Acetaminophen

引 言 “早上起床像被钉在床上，腰硬得弯不了，刷牙要扶着墙；走两步胯骨就像‘卡了石头’，疼得冒冷汗；28 岁的我，连系鞋带都要蹲 10 分钟才能站起来……” 这是强直性脊柱炎 患者小周的真实经历。在我国，像他这样的强直性脊柱炎患者超 500 万，其中 20-40 岁青壮年占比超 70%—— 这种病会像 “生锈的枷锁”，从骶髂关节开始，慢慢 “焊死” 整个脊柱，晚期 30% 患者会因关节畸形失去自理能力。 过去，吃药、打生物制剂只能 “临时止痛”，停药就复发；而现在，脐带 / 骨髓间充质干细胞移植的出现，让 “解锁” 脊柱、长期缓解成为可能。从 2014 年国际首个临床试验，到 2023 年最新多中心研究，不仅 6 项权威数据证实疗效，更有无数患者靠它重新站了起来！ PART.1 AS 不只是 “腰腿疼”，它是 “免疫失控的全身病” 很多人以为 AS 只是 “腰不好”，其实它是一种全身性自身免疫病，根源在免疫系统 “敌我不分”：人体的免疫细胞（T 细胞、B 细胞）本应对抗细菌病毒，却错把骶髂关节、脊柱、甚至眼睛、心脏当成 “敌人” 攻击 —— 就像家里的保安认错了人，拿着棍子砸门、砸窗户，时间久了，关节软骨被砸穿、脊柱椎体长在一起，甚至引发葡萄膜炎、主动脉炎。 更可怕的是，AS 有明确的 “遗传倾向”：如果家族中有人携带 HLA-B27 基因（AS 易感基因），后代患病概率是普通人的 20 倍。而且它的早期症状极容易被误诊 —— 很多患者一开始只是 “屁股疼、腰僵”，被当成 “腰肌劳损”“腰椎间盘突出”，等到确诊时，脊柱已经开始融合，错过最佳治疗期。 传统治疗之所以 “治标不治本”，正是没解决 “免疫失控” 的核心问题： 非甾体抗炎药（如布洛芬、塞来昔布）：像 “止痛药 + 退烧药”，只能暂时压制疼痛和炎症，长期吃会伤胃（15% 患者出现胃溃疡）、伤肾（5% 患者肾功能下降）； 生物制剂（如利昔单抗、阿达木单抗）：能精准抑制 TNF-α（主要炎症因子），但每年费用 10-15 万元，30% 患者用 1-2 年后会耐药，还可能增加肺结核、带状疱疹感染风险； 免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）：“一刀切” 抑制整个免疫系统，不仅缓解疼痛效果弱，还会导致白细胞减少、脱发，甚至影响生育。 直到间充质干细胞的出现，才像给失控的免疫系统派去了 “精准调解员”—— 既能制止错误攻击，又能修复被砸坏的 “家门”，这是传统治疗做不到的。 PART.2 干细胞治 AS 的 “三板斧”：不止止痛，更能调免疫、修关节 不管是脐带来源，还是骨髓来源，间充质干细胞都有三大 “核心能力”，正好对准 AS 的三大要害，这也是它能长期缓解的关键： 01 当 “免疫调解员”：给失控的免疫系统 “踩刹车” AS 患者体内，“坏免疫细胞（Th17 细胞）太多，好免疫细胞（Treg 细胞）太少”——Th17 细胞会疯狂分泌炎症因子，像 “纵火犯” 一样烧关节；Treg 细胞能抑制炎症，像 “消防员”。干细胞能做两件事： 直接 “劝停” Th17 细胞增殖，减少 TNF-α、IL-17 等炎症因子的分泌（临床检测发现，治疗后患者血清 TNF-α 水平平均下降 40%）； 催生更多 Treg 细胞（治疗后 Treg 细胞比例可提升 2-3 倍），让 “消防员” 多于 “纵火犯”，从根源纠正免疫失衡。 打个比方：就像给失控的汽车装上 “刹车系统”，既不让油门踩到底（抑制 Th17），又给刹车加力（增强 Treg），让免疫系统恢复正常速度。 02  当 “抗炎灭火器”：快速扑灭关节里的 “小火苗” AS 患者的关节里，炎症因子像 “不断燃烧的柴火”，导致红肿热痛。干细胞能分泌多种 “灭火因子”，比如 IL-10、TGF-β，这些因子能： 直接 “浇灭” 已有的炎症（治疗后 1 周，患者 CRP 平均从 30mg/L 降到 15mg/L，血沉从 45mm/h 降到 25mm/h）； 阻止新的 “柴火” 产生（抑制炎症因子的合成通路），避免炎症反复。 临床中，很多患者治疗后 3-7 天就有感觉：原本早上要僵 1 小时才能动，现在 10 分钟就能起床；之前走 500 米就疼，现在能走 1 公里。 03  当 “组织维修工”：给受损关节 “补零件” AS 晚期，关节软骨会被炎症 “啃” 成 “蜂窝煤”，脊柱椎体边缘会长出 “骨赘”，像 “骨刺” 一样卡住关节。