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证券代码：600572 证券简称：康恩贝 公告编号：临2026-045浙江康恩贝制药股份有限公司关于子公司杭州康恩贝、香港康恩贝与Adneuris签署西博帕多在大中华区授权、开发与商业化协议的公告本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担法律责任。重要内容提示：1．签署协议内容：2026年7月3日，浙江康恩贝制药股份有限公司（以下简称“本公司”“公司”）全资子公司杭州康恩贝制药有限公司（以下简称“杭州康恩贝”）、Hongkong Conba International Company Limited（以下简称“香港康恩贝”）（以下合称“康恩贝”）与Tris Pharma,Inc.?（以下简称“Tris Pharma”）子公司Adneuris Therapeutics,Inc.（以下简称“Adneuris”）签订《关于西博帕多在大中华区授权开发与商业化协议》（以下简称“《协议》”）。《协议》约定，康恩贝通过引进授权（License-in）方式取得Adneuris旗下在研创新镇痛药西博帕多（Cebranopadol）（以下称“西博帕多”“标的产品”，已完成临床三期试验，预计今年将向美国FDA递交新药审批）在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门和中国台湾）的授权、开发与商业化权益。康恩贝将按《协议》签约、产品获批、上市销售等各阶段向Adneuris支付首付款、里程碑款和特许权使用费（以下简称“本次交易”）。2．本次交易不构成关联交易，也不构成《上市公司重大资产重组管理办法》规定的重大资产重组事项。3．风险提示：（1）截至本公告披露日，标的产品已完成临床三期试验，预计今年将向美国FDA递交新药审批，产品目前尚未收到批准，虽然其科学性及数据合规性风险较低，是否能顺利完成美国注册获批，尚存在不确定性。（2）本次公司获得标的产品许可，未来是否能实现预期收益，受产品上市时间、行业政策变化、市场需求及竞争状况等多种因素的影响，最终对公司利润影响存在不确定性。（3）《协议》中所约定的里程碑款、特许权使用费等需要满足一定的支付条件，最终付款金额尚存在不确定性。公司将严格按照相关法律、法规、规范性文件等要求，依法披露本次交易的进展情况。敬请广大投资者谨慎决策，注意投资风险。一、协议签署情况2026年7月3日，公司全资子公司杭州康恩贝、香港康恩贝与Tris Pharma子公司Adneuris签订《协议》。《协议》约定，本公司通过引进授权（License-in）方式取得Adneuris旗下在研创新镇痛药西博帕多（已完成临床三期试验，预计今年将向美国FDA递交新药审批）在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门和中国台湾）的授权、开发与商业化权益。康恩贝需向Adneuris支付如下款项：1．1,750万美元首付款。2．最高不超过9,400万美元的开发及商业里程碑付款，将于标的产品分阶段在美国、中国大陆获批注册完成后，以及标的产品在许可区域内年累计净销售额达到约定的金额后进行支付。3．分级比例最高达两位数的净销售额特许权使用费，将根据标的产品在许可区域内年净销售额规模不同及其他条件，按照分级的标准进行支付。本次交易已经公司第十一届董事会第十九次（临时）会议以通讯方式9票同意、0票弃权、0票反对审议通过。董事会同意授权公司经营管理层办理包括但不限于签署《协议》等相关事宜。《协议》约定款项由本公司以自有或自筹资金支付。本次交易不构成关联交易，亦不构成《上市公司重大资产重组管理办法》规定的重大资产重组。根据上海证券交易所《股票上市规则》及《公司章程》《公司董事会议事规则》的规定，本次交易在公司董事会决策权限范围内，无需提交股东会审议。二、协议主体的基本情况（一）许可方：Adneuris Therapeutics, Inc.Adneuris Therapeutics, Inc.（ “Adneuris”，原名Park Therapeutics, Inc.）成立于2019年，位于美国新泽西州，主要从事疼痛领域创新药研发，其核心产品为用于疼痛治疗的候选药物西博帕多（Cebranopadol），目前已完成临床三期试验。