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©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 12月的第一个交易日，专注于前抗体技术的Janux Therapeutics在公布其核心产品JANX007的最新临床数据后，公司股价暴跌53.34%。 这款靶向PSMA/CD3的双抗前药，曾因2024年12月公布的50% ORR数据惊艳市场，推动公司股价单日暴涨近50%，市值一度突破35亿美元，被视作前抗体技术“破局”的希望。然而一年后，随着样本量从16例扩大到104例，ORR从50%骤降至30%，PSA90响应率从63%缩水至26%，安全性的表现也不及预期。 更值得关注的是，这并非前抗体领域首次遭遇重大挫折。回溯2022年，前抗体技术先驱 CytomX Therapeutics因多款候选药物临床接连失利，股价一路暴跌，市值蒸发98%，一度徘徊在退市边缘。 直到2025年上半年，CytomX凭借EpCAM ADC新药CX-2051在治疗晚期结直肠癌中初步展现出的优异数据，股价单日暴涨129.5%；加之Janux、Vir Bio的前抗体新药陆续在早期临床试验中拿出优异疗效数据，市场对前抗体技术的热情才重新燃起。 眼下，JANX007的临床数据大滑坡，让刚刚回暖的前抗体领域再次蒙上阴影。Janux暴跌的同时，CytomX、Vir Bio股价也被“牵连”，分别下跌11%和7%。 这项被寄予厚望的技术，究竟是偶发挫折，还是仍未摆脱“理想丰满、现实骨感”的困境？ / 01 / 临床数据大滑坡 Janux的股价暴跌，本质上是市场对预期与现实落差的激烈反应。 时间回到2024年12月，Janux公布的JANX007早期数据堪称完美：在16例接受过4线治疗的前列腺癌患者中，PSA（前列腺特异性抗原）50响应率100%、PSA90达63%、ORR为50%，甚至优于诺华核药Pluvicto等竞品。 要知道，mCRPC患者经过多线治疗后，身体耐受度下降，治疗响应率普遍偏低，当时 JANX007的表现，让市场看到了前抗体技术的潜力。Janux的股价也因此单日暴涨近50%，市值一度突破35亿美元。 彼时，市场对JANX007及前抗体的乐观预期并非毫无依据。所谓前抗体，也是一种抗体，不过其需要蛋白水解酶激活才能发挥作用。2013年， 行业先驱Cytomx基于前药（Prodrug）与抗体（Antibody），提出了Probody这一概念，核心看点是药物由遮蔽肽、蛋白酶可切割接头和抗体本体构成，遮蔽肽在正常组织中阻止抗体脱靶，进入肿瘤微环境后被蛋白酶切割激活，并且该技术可适配单抗、ADC、双抗等多种药物形式。 Janux则利用其TRACTr前抗体技术平台设计JANX007，该药物具有PSMA和CD3结合域、一个抑制T细胞上CD3结合的肽掩蔽域、一个连接到掩蔽域的HSA结合域以延长循环半衰期，以及一个肿瘤蛋白酶可切割的连接子。这使得CD3结合和随后的T细胞激活，仅限于肿瘤微环境内针对表达PSMA的前列腺癌细胞。 同时，其还在激活后设计了快速清除机制，即使有少量活性药物重新进入血液循环，也能迅速被代谢，从而最大限度平衡安全性和有效性。这也让行业认为JANX007有望解决传统TCE药物，因系统性激活T细胞导致的细胞因子释放综合征（CRS）等严重副作用问题。 然而一年后，当样本量扩大，JANX007没能维持小样本的优异表现。最新公布的临床数据显示，2mg以上剂量组85例患者PSA50为73%，PSA90为26%，ORR为30%。 相比此前公布的数据，大幅滑坡。与此同时，JANX007的安全性优势也未能延续。尽管CRS被控制在1-2级，但85%的患者出现治疗相关不良事件，且集中于首个周期。这意味着屏蔽肽的优势未能完全体现。 随着临床推进，从小样本优异数据到翻车并不算少见。然而，由于此前JANX007一度带动整个前抗体领域的预期高涨，与当下形成了鲜明对比，市场对这种预期落差的反应极为激烈，暴跌由此而来。 / 02 / 不及预期背后 从技术层面分析，JANX007的临床数据滑坡可能与多个因素相关。 比如其药物设计的局限性。根据Janux公布的临床药代动力学数据，JANX007切割后释放的活性TCE片段系统性半衰期极短，且血液中浓度远低于临床活性阈值。 