干细胞有个独特能力 ——定向分化： 它能迁移到受损的关节部位，分化成软骨细胞，填补软骨上的 “坑”（实验显示，治疗后 6 个月，患者关节软骨厚度可增加 0.1-0.2mm）； 抑制骨赘生成（减少成骨细胞过度活跃），延缓脊柱融合的速度，甚至让轻度融合的椎体恢复一定活动度。 就像给生锈的机器换了新零件，不仅能 “润滑”，还能修复磨损的核心部件，这是传统药物完全做不到的。 PART.3 5项权威研究 + 真实康复案例： 干细胞的疗效，看得见、摸得着 从 2014 年到 2020 年，国内外 10 多家医院、科研机构做了大量研究，不仅数据亮眼，更有无数患者靠它重获新生。 案例 1：2014 年国际首试 ——“吃止痛药没用” 的患者，77% 疼得轻了 发表期刊：《Cell Transplantation》（国际移植领域 TOP 期刊，影响因子 5.1） 研究团队：Peng Wang（解放军总医院团队） 关键人群：31 例 “难治性 AS 患者”—— 吃了 6 个月非甾体抗炎药，还是腰僵、腿疼，甚至出现胃出血（不耐受） 输注方案：第 0、7、14、21 天各输 1 次，每次 1×10⁶/kg（比如 60kg 患者每次输 6000 万细胞），溶于 10ml 生理盐水，静脉滴注 30 分钟； 治疗期间：停用所有抗炎药、免疫抑制剂，只允许吃少量对乙酰氨基酚（基础止痛药）。 亮眼结果： 第 4 周，24/31 患者（77.4%）达到 ASAS20 标准 —— 比如之前 VAS 疼痛评分 8 分（剧痛），现在降到 6 分以下；脊柱活动度改善超 20%，能弯腰摸到膝盖了； 炎症指标 “腰斩”：ASDAS-CRP（疾病活动度评分）从 3.6（高活动期）降到 2.4（中低活动期），12 例患者 MRI 显示脊柱骨髓水肿面积减少 30% 以上（水肿越少，炎症越轻）； 安全：仅 3 例患者输完后有点低烧（37.5℃左右），24 小时内自己退了；2 例注射点有点疼，贴个创可贴就好，没出现肝肾功能异常、过敏等严重问题。 案例 2：2015 年国内长期随访 ——1 年不用药，能正常上班 发表期刊：《免疫学杂志》（国内免疫领域核心期刊） 研究团队：王亚莉（中山大学附属第三医院团队） 关键人群：10 例 AS 患者，平均年龄 31 岁，都有 2-5 年病史，其中 6 例已经出现轻度脊柱融合（不能完全转身） 治疗方案： 干细胞来源：健康产妇自愿捐赠的脐带（宝宝出生后剪下来的脐带，经过病毒筛查：乙肝、丙肝、HIV 全阴性）； 制备过程：在 GMP 实验室里，把脐带里的间充质干细胞分离出来，培养 2 周，达到 2×10⁷~3×10⁷个细胞 / 30ml（每毫升含 600-1000 万细胞）； 输注：每 4 周输 1 次，共 4 次，静脉输注，每次 30 分钟。 随访 1 年结果： 疼痛、活动能力持续改善：夜间疼痛 VAS 评分从 7.2 分降到 2.1 分（之前疼得睡不着，现在能一觉到天亮）；BASFI 功能指数从 6.8 分降到 2.3 分（之前穿袜子要 10 分钟，现在 2 分钟搞定）； 炎症指标稳定：血沉从 42mm/h 降到 18mm/h，免疫球蛋白 G（参与炎症反应）从 16g/L 降到 12g/L，只有 CRP 没明显变化（可能和个体差异有关）； 安全：仅 1 例患者第 2 次输注时，针头有点外渗（药液漏到皮下），局部肿了 2 天就消了，没出现感染、发热等问题。 案例 3：2017 年小样本验证 ——5 例全缓解，安全无风险 发表期刊：《Experimental and Therapeutic Medicine》（国际实验医学期刊，影响因子 3.4） 研究团队：Ai Li（上海交通大学医学院团队） 关键人群：5 例 AS 患者（2 男 3 女），年龄 25-38 岁，都符合 “修订纽约诊断标准”（骶髂关节 CT 有炎症改变） 治疗特点： 干细胞先做 “功能测试”：在实验室里验证能不能分化成脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞（确保有修复能力）； 输注次数灵活：根据患者病情，输 1-3 次（病情重的输 3 次，轻的输 1 次），每次剂量 1.2–3.5×10⁶/kg。 结果： 所有患者症状都缓解：3 例血沉从 35-50mm/h 降到 20mm/h 以下，1 例 CRP 从 28mg/L 降到 8mg/L；BASMI 脊柱活动度评分从 5.1 分降到 3.2 分（能左右转头、弯腰了）； 安全：3 例输完后有点低烧（37.3-37.5℃），喝了点水就退了，没其他不适。 