Tris Pharma为Adneuris母公司，成立于2000年，总部位于美国新泽西州，是一家专注于中枢神经系统、注意缺陷多动障碍、疼痛管理等领域的创新药物研发、生产及商业化生物制药企业。Tris Pharma为非上市企业，截至目前拥有500余名员工，并已获批多个新药上市申请。Tris Pharma以自主开发的药物递送平台技术为核心，包括LiquiXR? 等长效释药技术平台，可实现液体制剂、咀嚼片、口崩片等剂型的缓释，并已成功应用于多款注意力缺陷多动障碍治疗产品。Tris Pharma目前已形成覆盖研发、生产及商业化的一体化运营体系，主要产品包括注意力缺陷多动障碍治疗药物，以及针对疼痛、成瘾及其他中枢神经系统疾病的在研管线。Adneuris及其母公司Tris Pharma与本公司及公司前十名股东在产权、业务、资产、债权债务、人员等方面不存在关联关系以及其他可能或已经造成公司对其利益倾斜的其他关系。Adneuris及其母公司Tris Pharma不是失信被执行人。（二）被许可方：康恩贝1．杭州康恩贝制药有限公司类型：有限责任公司(非自然人投资或控股的法人独资)组织机构代码证：91330108716159914E公司住所：浙江省杭州市滨江区长河街道滨康路568号法定代表人：徐蓉注册资本：38,000万人民币成立时间：2000年3月27日主要经营范围：药品生产；药品委托生产；药品进出口等。股权结构：本公司持有杭州康恩贝100%股权。2．Hongkong Conba International Company Limited成立日期：2010年6月2日注册资本：1,000万美元注册地址：香港皇后大道东43-59号东美中心1802室注册号：1463857董事：刘雪东主要经营范围：医药化工产品开发与咨询、经济技术合作咨询，实业投资等。股权结构：本公司持有香港康恩贝100%股权。三、标的产品相关情况（一）标的产品市场情况1．市场规模中国术后急性镇痛市场于2015年至2019年销售额持续增长至约205亿元人民币，在2020至2024年进入平稳期，后续受人口结构调整、外科手术量攀升、支付能力提升及产品迭代的影响，预计市场规模将以每年6%以上的增长率持续增长，至2030年超320亿元人民币。从细分市场看，阿片类药物占据中重度疼痛治疗主导地位，但传统阿片类药物伴随的呼吸抑制、恶心呕吐、便秘、成瘾性等副作用长期制约临床使用。医生因安全性顾虑普遍存在镇痛不足现象，术后中、重度疼痛比例仍维持在30%–60%区间。这一矛盾为具有更好安全性特征的新型镇痛药提供了明确的市场空间。2．市场竞争情况中国对麻醉镇痛类药品实施“目录分级＋年度计划/配额＋定点生产经营”等全链条强监管，由药监、公安、卫健等多部门协同把控，确保可及而不滥用。过去10年，口服及外用阿片类镇痛药物市场持续增长，其中弱MOP（μ-阿片受体）受体激动剂（包括复方制剂或结合其他靶点激动剂）占比持续增长，侧面验证临床医生对强阿片类药物安全性、成瘾性等担忧的提升；弱MOP激动剂（含复方）中主要包括可待因+布洛芬复方、曲马多和二氢可待因+对乙酰氨基酚复方等，体现出医生既需要镇痛抗炎又需控制副反应；而强阿片类药物则主要包括羟考酮以及其复方和吗啡等。羟考酮占比的强势增长足以说明市场对中强度镇痛长效缓释剂型的需求潜力。（二）标的产品基本情况西博帕多（Cebranopadol）是Adneuris开发的在研、全球首创NOP（伤害感受肽/孤啡肽受体）+MOP双靶点口服镇痛药。主要适应症为急性术后镇痛，并具有向慢性疼痛拓展的潜力。给药方式为口服，每日一次。截至本公告披露日，西博帕多已完成三期临床试验，预计于今年向美国FDA提交新药申请。临床试验数据显示，西博帕多有望提供强效镇痛效果，且安全性优于羟考酮，可能降低滥用、成瘾、躯体依赖和耐受性等风险。数据表明，西博帕多不良反应更少，无需逐渐减量停药，无需根据肾/肝功能调整剂量，且无典型的皮肤瘙痒反应。预计将被列为美国缉毒局（DEA）IV/V级（远低于强阿片类药物所属的II级）。综上所述，西博帕多在技术差异化、临床价值和市场潜力方面具有显著优势，数据表明其有望成为一种兼顾疗效与安全性的治疗选择，解决了临床对有效镇痛且减少羟考酮等治疗相关副作用风险的需求。西博帕多有潜力成为现有口服强阿片和弱阿片类药物的同类首创替代方案。四、《协议》的主要内容（一） 协议基本情况1．交易方许可方：Adneuris被许可方：杭州康恩贝、香港康恩贝2．