Only patients suffering from a severe form of alcoholic hepatitis (Maddrey's discriminant function greater than 32) require medical treatment. Oral prednisolone for 28 days is the only treatment which has been proven to improve short-term survival over placebo in patients with severe alcoholic hepatitis. However, prednisolone alone cannot be regarded as an ideal treatment because some patients still have a bad outcome despite being treated with corticosteroids. Response to treatment can be predicted by the Lille score, a simple tool that is calculated after 7 days of prednisolone course. The ideal binary cut-off of the Lille is 0.45, responders having a Lille score < 0.45 and non-responders having a Lille score ≥0.45. In terms of treatment management, approximately 30% of patients with severe alcoholic hepatitis do not take benefit from prednisolone and are classified as null responders by a Lille score greater than 0.56. In them, there is a consensus for stopping prednisolone after a 7-day course of treatment (Lille score is calculated after 7 days) while patients with a Lille score <0.56 continue treatment for a total of 30 days.
Numerous trials have attempted to test the impact of other strategies in association with prednisolone, but none of them has shown an improvement in survival (primary endpoint) as compared to prednisolone alone. These strategies include for instance pentoxifylline, amoxicillin-clavulanic acid and enteral nutrition.
Because oxidative stress is a major driver of liver injury during alcohol-related liver disease, antioxidants, especially N-acetylcysteine, have been tested for many years to treat alcoholic hepatitis. N-acetylcysteine alone does not seem to bring a survival benefit over placebo while it may improve outcome when combined to prednisolone.
Historically in severe alcoholic hepatitis, treatment is only given for one month. However, a significant proportion of patients still disclose impaired hepatic function after treatment has been stopped (e.g. 50% of patients still have a MELD score ≥17 after 60 days in). It is thus tempting to hypothesize that a proportion of patients will recover slowly and may take benefit from a prolonged treatment. Such strategy has been proposed in some old studies with relatively limited sample size but never tested with a rigorous approach.
In the present study, for the first time in alcoholic hepatitis, we will take into account the recent recommendations of international experts by choosing an innovative primary endpoint that does not only include mortality and evaluate this endpoint at the preferred timepoint of 90 days.
After more than 30 years of negative trials in severe alcoholic hepatitis, the present study is aimed to evaluate two important new strategies to decrease both mortality and liver impairment.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构-

NCT07175623

/ RecruitingN/AIIT

Comparison of the Effects of the Interaction of Methylprednisolone and Dexamethasone With Sugammadex on Rocuronium Reversal Time, Postoperative Pain, and Nausea in Pediatric Patients: A Randomized Controlled Trial

This randomized controlled trial aims to compare the interaction of methylprednisolone and dexamethasone with sugammadex in pediatric patients undergoing adenoidectomy and/or tonsillectomy. The primary objective is to evaluate the effect of these corticosteroids on the reversal time of rocuronium-induced neuromuscular block by sugammadex. Secondary outcomes include postoperative pain, nausea and vomiting, extubation time, and adverse events. Eligible participants are children aged 5 to 12 years, ASA I-II, scheduled for elective surgery under general anesthesia. The study is designed as a triple-blind, parallel-group trial with three arms: methylprednisolone, dexamethasone, and placebo.

开始日期2025-09-16

申办/合作机构-

NCT06952803

/ Recruiting临床3期

A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Study of Adjuvant Saruparib (AZD5305) in Patients With BRCAm Localised High-Risk Prostate Cancer Receiving Radiotherapy With Androgen Deprivation Therapy (EvoPAR-Prostate02).

The purpose of the study is to demonstrate superiority of Saruparib (AZD5305) relative to placebo added to a standard radiation therapy (RT) + androgen deprivation therapy (ADT) regimen by assessment of metastases-free survival in participants with high-risk and very high-risk localised/locally advanced prostate cancer with a breast cancer gene mutation (BRCAm).