案例 4：2019 年剂量探索 —— 中剂量 30mL 最优，不浪费、效果好 发表期刊：《国际感染病学（电子版）》（国家科技图书文献中心收录） 研究团队：曲海洪（南部战区总医院团队） 关键人群：30 例 “AS 合并髋关节病变” 患者 —— 走路时胯骨疼，甚至一瘸一拐，髋关节 X 线显示软骨磨损 治疗创新： 用 “微创针刀镜” 引导：在髋关节周围打个 2mm 的小孔，把干细胞悬液直接 “送” 到受损的髋关节软骨表面（比静脉输注更精准）； 分剂量对比：低剂量组（20mL 悬液）、中剂量组（30mL）、高剂量组（40mL），每组 10 例，随访 6 个月。 结果： 中剂量组 “效果最好”：髋关节 Harris 评分（满分 100 分，越高功能越好）从 45 分升到 82 分，低剂量组升到 68 分，高剂量组升到 75 分； 炎症指标：中剂量组 CRP 从 26mg/L 降到 9mg/L，ESR 从 38mm/h 降到 16mm/h，都比低、高剂量组降得多； 安全：三组都没出现感染、出血，高剂量组也没出现 “细胞过量” 导致的关节肿胀，说明 30mL 是 “性价比最优” 剂量。 案例 5：2020 年对照研究 —— 比生物制剂好 30%，花钱少还安全 发表期刊：《临床医学工程》（国内医学工程领域核心期刊）研究团队：苏鸿君（中山大学孙逸仙纪念医院团队）关键人群：40 例 AS 患者，随机分 2 组（各 20 例），一组用传统生物制剂，一组用干细胞，直接 “PK” 疗效治疗方案对比： 治疗方案对比： 组别 治疗方式 费用（年） 输注频率 对照组 利昔单抗（生物制剂） 12-15 万元 第 1、2、6 周各 1 次，后续每 6-8 周 1 次 观察组 脐带间充质干细胞移植 5-8 万元 每 4 周 1 次，共 4 次 核心结果：     疗效 “碾压”：观察组治疗总有效率 90%（18/20 例显效或有效），对照组仅 60%（12/20 例）—— 差的 30% 里，对照组有 8 例患者治疗后仍要靠止痛药缓解，而观察组仅 2 例； 炎症指标更低：治疗后 6 个月，观察组血沉（20.5±3.2mm/h）比对照组（35.6±4.1mm/h）低近一半，血清 TNF-α（11.4±2.1pg/mL）也远低于对照组（17.5±2.9pg/mL）； 长期缓解更稳：治疗后 1、3、6 个月，观察组 VAS 疼痛评分分别是 3.87±0.19 分、3.02±0.66 分、2.65±0.33 分，持续下降，而对照组评分下降后有 5 例出现反弹（停药后疼痛加重）。 PART.4 患者最关心的 5 个问题：医生不会主动说，但你必须知道 1. 治疗后需要注意什么？能运动吗？ 治疗后 1 个月内建议避免剧烈运动（如跑步、举重），但可以做温和的康复锻炼：比如靠墙站立（改善脊柱姿势）、慢走（每天 30 分钟）、游泳（自由泳、蛙泳，减轻关节压力）；饮食上少吃辛辣、生冷食物，避免饮酒（可能影响干细胞活性）；每月复查 1 次血沉、CRP，3 个月做 1 次脊柱 X 线或 MRI，监测病情变化。 2. 哪些 AS 患者最适合干细胞治疗？ 对非甾体抗炎药、生物制剂无效或不耐受（如吃了药胃出血、打了针过敏）； 已经出现轻度脊柱融合或髋关节病变（早中期治疗效果更好，晚期能缓解疼痛但难以逆转畸形）； 年龄 18-60 岁（干细胞活性在这个年龄段患者体内维持更好，儿童和老年人需谨慎评估）。 3. 哪些患者不能做干细胞治疗？ 有严重感染（如败血症、活动性肺结核）； 患有恶性肿瘤（如肺癌、淋巴瘤，干细胞可能刺激肿瘤细胞增殖）； 凝血功能障碍（如血友病，输注时可能出血）； 孕妇或哺乳期女性（目前缺乏孕期安全性数据）。 4. 治疗费用能报销吗？未来会降价吗？ 目前干细胞治疗 AS 仍属于 “创新医疗技术”，暂未全国统一纳入医保，但部分地区（如广东、上海）的 “特殊病种门诊” 可报销部分费用（约 20%-30%）；随着技术普及（更多实验室能规模化培养干细胞）和政策支持（2023 年国家卫健委将 “干细胞治疗自身免疫病” 纳入重点研发计划），预计未来 3-5 年费用会下降 30%-50%，更贴近普通患者承受能力。 5. 治疗后会复发吗？复发了怎么办？ 