Praluzatamab ravtansine

-01- 引言 抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有14种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。ADC的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素，同时保留正常组织，增加药物的治疗窗口。 临床前数据表明，将药物与抗体偶联可降低药物的最小有效剂量（MED）并增加药物的最大耐受剂量（MTD）。但越来越多的临床证据表明，ADC的耐受剂量与相关小分子的耐受剂量没有显著差异。在细胞毒素含量标准化后，ADC和人体中相应小分子的MTD大致相同。因此，目前人们对于ADC治疗窗口的一般理解可能是是不准确的。这里我们探讨关于ADC治疗窗口的几个问题，希望能够提供一些助益，有助于改进下一代ADC的设计。 -02- 一、ADC真的能实现比小分子更高的MTD吗？ 药物的MTD是没有严重副作用（剂量限制性毒性）的最高耐受剂量。过去，确定MTD是第一阶段肿瘤试验的主要目标。最近，特别是对于新的靶向药物（包括ADC），重点放在确定推荐的2期剂量（RP2D），它能更好地观察多个治疗周期后出现的慢性毒性和某些2级副作用。 上图总结了10个已批准ADC药物的MTD/RP2D值，通过将ADC和小分子剂量转换为共同单位后，可以标准化分子量和药物抗体比，更准确地比较ADC与有效载荷小分子的治疗窗口。结果很明显，ADC并没有显著提高其有效载荷的MTD，这一认识可能有助于深入了解该领域的几个现有的观察结果： （1） 具有共同有效载荷-连接子的ADC通常会遇到类似的MTD，因为有效载荷相关的平台毒性，与靶抗原无关。这突出表明，大多数非靶向不良事件与抗体无关。 （2） 正常组织中抗体靶向结合产生的靶向非肿瘤毒性是比较常见的。在这种情况下，MTD可能低于使用相同有效载荷-连接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能达到与其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的细胞毒素剂量，这可能是由于与正常组织中TROP2表达引起的药物相关不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治疗的患者中也观察到对皮肤和口腔粘膜的类似毒性。 （3） 通过设计限制与正常组织结合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）与具有相同有效载荷-连接子的常规ADC相比，并没有改善MTD。 （4） 在一些情况下，降低ADC的DAR会导致耐受ADC剂量的成比例增加，但在细胞毒素量标准化后几乎没有改善。例如，与其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有类似的MTD。相应地，B7H3 DXd（DAR4）与其他DAR8 DXd ADC没有区别。 虽然有点令人惊讶，ADC之前被广泛地认为可以拓宽其有效载荷的治疗窗口，但从临床数据可以清楚地看出，MTD没有增加。这也得到了近40个活跃ADC的临床数据的证实。 -03- 二、为什么有效载荷和ADC的MTD没有显著变化？ ADC未能提高其有效载荷MTD的原因仍不明确。一种可能的解释在于抗体在保护有效载荷免受清除和代谢中所起的关键作用。有效载荷“全剂量”附着在抗体上，直到ADC靶向和非靶向介导的细胞摄取并分解代谢释放自由有效载荷或有效载荷代谢物，而这些代谢物又通过传统的小分子途径被清除。 ADC有效载荷-连接子也可以在血浆或肿瘤微环境中进行细胞外裂解，从而在循环中提供有效载荷的直接来源，而无需内吞。虽然较新的ADC使用比前几代更稳定的连接子，但一些有效的ADC（包括批准的ADC）是使用在血浆中半衰期相对较短的连接子构建的。 此外，通过硫醇马来酰亚胺化学制备的ADC，包括目前批准或正在开发的大多数ADC，可以使整个有效载荷-连接子从抗体中解偶联，这一过程称为逆Michael反应。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及许多正在开发中的ADC。