Acetaminophen

肾移植术后高尿酸血症是移植受者常见的并发症，发生率高达40%-60%，不仅影响移植肾功能，还增加心血管疾病风险，是影响移植肾长期存活的重要因素。该病主要由免疫抑制剂副作用和肾小管功能异常引起，需采取药物治疗与生活方式干预相结合的综合管理方案。根据中国肾脏移植受者高尿酸血症临床诊疗指南（2023版），针对无症状和有症状高尿酸血症应采取差异化的治疗策略，控制目标分别为<360μmol/L和<300μmol/L，但均不应长期低于180μmol/L。药物选择上需注意与免疫抑制剂的相互作用，如别嘌醇可能升高环孢素血药浓度，苯溴马隆与他克莫司需间隔服用。生活方式干预方面，建议采用低嘌呤饮食、充足水分摄入（每日饮水1500-2000ml）、戒烟限酒（酒精摄入<20g/日）等措施，同时结合适度运动（如散步、游泳）和体重管理。 一、肾移植术后高尿酸血症的发病机制 肾移植术后高尿酸血症的发生机制主要分为两方面：肾小管功能异常和免疫抑制剂影响。移植肾的肾小管重吸收尿酸功能增强或分泌功能受损，导致尿酸排泄障碍。尿酸在肾脏的转运过程通过存在于肾小管上皮细胞的尿酸转运蛋白-1（URAT1）将尿酸特异性转运至细胞外，以及存在于肾小管管腔侧刷状缘的尿酸/有机阴离子交换系统对尿酸的重吸收共同完成。移植后肾小球滤过率（GFR）下降是导致高尿酸血症的首要原因，移植肾功能未完全恢复时，肾小管重吸收尿酸功能增强，分泌尿酸能力下降，使血尿酸水平升高。 免疫抑制剂是影响尿酸代谢的关键因素。环孢素通过与肾脏中的钙离子结合蛋白结合，诱导肾脏皮质线粒体的脂质过氧化，降低相关酶活性，直接产生肾毒性作用，进而影响血液中尿酸的分泌和排泄。他克莫司则通过剂量依赖性引起肾脏入球小动脉收缩，部分患者可能出现肾脏损伤和尿酸水平升高。糖皮质激素可能间接增加嘌呤降解（如细胞死亡增多），但无直接抑制尿酸排泄的证据。此外，利尿剂（如氢氯噻嗪、呋塞米）、抗结核药（如吡嗪酰胺）等药物可能通过竞争性抑制尿酸排泄或损伤肾脏微血管，进一步加剧高尿酸血症。 移植术后排斥反应也是影响因素。急性排斥反应导致肾小管损伤，慢性排斥反应通过肾间质纤维化和血流动力学改变间接影响尿酸排泄。研究表明，移植后1年内血尿酸（SUA）>480μmol/L可预测慢性移植肾肾病（CAN）和移植物失功风险增加，是重要的预后指标。 二、高尿酸血症的诊断与分型 肾移植术后高尿酸血症的诊断采用流行病学定义：在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸（SUA）男性及绝经后女性>420μmol/L，非绝经女性>360μmol/L。根据无嘌呤或严格限制嘌呤饮食5天后SUA和尿液尿酸（UUA）排泄情况，并考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，可将HUA分为三种类型：排泄不良型（SUA↑，UUA↓）、生成过多型（SUA↑，UUA↑）和混合型（SUA↑，UUA正常或轻度↑）。其中，移植术后患者以排泄不良型为主，占70%-80%，这与移植肾功能不全及免疫抑制剂对肾小管功能的影响密切相关。 治疗阈值方面，干预治疗切点为男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。控制目标则根据临床情况而定：对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应长期控制在<360μmol/L；对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在<300μmol/L以防止反复发作。值得注意的是，应用药物治疗不应长期控制SUA<180μmol/L，因为过低的尿酸水平可能增加脑部组织变化和老年性痴呆风险。 三、有症状与无症状高尿酸血症的处理策略 肾移植术后高尿酸血症的处理需根据患者是否有症状进行差异化管理。无症状患者以生活方式干预和监测为主，仅在血尿酸持续升高且无禁忌时考虑药物治疗。有症状患者则需综合治疗，包括急性期抗炎止痛和长期降尿酸治疗。 对于无症状高尿酸血症患者，治疗起点为男性>420μmol/L，女性>360μmol/L，且无其他禁忌症。首选方案是生活方式干预，包括低嘌呤饮食、充足水分摄入和戒烟限酒。在生活方式干预无效且血尿酸持续升高时，可考虑药物治疗，但需谨慎选择药物以避免与免疫抑制剂产生相互作用。通常建议从促进尿酸排泄的药物开始，如苯溴马隆或氯沙坦，这些药物对移植肾功能影响较小。 有症状高尿酸血症患者（如痛风发作）需采取更积极的治疗策略。急性期治疗以抗炎止痛为主，优先选择秋水仙碱（低剂量0.5-1.0mg/日，维持3-6个月）或含对乙酰氨基酚的药物，避免使用非甾体抗炎药（如布洛芬），因为这些药物会加重免疫抑制剂的肾毒性。长期治疗则需在控制急性发作后，将血尿酸水平降至<300μmol/L并维持，以预防痛风反复发作。长期治疗通常需要联合使用抑制尿酸生成和促进排泄的药物。 