这意味着，虽然局部T细胞活化能驱动PSA显著下降（85名可评估患者中，PSA50达73%，PSA90达26%），但活性TCE片段在体内清除过快，难以在所有可测量靶病灶中形成同等幅度的缩瘤效应，最终导致ORR远低于PSA反应。 这种PSA的下降和肿瘤缩小的关系不够明确的现象，也让市场担心，前抗体药物在局部激活与全身疗效覆盖之间的平衡难题。 除此之外，也有市场人士认为，与靶点表达的异质性也有关。PSMA（前列腺特异性膜抗原）在mCRPC患者中的表达并非完全一致，尤其是在晚期患者中，这可能导致药物的疗效稳定性难以保证。 尽管Janux公司CEO试图为其前景辩护，其强调JANX007的安全性“优于mCRPC领域已获批和在研疗法”，且每两周给药一次的方案能带来便利性优势；同时还改变了临床策略，一方面计划推进JANX007与拜耳Nubeqa的联合治疗，另一方面不再聚焦后线治疗，而是重点向前线治疗拓展。 但是，市场更关注的是，前次披露的漂亮数据存在挑选数据的嫌疑，此次失利是否暴露了Probody技术的缺陷，甚至担忧遮蔽肽这一技术路径是否可行。Janux暴跌的同时，CytomX、Vir Bio股价也分别下跌11%和7%。 压力正给到Vir Bio，其计划2026年第一季度将公布VIR5500治疗前列腺癌患者的数据。 / 03 / 先驱浮沉启示录 显然，JANX007的临床表现不及预期，再次将前抗体技术的困局摆到台前，尤其“激活效率”备受争议。 前抗体药物的激活依赖肿瘤微环境中的蛋白酶，而不同患者、不同肿瘤类型甚至同一肿瘤不同区域的蛋白酶表达水平存在差异，这可能导致药物在某些肿瘤区域无法被激活，疗效打折扣。同时，遮蔽肽与抗体的亲和力难题，如果亲和力太强，可能导致药物疗效下降。 总之，这种不可控性，让市场担忧前抗体药物的临床效果存在较大不确定性，与TCE相比目前最大的问题并非安全性的问题，而是药效的问题。 尽管面临诸多挑战，就此给前抗体技术“判死刑”却仍不够理性。 科学技术的发展向来是螺旋式上升。从ADC药物的发展历程就能看出，其历经近百年的迭代，才突破了毒性、稳定性、疗效等多重瓶颈。前抗体技术自2013年提出至今仅十余年，仍处于技术迭代期，注定是场持久战。 Janux眼下的困境，与行业先驱CytomX曾经的经历有几分相似。CytomX一度倍受大药企的青睐，辉瑞、百时美施贵宝、安进等都曾与之合作。 然而，前沿技术的发展总是充满挫折与失败。CytomX高开之后，好景不长，先是各大药企纷纷终止合作，更致命的则是其未能在临床中证明自己：2021年，CX-2029在肺癌和头颈部癌中ORR分别仅18.8%和4%，且在部分剂量组3级以上不良反应达100%；2022年，CX-2009三阴乳腺癌临床失败，CTLA-4前抗体单抗的单药治疗ORR为0%。 一连串的失败，彻底击垮Cytomx，股价从最高35美元/股跌至0.4美元/股，徘徊在退市边缘。 为求生存，Cytomx不得不断臂求生，终止多条管线研发、裁员40%，专注于CX-2051和CX-801两个核心项目。 转机出现在2025年上半年，Cytomx公布EpCAM ADC新药CX-2051治疗晚期结直肠癌的一期临床数据：ORR为28%，DCR为94%，其中10mg/kg剂量组ORR为43%，初步无进展生存期（PFS）为5.8个月；同时耐受性良好，无4-5级不良事件。 这样的临床数据，初步锁定三线及以后结直肠癌治疗的最佳疗效。也正因此，市场重拾信心，CytomX股价单日暴涨50%，并在二季度成功完成1亿美元融资，现金储备可支撑至2027年二季度，从退市边缘“起死回生”。 这无疑是Cytomx坚持的结果，也印证了前抗体技术的韧性以及临床验证的漫长与坎坷。 对于所有参与者来说，从Cytomx市值“归零”到绝地反弹，Janux的惊艳数据到光环褪色，每一次“破灭”都在为技术迭代蓄力；关于未来需要更理性的认知，并从失败中不断汲取教训，通过技术迭代解决现有缺陷，通过更多临床进一步验证。 当资本热情退去，真正的技术突围才刚刚开始。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

