Dexamethasone Cipecilate

在药物化学的发展史上，甾体类分子是一个绕不开的经典骨架。 从口服避孕药、糖皮质激素，到乳腺癌和前列腺癌内分泌治疗药物，甾体药物曾深刻改变多个疾病领域的临床实践。由于与内分泌、生殖、免疫和代谢等关键生理过程密切相关，甾体分子长期以来被视为药物研发中的重要结构类型。 但“经典”并不意味着停滞。相反，过去25年，基于甾体骨架的药物持续获得批准，并在肿瘤内分泌治疗、神经系统疾病、心血管/代谢疾病、分子影像以及新型治疗模式等方向持续演进。 近期发表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇综述系统回顾了2000年至2025年全球获批的23款含完整四环甾体骨架的新药，并从药物化学角度总结了这些药物的结构优化策略、靶点作用模式和构效关系。综述指出，这些获批甾体药物可按机制和临床应用分为四大类：性别相关健康需求或疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病，以及心血管/代谢疾病。 图片来源：参考资料[1] 这也提示我们：甾体化学的价值，早已不只是“模拟天然激素”。在新的药物研发环境下，它正在成为承载新机制、新功能和新分子模式的重要结构平台。 经典四环骨架，仍是药物创新的重要起点 甾体分子的典型结构特征，是具有由A、B、C、D四个稠合环组成的四环骨架。这个结构看似稳定、刚性，却拥有高度丰富的可修饰空间。 在甾体分子中，不同环系的氧化状态、双键位置、取代基类型以及取代基的α/β构型，都会显著影响其生物学功能。例如，在雌激素类甾体中，A环酚羟基对于维持雌激素活性至关重要；在Δ4-3-酮结构基础上引入1,2-双键，可增强糖皮质激素活性；在部分神经活性甾体中，3β-甲基取代有助于增强其与GABAA受体之间的有利相互作用。B环和C环的修饰不仅能够优化受体亲和力，也可能影响受体降解、药理作用分离或代谢稳定性等特征。D环则可容纳多样化侧链，也是前药设计的重要位点。 换句话说，甾体骨架并不是一个简单的疏水四环结构，而是一个高度压缩的“空间信息载体”。在有限的三维结构中，药物化学家可以通过精准修饰，调节受体结合、代谢稳定性、组织分布、给药方式和安全性窗口。 这也是甾体类药物能够持续演进的重要原因之一。 早期甾体药物更多聚焦于替代、增强或抑制体内天然激素作用；而今天，甾体骨架既可以作为核受体调节剂和分子影像探针，也正在作为靶向递送、偶联药物和新型分子设计中的功能模块被探索。 过去25年，甾体药物创新集中在哪些方向？ 从2000年至2025年获批的甾体药物来看，甾体化学的临床应用主要沿着几个方向持续拓展。 首先，性别相关疾病与生殖健康仍是甾体药物重要的应用场景之一。孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等核受体，是甾体药物设计的核心靶点。围绕这些靶点，近年获批的甾体类药物在受体选择性、给药方式、组织作用和安全性方面持续优化，覆盖避孕、绝经相关症状、子宫内膜异位症、乳腺癌、前列腺疾病和痤疮等多个适应症。 以乳腺癌治疗为例，fulvestrant是具有代表性的甾体类选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它并不只是简单拮抗雌激素受体，而是通过阻断共激活因子结合，并促进ERα降解，从而干预ERα介导的信号通路。这一案例说明，甾体骨架不仅可用于构建受体配体，也可通过结构设计影响受体构象和蛋白的后续命运。 另一个值得关注的例子是fluoroestradiol F 18。它以雌二醇为核心结构，在特定位点引入放射性同位素氟-18，用于PET成像，以辅助检测复发或转移性乳腺癌患者的ER阳性病灶。这使甾体骨架不再只服务于治疗，也可以成为辅助评估靶点表达和支持治疗决策的重要工具。 ▲Fulvestrant和fluoroestradiol F 18简介（图片来源：参考资料[1]） 第二，炎症相关疾病仍是甾体药物的重要阵地。糖皮质激素长期以来是抗炎治疗的代表性药物，但传统全身用药可能带来代谢紊乱、骨骼发育受影响、免疫抑制等不良反应。因此，新一代甾体抗炎药物的重要方向之一，是在保持抗炎活性的同时，尽可能改善安全性。 例如，ciclesonide和dexamethasone cipecilate体现了前药设计与局部活化策略；fluticasone furoate则通过提升受体亲和力、脂溶性和局部暴露等方式改善治疗窗口。Vamorolone则代表了另一种方向：通过结构修饰，旨在部分分离抗炎活性与传统糖皮质激素相关不良反应。 第三，神经系统疾病正在成为甾体药物创新的新兴方向。过去，人们对甾体药物的理解主要集中在内分泌和免疫调节，但神经活性甾体及其衍生物的临床进展正在改变这一认知。 例如，brexanolone和zuranolone用于治疗产后抑郁，ganaxolone则用于CDKL5缺乏障碍相关癫痫发作。这些药物显示，甾体分子可通过GABAA受体正向变构调节等机制影响神经兴奋性。