临床分型 治疗阈值 控制目标 首选治疗方案 次选治疗方案 无症状高尿酸血症 男性>420μmol/L 女性>360μmol/L <360μmol/L (合并心血管风险可更低) 生活方式干预 (低嘌呤饮食、充足水分、戒烟限酒) 促进尿酸排泄药物 (苯溴马隆、氯沙坦) 有症状高尿酸血症(痛风发作) 男性>420μmol/L 女性>360μmol/L <300μmol/L 抗炎止痛药物 (秋水仙碱、对乙酰氨基酚) 抑制尿酸生成药物 (非布司他、别嘌醇) 联合促进排泄药物 四、抑制尿酸生成药物的选择与注意事项 抑制尿酸生成药物主要通过阻断黄嘌呤氧化酶（XO）活性来减少尿酸合成。在肾移植术后患者中，选择这类药物需特别注意与免疫抑制剂的相互作用及安全性。 别嘌醇是经典的尿酸生成抑制剂，通过阻断肝脏代谢酶CYP3A4活性，可能使环孢素的血药浓度升高，因此两者合用时需谨慎监测环孢素水平。别嘌醇使用前必须进行HLA-B*5801基因筛查，阳性者禁用以避免严重过敏反应（如剥脱性皮炎）。在肾移植术后患者中，别嘌醇可用于轻中度移植肾功能不全伴痛风者，但禁用于重度肾功能不全（eGFR<20 mL/min·1.73m²）患者。剂量方面，建议从50mg/日起始，根据肾功能调整，eGFR<60时需减量至50mg/日。此外，别嘌醇与硫唑嘌呤联用会导致严重骨髓抑制，两者应避免合用。 非布司他作为选择性与特异性XO抑制剂，作用强于别嘌醇且对肾功能影响小，可作为别嘌醇禁忌或HLA-B*5801基因突变阳性者的替代药物。非布司他可用于移植肾功能不全伴痛风者，但同样禁忌与硫唑嘌呤联用。非布司他对肾功能影响较小，但可能增加颅内静脉血栓形成风险，近期或有颅内静脉血栓病史者不建议使用。该药物需监测肝功能，严重肝功能损伤者慎用。非布司他与利福平、卡马西平等药物存在相互作用，可能降低疗效，需注意调整剂量。 托匹司他与非布司他结合位点相同，100%经肝代谢，代谢产物随胆汁排泄，肾脏安全性较高。然而，托匹司他在肾移植术后患者中的应用尚缺乏足够的临床数据支持，目前指南中未明确推荐，需进一步临床研究验证其安全性和有效性。 五、促进尿酸排泄药物的选择与注意事项 促进尿酸排泄药物通过抑制肾小管对尿酸的重吸收来增加尿酸排泄。在肾移植术后患者中，这类药物需考虑移植肾功能状态及与免疫抑制剂的相互作用。 苯溴马隆是首选的促进尿酸排泄药物，可用于肾功能正常或接近正常的移植患者（eGFR≥20 mL/min·1.73m²）。起始剂量为25-50mg/日，早餐后服用，2-4周后根据血尿酸水平调整至50mg/日或100mg/日。苯溴马隆禁忌用于急性尿酸性肾病、尿酸性肾结石患者及eGFR<20 mL/min·1.73m²者。用药期间需碱化尿液（pH 6.2-6.9）以促进尿酸排泄，同时需监测肝功能，因果酸可能引起肝损伤。特别注意的是，苯溴马隆与他克莫司需间隔30分钟服用，以避免影响他克莫司的代谢和血药浓度。 氯沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，除了降压作用外，还能对URAT1产生作用，促进尿酸排泄。该药物适用于合并高血压的移植患者，可实现降压与降尿酸的双重效果。氯沙坦可能升高他克莫司血药浓度，因此联用时需监测他克莫司浓度并调整剂量。此外，氯沙坦与保钾利尿剂、补钾剂合用时可能引起血钾升高，需谨慎监测。对于移植肾功能不全但eGFR≥20 mL/min·1.73m²的患者，氯沙坦可作为辅助降尿酸药物选择。 其他促进尿酸排泄药物如丙磺舒因与多种药物存在相互作用且临床应用较少，目前不推荐用于肾移植术后患者。值得注意的是，促进尿酸排泄药物仅适用于肾功能正常或轻中度不全的患者，对于肾功能重度不全（eGFR<20 mL/min·1.73m²）者，应优先选择抑制尿酸生成药物。 六、特殊药物与联合用药策略 对于常规治疗无效的顽固性痛风患者，可能需要考虑使用特殊药物。Pegloticase是一种聚乙二醇化尿酸氧化酶，可将尿酸转化为可溶性代谢产物，适用于常规药物无法控制的严重痛风。然而，Pegloticase存在多个禁忌症，包括对药物成分过敏、G6PD缺乏症、严重心血管疾病及对他克莫司等免疫抑制剂过敏者。此外，该药物需静脉输注，可能引发严重过敏反应，需在治疗前进行充分评估和预防性用药。即使如此，Pegloticase不应作为肾移植术后高尿酸血症的一线治疗选择，仅在常规药物治疗无效且尿酸水平极高（>800μmol/L）时考虑使用，且需多学科会诊制定方案。 联合用药策略需考虑药物间相互作用及患者个体情况。急性痛风发作期，可联用秋水仙碱（预防复发）和降尿酸药物（如非布司他）。秋水仙碱推荐低剂量（0.5mg/次，每日1-2次），可显著减少痛风发作频率，但需监测腹泻等不良反应。对于长期降尿酸治疗，若单一药物效果不佳，可考虑联合使用抑制生成与促进排泄两类药物，如非布司他+氯沙坦或别嘌醇+苯溴马隆。然而，联合用药需在医生指导下进行，避免增加肝肾负担和药物相互作用风险。 免疫抑制剂调整也是管理高尿酸血症的重要策略。他克莫司可通过剂量依赖性收缩入球小动脉减少肾血流，间接导致尿酸排泄减少。在某些情况下，可考虑减少他克莫司剂量以改善肾血流和尿酸排泄，但需权衡排斥反应风险，应在医生指导下进行。