标的产品：含西博帕多（Cebranopadol）的药品，包括任何及所有剂型、配方、规格、包装形式或给药系统。3．合作区域：大中华区，包括中国大陆、香港、澳门和中国台湾。4．合作领域：用于疼痛治疗。5．许可内容：（1）在期限内，许可方授予被许可方在地域内、领域内开发、制造、商业化产品的初始适应症（急性疼痛）的独占性（排除许可方自身）的权利。（2）被许可方可选择拓展至慢性下背痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、神经病理性疼痛等，需另行协商开发里程碑付款。（3）经许可方事先书面同意，被许可方可向其关联方或第三方授予分许可。（二）款项支付1．1,750万美元首付款，将于协议签署并生效且收到授权方开具发票后30个自然日内支付。2．最高不超过9,400万美元的开发及商业里程碑付款，将于标的产品分阶段在美国、中国大陆获批注册完成后，以及标的产品在许可区域内年累计净销售额达到约定的金额后进行支付。3．分级比例最高达两位数的净销售额特许权使用费，将根据标的产品在许可区域内年净销售额规模不同及其他条件，按照分级的标准进行支付。（三）协议生效协议自双方签章之日起生效。五、交易目的和影响（一）目的1．引进创新药实现突破本次合作引进的小分子在研创新药西博帕多，是本公司在创新药领域的一次重要突破，同时也对公司今后更多的创新药项目起到了积极的引导作用。2．协同现有资源提效能公司在多年推广过程中，积累了大量临床及药学专家资源。西博帕多的适应症为手术后的急性镇痛，与现有客户资源有较多协同。3．满足术后镇痛新需求西博帕多作为急性镇痛领域的在研创新药，数据证明有效性及安全性满足中国术后镇痛用药的潜在需求。（二）影响结合本公司财务状况，本次交易对公司当前及未来几年各项经营指标和现金流不会产生较大影响。六、可能存在的风险（一）截至本公告披露日，标的产品已完成临床三期试验，预计今年将向美国FDA递交新药审批，产品目前尚未收到美国FDA的批准，虽然其科学性及数据合规性风险较低，是否能顺利完成美国注册获批，存在不确定性。（二）本次公司获得标的产品许可，未来是否能实现预期收益，受产品上市时间、行业政策变化、市场需求及竞争状况等多种因素的影响，最终对公司利润影响存在不确定性。（三）《协议》中所约定的里程碑款、特许权使用费等需要满足一定的支付条件，最终付款金额尚存在不确定性。公司将严格按照相关法律、法规、规范性文件等要求，依法披露本次交易的进展情况。敬请广大投资者谨慎决策，注意投资风险。七、备查文件（一）公司第十一届董事会第十九次（临时）会议决议（二）《关于西博帕多在大中华区授权开发与商业化协议》特此公告。浙江康恩贝制药股份有限公司董事会2026年7月7日

01 反常识： 难治性自身免疫病，真正难清除的可能不是 B 细胞，而是浆细胞 过去几十年，自身抗体介导的自身免疫病治疗中，B 细胞一直是非常核心的靶点。以 rituximab 为代表的 CD20 靶向治疗，改变了系统性红斑狼疮、炎性肌病、系统性硬化症等疾病中部分难治病例的治疗思路。但一个临床问题始终存在：为什么有些患者即使接受了 B 细胞清除治疗，自身抗体仍然持续存在，疾病仍然反复活动？ 一个重要原因在于，CD20 靶向治疗主要清除 CD20 阳性的 B 细胞，却无法有效清除已经分化的浆母细胞和长寿命浆细胞。而这些细胞正是持续产生自身抗体的重要来源。换句话说，一些难治性自身免疫病并不是单纯“B 细胞太活跃”，而可能是“自身反应性浆细胞持续存活”。 这篇发表在 Annals of the Rheumatic Diseases 的多中心病例系列，将一个原本用于复发/难治性多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向双特异性抗体 Teclistamab，用于 18 例严重、治疗难治性自身免疫病患者。结果显示，Teclistamab 可诱导 B 细胞耗竭、显著降低免疫球蛋白和疾病相关自身抗体，并在部分患者中带来明显临床缓解；但与此同时，严重低丙种球蛋白血症、感染、炎症性肠病样结肠炎以及晚期心脏受累患者死亡等安全性信号，也提示这类治疗绝不能被简单理解为“更强的 B 细胞药物”。 这项研究真正值得关注的问题是：当自身免疫病进入传统免疫抑制和 B 细胞靶向治疗都难以控制的阶段，是否需要转向更深层次的“B 细胞—浆细胞轴”重塑？而这种深度免疫重塑的代价又是什么？ 