综述也特别指出，神经甾体及其合成衍生物近年来呈现出加速临床转化趋势。 第四，在心血管和代谢疾病领域，甾体骨架也在持续被重新设计。例如，围绕矿物皮质激素受体（MR）、法尼醇X受体（FXR）等靶点，研究者正在通过结构优化提升选择性和安全性。由于多类甾体相关靶点或受体在人体内分布广泛，且部分受体之间存在配体识别相似性，如何在疗效、受体选择性和组织选择性之间取得平衡，成为这一领域的关键挑战。 总体来看，过去25年的获批药物说明，甾体药物并没有停留在传统激素治疗时代。它们正在从“受体激动或拮抗”走向更复杂的功能调控，从单一治疗作用走向诊断、递送和新型分子模式的多元应用。 从传统小分子到新型分子模式：甾体骨架正在被重新定义 如果说早期甾体药物的核心问题是“如何调节激素受体”，那么今天的甾体化学正在面对一个更加开放的问题：如何利用甾体骨架的结构特征和生物学关联，构建具有全新功能的药物分子？ 这也是当前甾体化学值得关注的趋势之一。 一方面，许多经典甾体激素受体，如ER、AR、PR、糖皮质激素受体（GR）和MR，本身就是重要药物靶点；此外，部分甾体衍生物还可作用于GABAA受体、FXR等其他靶点。通过对甾体骨架进行精细修饰，研究者可以改变分子与受体的结合模式，在特定靶点上实现激动、拮抗、受体降解或功能分离等不同药理结果。 Fulvestrant就是这一思路的代表。它说明甾体分子可以不只是“占据受体”，还可以改变受体命运。通过在甾体骨架上引入较长的疏水侧链，fulvestrant能够影响ERα构象并诱导受体降解，也使甾体骨架成为构建受体降解剂的一类重要结构基础。 另一方面，甾体骨架也可以作为新型分子模式中的功能模块。综述提到，甾体结构具有较高脂溶性，并且体内存在甾体相关转运机制，因此甾体可与其他药物偶联，作为脂溶性调节单元或转运载体，用于调节理化性质或实现靶向转运。 这为甾体化学打开了更广阔的想象空间。 图片来源：123RF 在新型偶联和递送策略中，甾体类活性分子可作为潜在载荷或功能模块被探索。例如，综述提到，ADC技术已被用于探索糖皮质激素类抗炎药物的靶向递送；在蛋白降解靶向嵌合体等靶向蛋白降解策略中，雌二醇或地塞米松等甾体结构也可作为识别ER、GR等核受体的配体模块，用于构建可诱导特定靶蛋白降解的双功能分子。与此同时，在前药设计和放射性示踪剂开发中，甾体骨架的特定位点修饰也可用于调节活性释放、代谢稳定性，或实现靶点表达可视化。 这些方向共同说明，甾体化学正在从传统小分子药物设计，走向更复杂的“结构平台化”应用。 它不再只是一个药效团，也再只是天然激素类似物，而可能成为一个可被重新编程的分子模块：既能贡献靶点识别，也能影响分子性质；既能用于治疗，也能用于诊断；既能作为独立药物，也能嵌入偶联药物、降解剂、前药和递送系统之中。 正因为如此，未来甾体化学的研发重点不只是发现一个新的受体配体，而是能否围绕复杂结构修饰、选择性控制、代谢优化、机制验证和可放大合成，建立系统化的研发能力。 经典骨架背后的高门槛：甾体药物研发为什么难？ 甾体骨架的优势，也伴随着明显的研发难度。 首先，甾体分子通常具有刚性稠环骨架和多个连续手性中心。要在特定位点实现区域选择性和立体选择性的氧化、还原、取代、侧链引入或构型调整，往往需要高度定制化的路线设计。一个看似微小的取代基变化，可能显著改变受体亲和力、选择性、代谢稳定性和安全性。 其次，甾体药物的生物学作用复杂。不同甾体相关受体或靶点之间可能存在结构和配体识别相似性，选择性不足可能带来脱靶效应。综述也指出，甾体药物开发可能面临高脂溶性、代谢位点复杂、受体选择性不足、组织选择性不足等挑战；部分分子还可能因影响肝脏代谢过程或胆汁排泄而带来肝脏安全性风险。 第三，从早期发现到工艺放大并不容易。甾体类分子的早期研究常常需要快速获得大量结构多样的类似物，用于构效关系探索；而进入候选分子优化和后续开发阶段后，又需要关键杂质与代谢物的制备及结构确证、同位素标记、立体化学表征与绝对构型确证、工艺开发和规模化交付等能力支持。 对于甾体类分子而言，“能合成”只是第一步。具有转化价值的甾体化学平台，需要同时具备复杂结构构建、区域与立体选择性控制、路线优化、放大研究和跨技术平台协同能力。 面向复杂甾体分子创新，药明康德提供系统化化学赋能 甾体类分子在内分泌、肿瘤学及新型偶联药物等领域得到广泛应用，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）构建了覆盖发现、优化到工艺开发与规模化生产的甾体化学综合技术平台。依托超过15年的甾体化学研究经验以及100余名专职科学家团队，RCS已累计合成1万余种甾体化合物，在复杂多手性中心构建与结构精准修饰方面形成了深厚技术积累。平台建立了20余种甾体手性中心构建方法，并配套丰富的甾体起始原料与定制化路线设计能力，可高效支持从Hit-to-Lead、新结构开发到聚焦化合物库构建等早期研究需求。  针对甾体分子结构刚性强、区域与立体选择性要求高的特点，RCS能够通过路线开发、杂质与代谢物合成、同位素标记及绝对构型解析等能力，实现候选分子的系统性研究与优化。