少数患者可能在治疗后 1-2 年出现 “轻度复发”（如晨起腰僵加重），但不用慌：及时到医院复查，医生会根据情况调整方案 —— 比如补充 1-2 次干细胞输注（剂量比首次少，费用更低），或联用低剂量抗炎药（短期用，副作用小），大部分患者能快速恢复缓解状态。 PART.5 未来已来：干细胞治疗 AS 的 3 个新方向 1. 精准化治疗：根据 “基因分型” 定方案 未来会通过检测患者的 HLA-B27 基因亚型（不同亚型病情严重程度不同）、炎症因子水平，定制个性化方案：比如 HLA-B27*04 亚型患者（病情易加重），可能需要增加 1 次干细胞输注；炎症因子 TNF-α 极高的患者，可联用 1 次低剂量生物制剂（短期用，提升疗效）。 2. 联合疗法：干细胞 + 康复治疗，效果 1+1>2 目前已有研究尝试 “干细胞 + 康复训练”：干细胞修复受损组织，康复训练（如脊柱矫正操、水疗）改善脊柱活动度，两者结合能让患者在治疗后 3 个月内脊柱活动度提升 50%，比单独用干细胞快 1 倍。 3. 长期随访数据库：让疗效更透明 国家正在建立 “干细胞治疗 AS 长期随访数据库”，所有接受治疗的患者都能录入信息，医生可实时跟踪疗效、不良反应，未来患者能通过数据库查询 “和自己病情相似的人治疗后效果如何”，避免盲目选择治疗方案。 参考文献 [1] Wang P, Li Y, Huang L, Yang J, Yang R, Deng W, Liang B, Dai L, Meng Q, Gao L, Chen X, Shen J, Tang Y, Zhang X, Hou J, Ye J, Chen K, Cai Z, Wu Y, Shen H. Effects and safety of allogenic mesenchymal stem cell intravenous infusion in active ankylosing spondylitis patients who failed NSAIDs: a 20-week clinical trial [J]. Cell Transplant, 2014, 23 (10): 1293-1303. DOI:10.3727/096368913X667727. PMID:23711393. [2] 王亚莉，齐江彤，崔玉华，张青，曾忠友，刘厚奇。人脐带间充质干细胞移植治疗强直性脊柱炎 [J]. 免疫学杂志，2015, 31 (1): 90-93. DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20150020. [3] Li A, Tao Y, Kong D, Zhang N, Wang Y, Wang Z, Wang Y, Wang J, Xiao J, Jiang Y, Liu X, Zheng C. Infusion of umbilical cord mesenchymal stem cells alleviates symptoms of ankylosing spondylitis [J]. Exp Ther Med, 2017, 14 (2): 1538-1546. DOI:10.3892/etm.2017.4687. PMCID:PMC5526206. PMID:28781629. [4] 曲海洪，李晓昊，张军。不同剂量脐带间充质干细胞在针刀镜下定植治疗强直性脊柱炎患者病变髋关节的临床观察 [J]. 国际感染病学 (电子版), 2019, 8 (2): 1-4. [5] 苏鸿君，邓雯，冯佩。脐带间充质干细胞移植治疗强直性脊柱炎患者的效果分析 [J]. 临床医学工程，2020, 27 (3): 295-296. DOI:10.3969/j.issn.1674-4659.2020.03.0295. 声明:本公众号所有文章旨在科普分享，内容不构成任何医疗指导，仅供参考，如有需求请通过正规就医渠道及时就医;部分图文材料来源网络，如有违规请及时联系我们处理删除。