开始日期2025-08-06

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

100 项与泼尼松龙相关的临床结果

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38,147

项与泼尼松龙相关的文献（医药）

2026-04-01·PARASITOLOGY INTERNATIONAL

Notoedres cati-induced bilateral erythemato-ceruminous otitis externa in a cat

Article

作者: Lipan, Lavinia-Alexandra ; Muntean, Ligia-Rebeca ; Mastan, Lorena-Eliza ; Sevastre, Bogdan ; Ursache, Aurora-Livia ; Mircean, Viorica ; Moraru, Ioana-Mădălina ; Cârstolovean, Andrada-Silvia

Notoedric mange, caused by Notoedres cati (N. cati), is a rare but severe parasitic skin disease primarily affecting stray cats, with zoonotic potential. This case report describes a one-year-old intact male European Shorthair presented with extensive cervico-facial skin lesions and systemic illness signs. Clinical examination revealed severe pruritus, alopecia, thick crusts, bilateral erythemato-ceruminous otitis externa and deep pyoderma, with the maximum severity score on the clinical mange scale. Complementary tests confirmed N. cati infestation through skin scrapings and ear wax examination, alongside concurrent Toxocara cati, Dipylidium spp., and Giardia duodenalis infections. Hematological findings indicated a systemic inflammatory response. Treatment comprised topical and systemic antiparasitics (esafoxolaner, praziquantel, eprinomectin and fenbendazole), oral antibiotics (cephalexin), antipruritic therapy (prednisolone), and supportive skin care. Follow-up examinations at days 8, 12, 15, and 21 demonstrated progressive clinical improvement, with resolution of mange, endoparasitic infections, otitis, and deep pyoderma by the end of treatment. This case highlights the need for early recognition and comprehensive management of notoedric mange, particularly in stray feline populations. The observed association between N. cati infestation and otitis externa suggests that its role in feline ear disease may be underestimated.

2026-04-01·DEN open

A Case of Worsened Refractory Ascites due to Prednisolone Administration for Stricture Prevention after Endoscopic Submucosal Dissection for Extensive Early Esophageal Cancer: Case Report and Literature Review

Article

作者: Maruyama, Yu ; Inoue, Makiko ; Honda, Kaho ; Sekiguchi, Masanori ; Uraoka, Toshio ; Tamura, Yuki ; Shibasaki, Mitsuhiko ; Ito, Kenta ; Takizawa, Daichi ; Arai, Hirotaka

ABSTRACT:

Endoscopic submucosal dissection (ESD) is widely used for early esophageal cancer, even in patients with liver cirrhosis (LC). Corticosteroids, administered orally or by local injection, are often used to prevent post‐ESD esophageal stricture. However, their safety in patients with decompensated LC and refractory ascites remains unclear. A man in his 70s with alcohol‐related decompensated LC and refractory ascites underwent ESD for subcircumferential superficial esophageal squamous cell carcinoma located on esophageal varices. To prevent post‐ESD stricture, both oral prednisolone and local triamcinolone were administered. Ascites worsened significantly, and large‐volume paracentesis was performed. Subsequently, the patient developed a mural thrombus in the superior mesenteric vein and non‐occlusive mesenteric ischemia, leading to bowel perforation and death on day 51 post‐ESD. In LC patients with refractory ascites, oral corticosteroids may exacerbate ascites and increase thrombotic risk, potentially leading to fatal complications. This case highlights the need for careful risk–benefit assessment of subcircumferential ESD in vulnerable cirrhotic patients.

2026-04-01·DEN open

Vedolizumab Induces Remission in Two Cases of Ulcerative Colitis With Upper Gastrointestinal Involvement

Article

作者: Katagiri, Atsushi ; Otoyama, Yumi ; Yoshida, Hitoshi ; Higuchi, Kensuke ; Suzuki, Norihiro ; Nakatani, Shinya ; Ohara, Jyun ; Fujiwara, Takahisa ; Kikuchi, Kazuo ; Yamazaki, Yuta

ABSTRACT:

Ulcerative colitis (UC) predominantly affects the colon; upper gastrointestinal involvement (UGI) has been reported, but no established treatments exist. We report two cases of UC with concomitant UGI that showed positive responses to vedolizumab therapy. Case 1 involved a 29‐year‐old man who developed continuous inflammation extending from the stomach to the jejunum 1 month after an initial UC diagnosis. Intravenous prednisolone provided clinical remission; however, maintenance therapy with oral azathioprine was unsuccessful. Vedolizumab was initiated. Three months later, esophagogastroduodenoscopy (EGD) and colonoscopy confirmed the resolution of inflammation. Case 2 involved a 19‐year‐old man diagnosed with UGI via endoscopy while being evaluated for nausea and fever during UC treatment. 5‐aminosalicylic acid and prednisolone therapies were ineffective; therefore, vedolizumab was administered. Three months later, EGD confirmed mucosal healing. Both patients have maintained clinical remission for >2 years. To our knowledge, this is the first report of UC with UGI involvement that was successfully treated with vedolizumab. These findings suggest that vedolizumab is effective and safe for UGI treatment.