同时，平台支持毫克级至公斤级的交付能力，并通过早期工艺开发与放大研究缩短开发周期。已有案例显示，通过优化合成路径可实现反应步骤减少83%、项目周期缩短63%，显著提升研发效率。  此外，RCS将甾体化学与创新治疗模式开发深度结合，可支持基于甾体骨架的抗体偶联药物（ADC）、靶向蛋白降解剂、前药及氮芥类分子设计与合成，并与分析服务、反应条件筛选、重结晶平台、流动化学、光氧化还原及电化学等技术协同运行，实现从分子创新到可放大制造的无缝衔接。通过整合长期经验、模块化技术体系与跨平台能力，甾体化学平台能够为客户提供稳定、高效且可扩展的化学赋能，助力复杂甾体及新型偶联分子的研发与转化。  经典骨架的新周期 过去25年获批甾体药物的演进说明，甾体化学并不是一个已经完成使命的传统领域。相反，随着受体药理学、结构生物学、合成方法学、分子影像和新型偶联技术的发展，甾体骨架正在以更多方式参与新药创新。 未来，甾体药物研发的关键，可能不只是找到一个新的甾体类似物，而是如何在复杂结构修饰、受体选择性、代谢稳定性、组织作用、分子模式创新和可放大制造之间取得平衡。 对于药物研发企业而言，这需要的不仅是单一反应能力，而是贯穿发现、优化、验证、工艺开发与交付的系统化化学平台。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。 ▲欲了解药明康德研发化学服务部如何赋能药物研发，请长按扫描上方二维码，与药明康德研发化学服务部联系 参考资料： [1] Zhu et al., (2026). Approved Steroidal Drugs (2000−2025): A Medicinal Chemistry Perspective. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03005 [2] Steroid Chemistry. Retrieved May 12, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/RCS_Steroid-Chemistry_20251203.pdf 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新……

点击蓝字 关注我们引用本文：中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会，中国临床肿瘤学会白血病专家委员会，中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会，等．多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（2）：85-94．1 概述多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白及其片段（M蛋白），进而引发相关组织及器官损伤的一种血液系统恶性肿瘤[1]。多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MBD）是其进展的重要临床表现，MBD是指由MM细胞所致的骨破坏病变，临床表现为骨质疏松、高钙血症、溶骨性破坏及病理性骨折等。2014年国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）更新了MM的诊断标准，其中MBD的定义为骨放射学检查[X线、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、全身低剂量CT（whole body low dose CT，WBLD CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正电子发射断层扫描/CT（positron emission tomography/CT，PET/CT）]上可见≥ 1个穿凿样溶骨性骨破坏病灶（≥ 5 mm）[2]。这些患者发生骨相关事件（skeletal-related event，SRE）的风险高，包括病理性骨折、脊髓压迫等，需要手术或放射治疗（以下简称放疗）干预，增加了患者的疾病负担，降低了患者的生活和生存质量[3]。中华医学会血液学分会与中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会于2011年制定了《多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2011版）》[4]，国际骨髓瘤基金会中国多发性骨髓瘤工作组外科治疗专家委员会2016年制订了《多发性骨髓瘤骨病外科治疗中国专家共识》[5]，中国临床肿瘤学会指南工作委员会2021年制定了《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识2021》[6]，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会与中华医学会血液学分会2022年制定了《中国多发性骨髓瘤骨病诊疗指南（2022年版）》[7]，有力推动了我国MBD的规范诊疗。