此外，对于使用环孢素的患者，可考虑转换为他克莫司以降低高尿酸血症风险，但需评估个体情况。 七、生活方式干预的详细方案 低嘌呤饮食是肾移植术后高尿酸血症管理的基础。根据2022食物嘌呤等级表，食物可分为四个等级： 超高嘌呤食物（>150mg/100g）：包括动物内脏（肝、肾、脑、脾、肠等）、部分水产（带鱼、鲶鱼、鲢鱼、鲱鱼、沙丁鱼、凤尾鱼、基围虾等）、浓肉汤、浓鱼汤、海鲜火锅汤等，应完全避免。 中高嘌呤食物（75-150mg/100g）：如各种畜肉（猪、牛、羊、鹿等）、禽肉（鸡、鸭等）、部分鱼类（鲈鱼、鲤鱼、鲫鱼、鳗鱼、鳝鱼等）、甲壳类（牡蛎肉、贝肉、螃蟹等）以及干豆类（黄豆、黑豆、绿豆、红小豆等），需严格限制，急性痛风发作期禁用。 中低嘌呤食物（30-75mg/100g）：如深绿色嫩茎叶蔬菜（菠菜等绿叶菜、芦笋等嫩茎）、花类蔬菜（白色菜花、西兰花等）、嫩豆类蔬菜（毛豆、嫩豌豆、嫩蚕豆）、未干制的菌类（各种鲜蘑菇）等，可适量食用。 低嘌呤食物（<30mg/100g）：包括奶类（牛奶、奶酪）、各种蛋类（鸡蛋、鸭蛋、鹅蛋等）、浅色叶菜（大白菜、圆白菜、娃娃菜等）、根茎类蔬菜（土豆、芋头、甘薯等）、茄果类蔬菜（番茄、茄子、青椒）、瓜类蔬菜（冬瓜、丝瓜、黄瓜、南瓜等）、各种水果以及谷物等，鼓励摄入。 值得注意的是，高果糖食物（如含糖饮料、蜜饯、果脯等）应严格限制，因果糖会促进三磷酸腺苷分解为腺苷，再转化为次黄嘌呤，最终代谢生成尿酸。同时，植物性蛋白需谨慎，干豆类代谢后可能加重肾脏负担，建议以水煮或豆浆形式少量食用。 水分摄入对尿酸排泄至关重要。移植肾功能正常者每日饮水推荐量为1500-2000ml，加上饮食中的水分（如牛奶、水果、粥、汤等），总液体量维持在2500ml左右，目标是使每日尿量达到2000ml左右。遵循"量出为入"原则，根据尿量和体重变化调整饮水量。在术后早期（肾功能未完全恢复，尿量<1000ml/日），需严格限制液体摄入；而在恢复期（尿量正常），则应保证充足水分。但需注意，短时间大量饮水（>4000ml/日）可能导致水中毒，同样有害。 戒烟限酒是必要措施。吸烟会导致血管痉挛，减少移植肾血流，增加排斥风险；同时加重尿酸排泄障碍。酒精（尤其是啤酒）会抑制尿酸排泄，增加痛风风险。建议每日酒精摄入量控制在20g以下（如红酒≤250ml/日），避免烈酒及含酒精饮料。西柚汁会抑制肝脏中细胞色素酶P-450的活性，影响他克莫司代谢，导致血药浓度升高，因此也应避免。 蛋白质摄入需根据术后阶段调整。术后3个月内，建议高蛋白饮食（1.4g/kg/日），促进伤口愈合和免疫功能恢复，以优质蛋白为主（鸡蛋、牛奶、鱼肉、瘦肉）。术后恢复期（>3个月）则需根据肾功能调整：肾功能正常者可维持常规蛋白质摄入量（0.8-1g/kg/日）；肾功能不全（eGFR<60）者需低蛋白饮食（0.6-0.8g/kg/日），并补充α-酮酸制剂。蛋白质摄入不应过量，长期蛋白质摄入≥1.3g/kg/日可能增加肾脏负担。 八、运动与日常监测建议 适度运动对肾移植术后患者至关重要，但需避免增加移植肾损伤风险的活动。术后早期（1-3个月）应以散步为主，每次5-10分钟，逐渐增加至15-30分钟，以促进血液循环和伤口愈合。术后3个月后，若移植肾、移植处伤口均恢复良好且无运动禁忌（如难以控制的高血压、高血糖），可尝试进行部分体育锻炼，推荐快走、慢跑、游泳（选择干净游泳池）、太极拳等有氧运动，运动强度应以微出汗、可与人简单对话为宜。 运动频率建议每周3-5次，每次30-60分钟，运动前后应进行5-10分钟热身和恢复活动。需特别注意的是，不推荐大强度对抗性或增加腹压的运动，如篮球、足球、搏击、举重、跳高、滑雪、提重物、仰卧起坐等。这些运动可能造成移植肾部位的碰撞挤压，有损伤风险。运动后若出现高热、头晕、胸痛、腹痛、关节异常疼痛等异常情况，应立即停止并就医。 日常监测对肾移植术后高尿酸血症管理至关重要。建议患者每日监测体温、血压、体重及尿量，这些数据对评估肾功能和高尿酸血症控制情况至关重要。体温持续上升超过38℃可能提示感染；血压异常升高可能影响肾血流；体重短期内增加超过0.5kg/日或出现明显浮肿可能提示液体潴留或排斥反应；尿量减少（<1000ml/日）则需警惕脱水或肾功能恶化。此外，移植患者应定期复查血常规、尿常规、肝肾功能、免疫抑制剂血药浓度及血尿酸水平，以指导治疗调整。 九、未来研究方向与展望 肾移植术后高尿酸血症的管理仍存在许多挑战和未解决的问题。未来研究方向包括：更精确的尿酸转运蛋白基因突变与尿酸排泄障碍的关系，特别是SLC22A12基因突变在移植受者中的影响；新型降尿酸药物（如尿酸酶类药物）在移植患者中的安全性和有效性评估；精准医学指导下的个体化治疗方案，如根据患者基因型、肾功能状态和免疫抑制剂种类制定个性化用药策略；以及生活方式干预与药物治疗的最佳组合方案。 此外，免疫抑制剂调整对高尿酸血症的长期影响仍需深入研究。减少他克莫司剂量可能改善肾血流和尿酸排泄，但如何平衡排斥风险与高尿酸血症控制是关键问题。近年来，生物制剂（如利妥昔单抗）在移植排斥管理中的应用逐渐增多，其对尿酸代谢的影响也值得探讨。 