对于这些ADC，高达50%-75%的有效载荷-连接子在大约7天后被解偶联，解偶联有效载荷-连接子迅速与含硫醇的血浆分子（主要是白蛋白）反应，形成新的偶联物。白蛋白在人类中有很长的半衰期，因此，有效载荷不会立即释放到循环中，而是保持在血液中，直到白蛋白结合物被分解。有效载荷-连接子从ADC转移到白蛋白这个过程可能通过白蛋白偶联物的非特异性沉积和增加有效载荷半衰期而产生某些毒性。另一方面，它也可能通过白蛋白偶联物直接被肿瘤吸收从而有助于抗肿瘤效果。然而，由于临床前模型中白蛋白的生物学特性与人的非常不同，因此对白蛋白在有效载荷-连接子解偶联相关的毒性和功效中作用的评估仍然难以实现。 -04- 三、ADC的疗效是否比其有效载荷有所提高？ 迄今为止批准的14个ADC证明了ADC治疗方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新数据突出了T-DXd改变乳腺癌治疗模式的潜力。另一方面，100多个终止的ADC项目也显示了选择抗体、靶点、有效载荷-连接子、DAR和适应症的正确组合的挑战。 在20世纪70年代，FDA癌症药物批准主要基于客观反应率（ORR），但从20世纪80年代初起，批准基于更直接的临床疗效证据，包括无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的改善。因为ORR直接归因于药物效应，ORR也是支持FDA加速批准的最常见的替代终点。考虑到ORR通常被用作早期ADC试验的主要终点，这里比较了用于治疗类似患者群体时小分子和ADC的ORR。 到目前为止，还没有直接的头对头随机临床试验将ADC与其有效载荷进行比较。最接近的例子是DESTINY-Gastric01试验中的T-DXd在医生选择的组中使用伊立替康（与DXd相同药物类别的拓扑异构酶I抑制剂）治疗：T-DXd治疗组的ORR为42%，而医生选择组为12.5%。有足够的临床数据可以得出结论，多个ADC显示出比相关小分子疗法更好的ORR。 -05- 四、哪些机制有助于ADC的成功？ 小分子的药代动力学（PK）通过与抗体偶联而发生根本性改变。ADC延长了细胞毒素的半衰期，包括保护其免受肾脏清除。另一方面，ADC面临着与其他生物制剂类似的问题，这些包括显著的非肿瘤靶向摄取和非特异性清除，毛细血管壁有限的外渗，由于肿瘤间质流体压力增加而导致肿瘤内低扩散，以及“结合位点屏障”现象（抗体结合到其靶点的速度快于其扩散速度，阻止了更深的渗透）。对于单克隆抗体，这些障碍中的一些可以通过增加剂量来克服，但这种策略不适用于ADC，因为偶联的细胞毒素决定了MTD。事实上，据报道，只有不到1%的ADC到达人体肿瘤，其余的ADC可能会造成不必要的毒性。因此，单用ADC肿瘤靶向可能无法解释相对于相关小分子的疗效提高。 因此，ADC可能依赖于其他机制来提高效率，例如有效地延长了循环中有效载荷的释放。抗原表达和ADC特性影响ADC PK和分解代谢，调节有效载荷释放的速率和位置，进而影响游离有效载荷的血浆水平和肿瘤局部浓度。其中，有效载荷旁观者活性的程度、偶联化学和连接子类型是关键的设计参数。 此外，来自不同肿瘤抗原表达水平患者的近期临床结果支持了循环有效载荷可产生基线抗肿瘤效应的观点。例如，许多ADC在肿瘤抗原低表达或阴性的患者中显示出疗效。抗体部分可提高由游离细胞毒素提供的基线活性效力，特别是在抗原高表达的肿瘤中。 通过比较脑转移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的试验数据发现，在DESTINY-Breast03的亚组分析中，T-DXd和T-DM1的颅内ORR分别为64%和33%，而在单独试验中，trastuzumab没有产生客观反应。完整的血脑屏障（BBB）可阻止抗体渗透，但不会限制小分子，这取决于它们的物理化学性质。与trastuzumab相比，T-DXd（易渗透）和T-DM1（不易渗透）的循环中细胞毒性分解代谢物的倾向性可能为观察到的抗脑转移活性差异提供最佳解释。 -06- 结语 ADC的成功证明了将正确的靶点、抗体、偶联方式、DAR、连接子、有效载荷和疾病适应症结合起来可以产生显著的临床效益。