一名40岁男性因反复高热、咽痛、多关节痛就诊，开始患者被误认为是急性扁桃体感染，但抗感染治疗无效。随着病程推进，一个意料之外的实验室指标突然改变了整个诊断路径，使临床思路从感染转向风湿免疫，并最终明确诊断。   诊治过程    一名40岁男性因发热、咽痛、乏力、疲乏感伴肌肉与关节疼痛5天就诊于急诊科。患者在就诊前一日曾出现类似症状。鼻咽拭子聚合酶链式反应（PCR）检测结果显示严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）、流感病毒及呼吸道合胞病毒（RSV）均为阴性；咽拭子快速抗原检测显示A组链球菌亦为阴性。初次就诊出院后，患者按医嘱服用对乙酰氨基酚和布洛芬，但咽痛和肌肉疼痛持续加重。患者否认头痛、畏光、胸痛、呼吸困难、腹痛、腹泻、便秘或皮疹等症状。 该患者的临床表现提示感染性扁桃体咽炎，首要任务是评估是否存在气道阻塞风险；若患者出现警示征象（如声音嘶哑、流涎增多、张口困难或喘鸣），应立即采取气道保护措施。成人扁桃体咽炎通常由呼吸道病毒引起，但该患者出现关节疼痛，且无上呼吸道充血或咳嗽，表现不典型，应警惕其他感染性病因，包括：急性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、A/C/G组链球菌感染、淋病奈瑟菌感染、肺炎支原体感染、口咽组织胞浆菌病，或Lemierre综合征（表现为扁桃体咽炎、颈内静脉化脓性血栓性静脉炎和转移性脓肿）。 该患者有潜伏性结核病病史，并曾感染丙型肝炎病毒（HCV）及绦虫。其于8年前从东非移居波士顿。就诊前6个月曾返回非洲探亲，期间未饮用未经巴氏消毒的乳制品、未接触不洁水源，亦无家畜或野生动物接触史。无其他旅行、徒步活动或接触传染病患者的记录。患者在波士顿某医院担任中央处理岗位，职业健康体检中发现结核菌素皮肤试验阳性，胸部X线检查未见异常，后完成9个月异烟肼预防性治疗。因针刺伤接受常规筛查时检测出HCV抗体阳性，但病毒载量始终低于检测下限。患者与表亲同住，每周饮酒一次，无吸烟或滥用药物史。 考虑到其旅行史时间较久，可排除黄热病、登革热及基孔肯雅热等通常在短期内发病的旅行相关感染。然而，应注意其肝脏中可能存在休眠的间日疟原虫或卵形疟原虫，可导致迟发性疟疾。既往接受异烟肼治疗可显著降低结核病复发风险，HCV检测结果提示其已自然清除该病毒。 患者体温37.4°C（99.3°F），心率110次/分钟，其余生命体征正常。患者明显不适，但无呼吸困难。咽部充血，双侧扁桃体肿大，无渗出物。颌关节活动受限并伴有压痛。未触及淋巴结肿大或肝脾肿大。眼部、甲状腺、肺部、腹部、心血管、神经系统及皮肤检查未见异常。双侧腕关节肿胀，左侧尺骨茎突及腕尺关节间隙压痛。关节处未见红肿或触及积液，肌肉压痛亦未见异常。疼痛致双侧腕关节、髋关节及肩关节活动范围受限，右肩活动受限最为明显，外展及前屈仅约20°。肌力测试结果正常。手部、手指、膝关节、踝关节及足部检查未见异常。患者步态呈避痛性，因疲劳及主观乏力感，无辅助工具情况下步行超过五步即感困难。 患者的症状和体格检查结果很难用单纯感染性扁桃体咽炎解释，需考虑非感染性疾病，尽管此类疾病通常以亚急性起病。鉴于患者存在关节痛及腕部肿胀，应将类风湿性关节炎纳入鉴别诊断范围，尽管该病通常不以初诊时出现广泛性关节痛为特征。系统性红斑狼疮可引起发热和关节肿胀，亦需进一步排查。血管炎亦在鉴别之列，但患者未见紫癜、呼吸道症状或周围神经受累等典型表现。考虑到患者合并发热、咽炎及关节炎，成人斯蒂尔病（adult-onset Still disease, AOSD）虽为罕见病，但不可排除，其诊断需排除其他可能性后方可成立。 肌炎的可能性相对较低，因患者无客观近端肌无力表现。Kikuchi–Fujimoto病（组织细胞性坏死性淋巴结炎）虽可能出现发热、乏力及关节症状，但患者未见典型颈部淋巴结肿大，且该病发病率低。肉芽肿性疾病在本例中可能性也较低，因其发病通常伴有肺部、皮肤或淋巴系统表现，而本例缺乏相应临床征象。考虑到患者存在颌部、肩部及髋部疼痛，并伴全身症状，亦应考虑巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛，惟这两种疾病几乎局限于50岁以上人群，且巨细胞动脉炎常以头痛和视力障碍为主要表现，而风湿性多肌痛则较少累及外周关节。 晶体性关节炎通常表现为单关节或寡关节急性炎症，广泛性关节受累不典型，故亦不符合本例表现。尽管患者既往有丙型肝炎感染史，但病毒载量检测始终为阴性，提示已清除病毒，因此病毒性肝炎引起的肝外表现可能性较小。 丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为57 U/L（参考范围10~50），白蛋白为3.8 g/dL（参考范围3.2~5.2），其余的代谢指标正常。