02 现实研究困境： 难治性自身免疫病并不缺药，而是缺少能清除病理记忆的策略 系统性红斑狼疮、系统性硬化症、炎性肌病、IgG4 相关疾病和未分化结缔组织病等自身免疫病，已经拥有糖皮质激素、传统免疫抑制剂、B 细胞清除治疗、生物制剂、JAK 抑制剂、抗纤维化治疗，甚至造血干细胞移植等多种治疗选择。但在真实临床中，仍然存在一类患者：器官受累严重、疾病持续进展、既往多线治疗失败，且继续使用常规免疫抑制方案的收益有限。 这些患者的共同特点往往不是“没有治疗过”，而是“治疗过太多”。他们可能使用过环磷酰胺、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、托珠单抗、JAK 抑制剂、贝利木单抗、anifrolumab、IVIG，甚至接受过自体造血干细胞移植。此时，临床问题不再是简单换一种免疫抑制剂，而是要判断疾病是否由更深层的自身反应性 B 细胞记忆和浆细胞群体维持。 Teclistamab 的出现，为这个问题提供了一个新的治疗逻辑。它不是传统意义上的免疫抑制剂，而是一种 BCMA × CD3 双特异性抗体，可以将 T 细胞重定向到表达 BCMA 的细胞上，从而杀伤浆母细胞、浆细胞以及 BCMA 表达的记忆 B 细胞前体。这种机制在多发性骨髓瘤中已经获得应用，而自身免疫病中的探索，则相当于把肿瘤免疫治疗中的“靶向细胞清除”思路迁移到自身抗体介导疾病中。 但这也带来新的问题：如果把产生抗体的浆细胞系统性清除，是否会同时清除保护性免疫记忆？如果患者本身有严重肺、心、肾、胃肠道受累，能否承受这种深度免疫干预？如果临床缓解出现，是否能够维持？这些问题正是这篇病例系列尝试回答的核心。 03 顶刊文章切入： 18 例难治性自身免疫病，多中心真实世界观察 这项研究是一项回顾性、多中心病例系列，纳入 2024 年 3 月至 2025 年 10 月期间，在 5 个欧洲专科中心接受 Teclistamab 超适应证治疗的 18 例严重、治疗难治性自身免疫病患者。疾病类型包括 10 例系统性硬化症，4 例特发性炎性肌病，2 例系统性红斑狼疮，1 例未分化结缔组织病和 1 例 IgG4 相关疾病。 患者整体病情复杂且治疗负担很重。18 例患者中女性占 72%，中位年龄 48.5 岁，中位病程 2.5 年。疾病表现涉及皮肤、肺、关节、胃肠道、肌肉和心脏等多个器官。患者既往接受过中位 5 种治疗，其中 72% 用过 rituximab，67% 用过 cyclophosphamide，说明这不是普通活动期自身免疫病人群，而是高度难治、治疗选择非常有限的人群。 Teclistamab 按照多发性骨髓瘤中批准的 step-up 给药思路进行皮下注射，但实际剂量间隔和总剂量因中心策略、组织条件和感染等临床情况而有所不同。患者接受的中位累积剂量为 6.36 mg/kg，中位随访 5.1 个月，范围从 0.8 到 21.2 个月。 研究结果显示，所有患者均出现 B 细胞耗竭，并伴随免疫球蛋白和自身抗体下降。临床上，11 例患者达到 major response，4 例达到 minimal-to-moderate response。也就是说，在停用大部分背景免疫抑制治疗的情况下，Teclistamab 与相当比例患者的临床改善相关。 但安全性同样突出：12 例患者发生 CRS，共 22 次事件；所有有随访数据的患者出现严重低丙种球蛋白血症；5 例患者发生严重感染；2 例出现炎症性肠病样结肠炎；2 例伴严重系统性硬化症心脏受累的患者死亡。文章结论非常谨慎：Teclistamab 具有诱导无治疗缓解的潜力，但需要严格患者选择和密切监测。 04 方法直觉解释： Teclistamab 像给 T 细胞装上“识别浆细胞的导航系统” 可以把自身抗体介导的自身免疫病理解为一种错误的免疫记忆持续存在。B 细胞和浆细胞本来应该帮助人体识别病原体并产生保护性抗体，但在自身免疫病中，一部分免疫细胞错误地识别自身组织，持续产生自身抗体，推动炎症、纤维化、肌炎、肾炎和多器官损伤。 传统 B 细胞清除治疗主要针对 CD20 阳性 B 细胞，就像清除产生新错误记忆的前体细胞。但已经分化成熟的浆细胞通常不表达 CD20，因此可以继续存活并产生抗体。这也是为什么一些患者使用 rituximab 后 B 细胞下降，但自身抗体不一定充分下降，疾病也可能持续活动。 Teclistamab 的靶点是 BCMA。