近年来，随着MBD领域的诊疗发展，以及强调多学科协作模式和MBD的全程管理，优化了MBD的治疗。中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会、中国临床肿瘤学会白血病专家委员会、中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会、北京慢性病防治与健康教育研究会组织专家对既往共识进行了更新，升级为《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）》，以更好地指导MBD诊疗的临床实践。2 多发性骨髓瘤骨病的诊断MBD的影像学检查方法包括X线检查、CT、MRI、PET/CT等，其中X线检查因敏感度低，骨量丢失达到30%～50%才能被检出，其已逐步被其他手段取代。目前认为WBLD CT是评估MBD的首选影像学检查，MRI是评价骨髓浸润程度和脊髓压迫的首选手段，PET/CT主要用于髓外病变的范围和骨髓微小残留病变（minimal residual disease，MRD）的评估以及对疾病预后的判断[8]。2.1 X线检查X线检查敏感度低，据统计，约20% X线检查阴性的患者，通过其他检查可发现MM活动的证据[9]。由此X线检查已经逐步被其他检查取代。专家组建议仅在其他影像学手段不可及的情况下，推荐使用X线检查作为MBD的诊断。2.2 CTCT可发现早期骨质破坏，对于溶骨性病变尤其敏感，对于脊柱、肋骨和骨盆的病灶检出率高于X线检查，费用相对较低，可及性较好，故专家组建议将WBLD CT作为MBD诊断和治疗后评估的主要手段。2.3 MRIMRI是检测MM骨髓浸润的“金标准”，对于可疑病灶是否存在肿瘤浸润有重要的鉴别价值。对于存在脊柱压缩性骨折的患者，MRI检查可以了解脊髓压迫情况。上海交通大学医学院附属瑞金医院的临床研究数据显示，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）能有效反映骨髓血管形成和细胞增生程度，表观扩散系数的变化与缓解深度明确相关，可作为预测深度缓解的有效手段[10]。2.4 PET/CTPET/CT可有效检测MM细胞的代谢活性，对于溶骨性病灶和骨质破坏非常敏感，且易检测出髓外病灶，在整体MBD的诊断方面有重要作用。但在无骨质破坏的情形下，如仅有代谢活性增强，不足以诊断MBD。同时，作为影像学MRD评估的检测手段，残留的局部病灶对于MM患者的预后有判断价值，有临床研究推荐在骨髓瘤患者诱导治疗后或维持治疗前进行PET/CT检查。但受到高昂费用和可及性差的影响，专家组建议应当根据具体情况决定是否采用PET/CT用于MBD诊断的各类影像学检查的优点和缺点比较见表1。2.5 实验室诊断在MBD的实验室诊断方面，高特异度和敏感度的实验室指标还有待进一步的研究。MBD患者存在骨吸收亢进和骨转换率增高，国内研究者发现，β-异构化的C-端肽Ⅰ型胶原片段（β-CTx）（反映骨吸收能力）、骨钙素（反映骨转换率）可有效反映MBD患者的骨损伤程度，在广泛型骨损伤的MBD患者中，β-CTx、骨钙素含量及β-CTx与总Ⅰ型胶原氨基端延长肽TP1NP（反映骨合成能力）的比值显著增加。尤其是β-CTx对广泛型骨损伤MBD患者的诊断具有重要价值[11-12]。而国外学者研究发现，在达到缓解的患者中，治疗6个月时β-CTx水平与基线时无明显差异，而在治疗无效的患者中，治疗6个月时β-CTx水平对比基线时显著升高，提示监测β-CTx变化有助于判断患者对治疗的反应[13]。指南推荐意见：（1）MBD的诊断是活动性MM全面诊断的重要组成部分。凡是考虑诊断为活动性MM患者均应进行影像学检查。同时对于无靶器官损害的患者，MRI检查出现＞1处且＞5 mm的局灶性骨质破坏也是需要启动治疗的指征。（2）普通X线检查：推荐在其他检查不可及时，作为MBD的筛查；对颅骨、四肢长骨病灶敏感度好，可作为其他检查手段的补充。（3）WBLD CT检查：推荐作为诊断和评估MBD的常规检查手段，肋骨CT三维成像有助于发现肋骨病变。（4）MRI检查：推荐作为评估骨髓浸润的“金标准”，可以鉴别可疑溶骨性病灶和骨质疏松部位是否存在骨髓浸润。对于CT未检出明显骨质破坏的患者，可考虑行脊柱和骨盆MRI检查以排查符合骨髓瘤定义事件的局部病灶。MRI同时适用于颈椎、胸椎、腰椎、骨盆病变及脊髓压迫等检查。（5）PET/CT检查：推荐对于存在可疑髓外浆细胞瘤的患者进行检查。对于达到骨髓MRD阴性的患者，推荐作为影像学MRD检测。（6）不再推荐骨密度和发射型计算机断层成像（emission computed tomography，ECT）作为诊断MBD的常规检查手段。3 多发性骨髓瘤骨病预防与治疗标准化、规范化的抗MM治疗是治疗MBD的基础和最重要的部分。通过抗肿瘤治疗可以延缓MM的病理进程，避免进一步加剧骨质破坏，达到治疗骨病的作用。