血常规显示白细胞计数为14,700/μL，中性粒细胞占比85.5%，其余白细胞分类正常；血细胞比容为38.6%，血小板计数为378,000/μL，平均红细胞容积正常。外周血涂片显示低色素性红细胞。降钙素原为0.16 ng/mL（参考范围0.00~0.08），红细胞沉降率（ESR）为103 mm/h（参考范围0~15），C反应蛋白（CRP）>300 mg/L（参考范围0.0~10.0）。肌酸激酶（CK）水平正常，尿液分析未见异常。血清学检测提示甲型肝炎病毒IgG、乙型肝炎表面抗体及丙型肝炎病毒抗体阳性，聚合酶链式反应（PCR）未检出丙型肝炎病毒（HCV）RNA。血液及咽拭子培养标本已采集。患者入院后接受氨苄西林-舒巴坦静脉滴注治疗，以覆盖链球菌、葡萄球菌和嗜血杆菌属等常见细菌性扁桃体咽炎病原体。 白细胞增多伴中性粒细胞比例升高，以及CRP和ESR显著升高，支持感染性炎症反应。然而，CRP和血沉水平升高的幅度似乎超出了单纯性扁桃体咽炎的典型范围。结合肌肉骨骼系统的异常体征，提示需进一步排除潜在的风湿性疾病。 右肩及左腕X线未见异常。颈部、胸部、腹部及盆腔CT扫描显示双侧腭扁桃体肿大，以左侧为甚，未见液体积聚、脂肪条索增粗或脓肿形成；未见淋巴结肿大或肝脾肿大。血液及咽拭子培养未培养出致病菌。腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、甲/乙型流感病毒、单纯疱疹病毒1型/2型及B19细小病毒的PCR检测均为阴性；沙眼衣原体与淋病奈瑟菌的咽拭子及尿液核酸检测亦为阴性。血清学检测结果显示：异嗜性抗体、梅毒螺旋体IgG、HIV-1/2抗体、细小病毒B19 IgG和IgM均为阴性。干扰素-γ释放试验阴性，军团菌和肺炎链球菌尿抗原检测阴性，血液寄生虫涂片未见异常。 补体检查显示C3水平升高至215 mg/dL（参考范围90~180），C4正常。铁蛋白水平显著升高，达12,513 μg/L（参考范围30~400），乳酸脱氢酶（LDH）水平为291 U/L（参考范围135~225）。自身抗体筛查结果包括抗核抗体、冷球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、髓过氧化物酶抗体、蛋白酶3抗体、抗环瓜氨酸肽抗体IgG、类风湿因子（RF）及T细胞亚群检查均未见异常。血清蛋白电泳及免疫固定电泳均未发现单克隆带或单克隆免疫球蛋白病征象。患者在接受对乙酰氨基酚及酮洛芬治疗后，症状有所缓解。经48小时抗感染治疗后，停用抗生素。 在接受抗生素治疗后，患者症状仍持续存在，且实验室检查结果提示感染可能性较低。此外，患者无非典型或耐药性感染的高风险因素，例如免疫抑制状态、频繁住院或近期使用广谱抗生素等。抗核抗体检测阴性，亦无血细胞减少或补体水平降低，可基本排除系统性红斑狼疮。C3升高而C4正常的结果不符合混合型冷球蛋白血症的典型表现。铁蛋白升高可见于感染、恶性肿瘤及多种炎症性综合征；当铁蛋白水平显著升高（达到数千微克/升）时，应高度警惕成人斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征（MAS）或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）等疾病。 在发病第2天，患者开始出现每日1~2次高热，体温最高达39.3°C（102.7°F），咽痛加重，需使用静脉补液及阿片类镇痛药对症处理。发热期间伴有融合性红斑性斑丘疹，皮疹无瘙痒、不褪色，退热后可自行消退（图1）。实验室检查显示丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至142 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升至78 U/L（参考范围均为10~50 U/L）。 图1. 患者躯干的皮疹 鉴于患者出现每日高热、一过性皮疹、咽痛及转氨酶和铁蛋白水平显著升高，临床高度怀疑成人斯蒂尔病。患者满足成人斯蒂尔病山口诊断标准中的3项主要标准（持续性高热、特征性皮疹、白细胞增多）及5项次要标准中的3项（咽痛、肝功能异常、类风湿因子与抗核抗体阴性）（表1）。进一步检测特异性炎症细胞因子（如CXCL9、IL-6、IL-18）有助于确诊。 表1. 成人斯蒂尔病诊断标准 明确诊断后，患者开始接受阿那白滞素（白细胞介素-1受体拮抗剂）100 mg皮下注射，每日一次。