BCMA 主要表达于浆母细胞、长寿命浆细胞以及部分相关 B 细胞前体，是多发性骨髓瘤治疗中的重要靶点。Teclistamab 一端结合 BCMA 阳性细胞，另一端结合 T 细胞 CD3，从而把 T 细胞“拉到”目标细胞附近，诱导 T 细胞杀伤 BCMA 阳性细胞。 因此，从机制上看，Teclistamab 并不是单纯抑制免疫反应，而是更接近“定向清除抗体产生系统”。这也解释了为什么研究中会观察到免疫球蛋白快速下降、自身抗体下降和 B 细胞耗竭；也解释了为什么感染和低丙种球蛋白血症会成为核心安全性问题。因为治疗清除的不只是病理性自身抗体来源，也会影响正常体液免疫保护。 05 因果逻辑与核心假设： 如果清除 BCMA 阳性细胞，能否打断自身抗体驱动疾病？ 这项研究背后的核心假设可以分为三层。 第一，治疗难治性自身免疫病中存在持续性 B 细胞和浆细胞驱动机制。尤其是既往多线治疗失败、rituximab 后仍持续活动的患者，可能存在 CD20 靶向治疗难以触及的浆母细胞或长寿命浆细胞。 第二，BCMA 阳性细胞是这些自身反应性浆细胞和相关 B 细胞前体的重要治疗靶点。通过 Teclistamab 重定向 T 细胞清除 BCMA 阳性细胞，理论上可以比传统 B 细胞治疗更深层地减少自身抗体来源。 第三，如果疾病确实依赖自身抗体和浆细胞持续驱动，那么自身抗体下降应伴随临床疾病活动改善。文章中观察到 ANA、Scl-70、dsDNA、Jo-1 等自身抗体下降，并伴随系统性硬化症皮肤评分改善、炎性肌病肌力和 CK 改善、SLEDAI 与 C3 改善等现象，为这一假设提供了初步临床支持。 但这项研究仍不能证明严格因果关系。因为它是回顾性病例系列，没有对照组，患者疾病类型不同，部分患者接受过糖皮质激素预处理、CRS 管理用药、IVIG 替代治疗等干预。因此，更准确的表述是：Teclistamab 与 B/浆细胞轴清除、自身抗体下降和临床改善相关，而不是已经证明其在所有难治性自身免疫病中具有明确疗效。 06 方法构成要素： 疗效、安全性和药代模拟共同构成证据链 这项研究的方法设计可以拆成几个部分。 首先是患者选择。Teclistamab 被用于严重、治疗难治性、自身免疫病患者，且没有可行替代治疗方案。治疗决策基于多学科共享决策，综合既往治疗失败、合并症和个体风险获益评估。这样的患者选择逻辑非常重要，因为 Teclistamab 并不是普通自身免疫病治疗选择，而是高度选择性、高风险背景下的探索性治疗。 其次是给药和安全监测。Teclistamab 采用 step-up regimen，参考多发性骨髓瘤批准方案进行皮下注射。step-up 剂量和至少首个目标剂量均在住院观察下完成，以监测 CRS 和 ICANS。CRS 管理参考细胞治疗相关指南，可使用对乙酰氨基酚、糖皮质激素和托珠单抗。所有患者接受抗病毒和抗肺孢子菌预防，并在 IgG 低于 4 g/L 后接受 IVIG 替代治疗。 第三是临床疗效评估。由于纳入疾病不同，研究使用疾病特异性评分，再统一映射为 minimal、moderate 和 major response 三层反应。系统性硬化症使用 rCRISS 相关标准，炎性肌病使用 ACR/EULAR total improvement score，SLE 和 UCTD 使用 SLEDAI-2K、SRI-4 和 DORIS remission，IgG4 相关疾病使用 IgG4-RD responder index。这样做的意义在于，在多病种病例系列中尽量建立横向可比的疗效框架。 第四是免疫学与血清学监测。研究关注外周 CD19+ B 细胞、CD3+ T 细胞、IgG、IgA、IgM、ANA 和疾病特异性自身抗体水平。图 1 显示 B 细胞快速下降至检测下限，免疫球蛋白明显下降，并需要 IVIG 替代；图 2 显示 ANA、Scl-70、dsDNA 和 Jo-1 等自身抗体随时间下降。 第五是 PK 模拟。研究者使用来自复发/难治性多发性骨髓瘤 I 期研究的群体药代动力学模型，对本队列 Teclistamab 暴露进行模拟，并评估 AUC、超过 EC90 的时间和暴露量。由于自身免疫病和多发性骨髓瘤在靶细胞负荷、免疫状态和药效学上可能不同，PK 分析被作者明确定位为探索性。这一点对临床转化研究非常关键：从肿瘤适应证迁移到自身免疫病时，不能简单照搬剂量和暴露模型。 