基因筛查在移植前和移植后的应用将更加普及。HLA-B*5801基因筛查可避免别嘌醇引起的严重过敏反应，而尿酸转运蛋白相关基因筛查可能有助于预测高尿酸血症风险和指导用药选择。未来，通过靶向营养调节基因表达，抑制嘌呤代谢酶活性，或可能开发出更安全有效的降尿酸方法。 总之，肾移植术后高尿酸血症的管理需要多学科协作，结合患者个体情况制定个性化方案。随着研究深入和新型药物开发，未来有望实现更精准、更安全的高尿酸血症控制，进一步提高移植肾长期存活率和患者生活质量。 往期精彩文章回顾 心脏移植相关知识合集 肠道菌群移植知识合集 辅助生殖知识合集 睡眠治疗合集 肾移植知识合集，很实用，建议关注、收藏、转发 干细胞移植知识合集 肝移植知识合集，很实用，建议关注、收藏、转发 手臂移植手术流程和发展史 心脏移植全过程说明 肝移植全过程说明 肺移植全过程说明 肾移植全过程说明 胰腺移植全过程说明 面部移植全过程说明 女性化手术全过程说明 男性化手术全过程说明 角膜移植全过程说明 面部女性化手术全过程说明 如何在中国进行性别重塑手术？ 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编辑：丹青 伴随先进治疗产品的不断涌现和创新药物研究评价方式的飞速发展，传统的药物有效性和安全性评价模式正在面临挑战。以类器官为代表的非临床研究替代方法发展迅速，在药物筛选、疾病建模、药效评价、药动学研究及毒性预测等领域崭露头角，或将在不久的将来取代整体动物评价模式，并成为未来药物研发新范式[1]。类器官指利用成体干细胞或多能干细胞三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，从而在结构和功能上模拟真实组织器官[2]。2009年，Sato等[3]首次在体外培养出具有自我更新能力并保持肠道腺窝绒毛状结构的小鼠肠道类器官，从而拉开类器官技术研究的帷幕。经过10余年的技术攻关，当前已有成功构建的类器官包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，包括肿瘤和正常组织来源的类器官[4]。根据细胞来源的不同，类器官又可分为成体干细胞（ASC）和多能干细胞（PSC）来源的类器官，而PSC又分为胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。尽管基于ASC的类器官技术无法用于构建正常中枢神经系统模型，但PSC衍生的类器官却可以较好地模拟脑肿瘤的发生发展过程。源于ASC的类器官可更为一致地再现原始组织表型，并可构建恶性肿瘤类器官，但分化潜能有限，且含有干细胞的器官样本获得不易。而源于ESC/iPSC的类器官的构建方案往往较为复杂，但其异质性使其与生理状态更为接近，并有潜力构建成任意类型的组织生成类器官，可研究人类不同发育阶段的疾病，并可通过现有iPSC资源库获取。来源于患者的成体干细胞类器官（PDO）常见于肿瘤建模与靶向治疗药物筛选，是最常见的类器官之一，在早期药物开发过程中的药效学研究中具有重要价值[5]。PDO可以取自肿瘤发展过程中的任何阶段，且体外培养和扩增技术较为成熟。研究人员可通过获取少量穿刺活检得到的肝癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤组织，在体外培养构建类器官模型用于药效学筛选。Gao等[6]报道了用前列腺癌患者的循环肿瘤细胞构建前列腺癌的类器官模型。大量研究已证实肿瘤类器官与患者肿瘤的病理组织学特征、分子特征、药物敏感性、遗传稳定性等保持较高的一致性，可在体外长期培养并稳定传代，当前已成程为指导临床个性化用药的体外模型[7]。 类器官来源主要包括正常/肿瘤组织的成体干细胞或自体细胞编辑后得到的人iPSC。后者更为常见，根据其不同细胞分类，可进一步分化为脑/神经上皮类器官、肾类器官、血管类器官、肺类器官、肝类器官、肠类器官和心脏类器官等（图1）。 基因编辑技术也可用于诱导正常组织构建各类疾病类器官模型[4]，肿瘤患者来源的组织的遗传背景较为复杂，后者则可在一致的遗传背景下实现就特定基因对肿瘤发病机制的影响进行评估。该类器官的靶点明确，应用于药物筛选时具有明显优势。干细胞基因敲入技术的引入实现了类器官可视化。Sato等[3]对干细胞标记物富含亮氨酸重复序列的G蛋白耦联受体5（LGR5）进行谱系示踪，并发现LGR5表达呈阳性的细胞肿瘤发生过程中具有肿瘤干细胞自我更新和分化的特性。 当前类器官在基因编辑、组学研究、疾病模型、胚胎发育研究、系统发育研究、精准医疗、再生医学、毒理学研究、药物发现、宿主-病原体互作等领域均有广泛应用。国内外已构建多种应用于疾病模拟和机制研究、药物筛选、药物反应预测、毒性研究、生物标志物研究、诊断和个体化治疗的类器官系统，相关研究数据可用于临床治疗方法和治疗剂量的选择。本文就不同类器官模型在药物筛选、安全性评价和药动学研究中的应用进展进行综述，并探讨类器官技术标准化进程，以及类器官的发展前景与挑战。 