此外，针对MBD的预防和治疗还包括减少骨质破坏、减轻骨痛症状以及降低骨病并发症的发生率。骨靶向药物是治疗骨病、延缓SRE发生的常用药物。3.1 一般治疗除外脊椎骨骨折的急性期，一般情况下不建议患者绝对卧床，否则更易发生脱钙。鼓励患者进行适当的活动，如步行、游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。存在脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床，预防脊椎骨骨折导致的脊髓压迫。3.2 骨靶向药物专家组推荐临床应用骨靶向药物的适应证包括：①所有活动性MM患者，无论在影像学检查中是否存在MM相关骨病证据，均应接受骨靶向治疗，包括双膦酸盐或地舒单抗[14]。②MM伴高钙血症：中、重度高钙血症（校正后血钙≥2.9 mmol/L）需要立即使用骨靶向药物，同时给予静脉水化，加用呋塞米等利尿药，并使用糖皮质激素。③孤立性浆细胞瘤、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、冒烟型MM：仅在伴有骨质疏松的情况下推荐使用骨靶向药物[14-15]，应用方法应参照骨质疏松指南[16]。临床用于MBD预防和治疗的骨靶向药物的适应证以及禁忌证见表2。其中第一代不含氮的双膦酸盐以氯屈膦酸为代表；第二代含氮双膦酸盐以帕米膦酸钠为代表；第三代双膦酸盐延长了侧链，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班膦酸钠、环状结构的唑来膦酸和环庚胺衍生的因卡膦酸二钠[17]，相比前两代，除减轻症状、延缓SRE获益外，还可显著降低高钙血症风险、提升骨密度、改善骨代谢，例如：因卡膦酸相比其他第三代双膦酸盐，发热、肾毒性及下颌骨坏死等不良反应发生率更低[18]。目前，尚缺乏确凿的循证医学证据支持伊班膦酸钠在预防和治疗MBD方面的有效性。3.2.1 双膦酸盐药物的选择双膦酸盐是一类焦膦酸盐分子的稳定类似物，被破骨细胞内吞后，可诱导破骨细胞凋亡，抑制溶骨[19]。多项临床试验表明，应用双膦酸盐可有效降低MM的SRE、病理性骨折的发生和缓解骨痛。双膦酸盐类药物化学结构不同，因此其临床活性和功效亦有不同。目前在MM中研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸、帕米膦酸、唑来膦酸等。选择双膦酸盐时应综合考虑不同药物的优缺点，尤其应注意双膦酸盐可能引起的肾毒性和颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）。一项大型双盲、随机临床试验表明，每月静脉注射帕米膦酸钠较安慰剂可以减轻患者疼痛和骨相关并发症，并改善MM DS Ⅲ期患者和≥1处溶骨性病变患者的生活质量[20]。另一项Ⅲ期研究中，研究人员对比了唑来膦酸和帕米膦酸在乳腺癌及MM患者中的长期疗效和安全性。结果显示，唑来膦酸组和帕米膦酸组在预防≥1次SRE发生率上无显著差异（P＝0.593），且至首次发生SRE的时间也相似（P＝0.538），从而证实了唑来膦酸和帕米膦酸在骨病治疗方面的疗效和安全性[21]。Ⅲ期MRCIX研究比较了在抗MM治疗基础上加入唑来膦酸对比氯屈膦酸的疗效。研究结果显示，相比氯屈膦酸，唑来膦酸能明显降低SRE发生风险（P＝0.0004），显著延长MM患者中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（19.5个月比17.5个月，P＝0.07）和中位总生存（overall survival，OS）时间（52个月比46个月，P＝0.04）[22]。进一步的安全性数据显示，唑来膦酸与氯屈膦酸不良事件发生率相当。但研究显示，唑来膦酸的ONJ发生率高于氯屈膦酸（3.7%比0.5%）[23]。以上研究表明，唑来膦酸治疗MBD疗效优于氯屈膦酸，与帕米膦酸相当。鉴于唑来膦酸简易的给药程序和与降低死亡率相关联的显著效果，可能在临床选择上优于帕米膦酸。一项单中心回顾性队列研究表明，与持续双膦酸盐治疗相比，连续接受＞3个月双膦酸盐治疗后转为地舒单抗治疗的患者SRE风险显著降低（HR＝0.47，P＝0.019）[24]。这些证据表明，从双膦酸盐转换至地舒单抗治疗可能带来临床上的益处，双膦酸盐转换治疗也是骨转移患者治疗的一种选择。另一项研究显示，双膦酸盐转换治疗可以为进展性骨转移患者带来生存获益，接受双膦酸盐转换治疗的患者OS时间显著延长（P＜0.01）[25]。3.2.2 地舒单抗地舒单抗作为首个全人源化的IgG2单抗，通过特异性结合核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κ B Ligand，RANKL），阻断其与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的活化，减少了骨质吸收并促进了骨骼的重建。地舒单抗的适应证和禁忌证见表2。