Eli Lilly Suzhou Pharmaceutical Co. Ltd.

点击上方DIA资讯关注我们 第一部分：主题报告 演讲概要 讲者：  袁媛 礼来制药有限公司高级统计顾问 在药物研发过程中，传统的临床试验设计存在诸多局限性，如研发周期长、成本高、失败风险大等。无缝适应性2/3期试验设计作为一种创新的临床试验模式，通过在试验过程中根据已获得的数据对试验进行适应性调整，从而提高研发效率、降低成本、加快药物上市速度。无缝适应性2/3期试验设计的主要优势体现在效率和资源利用上。首先，该设计可缩短剂量探索阶段和确证性阶段之间的时间间隔，试验可基于自身数据进行调整，从而加快药物研发进程。此外，该设计还可提供早期终止试验的可能性，如若在早期发现疗效不佳或安全性问题，可及时停止试验，避免资源浪费。同时，合并分析不同阶段的数据，充分利用已有数据，在确保试验结果可靠性的同时，降低样本量需求，从而优化成本。 在本次分享的无缝适应性设计案例中，试验采用两阶段设计。第一阶段包括7个试验药物剂量组和2个对照组（安慰剂组及西格列汀组）。在入组初期，每组随机分配5名患者作为“burn-in”患者。随后根据累计数据开始应用贝叶斯适应性随机算法对随机比例进行调整。待入组200人后，对决策方案进行评估，包括选择适合的剂量进入第二阶段、因无效终止试验或继续第一阶段入组。最多选择2个剂量组进入第二阶段，要求至少70%的患者来自该阶段，第二阶段采用固定分配比例和固定样本量，被选择的剂量组和2个对照组的患者在第一阶段的数据也将被纳入最终分析，并通过模拟研究确保I类错误率的强控制。 临床效用指数（CUI）在试验中起到关键作用。CUI综合评估药物的疗效和安全性，为剂量选择和试验决策提供支持，确保疗效与安全性的平衡。基于此，试验设定了进入二阶段试验的决策规则，以提高试验的科学性和成功率。 试验的成功执行依赖于高效的临床运营、数据管理和药物供应管理。在临床运营方面，文件记录必须清晰完整，确保试验设计透明，所有适应性调整需提前规定并记录。第一阶段入组率需控制在每周5-8人，避免过快或过慢入组影响试验进度。无缝过渡至第二阶段是另一个挑战，研究团队采用贝叶斯统计方法预测决策点，提前规划第二阶段准备工作，确保试验顺利进行。 在数据管理方面，试验使用灵活的随机化系统支持剂量调整，并建立高效的数据流和系统基础设施，以确保数据的提取、分析和报告能够实时进行。随机化系统需要升级，以增强其灵活性，使其能够适应适应性设计的需求，提高试验的效率和准确性。 药物供应管理同样至关重要。由于无缝适应性试验设计要求更早建立商业制剂，团队需提前规划制剂、生产和包装，以确保试验过程中药物供应稳定。合理的供应管理计划需要考虑地理区域、分配策略和运输安排，确保不同国家/地区的药物供应需求。试验还需维持盲态管理，确保研究团队与药物管理人员之间的信息隔离，以防止试验偏倚并维护试验完整性。 通过高效的临床运营、数据管理和药物供应策略，无缝适应性2/3期试验设计能够提高试验效率，优化资源利用，并确保试验结果的科学性和可靠性。 第二部分：嘉宾讨论 在嘉宾讨论环节，两位讨论嘉宾李红莹博士和郭文天博士，以及演讲嘉宾袁媛博士和主持人危双慧，共同对观众感兴趣的问题进行了解答。 1.无缝设计的适用场景 无缝设计能够加速研发进程并节省样本量，但其适用性需要谨慎评估。该设计适用于研究药物的有效性和安全性已有较充分的证据支持的情况，例如同类药物的研究数据或自身在其他适应症的研究数据。此外，对于患者群体较小、入组较难的疾病，如罕见病，无缝设计也有较大优势。同时，研究团队需要具备足够的能力来执行适应性设计，包括统计分析、随机化调整等。