1  类器官在新药研发中的应用 1.1  药物筛选 与传统二维（2D）细胞培养和动物评价模型相比，类器官的基因组特征、细胞组成和功能特征更接近人体细胞，在类器官模型中得到的药物对药效学靶点的反应性数据对人体数据外推更有参考价值。肿瘤类器官在抗肿瘤药物研发中具有的人源化、高通量、低成本及建模周期短等优势，已成为抗肿瘤药物筛选的首选模型。为降低新药开发的失败率，包括罗氏、礼来、恒瑞医药、药明康德等在内的诸多国内外企业，已陆续以类器官作为“患者替身”开展“准临床试验”。 结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，其增殖与无翅基因整合位点（WNT）和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的异常激活密切相关。Herpers等[8]首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选后发现可同时靶向WNT和RTK的双特异性抗体派森妥单抗（MCLA-158），并验证了该抗体可有效抑制鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变型CRC的生长及转移，为后续开发相关靶点药物提供依据。Clever团队利用19个CRC类器官模型筛选83种药物（包括已上市靶向药、一线化疗药和处于临床试验阶段的药物），研究药物敏感性与患者来源的肿瘤类器官分子特征之间的联系，并测试临床试验药物的有效突变靶点[9]（如WNT加工和分泌的抑制剂IWP-2对环指蛋白43突变型CRC的疗效），从而为患者提供个性化的治疗方案。 肝癌目前缺乏能够真实再现原发肿瘤病理生理学的体外模型。Broutier等[10]开发了一种培养系统用于长期、稳定培养源自原代人类健康肝细胞的肝类器官组织。该系统可应用于3种最常见的原发性肝癌（PLC）亚型（即肝细胞癌、胆管癌和混合型肝细胞胆管癌）肿瘤的原代肝癌类器官培养，并较长期地保留肝组织功能和遗传稳定性。PLC衍生的类器官培养物保留了原始肿瘤的肿瘤形成潜力、组织学特征和转移特性。研究人员进一步基于PLC类器官模型探索了胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂SCH772984治疗原发性肝癌的潜力，表明其在个性化医疗方法开发中的优良前景。 肺癌的异质化程度很高，现有的体外肺癌模型难以再现肺癌的多样性及成功预测药物的疗效。有研究使用最常见的肺腺癌组织构建了PDO模型，并进行药物筛选和生物标志物的鉴定[11]。这一方式可保留肿瘤的原始特性（如遗传异质性和复杂的微环境因素等），有助于开发针对具体癌症亚型的个性化治疗方案。PDO模型可在临床研究启动之前，对药物的疗效进行预测，从而优化治疗方案并减少临床试验失败的风险。此外，PDO模型的应用也有助于探索肿瘤抗药性作用机制研究。Wang等[12]开展了基于肺癌类器官模型的靶向治疗和化疗的敏感性试验，以预测临床肿瘤疗效，研究人员将来自临床方案与类器官药物敏感性测试（LCO-DST）结果相同的36例患者的54例类器官分为4组：奥希替尼组、化疗组、双靶向治疗组和其他靶向治疗组，实验结果显示，类器官药敏结果和临床疗效的一致性分别为86.7%、83.3%、100%、70.6%，总体准确率高达83.3%（45/54）。 在肿瘤发生和进展过程中，一些基因的转录抑制，如与抗原处理和呈递相关的基因、免疫检查点基因、趋化因子和其他免疫相关基因，降低了肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞的相互作用，从而使肿瘤细胞逃脱免疫攻击。调控表观遗传的药物，如DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被认为具有通过重编程肿瘤细胞基因转录，从而逆转免疫抑制的功能。但目前用于肿瘤免疫药物高通量筛选的有效器官模型仍然匮乏，限制了相关研究的进展。Zhou等[13]建立了一种基于小鼠或癌症患者来源的乳腺肿瘤类器官联合肿瘤特异性T细胞功能相互作用的高通量筛选方法，通过将一定直径的肿瘤类器官在无基质培养基中给予药物治疗48 h，然后与鸡卵白蛋白（OVA）特异性CD8+T细胞共同培养，通过检测T细胞的活性以及肿瘤细胞的死亡情况等指标，筛选出能够促进抗原呈递和增强T细胞介导的细胞毒性的表观遗传抑制剂。 PSC来源的类器官疾病模型也是有力的药物筛选工具。Tran等[14]应用人PSC分化的肾脏类器官经基因编辑后可构建为肾囊肿模型，并使用活体成像对247种蛋白激酶进行筛选，最终得到了9种可抑制囊肿生长但不影响类器官整体生长的化合物。Pellegrini等[15]报道了可分泌类似脑脊液的大脑脉络丛上皮细胞类器官，该模型具有与体内的血脑屏障相似的高选择性，可用于中枢神经系统药物的预测和筛选。 应用类器官模型不仅可以筛选新药，还可以用于探究不同突变类型细胞的药物敏感性差异。北京大学汤富酬团队利用CRC类器官建立了创新药物筛选和药效评价平台，以实现“老药新用”的目的[16]。