究，同样覆盖既往发生过ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）事件以及首次事件高风险人群，预计持续至2031年。这使礼来拥有了一个非常少见的双平台布局：lepodisiran代表超长效注射型核酸药物，而muvalaplin代表每日口服小分子。如果未来两者都能证明心血管获益，Lp(a)市场很可能出现类似其他大型慢病领域的产品分层：一部分患者选择数月一次的长效注射治疗，另一部分则更适合每日口服药物。到那时，竞争的核心已经不再只是first-in-class，而会迅速进入best-in-class。百亿美元市场从患者基数和临床需求看，Lp(a)已经具备形成一个大型心血管药物类别的基础。2026年ACC/AHA新版血脂异常管理指南将Lp(a)检测进一步推向常规风险评估，明确建议所有成年人至少检测一次Lp(a)。指南同时指出，Lp(a)≥50 mg/dL的人群约占总人口的20%，这一水平对应的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相对风险约增加40%；Lp(a)达到100 mg/dL时，ASCVD风险大约翻倍。Lp(a)又主要由遗传决定，高水平往往意味着数十年的持续风险暴露。这构成了Lp(a)市场最重要的商业基础：潜在患者数量巨大，检测方法已经成熟，临床指南开始推动筛查，而针对这一风险因子的特异性药物治疗仍处于空白阶段。仅从近期最现实的二级预防市场看，Ionis估计，全球已经存在超过800万名同时具有心血管疾病和Lp(a)升高的患者。这已经足以支撑一个大型专科药市场；随着一级预防研究继续向前推进，潜在人群还会进一步扩大。资本市场对这个机会已经给出了相当高的估值。Needham在2026年的分析中估计， Lp(a)高风险患者所对应的潜在治疗市场规模超过80亿美元，并在HORIZON实现20%至25%重大心血管事件风险下降的假设下，给予pelacarsen约27亿美元的峰值年销售额预测。诺华将pelacarsen列入未来具有数十亿美元峰值销售潜力的核心资产（图2）。图2. Novartis管线资产销售额预测。（图片来源：Novartis）而pelacarsen代表的仍然只是这个赛道最先进入商业兑现阶段的一部分。Argus在2026年的研究中将Lp(a)驱动的心血管风险降低市场估计为每年150亿至200亿美元，并预计随着筛查扩大和指南认可度提高，市场仍将继续增长。其对安进olpasiran的峰值年销售预测已经达到30亿至60亿美元。不同机构采用的患者范围、药价和渗透率假设存在差异，但这些预测共同指向一个清晰趋势：Lp(a)正在形成一个可以同时容纳多款重磅药物的大型心血管市场。 HORIZON所接近的商业节点，很可能是一类超巨新药市场的起点。在心血管领域已经很少出现这样一个同时拥有巨大患者基数、明确遗传学基础、长期治疗需求和多种新药模态竞争的全新靶点。只要心血管结局研究完成关键验证，Lp(a)就具备从一个长期被识别的风险因子迅速成长为百亿美元级治疗赛道的条件。参考文献： 1.New treatments for common cardiovascular risk factor near the market, with billions at stake. STAT. 26. 08. 2026. 2.2025 Annual Shareholders Meeting Corporate Update. Ionis Corporate Presentation. Jun. 2025. 3.Novartisgrowth story. Novartis Corporate Presentation. 12. 01. 2026. 4.Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2022;42:e48–e60. DOI:10.1161/ATV.0000000000000147 5.Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239 6.Design and Rationale of Lp(a)HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering WithPelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a). American Heart Journal. Volume 287, September 2025, Pages 1-9. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2025.03.019 7.Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1673-1683. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818 8.Argus Weekly Staff Report. Vol. 93, No. 69. 25. 05. 2026. END

2026-09-02

·今日头条

Lp(a)赛道III期揭盲前夜，中国长效siRNA拿出持久性证据

来源：药渡撰文：青晏编辑：我要我的滋味 8月28日，ESC 2026慕尼黑会场的LBCT专场上，克利夫兰诊所的Ashish Sarraju医生代表研究团队报告了Kylo-11首次人体试验的最终结果，论文同日在线发表于《柳叶刀》（The Lancet，IF 109）。 Kylo-11来自中国生物制药旗下杭州赫吉亚生物医药，是一款靶向LPA基因的长效siRNA，国家1类创新药。这次公布的I期随机双盲安慰剂对照试验里，单次皮下注射后，中高剂量组48周时Lp(a)中位降幅94.6%~97.0%，给药后约4周降到谷底，之后一直维持到48周；全程没有严重不良事件，没有注射部位反应，也没人因不良反应退出。做小核酸的人都清楚，这组数字的含金量不在降幅。90%以上的Lp(a)抑制深度，赛道上好几家都做出来了，真正难的是维持。而数据发布的时间点也踩中了赛道节奏：pelacarsen、olpasiran、lepodisiran三个III期心血管结局试验（CVOT）加起来入组了近3万例患者，未来几个月陆续揭盲。「降Lp(a)到底能不能减少心血管事件」，这个行业押了十年的问题，终于要见分晓。 PART.01 为什么Lp(a)这么难 Lp(a)1963年就被发现了，结构上是一分子LDL样颗粒通过二硫键挂着一分子载脂蛋白(a)[apo(a)]。这个靶点让人头疼了几十年：血浆水平70%~90%由基因决定，管住嘴、迈开腿基本没用，他汀几乎不降，PCSK9抑制剂也只能压下来两三成。但它又是明确的因果性危险因素。孟德尔随机化和流行病学研究反复验证过，Lp(a)升高的人，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的风险就是高，而且跟LDL-C达不达标无关。全球大约五分之一的人Lp(a)偏高，这批人在他汀把LDL-C压到位之后，依然带着一块不小的残余风险。所以业内一直把Lp(a)叫作他汀时代之后心血管领域「最后一个大靶点」。问题是长期拿它没办法，可归因、不可药。直到GalNAc肝靶向偶联技术成熟，ASO和siRNA能被高效递送到肝细胞、直接沉默LPA基因表达，这个靶点才算真正可成药。不过到2026年8月为止，全球还没有一款专门针对Lp(a)的药物获批，后期管线倒是已经挤满了人。 PART.02 Kylo-11的I期：值得看的是那条维持曲线这项FIH研究（NCT06363851）在中国单中心开展，受试者是18~55岁、除了Lp(a)升高之外总体健康的人。2024年5月至12月，71人按8:2随机（57人用药、14人安慰剂），70人完成给药，分7个队列：9、30、75、225、450、600 mg单次皮下注射，外加一个225 mg高基线队列，专门纳入基线Lp(a)超过200 nmol/L的受试者。疗效数据先放在这儿： 48周时，225 mg组Lp(a)中位降幅94.6%，225 mg高基线组95.6%，450 mg组96.3%，600 mg组97.0%。