一项Ⅲ期研究评估新诊断MM患者接受地舒单抗对比唑来膦酸治疗的疗效和安全性，在推迟首次发生SRE时间上地舒单抗不劣于唑来膦酸（HR＝0.98，P非劣效＝0.01），地舒单抗组较唑来膦酸组可显著延长患者中位PFS时间（46.1个月比35.4个月，P＝0.036）。药物安全性显示，地舒单抗组患者肾毒性发生率明显低于唑来膦酸组（10%比17%）[26]。对该研究的亚洲人群（n＝196）分析显示，地舒单抗组和唑来膦酸组的SRE发生率分别为38.8%和50.5%（HR＝0.77，95%CI为0.48～1.26），治疗过程中地舒单抗组的肾毒性发生率明显低于唑来膦酸组（8.8%比21.7%），而两组间ONJ和低钙血症的发生率相近[26-27]。地舒单抗在预防SRE方面的效果与唑来膦酸相当，为MM患者提供了一种具有新颖作用机制的治疗选择。相比唑来膦酸，地舒单抗不仅能显著延长患者的PFS时间，还具有给药便利性和较低的肾毒性发生率。此外，在中重度肾功能不全的患者群体中，地舒单抗的使用剂量无需调整。基于以上数据，地舒单抗被获批用于MM患者SRE的预防，《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识2021》[6]、美国国家综合癌症网络《多发性骨髓瘤指南（2024第4版）》[28]、美国临床肿瘤学会临床实践《骨修饰剂在多发性骨髓瘤中的作用》[15]及国际骨髓瘤工作组骨工作组的建议《多发性骨髓瘤相关骨病的治疗》[14]均将地舒单抗更新为MBD的治疗推荐，对于肾功能不全的患者优先推荐使用地舒单抗。3.3 骨靶向药物在肾功能不全患者的应用骨靶向药物的剂量和在肾功能不全患者中的用法用量调整见表3。3.4 骨靶向药物的治疗疗程以及停药后管理（1）骨靶向治疗的持续时间：从MM初始治疗即开始持续使用骨靶向治疗（双膦酸盐或地舒单抗）直至满2年。2年后是否继续用药应根据临床判断而定。（2）治疗间隔：骨靶向治疗的用药频率（每月1次或每3个月1次）取决于患者的个体标准、对治疗的反应以及所使用的药物。接受唑来膦酸治疗的患者，建议1次/月治疗，至少持续12个月；若12个月后获得非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）或以上的疗效，可以降低给药频率为每2～3个月1次，或根据骨病严重程度适当延长给药间隔；若12个月时仍未达到VGPR，则需持续每月应用唑来膦酸直至疗效达到VGPR或以上，然后可以考虑降低给药频率或停用。停用双膦酸盐前需全面评估骨折的发生风险，包括性别、年龄、人种、体重指数、与继发性骨质疏松相关的全身疾病状态（MM以外）、每日及累积糖皮质激素剂量。接受地舒单抗治疗的MBD患者，建议每月1次，持续至给药后2年。（3）停药后的管理：接受地舒单抗治疗的患者如果随后中断治疗，应维持性每6个月应用1次地舒单抗，或应用1次双膦酸盐，以降低骨质疏松反弹的风险[29]。停止骨靶向治疗后建议密切随访，一旦随访期间疾病出现生化复发，则需重新开始骨靶向治疗以降低新的SRE风险。指南推荐意见：（1）建议使用骨靶向药物（双膦酸盐或地舒单抗）治疗MBD。地舒单抗对于SRE的预防效果与唑来膦酸相似。与唑来膦酸相比，地舒单抗的肾毒性更小，因此对于肾功能不全的患者优先推荐使用地舒单抗。（2）初诊治的MM应静脉注射双膦酸盐和/或皮下注射地舒单抗，无论骨病状态如何。（3）双膦酸盐和地舒单抗起始治疗间隔：1次/4周。（4）双膦酸盐1次/月，治疗至少持续12个月；若12个月后达VGPR或以上疗效，可考虑3个月的治疗间隔，总疗程满2年。（5）地舒单抗1次/月治疗应至少持续2年。（6）使用双膦酸盐应每月监测肌酐清除率、血钙及维生素D水平。（7）地舒单抗不需要监测肾功能，但需每月监测血钙及维生素D水平。（8）肾功能不全患者优先推荐地舒单抗。4 多发性骨髓瘤骨病多学科管理4.1 MBD多学科管理MBD治疗的目标包括：①缓解疼痛，降低血钙水平，改善生活质量；②治疗和预防SRE；③控制肿瘤进展，延长生存期。因此，需要血液科、放射科、放疗科、骨科、疼痛科等多学科综合治疗（multi-disciplinary treatment，MDT），全程参与共同管理。建议有条件的三级甲等医院成立MBD患者的MDT组。4.2 血液科血液科在MBD的全程管理中，需肩负治疗原发疾病以及治疗骨病的内科药物治疗责任。大部分情况下还需要决定发起MDT的时机及参加科室。4.3 放疗科在MBD治疗的全程管理中，协助处理MBD相关事宜，帮助决定是否予以放疗以及放疗后可能带来的不良反应及其处理方法。4.3.1 适应证放疗可用于孤立性浆细胞瘤、早期脊髓压迫症、药物无法缓解的严重骨痛，并用于预防病理性骨折。4.3.2 治疗剂量及注意事项局部放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合[30-32]，推荐剂量为8～10 Gy/次。专家组特别提醒：对放射区域和放射技术的精心规划尤为重要，以减少对脊髓、大脑、骨髓以及邻近风险器官的毒性。