这一平台利用基于人类肿瘤的类器官对已批准的药物疗效再评价和筛选，从而识别出潜在药物。该团队已在335种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应证非CRC的上市药物中成功筛选得到34种潜在靶向CRC的候选药物。 1.2  安全性评价 人PSC衍生得到的类器官可模拟药物产生的毒性，是较为理想的复杂多细胞器官模型。目前，已有肝脏、心脏和肾脏等多种正常组织类器官应用于药物安全性评价。不同来源类器官在药物安全性评价中的应用与特点见表1。 1.2.1  肝脏毒性评价  肝脏类器官在药物毒性风险评价中应用最为广泛。中国科学院丁秋蓉研究团队成功使用人PSC构建肝脏类器官，并验证其可模拟多种表型的药物性肝损伤，如脂肪变性、纤维化和免疫反应等[17]。该模型经乙酰氨基酚、氟尿苷、甲氨蝶呤等致肝损伤阳性化合物处理后，肝脏类器官的表型变化与临床药物安全性研究结果一致。该课题组利用人肝星状细胞建立了抗纤维化药物的高通量筛选系统，并筛选得到SD208和伊马替尼2种抗肝纤维化效果较好的化合物[17]。Leite等[18]同样使用人多能干细胞构建的用于评价药源性肝损伤的类器官模型，并使用促肝纤维化药物丙烯醇和甲氨蝶呤对其评价效果进行验证。Shinozawa等[19]开发了一种基于肝脏类器官的毒性筛选系统，对238种上市药物（包括32种阴性对照和206种已报道的引起药物性肝损伤的药物）进行了评价，结果显示该方法在预测肝毒性方面具有很高的准确性和可靠性。Ouchi等[20]开发了由类肝细胞、类星状细胞和类库普弗细胞等组成的肝脏类器官，这些类器官在转录组水平上与体内肝脏组织高度相似，在游离脂肪酸（FFA）处理下，能够诱导脂质沉积，逐渐表现出代谢相关脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝炎，NASH）的关键特征，包括脂肪变性、炎症反应及纤维化等病理变化。 1.2.2  肾脏毒性评价 肾小球外部包裹着高度特化的足细胞，通过肾小球基底膜与血管内皮细胞相互作用。当前已建立将人iPSC细胞定向分化为肾原代细胞及包含多种肾细胞的类器官的方法，Musah等[21]通过改进分化方法，在26 d内将iPSC细胞定向分化为成熟人类肾细胞的效率提高至90%以上。Hale等[22]研究显示，肾脏微类器官和肾小球类器官培养96 h后，类器官衍生的肾小球仍保留标志物表达，且足细胞标记物NEPHRIN和PODOCIN蛋白可较为灵敏地反映阳性药物阿霉素的毒性作用，该模型可模拟人类足细胞疾病，并用于筛选足细胞毒性。 1.2.3  神经毒性评价 中枢神经系统是人体最复杂、毒性效应最敏感的系统之一。现有的神经毒性研究模型主要有原代神经细胞培养和实验动物模型，存在模型复杂度低或遗传背景、细胞类型与人类中枢神经系统存在巨大差异的缺点。人大脑类器官模型具有10余种神经细胞类型、能够自我组装形成特征性脑室区和大脑皮质的复杂结构，能够模拟胚胎发育过程中人大脑的结构和电生理特性，成为神经毒性评价潜在的理想模型，在毒理学领域应用逐渐广泛。近年来，国内外基于人大脑类器官模型，结合单细胞测序、免疫荧光、流式细胞术技术已开展了甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和丙戊酸等多种化合物的神经毒性研究[23]，表明人大脑类器官在药物神经毒性评价中的独特优势。 1.2.4  心脏毒性评价 心脏类器官作为新一代体外模型，很大程度上保留了人类心脏的生物学特性和功能，并可进行高通量检测，以上特点使得心脏类器官适宜作为药物安全性评价工具[24]。目前心脏类器官已较为广泛地应用于心脏疾病机制研究、药物开发与筛选、心脏毒性评价等领域。在3D培养系统中，药物或小分子的扩散动力学更能代表药物摄取和扩散的体内屏障[25]。由iPSC来源的心肌细胞、原代内皮细胞和成纤维细胞组成的微心脏组织在经超过10 μmol舒尼替尼处理后表现出细胞毒性，而在2D培养体系中较低浓度的药物则会因药物生物利用度和摄取率更高而产生严重毒性[26]。可见，复杂的体外心脏模型系统适合于高通量平台，通过迭代方法可测量数百个参数。Mills等[27]开发了一种高通量生物工程人心脏类器官系统，对105种具有促进再生潜力的小分子进行功能筛选，发现此系统和传统的2D分析方法之间存在很大的差异，并且功能分析揭示了许多筛选得到的化合物的毒性作用，并鉴定了2种对心脏功能没有有害影响的促增殖小分子。2023年5月，恒瑞医药开发的拟用于治疗肥厚型心肌病以及心肌肥厚导致的心力衰竭的HRS-1893片获批开展临床试验。这是国内第1个使用基于心脏类器官研究数据获批开展临床研究的新药，标志着心脏类器官模型在药物研发中的应用获得了监管机构的认可。随着生物工程和组织工程技术的进步，心脏类器官模型的复杂性和功能性不断提高，能够更好地模拟人类心脏的生理和病理状态。 1.2.5  生殖毒性评价 当前环境暴露和药物的潜在生殖毒性评价方法主要基于动物实验数据，研究周期长且对人体生殖毒性风险预测效果欠佳。