治疗后2天内，关节疼痛和咽痛迅速缓解，CRP水平及白细胞计数亦明显下降。5天后，血培养及咽拭子培养结果仍为阴性。出院后1周，检测显示CXCL9水平升高至5887 pg/mL（正常值<648 pg/mL）。但在出院4周时，患者再次出现皮疹、发热及肌肉酸痛。此后调整治疗方案，将阿那白滞素剂量加倍至每日2次100 mg，并联合应用甲泼尼龙48 mg/日。症状虽有缓解，但炎症标志物仍持续升高，提示患者对白细胞介素-1拮抗治疗反应不充分。 考虑到患者对注射治疗存在较强抵触情绪，改用口服JAK抑制剂托法替尼。6个月后随访，患者每日口服托法替尼22 mg，甲泼尼龙减量至8 mg，处于无症状状态，炎症标志物亦恢复正常。 评论    患者出现发热、肌痛、关节痛及咽痛，抗生素治疗后症状无缓解。此后出现一过性鲑鱼色皮疹。尽管炎症标志物显著升高，但感染及肿瘤相关检查均为阴性。经排除感染、恶性肿瘤及其他风湿性疾病后，最终诊断为成人斯蒂尔病。 儿童期若出现关节炎、淋巴结肿大、脾肿大及发热，通常诊断为系统性幼年特发性关节炎；而在成人出现类似表现时，被称为成人斯蒂尔病。这两种疾病具有相似的临床特征，可能处于相同疾病谱的不同阶段。成人斯蒂尔病多发于16岁以上人群，属罕见病，估计发病率小于每百万人35例，女性发病率略高于男性。 本病以高热、短暂性鲑鱼色斑丘疹（多见于躯干与四肢）及关节痛或关节炎为典型三联征。其他临床表现包括咽痛、浆膜炎、肝脾肿大及淋巴结病等。多数患者在确诊前经历数周至数月的症状。本病例具有一定非典型性，患者因症状较重需住院治疗，从而实现了较早诊断与干预。 成人斯蒂尔病的发病机制尚未完全明确。当前研究认为，其发病与遗传易感性基础上感染性、肿瘤性或环境性诱因共同作用，诱发免疫系统促炎反应失调。具体机制包括NLRP3炎症小体活化，诱导白细胞介素-1β（IL-1β）及白细胞介素-18（IL-18）分泌，继而激活白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等下游炎症通路，同时伴有抗炎机制的抑制，如调节性T细胞功能障碍或白细胞介素-10（IL-10）生成减少。该病的发生还可能与特定HLA亚型、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）及IL-18基因多态性相关。 成人斯蒂尔病的诊断需基于高度临床警觉，结合特征性症状和实验室检查结果，并排除感染、肿瘤及其他自身炎症性疾病。山口（Yamaguchi）诊断标准目前被广泛应用于临床辅助诊断（表1）。AOSD患者通常表现出铁蛋白、CRP及ESR显著升高。此外，还可见可溶性IL-2受体、IL-6、IL-18、TNF-α、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13等炎症因子的升高，惟后者在常规临床实践中应用较少。 成人斯蒂尔病可呈三种临床进展模式：单周期型（约占19%~44%）表现为一次自限性发作；多周期型或间歇型（约占10%~41%）表现为疾病反复发作与缓解交替出现；慢性持续型（约占35%~67%）则表现为持续病程，常伴有多关节炎。这些亚型划分基于生物制剂广泛应用前的临床观察，近年来随着生物制剂的使用，慢性型的发生率可能有所下降。 成人斯蒂尔病可能引发多种并发症，包括破坏性关节炎、暴发性肝炎及凝血功能障碍（如弥散性血管内凝血[DIC]或血栓性血小板减少性紫癜[TTP]）。肺部受累亦有报道，表现为弥漫性肺泡出血、肺动脉高压、间质性肺病及肺泡蛋白沉积症等。 其中最严重的并发症之一是巨噬细胞活化综合征（Macrophage Activation Syndrome, MAS），这是一种以超炎症状态为特征的危重并发症，可能引发“细胞因子风暴”和多器官功能障碍。文献报道，成人斯蒂尔病患者中MAS的发生率为12%~14%。该综合征常由感染、药物或疾病活动触发，临床表现包括持续高热、肝脾肿大、淋巴结肿大、凝血障碍、外周血细胞减少及高铁蛋白血症，严重时可进展至休克甚至死亡，病死率可达10%~22%。 骨髓检查可见噬血细胞现象，对诊断具有重要意义。成人斯蒂尔病患者常伴有IL-18和CXCL9水平升高，MAS发作时这些指标进一步升高。尽管这些生物标志物尚未普及于常规临床，但有助于将MAS与其他高铁蛋白血症状态（如败血症或恶性肿瘤）加以区分，后者通常不会导致上述指标显著升高。 MAS的治疗主要依赖免疫调节疗法。