【图1：Teclistamab 治疗后 B 细胞耗竭、免疫球蛋白下降与 IVIG 替代治疗】 07 生信技术视角解析： 这不是传统组学文章，但非常适合做“临床转化数据建模” 这篇文章虽然不是典型的 RNA-seq、单细胞或多组学研究，但从生信和转化医学数据分析视角看，它提供了几个非常值得拆解的方向。 第一，它是一个多病种真实世界病例数据集。患者包括 SSc、IIM、SLE、UCTD 和 IgG4-RD，临床表现涉及皮肤、肺、肌肉、肾脏、心脏、胃肠道和关节。这样的数据天然具有异质性，不能简单使用单一评分衡量疗效。文章采用疾病特异性评分再映射到统一响应等级，是一种典型的跨疾病数据标准化策略。对于真实世界研究、生信临床数据库建设和多中心回顾性研究非常有参考价值。 第二，研究同时包含临床结局、免疫细胞计数、免疫球蛋白、自身抗体和药代模拟。虽然没有高通量测序，但这些变量已经构成一个多层次临床免疫数据结构：治疗暴露层、免疫细胞层、体液免疫层、自身抗体层、器官结局层和安全性事件层。未来如果扩展为前瞻性研究，完全可以加入 BCR-seq、单细胞 RNA-seq、血浆蛋白组、细胞因子谱和免疫组库分析，建立更完整的治疗反应预测模型。 第三，PK/PD 建模是本文一个重要技术点。研究者模拟了不同给药方案下的 Teclistamab 暴露，并尝试关联 B 细胞耗竭、IgM 缺乏、CRS、感染等结果。由于样本量小，文章没有发现清晰的暴露—反应关系，但这恰恰提示后续临床试验需要系统采集 PK 样本、药效学指标和安全性结局。对于生信服务而言，PK/PD 模型、纵向混合模型和安全性事件风险建模，将是这类研究的重要延伸方向。 第四，图表结果体现了纵向数据分析价值。Figure 1 展示 B 细胞和免疫球蛋白的时间轨迹，Figure 2 展示自身抗体变化，Figure 3 以 swimmer plot 展示每个患者达到不同反应等级的时间和复发情况，Figure 4 展示皮肤、肺、肌肉、SLE 活动、患者总体评估和疲劳评分的纵向变化。这些图表并不是高通量组学图，但背后体现了临床纵向数据整合逻辑：单点疗效不够，必须看时间轨迹、持续性和复发。 第五，这类研究非常适合进一步发展为预测模型。哪些患者最可能获得 major response？哪些患者最容易发生严重感染？哪些基线特征提示 CRS 风险？严重心脏受累是否构成相对禁忌？抗体下降幅度是否预测临床缓解持续时间？B 细胞恢复是否提示复发？这些问题都需要更大样本、多中心标准化数据，并结合统计建模或机器学习进行分析。 第六，这篇文章也为自身免疫病“深度免疫重置”研究提供了框架。CAR-T、造血干细胞移植、BCMA 双抗、CD19 双抗、B 细胞耗竭和浆细胞靶向治疗之间，未来一定需要横向比较疗效、安全性、成本、复发模式和免疫重建轨迹。此时，真实世界数据整合、倾向评分匹配、时间依赖 Cox 模型、竞争风险模型和多终点临床数据分析都将非常关键。 08 核心结果： 疗效信号很强，但安全性信号同样不能忽视 研究显示，Teclistamab 对免疫系统产生了非常深的影响。CD19+ B 细胞在所有患者中快速下降至检测下限，部分患者在中位 20 周后出现初步 B 细胞恢复，正常水平恢复则更晚。IgG、IgA、IgM 均明显下降，所有有随访数据的患者均出现 IgG <4 g/L 的严重低丙种球蛋白血症，并且 89% 患者接受了 IVIG 替代治疗。 自身抗体方面，ANA 和疾病特异性自身抗体普遍下降，包括系统性硬化症中的 Scl-70、SLE 中的 dsDNA、炎性肌病中的 Jo-1 等。部分患者 ANA 正常化。这一结果从机制上支持 Teclistamab 对 B/浆细胞轴的深度清除作用。 临床疗效方面，11/18 患者达到 major response，4/18 患者达到 minimal 或 moderate response。中位达到 moderate response 的时间为 3.9 周，达到 major response 的时间为 8.1 周。系统性硬化症患者皮肤纤维化评分在前 24 周改善，FVC 稳定、DLCO 有改善趋势；炎性肌病患者肌力改善，MMT-8 上升，CK 明显下降；SLE 患者 SLEDAI 和 C3 快速改善；患者自评疾病活动从中位 8 分下降至 1 分，FACIT-F 疲劳评分从中位 19 分升至 39 分。 但安全性方面同样突出。12 例患者发生 CRS，多为 1–2 级，没有出现 ICANS。12 例患者发生感染，5 例出现严重感染，需要住院和静脉抗生素治疗。