然而，如果药物的安全性或疗效仍存在较大不确定性，或者没有强烈的需求要节省时间，那么激进地采用无缝设计可能导致缺乏灵活性（因为很多决策交给DMC）而增加风险。另一方面，无缝设计可分为推断无缝和操作无缝。如果团队希望加快进程同时又能看到完整数据，可以考虑采用操作无缝设计，但需确保二期数据能快速得到。无缝设计的选择应基于综合判断，可以通过模拟对比自适应设计和传统设计的功效，并结合数据预测成功或失败的概率辅助决策。主持人危双慧也分享了在有早期数据积累以及同类竞品数据支持药物疗效与安全性数据的情况下，监管同意了2/3期无缝设计并最终取得了试验的成功的案例。 2.剂量选择的关键考量 剂量选择决策标准应平衡有效性和安全性并选择能最大化疗效且最小化安全风险的剂量。此外，应结合历史数据、竞品数据及自身早期研究数据来优化剂量选择，并确保短期数据的替代终点能够有效预测长期终点。监管机构通常希望申办方在选择剂量时充分考虑安全性，而不仅仅关注疗效。例如，在一个 COPD 药物的无缝设计研究中，申办方在二期末选择了高低两个剂量进入三期，最终试验取得了统计学上的成功。然而，FDA 在审评时对剂量选择提出质疑，认为申办方未充分考虑安全性。FDA要求额外评估更低剂量的效果，并最终批准了这个更低的剂量。这一案例表明，推断无缝设计虽然能加快试验进程，但因数据受限，申办方难以在早期阶段向监管机构充分解释剂量选择的依据，增加了审批的不确定性。因此，在剂量选择时，应综合考虑疗效、安全性、短期与长期终点的相关性，预先识别潜在的安全性问题，并将相关安全性考虑设计进决策规则中。对于安全性情况较复杂的肿瘤药物，在推断无缝设计中进行剂量选择可能有较大风险。 3.执行过程中的挑战及应对策略 无缝设计的执行涉及多方面挑战。首先，在数据管理方面，只有依赖实时且高质量的数据支持，才能充分发挥无缝设计的高效性优势。为此，应尽可能实现数据流管理的自动化，并建立实时监控机制，以确保数据质量和分析速度满足无缝设计的需求。其次，培训研究中人员及研究者使其充分理解无缝设计的逻辑，避免因操作失误导致数据偏倚。在供应链管理方面，由于试验过程中可能需要调整剂量，药物生产和配送需具备更高的灵活性。可以借助人工智能（AI）优化供应链管理，提高生产和配送的适应性，以满足无缝试验的动态需求。此外，适应性决策期间可能需要暂停入组而带来额外挑战。 因此需要对入组速度进行合理预测和控制，以配合无缝试验进度。最后，跨团队协作是无缝设计成功的关键。统计、临床、数据管理、运营等团队需紧密合作，确保方案能够顺利实施。 4.一类错误的控制方法 操作无缝本质上是两个独立试验，不需要调整I类错误。推断无缝在二期结束时候看了数据并对试验进行调整，因此一般会造成I类错误膨胀。可以使用一些通用的统计方法控制I类错误，比如closed testing，CHW方法。另外也有些设计使用常规分析方法也可以不造成I类错误膨胀，例如chen’s 2-in-1设计中如果用于适应性决策的变量和II期终点的相关性大于等于其和III期终点的相关性时，可以从理论上证明使用常规分析仍可以控制I类错误，并可以通过模拟进行验证。演讲中提到的无缝设计使用Gatekeeping 的方法以及降低名义显著性水平来分别控制多重检验以及适应性设计带来的I类错误膨胀，并通过模拟来验证I 类错误可控。 