216

项与泼尼松龙相关的新闻（医药）

2025-11-18

·中华神经科杂志

【述评】中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）评述

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(07): 672-679. 作者：朱文佳笪宇威摘要《中国重症肌无力诊断与治疗指南（2025版）》基于循证医学与国内外最新研究进展，全面优化了重症肌无力（MG）的诊疗策略。在诊断依据方面，优先推荐细胞免疫荧光法检测致病性抗体，结合患者的临床特点，强化鉴别诊断思路。新版指南建议将MG评估体系引入疾病活动度分层，根据不同疾病活动性、不同状态和不同患者群体的特点，强调精准制订个体化的治疗策略，并为达标治疗和维持治疗提供了具体而明确的方法。新版指南细化了特殊人群管理，为儿童及青少年、妊娠期、极晚发及难治性MG患者制订差异化方案，兼顾疗效与安全性。指南新增MG疫苗接种的安全性和个体化评估，并且突出多学科综合管理及生物制剂的长期疗效追踪，推动MG全生命周期精准管理。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头传递障碍性疾病，临床异质性高，治疗复杂。中国MG患者的发病率为0.68/10万人年，但由于仅纳入住院患者，因此我国MG患者的实际发病率可能更高［1］。我国MG患者直接医疗费用的中位数更是高达2 219.0美元，给患者及社会带来了沉重的经济负担［2］。自《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》［3］发布以来，MG的诊疗领域取得了显著进展，为患者提供了更多选择。《中国重症肌无力诊断与治疗指南（2025版）》［4］在循证医学的基础上，根据国内外最新研究进展，结合中国国情，对诊断、治疗及管理策略进行了全面更新，使中国MG指南临床实践可操作性更强、参考价值更高。笔者将从诊断与鉴别诊断、临床评估、治疗和长程管理、传统治疗和靶向治疗的优劣势等方面，对比两版指南的异同，分析2025版指南的主要更新及其对中国临床实践的潜在影响。一、MG的诊断与鉴别诊断（一）诊断依据 2025版指南在抗体检测方面，采用了重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识的推荐［5］，MG致病性抗体检测优先选择基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA）。CBA为半定量检测方法，可用放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay）方法监测MG患者抗体的动态演变过程。典型MG诊断相对容易，对于临床表现不典型的患者或者同时合并其他疾病者应谨慎诊断。因此，本次指南中首次提出无论是确诊或是疑似MG都需排除其他疾病，这一点非常重要。例如，抗体阴性MG（seronegative MG，SNMG）患者，尤其是疗效不佳者，需除外先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome，CMS）［6］；表现为单纯眼睑下垂和眼动障碍的患者，可以是眼肌型MG（ocular MG，OMG）或甲亢性眼病，而二者共病的情况亦不容忽视。（二）鉴别诊断临床中以眼睑下垂和球部症状起病的患者很少被误诊，孤立的垂头、双侧面肌无力、肢体远端无力、肢带肌无力以及孤立的复视/眼动障碍更容易被误诊为其他疾病［7］。全身型MG（generalized MG，GMG）患者往往处于疾病的高活动状态［6］，要重视对GMG患者的及时鉴别，对于有危象前状态“预警征”的患者更需要早期识别并积极救治［8］。对于OMG的鉴别诊断，除了2025版MG指南中列出的疾病，临床中还会遇到只表现为眼外肌受累的CMS和腱膜性眼睑下垂。后者的特点是持续性上睑下垂，上睑皱褶变宽或多重皱褶，上睑皮肤变薄，上眶区凹陷并下视时加重，但上睑提肌功能正常。腱膜性上睑下垂的病因可见于衰老、外伤、过度眼睑牵拉和长期戴硬性角膜接触镜间接损伤上睑提肌等［9］。二、MG的评估及其临床价值 2025版MG指南新增对MG疾病严重程度、疾病活动状态、药物疗效和MG患者生活质量评估。推荐使用MG日常生活活动能力量表（MG-Activities of Daily Living Profile，MG-ADL）结合定量MG量表（Quantitative Myasthenia Gravis，QMG）评估疾病的严重程度。