TOs是近年来发展的体外3D培养体系，可通过水凝胶、细胞外基质、微流控等技术模拟睾丸组织的复杂结构与生理功能，从而可研究精子发生动态和间质细胞激素分泌过程。Pendergraft等[28]构建人体TOs，并比较其对4种具有生殖毒性化合物白消安、顺铂、多柔比星和依托泊苷的评估效果。未分化（培养2 d）和已分化（培养23 d）的TOs分别暴露于不同浓度的受试物中48 h后测定半数抑制浓度（IC50）值。在所有药物处理条件下的类器官，无论是未分化还是已分化存活率都呈现出剂量相关性下降，证实其作为睾丸毒性筛选工具的应用潜力。 1.2.6  多类器官毒性评价 iPSC衍生的多类器官芯片系统可以反映人类特定器官功能，有效重现多器官水平上的药物代谢和反应的复杂过程。近年来，复杂的多类器官芯片系统也取得重大的进展。Yu等[29]将基于Caco-2和HT29-MTX-E12细胞系构建的肠类器官和基于HepG2、HUVEC-T1和经诱导的THP-1以及人肝星状细胞构建的3D肝脏球体串联在二联器官芯片上，开发了一种可重复的肠-肝脏的二联器官芯片，研究拟合了毒代动力学参数，成功模拟了对乙酰氨基酚（APAP）过量后的肝脏毒性过程。该研究探讨了药物代谢产物对远端器官的毒性传导的作用，从而拓展多器官互作机制探索的可行性。Soltantabar等[30]构建的肝脏和心脏类器官共培养芯片中，2种组织均可保持较好的活力和人类器官特异性功能：肝脏类器官中白蛋白、尿素合成功能较好，且CYP450酶呈高表达；心脏类器官可在一定节律下跳动。除心脏-肝脏类器官芯片外，也有关于使用人类器官模型（如大脑、视网膜、心脏、肝脏、肾脏、肺和肠道类器官模型）评价不同组织/器官在暴露于药物化合物、重金属、持久性有机污染物、纳米材料和环境空气污染物后的发育毒性和致畸性的研究报道[31]。 1.3  药动学研究 1.3.1  肠道药物代谢 肠道类器官模型在药物代谢，以及肠道和微生物、免疫系统的相互作用研究中具有重要价值。Kwon等[32]由人PSC诱导得到了一种功能性人类小肠上皮细胞（hIECs）模型，用于预测口服药物在人体中的吸收。该模型具有肠道分子特征、细胞类型多样性，且肠转运蛋白和代谢酶（如CYP3A4）呈高活性，比传统的Caco-2细胞2D培养模型更适合预测由CYP3A4代谢并在肠道中吸收的化合物，药动学数据与临床吸收代谢表现一致性更高。Onozato等[33]将人iPS细胞诱导分化为中肠后再接种在EZSPHERE培养板并利用小分子化合物进行后续分化，所形成类器官中包含肠上皮细胞、肠干细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、潘氏细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，以及微绒毛和紧密连接结构，具备外排转运活性和CYP3A4代谢功能。药物在临床中测得的IC50与最大血浆浓度（Cmax）之比可作为安全系数，用于预测药物对肠道的毒性。Kourula等[34]指出在伊立替康临床前评估中，与毒物相关的Cmax值在大鼠体内比在犬体内高出17倍，其大鼠和犬肠道类器官毒性评估得到的IC50分别为（4.8±1.0）、（15.4±5.0）µmol·L−1，且体内研究验证了大鼠和犬的消化道损伤，提示基于类器官的模型可正确捕捉相关敏感种属。以上类器官为口服药物的药动学评估提供有效手段。 1.3.2  肝脏药物代谢 尽管肝细胞体外评价模型在药动学中应用广泛，但由于传统模型中CYP450酶的表达和活性不足，对药物代谢研究价值有限。Ueyama-Toba等[35]由原代人肝细胞衍生的类器官中分离得到肝细胞Org-HEPs，后者的CYP1A2、CYP2C8、CYP2E1和CYP3A4的代谢活性与原代人肝细胞衍生的类器官相当，明显高于未经培养的原代人肝细胞。Ryu等[36]分化诱导人PSC构建具有高药物代谢能力的肝类器官，该模型由多种细胞组成，并展示了细胞极性、肝胆结构和显著的CYP450活性。Ryu等[36]使用该模型评价单萜类天然产物薄荷醇的肝脏代谢机制，显示薄荷醇可抑制CYP2A6和CYP2B6，但激活CYP3A4。Skottvoll等[37]专门开发了一种用于研究肝脏类器官药物代谢特性的新技术——基于直接电膜提取的质谱分析（dEME-MS），该技术可能成为类器官自动化药物代谢检测一个有价值的工具。 2  类器官的表征标准化体系建立 尽管类器官技术已从模拟简单的细胞结构发展到重现器官复杂的生理功能，应用场景也得到丰富拓展。但如何评价和验证类器官模型的可靠性、科学性和适用性，推动其在新药评价中的应用，是目前国内外监管机构面临的监管科学难题和挑战。 类器官的质量也受到多种因素的影响，如细胞来源、培养条件、传代次数等。类器官构建标准化涉及组织采集、3D细胞培养、传代、冷冻保存、复苏、废弃处理以及分子特征分析和质量控制等环节，确保类器官产品的质量与稳定性[38]。有研究表明，短期传代类器官基因突变漂移率低，而长期传代可显著增加基因突变漂移率[39]。