撰稿人：袁媛，张珺 审稿人：李红莹，郭文天，危双慧 2025DIA药物信息大会暨展览会 早鸟注册倒计时 4天 年会注册 年会日程 DIA中国近期会议/培训 May 22-25 ●2025 DIA药物信息大会暨展览会 ► 点击阅读 Apr 11-12 ● 2025 DIA 数字临床试验创新论坛 dTrial ► 点击阅读 Mar 28-29 ● 2025 DIA 新药研发中CMC开发策略与实施 线下研讨班 ► 点击阅读 Apr 11-12 ● 2025DIA早期临床研究-首次人体试验到概念性验证 面对面培训 ► 点击阅读 Apr 17-19 ●2025 DIA 临床项目管理（CPM）初中级班 上海站 ► 点击阅读 Apr 18-19 ●2025 DIA DM Workshop RBQM专题研讨会 ► 点击阅读 Apr 24-25 ● 2025 DIA 药物临床研发安全风险管理及 新药申报安全性策略 线下研讨班 ► 点击阅读 Jun 13-14 ● 2025 DIA新药研发和全生命周期管理课程 ► 点击阅读 Jun 13-14 ● 2025 海外市场导航： 制药与伴随诊断国际拓展的联合策略 ► 点击阅读 Jun 20-21 ● 2025 Rare to Aware: DIA罕见病基础培训 ► 点击阅读 Jun 27-28 ● 2025 DIA全球化药品开发与监管策略实战 线下研讨班 ► 点击阅读 Jul 11-12 ● 2025 DIA 放射性药物研修班： 从基础理论到临床应用的全面进阶 ► 点击阅读 Aug 22-23 ● 2025 DIA CNS创新论坛暨CCTN-P年会 ► 点击阅读 点击了解详情 关于DIA DIA是一个全球化、跨学科的国际性学术平台，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。 扫码关注我们 微信号｜DIA资讯 长按识别左侧二维码即可关注 我们努力为你提供有内容的内容。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄凯 康诺亚布局进入收获期。 2 月 7 日，据NMPA官网，康诺亚司普奇拜单抗获批新适应症，用于治疗季节性过敏性鼻炎（SAR）。 礼来及时止损。 2月5日，礼来在2024Q4财报中披露，终止4个临床项目，包括OGA抑制剂ceperognastat治疗阿尔兹海默病的II期临床、CD200R单抗ucenprubart治疗特应性皮炎的II期临床、长效松弛素类似物volenrelaxin治疗心衰的II期临床，以及双重胰淀素/降钙素受体激动剂DACRA QW II减重的I期研究。 在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。 / 01 / 资本信息 1）奥浦迈拟购买澎立生物100%股权 2月7日，奥浦迈公告，公司拟通过发行股份及支付现金方式，收购31名交易对方合计持有的澎立生物医药技术（上海）股份有限公司100.00%股权，并募集配套资金。标的公司是一家专业提供生物医药临床前研究CRO服务的企业，具备国际化服务能力。 / 02 / 医药动态 1）博安生物BA1106注射液获临床许可 2月7日，据CDE官网，博安生物BA1106注射液获临床许可，拟开展治疗实体瘤的研究。 2）同源康医药TYK-00540片获临床许可 2月7日，据CDE官网，同源康医药TYK-00540片获临床许可，拟联合不同给药方案用于治疗局部晚期/复发转移性实体瘤。 3）神州细胞SCT650C注射液获临床许可 2月7日，据CDE官网，神州细胞SCT650C注射液获临床许可，拟用于类风湿关节炎。 4）吉利德注射用戈沙妥珠单抗获临床许可 2月7日，据CDE官网，吉利德注射用戈沙妥珠单抗获临床许可，拟用于既往接受过一线治疗后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌成人患者。 5）康诺亚司普奇拜单抗获批新适应症 2 月 7 日，据NMPA官网，康诺亚司普奇拜单抗获批新适应症，用于治疗季节性过敏性鼻炎（SAR）。 