2023年德国指南首次提出MG疾病活动状态的概念，其中高活动状态的定义为：尽管进行了充分的疾病修饰治疗和对症治疗：（1）在诊断后1年内，仍存在与日常生活相关的持续症状［≥美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）Ⅱb型］和（或）至少出现2次反复发作的严重病情恶化/肌无力危象，且需要治疗干预［静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换和免疫吸附疗法］；或（2）在过去1年内，仍存在与日常生活相关的持续症状（≥MGFAⅡa型）并出现严重的病情恶化/肌无力危象；或（3）与日常生活相关的持续性轻/中度症状（≥MGFAⅡa型）仍持续存在超过2年［4］。临床医生需要根据MG患者就诊时疾病的严重程度和活动状态进行个体化选择或调整相应的治疗方案。目前国际上通用重症肌无力生活质量15项量表（Myasthenia Gravis Quality of Life 15-Item Scale，MG-QOL15）/修订版重症肌无力生活质量15项量表（Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item Revised Scale，MG-QOL15R）评估患者的生活质量，以确定患者对症状改善和治疗的满意度。二者都包含15个条目，修正后的量表每个条目的评分由原来的5级简化为3级，使量表在临床应用中更加便捷［10, 11］。有些研究通过询问患者对自身病情的满意度或恢复程度来评价治疗效果，常用的工具包括患者可接受的症状状态（patient acceptable symptom states，PASS）和单一简单问题（single simple question，SSQ）。PASS的问题通常是：“考虑到重症肌无力对您的各种影响，如果未来几个月病情保持现状，您会对目前的状态感到满意吗？”而SSQ则通过一个简单的问题来评估患者的恢复程度：“您觉得自己恢复到了正常状态的百分之多少？［12］”这种患者自评方法有助于更直观地了解治疗效果和患者的感受。患者对治疗的满意度和良好的治疗效果正相关，而部分患者即使达到“最小症状表达（minimal symptom expression，MSE）”的水平仍不满意，他们渴望停药而不复发，这对未来的治疗提出了更高的挑战。三、MG的治疗和长程管理 2025版MG指南在治疗推荐方面相较于2020版实现了质的飞跃，充分体现了个体化治疗的原则。该指南不仅根据不同疾病活动性、不同状态和不同患者群体的特点，精准地制订了个性化的治疗策略，还为达标治疗和维持治疗提供了具体而明确的方法；同时，指南还强调了根据患者自身情况及治疗方案制订个体化的随访策略。这对指导临床医生对不同类型、不同时期就诊的MG患者治疗和长期随访都具有十分重要的临床指导价值。 MG患者的共同治疗目标是：尽快达到MSE，同时治疗相关不良反应（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级或泼尼松剂量≤5 mg/d；若有条件，建议启用快速起效疗法（IVIG、血浆置换、免疫吸附或者艾加莫德）尽快实现治疗目标。新版指南使用MSE（MG-ADL评分≤1分）替换2020版指南的微小表现状态（minimal manifestation status，MMS）评估病情，在临床应用中更具可执行性。（一）不同情景下MG的达标方案和维持方案 1.OMG：如果胆碱酯酶抑制剂治疗效果欠佳，为改善临床症状和降低继发全身转化风险，建议启用免疫抑制治疗［13, 14］。最新研究结果提示早期启动免疫治疗（症状发作后<255 d）可显著提高OMG患者达到MMS或更好状态的可能性［15］；而Benatar等［16］通过5例完成随机对照试验的患者发现，中位剂量泼尼松15 mg/d可使患者达到MMS，避免了大剂量激素相关不良反应。但是，对眼球固定/眼动障碍的患者，建议早期大剂量（1 000 mg/d）甲泼尼龙冲击治疗［17］，可使绝大多数患者尽快达到MSE。此外，若患者存在应用激素禁忌证或拒绝使用激素，也可单独使用非激素类免疫抑制剂硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或他克莫司［18, 19］。此外，OMG患者也可在出现眼部症状2年内接受胸腺切除术，可快速缓解症状，并可降低发展为GMG的风险［20］。