2 例患者出现非感染性炎症性肠病样结肠炎，提示黏膜免疫和 IgA 相关通路可能受到影响。2 例伴严重系统性硬化症心脏受累患者死亡，一例为弥漫性肺泡出血和右心衰竭，另一例疑似猝死。作者明确指出不能推断因果关系，但也不能排除治疗相关贡献。 【图2：Teclistamab 治疗后 ANA 及疾病特异性自身抗体下降】 09 应用中的关键选择： 这类治疗不能只看“能不能缓解”，更要看“谁能承受” 这篇文章对临床研究设计的最大提醒，是高级免疫治疗必须同时评估疗效和承受能力。对于难治性自身免疫病，强效治疗很容易带来令人兴奋的缓解信号，但真正决定能否推广的，往往是患者选择、安全边界和长期免疫重建。 第一，患者选择必须极其谨慎。Teclistamab 不应被理解为普通自身免疫病的新一线方案，而应限于高度选择的难治病例，尤其是多线治疗失败、自身抗体驱动明显、无其他可行选择，并能在专家中心接受严密监测的患者。对于已有严重心脏受累、肺动脉高压、心肌纤维化、心律失常或心衰的系统性硬化症患者，风险评估尤其关键。 第二，治疗前需要全面器官评估。文章中两个死亡病例均为系统性硬化症且有严重心脏受累，这提示未来研究必须将心肺评估前置，包括心脏 MRI、超声心动图、心律监测、肺功能、DLCO、HRCT、肾功能和肺动脉高压评估等。对于系统性硬化症这类本身可累及心肺的疾病，治疗相关风险与疾病自然进展风险很难区分，更需要系统化评估。 第三，免疫球蛋白监测和 IVIG 替代不是可选项，而是治疗方案的一部分。BCMA 靶向治疗几乎必然影响正常浆细胞功能，导致保护性抗体下降。文章中所有患者均出现严重低丙种球蛋白血症，这意味着感染预防、IgG 动态监测、疫苗策略、抗病毒和抗肺孢子菌预防，以及 IVIG 替代，都应被纳入标准管理路径。 第四，剂量和疗程仍未确定。本文中多数患者接受 4 次目标剂量，但实际方案存在差异。作者讨论中提到，与近期另一个使用较少目标剂量的病例系列相比，本队列复发或进展比例似乎更低，但不良事件更多。这提示未来需要前瞻性剂量优化研究，在足够疗效和可接受安全性之间寻找平衡。 第五，疗效评价必须长期随访。B 细胞恢复后疾病是否复发？自身抗体是否重新升高？是否需要 retreatment？重复治疗是否增加感染或黏膜免疫并发症？这些问题都不是短期病例系列能回答的。对于自身免疫病来说，“快速缓解”只是第一步，“长期免疫重建后仍然稳定”才是更关键的终点。 10 稳健性与限制： 这是强信号病例系列，但不能替代前瞻性临床试验 这项研究的优势在于，纳入的是高度难治的真实世界患者，并来自 5 个欧洲专科中心。患者既往治疗失败多，临床需求真实且迫切。研究不仅报告了临床疗效，还系统描述了 B 细胞、免疫球蛋白、自身抗体、感染、CRS、结肠炎和死亡等安全性事件，整体信息量高于单个病例报告。 另一个重要优势是，研究尝试使用统一 3 层响应框架比较不同疾病，并加入 PK 模拟分析。这对于未来自身免疫病高级治疗研究具有启发意义。尤其是在跨疾病探索阶段，如何把不同疾病评分转化为可比较疗效，是一个非常实际的问题。 但局限也很明显。首先，这是回顾性病例系列，不是前瞻性、随机、对照临床试验，因此无法排除选择偏倚和观察偏倚。第二，患者疾病类型异质，病程、既往治疗、器官受累、给药方案和随访时间均不同，难以直接比较各疾病之间的疗效和风险。第三，没有对照组，临床改善可能受到糖皮质激素预处理、CRS 管理用药、托珠单抗、IVIG 替代和自然波动影响。 第四，两个早期死亡病例导致疗效分析存在幸存者偏倚。因为这两名心脏受累最严重的患者早期死亡，无法进入后续纵向疗效评估，可能使长期响应率被高估。第五，PK 模拟基于多发性骨髓瘤模型，能否完全适用于自身免疫病尚不确定。自身免疫病患者的靶细胞负荷、免疫状态、抗药抗体风险和药效学均可能不同。 因此，本文结论应当保持克制：Teclistamab 在高度选择的难治性自身免疫病患者中显示出强烈疗效信号和明确免疫学效应，但安全性风险显著，尤其是感染、低丙种球蛋白血症、黏膜免疫失衡和心脏高危患者死亡风险。它不是可以立即广泛推广的治疗方案，而是值得在严格前瞻性试验中进一步评估的高级免疫治疗策略。 【图3：皮肤、肺功能、肌炎、SLE 活动和患者报告结局随时间改善】 11 总结： 自身免疫病治疗正在进入“深度免疫重置”时代 这篇 Annals of the Rheumatic Diseases 文章传递出的最重要信息是：难治性自身免疫病治疗正在从传统免疫抑制，逐渐走向更精准、更深度的免疫系统重塑。