-01- 引言 抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有14种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。ADC的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素，同时保留正常组织，增加药物的治疗窗口。 临床前数据表明，将药物与抗体偶联可降低药物的最小有效剂量（MED）并增加药物的最大耐受剂量（MTD）。但越来越多的临床证据表明，ADC的耐受剂量与相关小分子的耐受剂量没有显著差异。在细胞毒素含量标准化后，ADC和人体中相应小分子的MTD大致相同。因此，目前人们对于ADC治疗窗口的一般理解可能是是不准确的。这里我们探讨关于ADC治疗窗口的几个问题，希望能够提供一些助益，有助于改进下一代ADC的设计。 -02- 一、ADC真的能实现比小分子更高的MTD吗？ 药物的MTD是没有严重副作用（剂量限制性毒性）的最高耐受剂量。过去，确定MTD是第一阶段肿瘤试验的主要目标。最近，特别是对于新的靶向药物（包括ADC），重点放在确定推荐的2期剂量（RP2D），它能更好地观察多个治疗周期后出现的慢性毒性和某些2级副作用。 上图总结了10个已批准ADC药物的MTD/RP2D值，通过将ADC和小分子剂量转换为共同单位后，可以标准化分子量和药物抗体比，更准确地比较ADC与有效载荷小分子的治疗窗口。结果很明显，ADC并没有显著提高其有效载荷的MTD，这一认识可能有助于深入了解该领域的几个现有的观察结果： （1） 具有共同有效载荷-连接子的ADC通常会遇到类似的MTD，因为有效载荷相关的平台毒性，与靶抗原无关。这突出表明，大多数非靶向不良事件与抗体无关。 （2） 正常组织中抗体靶向结合产生的靶向非肿瘤毒性是比较常见的。在这种情况下，MTD可能低于使用相同有效载荷-连接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能达到与其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的细胞毒素剂量，这可能是由于与正常组织中TROP2表达引起的药物相关不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治疗的患者中也观察到对皮肤和口腔粘膜的类似毒性。 （3） 通过设计限制与正常组织结合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）与具有相同有效载荷-连接子的常规ADC相比，并没有改善MTD。 （4） 在一些情况下，降低ADC的DAR会导致耐受ADC剂量的成比例增加，但在细胞毒素量标准化后几乎没有改善。例如，与其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有类似的MTD。相应地，B7H3 DXd（DAR4）与其他DAR8 DXd ADC没有区别。 虽然有点令人惊讶，ADC之前被广泛地认为可以拓宽其有效载荷的治疗窗口，但从临床数据可以清楚地看出，MTD没有增加。这也得到了近40个活跃ADC的临床数据的证实。 -03- 二、为什么有效载荷和ADC的MTD没有显著变化？ ADC未能提高其有效载荷MTD的原因仍不明确。一种可能的解释在于抗体在保护有效载荷免受清除和代谢中所起的关键作用。有效载荷“全剂量”附着在抗体上，直到ADC靶向和非靶向介导的细胞摄取并分解代谢释放自由有效载荷或有效载荷代谢物，而这些代谢物又通过传统的小分子途径被清除。 ADC有效载荷-连接子也可以在血浆或肿瘤微环境中进行细胞外裂解，从而在循环中提供有效载荷的直接来源，而无需内吞。虽然较新的ADC使用比前几代更稳定的连接子，但一些有效的ADC（包括批准的ADC）是使用在血浆中半衰期相对较短的连接子构建的。 此外，通过硫醇马来酰亚胺化学制备的ADC，包括目前批准或正在开发的大多数ADC，可以使整个有效载荷-连接子从抗体中解偶联，这一过程称为逆Michael反应。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及许多正在开发中的ADC。对于这些ADC，高达50%-75%的有效载荷-连接子在大约7天后被解偶联，解偶联有效载荷-连接子迅速与含硫醇的血浆分子（主要是白蛋白）反应，形成新的偶联物。白蛋白在人类中有很长的半衰期，因此，有效载荷不会立即释放到循环中，而是保持在血液中，直到白蛋白结合物被分解。有效载荷-连接子从ADC转移到白蛋白这个过程可能通过白蛋白偶联物的非特异性沉积和增加有效载荷半衰期而产生某些毒性。另一方面，它也可能通过白蛋白偶联物直接被肿瘤吸收从而有助于抗肿瘤效果。然而，由于临床前模型中白蛋白的生物学特性与人的非常不同，因此对白蛋白在有效载荷-连接子解偶联相关的毒性和功效中作用的评估仍然难以实现。 -04- 三、ADC的疗效是否比其有效载荷有所提高？ 迄今为止批准的14个ADC证明了ADC治疗方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新数据突出了T-DXd改变乳腺癌治疗模式的潜力。另一方面，100多个终止的ADC项目也显示了选择抗体、靶点、有效载荷-连接子、DAR和适应症的正确组合的挑战。 在20世纪70年代，FDA癌症药物批准主要基于客观反应率（ORR），但从20世纪80年代初起，批准基于更直接的临床疗效证据，包括无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的改善。因为ORR直接归因于药物效应，ORR也是支持FDA加速批准的最常见的替代终点。考虑到ORR通常被用作早期ADC试验的主要终点，这里比较了用于治疗类似患者群体时小分子和ADC的ORR。 到目前为止，还没有直接的头对头随机临床试验将ADC与其有效载荷进行比较。最接近的例子是DESTINY-Gastric01试验中的T-DXd在医生选择的组中使用伊立替康（与DXd相同药物类别的拓扑异构酶I抑制剂）治疗：T-DXd治疗组的ORR为42%，而医生选择组为12.5%。有足够的临床数据可以得出结论，多个ADC显示出比相关小分子疗法更好的ORR。 -05- 四、哪些机制有助于ADC的成功？ 小分子的药代动力学（PK）通过与抗体偶联而发生根本性改变。ADC延长了细胞毒素的半衰期，包括保护其免受肾脏清除。另一方面，ADC面临着与其他生物制剂类似的问题，这些包括显著的非肿瘤靶向摄取和非特异性清除，毛细血管壁有限的外渗，由于肿瘤间质流体压力增加而导致肿瘤内低扩散，以及“结合位点屏障”现象（抗体结合到其靶点的速度快于其扩散速度，阻止了更深的渗透）。对于单克隆抗体，这些障碍中的一些可以通过增加剂量来克服，但这种策略不适用于ADC，因为偶联的细胞毒素决定了MTD。事实上，据报道，只有不到1%的ADC到达人体肿瘤，其余的ADC可能会造成不必要的毒性。因此，单用ADC肿瘤靶向可能无法解释相对于相关小分子的疗效提高。 因此，ADC可能依赖于其他机制来提高效率，例如有效地延长了循环中有效载荷的释放。抗原表达和ADC特性影响ADC PK和分解代谢，调节有效载荷释放的速率和位置，进而影响游离有效载荷的血浆水平和肿瘤局部浓度。其中，有效载荷旁观者活性的程度、偶联化学和连接子类型是关键的设计参数。 此外，来自不同肿瘤抗原表达水平患者的近期临床结果支持了循环有效载荷可产生基线抗肿瘤效应的观点。例如，许多ADC在肿瘤抗原低表达或阴性的患者中显示出疗效。抗体部分可提高由游离细胞毒素提供的基线活性效力，特别是在抗原高表达的肿瘤中。 通过比较脑转移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的试验数据发现，在DESTINY-Breast03的亚组分析中，T-DXd和T-DM1的颅内ORR分别为64%和33%，而在单独试验中，trastuzumab没有产生客观反应。完整的血脑屏障（BBB）可阻止抗体渗透，但不会限制小分子，这取决于它们的物理化学性质。与trastuzumab相比，T-DXd（易渗透）和T-DM1（不易渗透）的循环中细胞毒性分解代谢物的倾向性可能为观察到的抗脑转移活性差异提供最佳解释。 -06- 结语 ADC的成功证明了将正确的靶点、抗体、偶联方式、DAR、连接子、有效载荷和疾病适应症结合起来可以产生显著的临床效益。然而，尽管存在广泛的多样性，目前的ADC并没有显著增加其有效载荷在多种肿瘤疾病状态下的MTD。因此， 更好地理解临床活性ADC的作用机制，例如抗体靶向递送、循环中持续的游离药物浓度、白蛋白转移或多种机制的组合、以及ADC结构成分及其PK/PD之间的相互关系对于设计下一代ADC非常重要。 参考资料： 1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7 “小药说药知识文库”已落户知识星球，持续更新最新生物医药、免疫学、肿瘤学相关知识内容，加入可免费下载最新内容的精选PPT，加入方法在知识星球APP搜索“小药说药知识文库”或扫描下方二维码，小药邀请你到知识星球一起学习！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。