然而，尽管存在广泛的多样性，目前的ADC并没有显著增加其有效载荷在多种肿瘤疾病状态下的MTD。因此， 更好地理解临床活性ADC的作用机制，例如抗体靶向递送、循环中持续的游离药物浓度、白蛋白转移或多种机制的组合、以及ADC结构成分及其PK/PD之间的相互关系对于设计下一代ADC非常重要。 参考资料： 1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7 “小药说药知识文库”已落户知识星球，持续更新最新生物医药、免疫学、肿瘤学相关知识内容，加入可免费下载最新内容的精选PPT，加入方法在知识星球APP搜索“小药说药知识文库”或扫描下方二维码，小药邀请你到知识星球一起学习！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在上一篇文章中我们介绍了百济股东Baker Bros Q2清仓的多家Biotech，本文将围绕Baker Bros Q2新建仓的多家Biotech展开阐述。 1.Viridian Therapeutics Viridian Therapeutics主打的开发甲状腺眼病（TED）和一些自免疾病。核心管线是IGF-1R单克隆抗体VRDN-001（veligrotug） 这家公司最近预报了多个下半年的里程碑。这或许是Baker Bros新建仓该公司的理由。 一方面是核心管线VRDN-001的日本权益授权给了Kissei Pharmaceutical。另外一方面今年下半年公司还打算向FDA提交VRDN-001的上市申请。 另外一款管线FcRn抑制剂VRDN-006将在2025年第三季度公布健康志愿者临床数据。 公司目前持有5.634亿美元现金头寸，不过现金消耗速度较快，能维持现金流赛道到2027年上半年。 2.Blueprint Medicines Corporation Blueprint Medicines Corporation在今年6月2日被赛诺菲收购，Baker Bros可能看中了收购的溢价进行布局，公司最后在7月17日被赛诺菲正式收购，理论上，应该能在Q3的清仓名单中看到Baker Bros的实际收益。 抛开收购的布局不谈，Blueprint Medicines本身已有上市管线Ayvakit/Ayvakyt（avapritinib），已获批用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）和系统性肥大细胞增多症（SM）以及伴有血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL），2024年销售额达4.79亿美元，2025年Q1销售额约1.5亿美元。 Ayvakit是首个且目前唯一获批用于晚期和惰性系统性肥大细胞增多症（ASM和ISM）的药物，填补了这项罕见病市场多年无人问津的空白，这或许是赛诺菲收购该公司的主要原因。值得一提的是这家公司在国内的合作方是基石药业，公司被收购的消息同时带动了当天基石的股价。 3.Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead Pharmaceuticals或许是Sarepta事件的最大受益人，在2024年11月时，Sarepta 和Arrowhead签订了多项合作协议，协议内容包括：Sarepta支付5亿美元首付款及3.25亿美元股权投资，获得七项在研项目的权益。根据协议条款，Sarepta需在未来五年内每年支付5000万美元，并针对DM1试验进展支付3亿美元里程碑款项。 可没想到，还没过1年呢，Sarepta就暴雷了，现金牛基因治疗出现患者死亡，商业化全线停止，公司背负10亿美元债务，外界最开始担心Sarepta付不起里程碑付款，Arrowhead会亏，然而后来事实证明，Sarepta是打算将战略全部倚靠在Arrowhead身上了，Sarepta干脆把之前投资Arrowhead的股权卖了大半来抵消付款，开发策略和战略侧重也将Arrowhead作为救命稻草。 11月时，Sarepta通过子公司购买Arrowhead的11,926,301股普通股。当时股权投资的定价为每股27.2507美元，而现在出售股票的价格低于20美元/每股，Sarepta是亏麻了。 