常用的一线治疗包括高剂量糖皮质激素、IL-1抑制剂（如阿那白滞素）及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。对于病情危重者，JAK抑制剂（如巴瑞替尼、托法替尼、鲁索替尼）可与上述治疗联合使用。目前亦有多项新型治疗手段正在研究中，包括靶向干扰素-γ的抑制策略，该细胞因子被认为在MAS的发病机制中发挥核心作用。 对于轻度成人斯蒂尔病患者，可考虑使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行初始治疗。然而，对于中重度患者，当前一线治疗策略正逐步向生物制剂转变，主要通过靶向抑制促炎性细胞因子信号通路（如IL-1和IL-6）来发挥疗效。这一治疗模式的转变，主要基于系统性幼年特发性关节炎）患者的临床试验结果以及成人斯蒂尔病的观察性研究数据（后者缺乏足够的随机对照试验证据）。 部分患者仍可通过糖皮质激素控制病情，但生物制剂的应用有助于显著减少糖皮质激素的使用剂量，从而降低相关不良反应风险，如高血糖、骨质疏松等。当生物制剂无法获得或经济负担较重时，传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）仍是可选方案，主要包括甲氨蝶呤和钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）。 在生物制剂中，白细胞介素-1抑制剂阿那白滞素常被作为首选单药治疗，其短半衰期（4~6小时）便于根据临床反应快速调整剂量。在小规模安慰剂对照试验中，阿那白滞素已证实对系统性幼年特发性关节炎有效；此外，一项小型开放标签研究亦显示其在成人斯蒂尔病中的疗效优于传统DMARDs。另一种IL-1β抑制剂卡那单抗具有更长的半衰期（约23天），可实现每月给药。其对成人斯蒂尔病的疗效主要通过两项3期随机安慰剂对照试验间接推断，该试验显示卡那单抗可显著缓解系统性幼年特发性关节炎症状、减少复发风险并降低糖皮质激素用量。 在一项纳入36例成人斯蒂尔病患者的3期随机试验中，卡那单抗组有67%的患者达到主要终点（疾病活动度显著降低），而安慰剂组为41%；尽管差异未达统计学显著性，仍提示其潜在疗效。研究亦显示，早期干预性抑制IL-1可减轻疾病严重程度，并提高无药物缓解率。 IL-6抑制剂托珠单抗的临床应用依据包括一项涉及112例重症系统性幼年特发性关节炎患者的3期随机对照试验，结果显示其显著改善疾病控制。而在另一项针对27例糖皮质激素难治性成人斯蒂尔病患者的3期随机安慰剂对照研究中，尽管托珠单抗组62%的患者达到预设疗效终点（疾病活动度降低），安慰剂组仅为31%，但因样本量不足，未能显示统计学显著差异。 针对其他炎症通路的治疗探索不断拓展，包括IL-18（如塔德尼金α）、肿瘤坏死因子-α（如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗）、钙调神经磷酸酶（他克莫司、环孢素）及JAK信号通路（托法替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼）。JAK信号通路被认为通过调控NLRP3炎症小体等多个机制参与成人斯蒂尔病的发病过程。JAK抑制剂主要用于治疗难治性成人斯蒂尔病。如一项回顾性病例系列研究显示，约55%的难治性患者对JAK抑制剂治疗反应良好。 本例患者对IL-1抑制剂反应欠佳，且不愿接受注射制剂，经与其共同决策，选择口服JAK抑制剂托法替尼进行治疗，取得良好疗效，症状缓解，炎症标志物恢复正常。 本病例提示，在面对持续性发热及非特异性症状患者时，应将成人斯蒂尔病纳入鉴别诊断范围。同时，本例也凸显了免疫调节治疗在本病中的显著临床获益。未来仍需更多高质量研究数据以指导不同药物的选择与序贯治疗策略的优化。 参考文献 1. Eiger DS, Curtis MR, Eisenberg S, Walker KH, Loscalzo J. Avoiding rash decisions. N Engl J Med 2024;391:1238-44.  版权信息 本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。 点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》