BCMA 靶向双特异性抗体 Teclistamab 通过清除浆细胞和相关 B 细胞群体，可能在一部分严重难治患者中打断自身抗体产生链条，从而诱导临床缓解。 但与此同时，它也清楚地提醒我们：越深的免疫重置，越需要更高水平的安全管理。严重低丙种球蛋白血症几乎不可避免，感染风险必须主动管理；肠道黏膜免疫紊乱可能出现；对于系统性硬化症等存在心肺高危受累的患者，治疗前风险评估和治疗后监测必须极其严格。 对于科研人员来说，这篇文章适合自身免疫病、风湿免疫、B 细胞生物学、浆细胞靶向治疗、CAR-T/双抗、真实世界研究、PK/PD 建模和临床转化方向参考。对于生信分析和课题设计而言，它提供了一个非常清晰的转化研究框架：从病理免疫细胞靶点出发，观察治疗暴露、细胞清除、抗体下降、器官改善和安全性事件之间的纵向关系，再通过前瞻性队列和多组学数据寻找获益人群与风险边界。 12 生信拓展与科研服务价值： 如何从这篇文章延伸出可执行课题 从生信和科研服务角度看，这篇文章可以拆解出多个值得延伸的研究方向。 第一，可以围绕“B 细胞—浆细胞轴”构建多组学机制研究。Teclistamab 的疗效提示 BCMA 阳性浆细胞在难治性自身免疫病中可能具有关键作用。后续可以结合单细胞 RNA-seq、BCR-seq、血浆蛋白组和自身抗体谱，比较治疗前后 B 细胞亚群、浆母细胞、长寿命浆细胞、T 细胞活化状态和炎症因子的动态变化。 第二，可以做治疗反应预测模型。并非所有患者都适合接受 Teclistamab，未来需要在治疗前识别“高获益低风险”人群。可纳入变量包括疾病类型、病程、既往治疗、器官受累、心肺功能、自身抗体谱、免疫球蛋白基线水平、B 细胞亚群、浆细胞相关标志、炎症因子、T 细胞功能状态和合并感染风险。模型目标可以是 major response、复发时间、严重感染、CRS 或 IVIG 依赖时间。 第三，可以设计自身免疫病高级治疗横向比较研究。Teclistamab、CD19 CAR-T、BCMA CAR-T、blinatumomab、rituximab、daratumumab、造血干细胞移植等策略，作用靶点和免疫重建方式不同。未来可以利用真实世界数据库或多中心队列，比较不同治疗在缓解率、复发率、感染率、免疫球蛋白恢复、住院时间、成本和长期安全性方面的差异。 第四，可以进行药代—药效模型拓展。本文已经做了 PK 模拟，但样本量有限。未来前瞻性研究可以系统采集 Teclistamab 血药浓度、B 细胞清除时间、IgG/IgA/IgM 下降速度、自身抗体半衰期、CRS 细胞因子峰值和感染事件，建立更适用于自身免疫病的 PK/PD 模型。这样可以回答剂量、疗程和再治疗时机问题。 第五，可以围绕安全性事件建立风险分层体系。严重感染、低丙种球蛋白血症、结肠炎和心脏事件是本文最值得重视的安全信号。后续可结合临床变量、免疫球蛋白动态、黏膜免疫指标、肠道菌群、细胞因子和心脏影像，构建治疗前风险评分，为临床决策提供依据。 第六，可以从基金标书角度设计完整故事线：难治性自身免疫病存在自身反应性浆细胞持续驱动；BCMA 双特异性抗体可清除浆细胞并诱导临床缓解，但安全性和获益人群不明确；因此拟通过前瞻性队列、多组学免疫监测和 PK/PD 建模，解析治疗反应与毒性机制，建立患者选择和剂量优化策略。 第七，对于实际科研服务，这类研究可以拆解为临床数据整理、真实世界队列构建、纵向疗效分析、免疫细胞动态分析、自身抗体趋势分析、PK/PD 模拟、感染风险建模、亚组分析、机制图构建、标书辅助和论文思路梳理等模块。它虽然不是传统“公共数据库挖掘”文章，但非常适合转化医学和临床生信结合型课题。 总的来说，这篇文章的可复用价值，不在于直接告诉我们 Teclistamab 可以广泛用于所有自身免疫病，而在于它提出了一个新的研究框架：用肿瘤免疫治疗工具精准清除自身免疫病中的病理性 B/浆细胞群体，再用临床纵向数据和免疫监测定义疗效、风险和适用人群。对于希望开展高水平自身免疫病转化研究的课题来说，这是一条非常值得继续深挖的方向。 #Annals of the Rheumatic Diseases#Teclistamab#BCMA#双特异性抗体#自身免疫病#系统性硬化症#系统性红斑狼疮#炎性肌病#浆细胞清除#B细胞耗竭#细胞因子释放综合征#低丙种球蛋白血症#真实世界研究#药代动力学模拟#临床转化