应限制放射野范围以减少辐照对造血干细胞采集的影响或其对未来潜在治疗的影响。例如：对于严重症状性脊髓压迫，通常更倾向于采用中等分割剂量方案，即20～25 Gy分为8～10次疗程，而非更高剂量（如30 Gy），以减少不必要的毒性，并降低对邻近/重合器官（如脊髓）未来治疗可能带来的风险[33]。放疗不应延后至全身治疗后再开始，可与全身治疗同步进行，放疗期间需密切监测以评估和控制潜在的毒性反应[34]。4.4 骨科骨髓瘤外科治疗的目的不是根治疾病，而应以缓解症状、提高生存质量为重点，通过手术早期干预治疗潜在的或已经发生的病理性骨折、解除脊髓与神经根压迫，缓解疼痛，重建骨连续性及脊柱、骨盆等重要结构的稳定性，为患者后续的治疗创造条件。4.5 疼痛科若患者出现严重疼痛时需选择镇痛药物。镇痛药的用药剂量应作为临床治疗正式记录的一部分。这些记录可以作为疼痛治疗评估的1个半定量指标。镇痛需求的减少往往意味着治疗有效。处方类镇痛药的应用应遵照世界卫生组织的“镇痛阶梯”原则[35-42]，但应尽量避免使用或谨慎使用非甾体抗炎药，原因为其有肾功能损害及胃肠道刺激等不良反应。5 多发性骨髓瘤骨病患者随访与管理在MM的治疗过程中，MBD的管理至关重要。MBD不仅影响患者的生活质量，还可能导致严重的并发症。因此，制定一个全面的管理策略，包括基线评估、治疗过程管理、监测和随访等，对于提高治疗效果和改善患者预后具有重要意义。5.1 基线评估基线评估是MM治疗中至关重要的一步，其为后续治疗提供了重要的参考信息。这一阶段的评估应包括以下内容。（1）影像学评估：全身PET/CT、WBLD CT和非增强MRI等方法，能提供MBD的详细影像学特征。这些影像学检查不仅有助于诊断，还能监测疾病的进展和治疗效果（见MBD诊断相关章节）。（2）肾功能评估：基线肾功能的评估对于后续治疗中药物剂量的调整至关重要。双膦酸盐药物的肾毒性是治疗中需要特别关注的毒副作用。（3）牙科情况评估：牙科健康状态的评估有助于预防和管理ONJ。良好的口腔卫生和定期的牙科检查是预防ONJ的基本措施。（4）维生素D水平评估：维生素D水平的检测有助于评估和预防骨靶向治疗引起的低钙血症。维生素D对于钙的吸收和骨重塑过程至关重要。5.2 治疗过程中的管理策略5.2.1 MBD的随访建议每年进行1次，或根据临床指征调整监测频率。影像学方法的选择应与诊断时保持一致（如全身PET/CT、WBLD CT和MRI等方法），以便于对比。5.2.2毒副作用的监测（1）应用双膦酸盐期间肾功能的监测：在MM的疾病进程中经常伴随着肾功能不全。双膦酸盐类药物有可能导致急性肾功能不全，其肾毒性的发生率为9%～15%。肾毒性具有剂量和时间依赖性[21,43]。双膦酸盐未经代谢通过尿液排出体外，因此可与肾小管中的钙形成不溶性沉淀物，目前认为急性肾小管坏死是肾毒性的一个常见发病机制。因而推荐每次使用双膦酸盐前以及在用药过程中动态监测尿常规及肾功能（应用唑来膦酸期间每月进行1次肌酐清除率和血清电解质检测，帕米膦酸还需每月进行1次尿白蛋白检测），用药前后保持水化状态，根据肌酐清除率调整药物剂量，且在使用过程中尽可能避免或减少使用非甾体类药物、造影剂等可能损害肾功能的药物[14]。如联合用药不可避免，应至少在双膦酸盐给药后24 h使用，以降低肾脏不良反应发生风险。因卡膦酸给药后在肾脏沉积量更少，且易被快速清除，与唑来膦酸相比，可在一定程度上降低肾毒性风险。相比唑来膦酸，地舒单抗分子量大于肾小球滤过阈值，几乎不经肾脏消除，展现出较低的肾毒性，使用时无需特别监测肾功能，也无需调整剂量，因此，在肾功能不全患者中优先推荐地舒单抗[14,28]。（2）ONJ的防治：双膦酸盐及地舒单抗均可引起ONJ，最常累及的部位为上、下颌骨。影响ONJ风险增加的因素包括牙槽外科手术、口腔局部感染、诊断时发生骨质破坏或骨质疏松。建议通过保持良好的口腔卫生、定期口腔检查（每年1次或出现症状时）和避免侵入性操作来预防ONJ的发生。日本一项对连续3年收集到的临床常用双膦酸盐颌骨坏死/骨髓炎的报道中，其中因卡膦酸仅有18例（中位时间1 095 d）、唑来膦酸290例（中位时间592 d）、帕米膦酸41例（中位时间867 d）[44]，因卡膦酸较其他双膦酸盐颌骨坏死的发生率更低、中位时间更长。颌骨坏死一旦发生则不可逆，随着肿瘤患者生存期的不断延长，可选择颌骨坏死风险更小的药物。在侵入性牙科操作前后应暂停双膦酸盐及地舒单抗6个月（操作前3个月及操作后3个月），考虑到MM患者由于疾病本身以及长期抗骨髓瘤治疗导致的免疫抑制状态，建议操作前1 d至操作后3 d应用抗生素预防性抗感染治疗[45]。发生ONJ的患者应停止使用双膦酸盐/地舒单抗。大多数ONJ中位4个月（2～6个月）能够获得愈合，后续可以重新开始双膦酸盐/地舒单抗治疗[29]。患者教育对于坚持牙科卫生以及早期识别和报告不良事件至关重要。（3）低钙血症的防治：维生素D为钙吸收及正常骨重塑所必需，维生素D缺乏在MM患者中常见[46]，双膦酸盐及地舒单抗的常见不良反应包括低钙血症。由此补充钙和维生素D对于预防严重的低钙血症非常重要，接受双膦酸盐及地舒单抗治疗的患者在高钙血症纠正后建议补充钙片及维生素D。