6）科伦博泰西妥昔单抗生物类似药获批上市 2月7日，据NMPA官网，科伦博泰的生物类似药EGFR单抗西妥昔单抗N01注射液（A140）的上市申请已获得批准。 / 03 / 器械跟踪 1）科腾生物医用交联透明质酸钠凝胶获注册许可 2月7日，据NMPA官网，科腾生物医用交联透明质酸钠凝胶获注册许可。 2）环球之光半导体激光脱毛机获注册许可 2月7日，据NMPA官网，环球之光半导体激光脱毛机获注册许可。 3）时光机智能射频皮肤治疗仪获注册许可 2月7日，据NMPA官网，时光机智能射频皮肤治疗仪获注册许可。 4）友德邦医疗紫杉醇涂层冠脉球囊扩张导管获注册许可 2月7日，据NMPA官网，友德邦医疗紫杉醇涂层冠脉球囊扩张导管获注册许可。 / 04 / 数字医疗日报 1）“智云大脑”接入DeepSeek-R1模型 2月6日，智云健康宣布，将DeepSeek-R1模型接入公司自研医疗人工智能系统"智云大脑"。 / 05 / 海外药闻 1）礼来终止4个临床项目 2月5日，礼来在2024Q4财报中披露，终止4个临床项目，包括OGA抑制剂ceperognastat治疗阿尔兹海默病的II期临床、CD200R单抗ucenprubart治疗特应性皮炎的II期临床、长效松弛素类似物volenrelaxin治疗心衰的II期临床，以及双重胰淀素/降钙素受体激动剂DACRA QW II（LY3541105）减重的I期研究。 2）辉瑞官宣新任首席肿瘤官 2月5日，辉瑞宣布，Jeffrey Legos博士将加入公司并担任首席肿瘤官，负责领导公司的肿瘤学研发工作，监督从临床前到后期临床开发活动的所有职能。加入辉瑞之前，Legos博士在诺华担任执行副总裁兼肿瘤学和血液学开发全球主管。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

点击上方DIA发布关注我们 “始于法规成于实践的上市后产品风险管理”模块由百时美施贵宝亚太区患者安全部门负责人王蔷女士和默沙东研发高级总监、全球药物安全部中国区负责人林钦女士主持。在该模块中，行业专家分享了药物警戒的重要性，以近年来创新产品的佼佼者GLP-1类药物、CAR-T疗法、免疫检查点抑制剂和疫苗产品为例，全面展示了在新的法规和药物研发环境下上市后相关药物警戒工作的成功经验、反思和进一步提高方向的探索。 百时美施贵宝亚太区患者安全部门负责人 王蔷 默沙东研发（中国）有限公司高级总监 全球药物安全部中国区负责人 林钦 礼来苏州制药有限公司患者安全高级总监张燕分享了GLP-1受体激动剂类药物上市后的安全性监测的内容。她介绍到对于在非临床研究中观察到，但尚未在临床试验及上市后安全性监测中得到确认的重要风险，通常会被列为潜在重要风险，需要在上市后被持续关注。她分享了常规的风险控制措施和说明书的持续更新以提示医疗专业人员和用药人员在真实世界中可能存在的不良事件。药监部门可根据产品风险要求上市后持有人（MAH）进行上市后研究，以进一步探究未明确的产品安全性特征；MAH应主动开展上市后监测收集安全性信息；此外鼓励医疗专业人员和学术界也积极开展相关研究来评估新药的上市后安全信号。从监管、MAH到学术界多方努力，保护患者安全。 礼来苏州制药有限公司患者安全高级总监 张燕 上海市药品和医疗器械不良反应监测中心-监管科学和政策研究部副部长巢艾伦详细解读了《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品长期随访临床研究指南》团体标准。CAR-T作为一种革命性疗法，在上市初期监测其长期安全性风险是药监部门面临的一项挑战。在此背景下，上海不良反应中心的老师们极其迅速和敏锐地针对该方面的监管需求，积极探索解决方案，早在2022年即联合审评专家和CAR-T单位共同开始起草相关团标，并在2023年九月正式发布。