在维持治疗中，如果糖皮质激素无法减量到≤10 mg/d，建议加用非激素类免疫抑制剂作为防止复发的维持治疗方案［21］。 2.GMG：（1）新发患者（症状出现在1年以内且未接受过免疫治疗），激素联合利妥昔单抗更有利于尽快达到最小疾病表现（minimal disease manifestations：QMG评分≤4分，泼尼松龙剂量≤10 mg/d，无需补救治疗）［22］。（2）轻中度的GMG患者推荐使用胆碱酯酶抑制剂的同时加用激素联合非激素类免疫抑制剂［23, 24］。上述药物足量足疗程尚未达到治疗目标或疾病状态仍有活动时，可升级为更强效的药物；艾加莫德、依库珠单抗和利妥昔单抗可用于乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体阳性患者［22，25, 26］；肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle specific tyrosine kinase，MuSK）抗体阳性患者建议选择利妥昔单抗或罗泽利昔珠单抗［27］。最新的系统回顾和荟萃分析结果也显示利妥昔单抗是一种安全有效的治疗MuSK型MG的药物，有助于患者实现MMS、完全稳定缓解或药物缓解，且严重不良事件发生率最低［28］。 SNMG患者的治疗原则同AChR抗体阳性患者，对于激素联合非激素类免疫抑制剂治疗后仍出现疾病进展的患者，可考虑使用利妥昔单抗［29］。鉴于抗体检测方法敏感性的限制或未知抗体的存在，临床中部分SNMG患者对艾加莫德效果好，艾加莫德针对SNMG患者的Ⅲ期临床试验也正在进行中［30］。若患者存在激素及非激素类免疫抑制药物使用禁忌证，根据个体化治疗的原则，可早期选择靶向生物制剂治疗。尽管依库珠单抗获批的适应证是难治性MG，依据其关键的Ⅲ期临床研究及真实世界研究，也可用于达标治疗［31, 32, 33］。 3.处于疾病高活动状态/病情短期内迅速加重的患者，或出现危象前状态“预警征”的患者［8］，应尽快启动高疗效的药物或快速起效疗法。AChR抗体阳性患者前者推荐艾加莫德、依库珠单抗和（或）利妥昔单抗治疗；后者推荐IVIG、血浆置换、免疫吸附［34, 35］或艾加莫德治疗；对于快速加重的MuSK抗体阳性患者，建议首选血浆置换或罗泽利昔珠单抗［27］。对于MuSK抗体分型存在IgG4以外的亚型（IgG1~3）［36］，也可考虑使用IVIG；对于SNMG患者则推荐使用IVIG、血浆置换或免疫吸附，因单抗类药物尚未获批适应证。 4.危象前状态和肌无力危象：危象前状态指患者在短期内（≤2周）出现延髓肌或呼吸肌相关症状明显进展，且符合MGFAⅣb型或QMG延髓肌单项评分为3分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分［8］；而肌无力危象（myasthenic crisis，MC）指病情快速恶化，出现呼吸功能不全，需要有创或者无创机械通气［37］。为避免危象前状态转化为MC，尽快启用快速起效疗法，不推荐使用大剂量激素冲击治疗，即使小剂量激素也会增加患者从危象前状态滑向MC的风险。而患者一旦插管，应用呼吸机辅助呼吸，停用溴吡斯的明，使用快速起效治疗，快速起效治疗疗效欠佳且患者病情允许时，建议联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗，有助于减少肌无力危象患者的通气持续时间，尽早停用呼吸机［38］。荟萃分析结果显示MC患者在接受艾加莫德治疗后，临床症状均显著改善，显示出良好的临床疗效，可能成为MC患者的有效治疗方法［39］。维持治疗：若达到治疗目标，溴吡斯的明可酌情减停；激素减量至≤5 mg维持或者停药，单独口服非激素类免疫抑制剂或者利妥昔单抗定期输注维持病情稳定状态。非激素类免疫抑制剂每3~6个月减量1次，减至最低剂量长期维持；利妥昔单抗500 mg，每6个月输注1次，非激素类免疫抑制剂及利妥昔单抗维持时间需依据患者复发风险、治疗相关不良反应等方面综合考虑，最终由医生和患者来共同决策。根据抗体类型，维持期也可继续接受艾加莫德、罗泽利昔珠单抗或依库珠单抗治疗［27，33，40］。当患者激素和非激素类免疫抑制剂同时应用，依据个体化病情酌情先减激素或者免疫抑制剂，如果激素不良反应不明显，也可先减免疫抑制剂，因其都有诱发肿瘤的风险［41］，建议使用最小剂量维持（如口服他克莫司1 mg/d或吗替麦考酚酯0.5 g/d）。（二）特殊MG群体的治疗 1.