基因组学方法如全基因组测序、全外显子测序、RNA-seq和scRNA-seq等技术可用于分子分析，核型分析和短串联重复序列检测用于鉴定类器官系[39-40]。评估类器官质量的方法包括形态学观察、多种染色技术和ATP含量检测等。因类器官的培养方法和鉴定标准尚未统一，不同实验室之间的培养结果存在差异，这为药物筛选的结果带来了不确定性，这极大程度上限制了研究的可重复性和可比性。如何保证类器官的质量和稳定性，是类器官在药物筛选中应用的关键问题。 同时，类器官的培养效率和稳定性有待进一步提高，特别是对于一些难以培养的组织来源的类器官（如心脏类器官等）[41]。从实验成本角度看，类器官的培养需要使用特殊的培养基、生长因子和基质等昂贵的试剂，限制其大范围及大规模应用。此外，类器官的培养过程较为复杂，需要专业的技术和设备，对研究人员的要求较高，也在一定程度上阻碍了类器官技术的推广。 因缺乏适宜的动物模型，双特异性抗体MCLA-158的临床前研究数据完全基于类器官模型获得，其研究数据获FDA受理并批准临床研究，是目前基于类器官数据获批的领先药物。2022年9月美国参议院通过了《FDA现代化法案2.0》，鼓励药企采用动物替代模型如类器官模型开展非临床研究。2025年美国FDA在《减少临床前安全性研究中动物试验路线图》中计划逐步淘汰单克隆抗体疗法等药物研发中的传统动物实验，推动类器官、器官芯片、人工智能（AI）模型等新方法学的应用。而标准化体系是替代技术转化落地的重要基石。当前需对类器官的质量控制参数进行规范统一，以推进国际监管机构建立非动物实验数据库，实现数据互认。为推动类器官技术的标准化和规范化，近年来中国学术组织已积极制定一系列类器官构建标准（表2），对多种类器官模型的构建的伦理、来源、培养技术和特性等均提出规范化要求。此外，iPSC在类器官构建中的应用也得到了相关标准的发布支持。指南和专家共识，如《肿瘤精准治疗临床应用专家共识》和《肿瘤类器官诊疗平台质量控制标准中国专家共识》为类器官平台的药敏试验提供了指导和建议[42]。 3  类器官技术的前景与挑战 当前类器官构建技术已取得里程碑式的进展，为药物研发提供更精确、更高效的工具，还有望大幅缩短药物研发周期并降低成本。近年来使用类器官/器官芯片研究数据获批临床研究的药物如表3所示。2022年美国FDA宣布取消新药临床前进行动物实验的强制要求，并推荐了以类器官技术为代表的非动物的检测手段。2025年4月10日，美国FDA进一步宣布计划逐步淘汰传统动物实验，转而采用实验室培养的类器官和器官芯片技术评价药物安全性。 在药物筛选方面，虽然类器官可提供更接近人体生理环境的模型，但目前类器官与药物相互作用的机制研究尚不够深入，难以全面、准确地预测药物在人体内的复杂反应过程。此外，类器官模型在高通量药物筛选的应用中，诸如实现类器官的大规模自动化培养和检测等，还面临一些技术挑战。类器官在药物筛选中的应用还面临着伦理和法律方面的挑战。类器官的来源主要是人体组织，涉及到患者的隐私和知情同意等问题[43]。如何在保证患者权益的前提下，合理地获取和使用人体组织用于类器官的培养，是需要解决的伦理问题。目前，关于类器官在药物筛选中的应用还缺乏相关的法律法规和监管标准，这也给类器官技术的发展和应用带来了一定的风险[44]。 值得注意的是，类器官与体内真实器官仍然存在一定的差异，这可能会影响药物筛选的准确性。虽然类器官能够模拟体内器官的部分结构和功能，但它并不能完全等同于真实器官，在细胞组成、微环境等方面还存在一定的差距。如，类器官在长期培养过程中可能会发生遗传变异和表型改变，这也会影响药物筛选的结果。此外，类器官缺乏血管系统，这可能会影响药物的运输和分布，导致药物在类器官中的作用效果与在体内真实器官中的作用效果存在差异。目前有许多学者尝试构建血管化的人脑、肝、肾、肠、心脏等类器官[45]。微流控技术的应用推进了血管化类器官的构建，但已有的血管化类器官中的血管尺寸和密度与体内的血管结构相差较大，试验体系的稳定性和长期性尚有待改进。此外，新型3D生物打印技术和基于AI的自动化装置则有助于构建体外循环系统，并实现循环和代谢系统的智能化、可视化调控。 尽管如此，类器官模型已为研究者提供了更为接近体内环境的研究平台，还在药物筛选和安全性评价中展现出了一定高效性和准确性。通过结合人PSC诱导分化、3D细胞培养和器官芯片技术等，研究者们可模拟更为复杂的人体器官功能，从而更好地预测药物在真实体内环境中的反应。相信随着技术的进步和完善，类器官在药物研发中的前景会越来越广阔，为个性化治疗的深入推进提供有力的支撑。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：汪  祺，邵子轩，文海若．类器官在药物筛选及安全性评价中的应用进展  [J]. 药物评价研究, 2025, 48(8): 2065-2074. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源:中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235