高基线队列基线中位217.7 nmol/L，打完一针225 mg，48周后中位降到10.5 nmol/L，绝对降幅207.7 nmol/L。真正让这项研究从一堆I期数据里冒出来的是持久性。 225 mg及以上剂量，给药后约4周到最大降幅，然后平台期一路平到第337天（48周），没看到明显回升；反倒是最低的9 mg组，随访后期Lp(a)慢慢回来了，说明维持时间同样呈剂量依赖。安全性上，报告的不良事件多为1~2级，且大多与药物无关， 48周内无严重不良事件、无注射部位反应、无死亡、无因不良事件停药或退出。《柳叶刀》论文给Kylo-11的定性是一款「非经典、长效」（non-canonical, long-duration）siRNA。这个说法不是随便用的。现在赛道里的siRNA想拉长给药间隔，主流办法是在糖基和骨架化学修饰上做文章，让药物在肝细胞里驻留得更久，从月注拖到季注乃至年注。Kylo-11一针管48周的维持曲线，等于给这个工程方向交了一份临床验证。 I期的边界也要说清楚：受试者是健康人，不是心血管患者；终点是安全性和生物标志物降幅，不是临床结局；一针管48周，也不等于重复给药稳态下的谷值表现。答案要等II期。这项试验已经中美双报，中国部分2025年10月完成首例入组，美国部分2026年8月刚完成首例入组，适应症是ASCVD合并Lp(a)升高。 PART.03 赛道里现在是什么局面后期管线按技术路线分，大致是下面这几家：把II期数据摆在一起看，降幅其实已经卷到头了：pelacarsen最高剂量组平均降幅约80%；olpasiran 225 mg每12周组安慰剂校正降幅101%，停药24周仍维持75%以上；lepodisiran单剂最高降幅约94%，药效维持超过12个月；口服小分子muvalaplin在II期KRAKEN研究中12周完整Lp(a)颗粒降幅最高85.8%；CRISPR Therapeutics靶向LPA基因的体内基因编辑疗法CTX320也已进入I期。所以现在比的早就不是「降多少」，而是两件事：多久打一次，以及降了之后事件减不减。给药间隔直接决定依从性和商业空间。月注、季注、半年注还是潜在年注，说到底是核酸化学的工程问题，大家沉默的都是apo(a) mRNA，差别就在糖基和骨架修饰能让药物在肝细胞里驻留多久。而结局这张底牌，全行业都在等。Lp(a)的因果证据链来自遗传学和流行病学，但「降Lp(a)能减少心梗、卒中、心血管死亡」，至今没有一项RCT用终点事件证明过。跑在最前面的是诺华的HORIZON，8323例，揭盲时间从2025年一路推到2026年下半年。延期原因说起来有点黑色幽默：标准治疗太好，盲态下事件率低于统计预测，只能靠更长随访攒事件数。如果HORIZON阳性，诺华计划2026年下半年即向FDA递交NDA，整个赛道从替代终点叙事进入结局说话的阶段；如果结果不及预期，现在赛道上的估值逻辑都要推倒重写。安进的OCEAN(a)和礼来的ACLAIM紧随其后，7297例和约12500例的体量，会在年底前后陆续补上第二、第三块拼图。另外两个变量也值得盯着：muvalaplin如果III期MOVE-Lp(a)做成，每天口服一片的便利性会重新定义竞争维度；CTX320代表的「一次治疗、永久沉默」是更长期的牌，但两张都还需要时间。 PART.04 中国公司在什么位置国内做Lp(a)的已经不是一两家：石药集团SYH2068（siRNA，II期）、恒瑞医药HRS-5346（小分子，II期）、京新药业JX2201（小分子，II期）、悦康药业YKYY032（siRNA，I期）、大睿生物RN-5681（Lp(a)×PCSK9双靶siRNA，I期）、信立泰SAL0137（小分子，I期）、靖因药业SRSD216（siRNA，I期）都在推进，siRNA、口服小分子、双靶点几条路线都有人占。 Kylo-11是其中第一个以《柳叶刀》全文加ESC LBCT口头报告登上国际主舞台的，而且II期就走中美双报，美国首例入组8月刚完成。差距是明摆着的。MNC手里三个III期CVOT近3万例患者、随访按年算，结局试验是钱和时间的硬门槛，中国资产目前大多还在I~II期。