Arrowhead成为了整个事件的最大赢家。 4.Cidara Therapeutics Cidara Therapeutics这家公司主打开发抗感染药物，Baker Bros布局这家公司的原因可能和该公司抗病毒偶联药物（AVC）CD388的临床试验有关。 公司在2025年6月发布了新闻稿，宣布CD388的II期试验达到所有主要和次要终点，所有剂量组均显示显著的保护效果，且安全性良好。单剂量CD388（450mg、300mg、150mg）在24周内预防症状性流感的有效性分别为76.1%、61.3%和57.7%，显著高于安慰剂组（2.8%） 这一消息直接导致公司在2025年6月完成4.025亿美元公开募资（每股44美元），缓解了公司一直以来的资金缺口。 目前基于II期临床数据，公司已向FDA提交End of Phase 2会议请求，计划2026年春季启动III期试验，重点针对存在临床未满足状态的高风险人群（如免疫缺陷患者）。 5.Arcellx Arcellx是在这名单中少数的细胞治疗公司，该公司被Baker bros建仓的原因可能来自于该公司BCMA CAR-T管线anito-cel的积极临床数据。 这家公司从技术路线角度来说，主打的是安全性和成本优势。 其ddCAR技术平台采用的是一种小型、稳定的结合域（仅8kDa），可替代传统CAR-T中的单链可变片段（scFv），转染效率更高，并降低非特异性激活。另外由于无二硫键和糖基化修饰，适合大规模生产。 今年5月公司公布anito-cel II期iMMagine-1的最新临床数据，数据相当积极，结果显示在12.6个月的中位随访中，ORR为97%，CR/sCR为68%；6个月、12个月和18个月的PFS率分别为92%、79%和66%，更未观察到迟发性神经毒性。 由于公司在2023年被吉利德旗下的Kite投资，因此anito-cel的成败可以说直接和BCMA CAR-T的市场竞争偶联，如果数据呈现出比较优势，或许是强生/传奇Carvykti的强劲竞争对手。 公司目前手握5.376亿美元现金、现金等价物和有价证券，足够维持运营到2028年。 6.Nuvalent Nuvalent主打的是开发激酶靶点（如ROS1、ALK、HER2等）来治疗癌症，公司被Baker Bros建仓可能主要和核心管线Zidesamtinib（NVL-520）和Neladalkib（NVL-655）的里程碑相关。 Zidesamtinib是第三代ROS1靶向药，可针对ROS1突变耐药以及脑转移患者。 目前该药物针对ROS1阳性NSCLC的NDA提交已启动（预计2025Q3完成），其ARROS-1试验数据显示，在TKI预治疗患者中ORR达44%，且对劳拉替尼/瑞波替尼耐药患者有效，填补了ROS1耐药后治疗空白。公司预计在2026年获批。 Neladalkib是一种ALK酪氨酸激酶抑制剂，ALKOVE-1试验数据显示，在TKI预治疗ALK阳性NSCLC患者中深度缓解（CNS穿透性优异），且无TRK相关神经毒性，安全性优势显著。目前该药物的III期试验选的是头对头阿来替尼（ALK NSCLC标准治疗常用药），一旦成功，将奠定Neladalkib作为一线标准疗法的地位。公司预计在Q4发布ALKOVE-1的顶线数据。另外，10月的ESMO大会上，公司预计将发布该药物在其他癌种中的疗效数据。 截至2025Q2，公司现金、现金等价物及有价证券为10亿美元。可以期待Zidesamtinib的具体商业化进程。 7.Spyre Therapeutics Spyre Therapeutics主打开发炎症性肠病（IBD）及其他免疫介导疾病的新型抗体疗法。目前核心管线有四，分别为α4β7单抗 SPY001，TL1A单抗SPY002，SPY072，抗IL-23 p19单抗 SPY003。今年下半年到明年上半年，公司将迎来数个项目的重点里程碑，决定公司的具体前途。 2025年Q4该公司将发布SPY003（抗IL-23 p19单抗）在健康志愿者中的中期数据，验证其半衰期延长技术（NHP模型中半衰期达30天）和安全性。若数据积极，将推进至Phase 2试验。 2026年，公司将发布SPY001、SPY002、SPY003单药在UC患者中的临床数据，以及发布SPY072在RA患者中的12周数据。 