专家组建议在骨靶向药物治疗期间，每月监测血清钙、维生素D、磷及镁的水平，以评估是否需要额外补充[14]。具体剂量参照健康老年人推荐的钙摄入量：51～70岁的男性1000 mg/d，＞50岁女性及＞70岁男性1200 mg/d，最大剂量2000 mg/d。维生素D：51～70岁600 IU/d，＞70岁800 IU/d，最大剂量4000 IU/d。6 总结与展望MM的规范化治疗是MBD治疗的基石和关键所在。随着MBD的诊断完善和相关指南的推广，可以帮助血液科根据实际情况规范使用双膦酸盐和地舒单抗。目前新型三代双膦酸盐因卡膦酸二钠[47-48]及IGg4亚型全人源化抗RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗[49]治疗MBD的研究正在进行。纳鲁索拜单抗是我国原研的全球首个全人源IgG4 RANKL抑制剂，是国家1类生物制品，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定[50]。一项评价纳鲁索拜单抗治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤患者疗效和安全性的单臂、开放、多中心、Ⅰb/Ⅱ期临床研究中，纳鲁索拜单抗12周的肿瘤反应率高达93.3%，整体安全可耐受[51]。另外，纳鲁索拜单抗对比地舒单抗治疗MBD的多中心、随机对照、非劣效性研究阶段性结果公布，纳鲁索拜单抗组和地舒单抗组尿肌酐校正的尿Ⅰ型胶原交联N端肽（urinary N-terminal telopeptide of type 1 collagen corrected for urine creatinine，uNTx/uCr）较基线时均呈明显的下降趋势，并在治疗期间持续维持骨破坏抑制作用。首次给药后至第13周，纳鲁索拜单抗组uNTx/uCr较基线时降幅＞65%的患者比例达87.5%，地舒单抗组患者为79.7%。纳鲁索拜单抗组与地舒单抗组患者所有等级不良事件发生率分别为47.1%和65.4%。两组患者中均有4例患者发生≥3级低钙血症，治疗期间均予钙剂和/或维生素D补充治疗。未观察到首次SRE发生，也未报告颌骨坏死病例[52]。同时MBD患者的全程管理和包括血液科、骨外科、放疗科、疼痛科等MDT团队的密切合作也同样至关重要。随着近年来对于MM骨髓微环境的深入研究，发现骨髓基质细胞可以分泌白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、RANKL等因子促进破骨细胞活性[12]；同时上调Dickkopf相关蛋白1（DKK1）表达，通过抑制Wnt/β-catenin通路从而影响成骨细胞分化[53]。这些研究也为寻找MBD新治疗靶点提供了思路。《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南(2024年版)》编写专家委员会专家组组长：马   军  哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军  哈尔滨血液病肿瘤研究所主审专家：沈志祥  上海交通大学医学院附属瑞金医院秦叔逵  南京中医药大学临床学院撰写小组组员（以姓氏拼音为序）：蔡   真  浙江大学医学院附属第一医院陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院杜   鹃  海军军医大学附属长征医院范圣瑾  哈尔滨医科大学附属第一医院贡铁军  哈尔滨血液病肿瘤研究所侯   健  上海交通大学医学院附属仁济医院贾垂明  哈尔滨医科大学附属肿瘤医院江泽飞  解放军总医院第五医学中心金   洁  浙江大学医学院附属第一医院隗   佳  华中科技大学同济医学院附属同济医院李   剑  中国医学科学院北京协和医院李   娟  中山大学附属第一医院林   颖  温州医科大学第二附属医院刘   澎  复旦大学附属中山医院刘   耀  重庆大学附属肿瘤医院路   瑾  北京大学人民医院马   军  哈尔滨血液病肿瘤研究所牛   挺  四川大学华西医院牛晓辉  北京积水潭医院秦叔逵  南京中医药大学临床学院邱录贵  中国医学科学院北京协和医学院血液病医院沈志祥  上海交通大学医学院附属瑞金医院孙春艳  华中科技大学同济医学院附属协和医院吴德沛  苏州大学医学院附属第一医院吴远彬  广东省中医院肖浩文  浙江大学医学院附属邵逸夫医院徐   燕  中国医学科学院北京协和医学院血液病医院阎   骅  上海交通大学医学院附属瑞金医院余   莉  南昌大学第二附属医院战   榕  福建医科大学附属协和医院张   曦  陆军军医大学新桥医院张东华  华中科技大学同济医学院附属同济医院周道斌  中国医学科学院北京协和医院参考文献向上滑动查看[1] COLEMAN R E. 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