但这个赛道跟PD-1、GLP-1有个不一样的地方：靶点本身还没被结局试验验证过，谁也谈不上已经赢了，所有玩家在「降事件」这道终极考题面前其实是一届考生。中国团队能找的差异化也不复杂：更长的给药间隔、口服和双靶这些差异化形态，再加上中国高Lp(a)人群自己的桥接与结局数据。CVOT这班车谁能赶上，谁才有资格参与这个潜在百亿级市场的分配。结语 Lp(a)可能是心血管领域现在少有的「机制清楚、药也快有了、就差结局证据」的靶点。未来一年三个III期CVOT陆续揭盲，它是下一个百亿美元赛道，还是又一个倒在替代终点上的故事，很快见分晓。Kylo-11的48周数据至少说明一件事：在siRNA长效化这件事上，中国团队已经能拿出登得上《柳叶刀》和ESC主会场的证据。至于降指标能不能变成降事件，大家都在等HORIZON翻牌。药渡数据库持续追踪全球Lp(a)及小核酸药物管线动态，涵盖各资产临床阶段、试验登记、交易授权与竞争格局信息，欢迎通过药渡数据（data.pharmacodia.com）查询Lp(a)赛道完整管线与临床试验详情。

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
外周动脉疾病	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2025-09-19
动脉粥样硬化	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	阿根廷	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2025-09-02
动脉粥样硬化	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2025-09-02

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05563246 (KRAKEN, CTgov)	临床2期	低β脂蛋白血症	233	LY3473329 (10 mg LY3473329)	憲選觸齋齋鹹構範襯獵(觸範醖齋鑰積顧膚餘獵) = 蓋願選鹽膚築憲憲蓋衊鏇鑰糧獵餘廠觸艱齋襯 (憲觸鹹鏇鹹獵繭願壓選, 4.811) 更多	-	2025-03-25
				LY3473329 (60 mg LY3473329)	憲選觸齋齋鹹構範襯獵(觸範醖齋鑰積顧膚餘獵) = 網糧遞鹽餘構築廠衊鹹鏇鑰糧獵餘廠觸艱齋襯 (憲觸鹹鏇鹹獵繭願壓選, 1.230) 更多
NCT05563246 (KRAKEN, Company_Website) 人工标引	临床2期	脂蛋白紊乱	-	Muvalaplin 10 mg	醖繭襯齋鑰願鹽顧壓艱(壓簾築鬱遞製繭窪願糧) = 糧襯廠蓋鏇積艱鑰窪遞艱膚簾繭簾餘憲夢鬱顧 (壓夢繭膚蓋醖齋窪觸觸 ) 达到更多	积极	2024-11-18
				Muvalaplin 60 mg	醖繭襯齋鑰願鹽顧壓艱(壓簾築鬱遞製繭窪願糧) = 齋鏇鏇餘繭鏇製膚夢窪艱膚簾繭簾餘憲夢鬱顧 (壓夢繭膚蓋醖齋窪觸觸 ) 达到更多
NCT05563246 (Pubmed \| JAMA)	临床2期	心血管疾病 \| 糖尿病 \| 家族性高胆固醇血症	233	Muvalaplin 10 mg/d	簾願選艱遞艱鏇艱鹹簾(醖製糧壓願襯構選憲蓋) = 窪築膚範選餘積憲蓋壓鏇範遞糧窪憲選選製遞 (選簾齋齋蓋壓餘範艱顧, -2.2% ~ 18.8%) 更多	积极	2024-11-18
				Muvalaplin 60 mg/d	簾願選艱遞艱鏇艱鹹簾(醖製糧壓願襯構選憲蓋) = 蓋窪鏇遞鏇淵獵鑰網遞鏇範遞糧窪憲選選製遞 (選簾齋齋蓋壓餘範艱顧, 4.4% ~ 20.9%) 更多
NCT04472676 (Pubmed) 人工标引	临床1期	高脂蛋白血症	105	Muvalaplin	餘夢鏇蓋繭憲範憲衊淵(餘願觸鬱壓糧觸壓繭廠) = 選壓選窪醖襯膚遞繭壓繭觸築窪憲鬱膚鹽積鹽 (窪壓觸夢獵窪夢簾鬱築 ) 更多	积极	2023-08-28
				Placebo	-