财务状况还不错。截止Q2，公司现金及现金等价物为5.266亿美元，预计支撑至2028年。 8.Crinetics Pharmaceuticals Crinetics主打的是内分泌疾病药物，主要针对肢端肥大症、神经内分泌肿瘤（NETs）、先天性肾上腺增生症（CAH）等疾病开发口服小分子药物。 核心管线是针对肢端肥大症的Paltusotine（CRN00808），这是首个口服、非肽类SST5激动剂，目前肢端肥大症标准治疗常用的是SST多肽类药物如奥曲肽和长效制剂，一方面不是口服的可能不便捷，长期使用副作用强，注射部位常有反应。 虽然2020年时强生的口服用奥曲肽Mycapssa上市，缓解了该领域存在的巨大未满足临床需求，2024年销售额2.4亿美元，然而其本身仍然有可能引发胆囊结石、胆道疾病，一天内的服用频率高也容易导致患者忘服，漏服，还需要配合进餐时使用来提升生物利用度。而Paltusotine无严重不良事件（SAE），无需饮食限制，可以大幅提升患者依从性。上市后可能是Mycapssa的强劲竞争对手。 2025年9月公司将迎来FDA的PDUFA日，这对于Crinetics至关重要，可能是Baker Bros看准建仓的理由。目前公司截止Q2现金储备12亿美元，足够支撑Paltusotine上市。 9.CytomX Therapeutics Cytomx Therapeutics是前抗体先驱，这是一种条件激活的抗体平台，前抗体技术通过掩蔽抗体活性，使其在肿瘤微环境中特异性激活，从而减少对正常组织的毒性。 可惜的是，这家公司的技术转化一直不是很顺利，多项管线如CX-2009，CX-904相继折戟，被大厂抛弃。 不过最近它似乎时来运转了，公司EpCAM ADC CX-2051在末线结直肠癌中取得优异疗效。2026年Q1公司将更新CX-2051的I期数据，这对于仅剩下两条管线的公司来说是个好消息。或许Baker Bros看准了公司CX-2051的未来发展。 CytomX目前现金、现金等价物和投资合计1.581亿美元。 10.Agios Pharmaceuticals Agios Pharmaceuticals也是一家成立很久的Biotech了，2007年成立，2013年上市。如今公司已经处于重要的商业化节点上，这关乎公司业务能否从小的适应症做大做强。 2025年9月7日，PYRUKYND®（mitapivat）将迎来FDA的PDUFA日，该药物本身是一款治疗丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的丙酮酸激酶（PK）激动剂，若获批将扩大适应症至非输血依赖性和输血依赖性α/β地中海贫血，成为全球首个针对该适应症的口服疗法。如欧盟，沙特，阿联酋等国同步推动的审查工作也值得关注。 另外，今年年底，公司还将发布mitapivat在镰刀细胞贫血（SCD）患者中疗效的顶线数据也值得关注，这关乎适应症扩展，2026年有望实现商业化投放。 公司目前现金储备13亿美元，可以期待商业化转化后的成果。 11.Rapport Therapeutics Rapport Therapeutics算是这群名单中较为新兴的公司了，2022年才成立，主打开发CNS疾病。Rapport的创始人David Bredt 对RAP（受体相关蛋白）的功能进行了开创性研究，发现TARPγ8等RAP在脑内的选择性表达。基于此，公司开发了RAP技术平台，能够设计出特异性结合这些蛋白的小分子药物。目前核心管线为RAP-219，这是一款AMPA受体（AMPAR）负性变构调节剂（NAM），可选择性靶向TARPγ8蛋白，适应症为癫痫。 目前针对耐药性局灶性发作癫痫患者的RAP-219 2a期试验已完全注册，并有望在2025年9月获得顶线结果。 这是公司最近最关键的一项临床里程碑。目前公司截止Q2的现金、现金等价物和短期投资为2.604亿美元，然而只够运营到2026年年末，对于Rapport Therapeutics来说，9月的顶线结果可能对公司整体运营产生重要影响。 总结 总的来说，可以看出，Baker Bros新建仓的Biotech在今年下半年到明年上半年均有很明显的重点里程碑。这或许是我们能从中窥得的基本逻辑。 参考来源： 各公司官网 注：本文不具有任何投资建议或医学意见。