这甚至更早于FDA要求海外上市CAR-T的企业添加有关继发性癌症风险的黑框警告的举措。该团标不仅保障了患者安全，优化了治疗策略，促进了科研发展，还强化了行业规范，对于提升CAR-T治疗产品的长期安全性监管具有重要意义。 上海市药品和医疗器械不良反应监测中心- 监管科学和政策研究部副部长 巢艾伦 百时美施贵宝亚太区患者安全部门副总监徐颖颖分享了免疫检查点抑制剂（ICIs）上市后安全性的持续探索和守护。自2018年首个ICIs在我国上市以来，至今已有21个ICIs产品获批。讲者分享了这类药物安全性呈现相对全面的产品在进行上市后药物警戒工作时的相关经验，如上市后安全报告的收集中充分重视和利用药物的主动征集项目和开展上市后真实世界研究，如何制定合理的额外风险管理措施和优化相关执行以及评估等。对AI等新技术在未来上市后药物安全中的应用前景和如何对额外风险管理措施进行合理的等级下调也是讲者提出的一些需要进一步拭目以待的发展方向和问题。 百时美施贵宝亚太区患者安全部门副总监 徐颖颖 默沙东研发（中国）有限公司副总监闫丹芬分享了疫苗产品的上市后安全性评价和风险管理，包括疫苗产品安全性信息收集与报告，安全性信息评价及风险管理。由于疫苗产品主要面向健康受种者，因此对安全性监管的要求会更高。 讲者通过案例分享，总结了常规药物警戒工作中如何从个例报告的审查和集合报告的评价分析，来开展上市后安全性监测，以进一步了解可疑风险，并制定适用的风险控制措施。清晰地展示了疫苗产品安全性管理的复杂性和重要性，以及如何通过多维度的监测方法来监管疫苗的安全性。 默沙东研发（中国）有限公司副总监 闫丹芬 专家讨论：如何做好上市后产品风险的动态管理 各位专家从风险管理计划（RMP）切入讨论，嘉和生物药业有限公司药物警戒负责人冯丽华老师分享了创新企业在RMP方面的心得体会。她强调，应该尽早和系统地开始准备新药申请（NDA）的一些资料，会全面考虑产品的安全性特征、各监管要求以及地区差异。礼来苏州制药有限公司患者安全高级总监张燕老师分享了外企的一些操作，她们会在预估获批前一年就开始相关准备工作，包括了解市场推广活动、预估销产量、额外风险管理措施材料的发放，以及预估报告量和人员配备。主持人和嘉宾们就额外风险管理措是否可降级以及何时考虑降级进行了深入讨论。勃林格殷格翰中国药物警戒负责人陶皓珣老师分享了她对这一问题的看法，当额外风险管理措的要求被深刻理解，成为常规诊疗的一部分，从一线员工的反馈和收集的此类数据已有明显下降时，可考虑调整其相关的要求。 专家们讨论中还强调了对于成熟产品，如何持续进行药物警戒工作的重要性。药监、法规和药企的共同目标是确保用药人群的安全。对疾病的认知在不断发展，临床上的新探讨也在不断深入，即使是成熟药物仍可能会有新的可疑风险出现。因此，连续性和持续性是药物警戒工作的关键。 在讨论的最后，上海市药品和医疗器械不良反应监测中心徐建龙老师强调了药物警戒工作的意义在于避免药害事件，以及构建医生与患者对药品的信任，并引用《道德经》中大音希声，大象无形来强调药物警戒工作的特点和重要性。最后，各位专家激励所有致力于药物警戒的同行，携手推进药物警戒领域的进步与发展。 上海市药品和医疗器械不良反应监测中心 徐建龙 勃林格殷格翰中国药物警戒负责人 陶皓珣 嘉和生物药业有限公司药物警戒负责人 冯丽华 点击了解详情 关于DIA DIA是一个全球化、跨学科的国际性学术平台，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。 扫码关注我们 微信号｜DIA发布 长按识别左侧二维码即可关注 我们努力为你提供有内容的内容。