儿童及青少年MG（juvenile MG，JMG）：2025版指南推荐糖皮质激素仍是JMG的一线用药，相较于2020版的低剂量0.25 mg·kg-1·d-1维持，2025版指南提出了增量法，即泼尼松或泼尼松龙起始建议0.50 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过1.50 mg·kg-1·d-1，治疗原则是避免激素的长期使用，强调关注儿童长期治疗的发育安全性；若疗效不佳或出现不良反应，应尽早联合非激素类口服免疫抑制剂。此外，利妥昔单抗可减少JMG患者免疫抑制药物剂量和缓解症状，具有良好的耐受性和有效性［42］。胸腺切除术在JMG仍然谨慎推荐，仅限伴胸腺瘤或药物难治性病例。 2.妊娠期MG：妊娠期MG仍然明确溴吡斯的明和糖皮质激素相对安全，可在孕期及产后使用，IVIG和血浆置换是妊娠期安全的治疗方法，可用于MC。妊娠期禁用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和环磷酰胺（致畸风险）［43］，环孢素和他克莫司无明显致畸作用，但其与妊娠糖尿病和高血压、早产及低体重新生儿风险增加相关，使用期间需对患者进行密切监测［44］。对AChR抗体阳性难治性GMG孕妇，可考虑依库珠单抗，但临床安全性证据有限。 3.极晚发型MG：2019年有研究者首次提出极晚发型MG（very-late-onset MG，VLOMG）的概念［45］，即发病年龄≥65岁的MG患者。随着人口的老龄化，越来越多的研究关注VLOMG，因老年患者合并慢病较多，对药物的选择，需结合患者的一般情况及合并症，谨慎制订用药方案，避免过度免疫抑制。 Cortés-Vicente等［45］的研究发现，虽然VLOMG在发病时可能出现危及生命的事件，但在诊断和治疗得当的情况下，使用较少的免疫抑制剂即可获得良好的转归。另一研究亦证实了上述结果，VLOMG患者拥有良好的短期（6个月）及长期（24个月）预后，且对激素及免疫抑制剂反应良好［46］。新型免疫抑制剂如他克莫司、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗对老年人均有良好疗效［18，47, 48］。 4.难治性MG：2025版指南引入了德国MG基金会医学顾问委员会制订的难治性MG的评分表［49］，即当总评分≥20分表示MG处于难治状态。该评分表纳入了传统免疫抑制剂、利妥昔单抗、血浆置换或IVIG等不同疗法的剂量或疗程以及重症监护病房治疗时间，并且因不良反应而终止治疗也给予相应的赋值，临床使用可操作性强，因此建议临床推广，从而更好地对难治性MG患者进行精细化分类，便于临床管理。四、传统治疗和靶向治疗的优势和劣势随着糖皮质激素和非激素免疫抑制剂在MG患者中的应用，MG的死亡率大幅度下降，可使80%以上的患者临床症状缓解或改善，且治疗费用低［50］。这类药物针对MG发病机制的上游，如糖皮质激素主要通过抑制免疫反应、调节免疫细胞功能和影响免疫器官发挥作用；非激素类免疫抑制剂作用机制包括：抑制嘌呤合成，阻止细胞分裂，抑制T、B淋巴细胞增殖和抑制T细胞活化等减少自身抗体的产生。该类药物长期应用不可避免地产生各种毒副作用。近年来，治疗GMG的靶向生物制剂不断涌现。新药上市后的真实世界研究数据，为医生提供了丰富的循证支持，也为患者带来了更多治疗选择。目前针对MG发病机制下游的靶向生物制剂包括新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂（如艾加莫德、罗泽利昔珠单抗、巴托利单抗、nipocalimab）和补体C5抑制剂（依库珠单抗、瑞利珠单抗、zilucoplan）。针对发病机制上游的药物包括靶向B细胞治疗的药物（利妥昔单抗和泰它西普）和靶向细胞因子IL-6R的生物制剂（托珠单抗）。 FcRn拮抗剂通过阻断FcRn与IgG的结合，显著降低致病性IgG水平，因而起效迅速；补体C5抑制剂通过靶向结合补体蛋白C5，抑制C5裂解为C5a和C5b，并防止末端补体复合物C5b-9的形成，保护神经肌肉接头功能而快速起效。但因其针对MG发病机制的下游，通常作为辅助添加治疗可维持患者长期病情稳定［51］，对是否可调控上游B/浆细胞异常，恢复免疫稳态尚无证据支持。未来MG的治疗方向更倾向于针对不同靶点的组合式序贯免疫疗法，因此有学者提出免疫治疗三部曲：控制炎症、消除致病性免疫记忆细胞重置免疫系统和维持免疫稳态［52］。纵然靶向生物制剂有很多优点，MG需要长期甚至终身治疗，受到价格和用药便捷的限制，目前我国绝大多数患者尚无法长期使用靶向药物，仍需要使用传统药物稳固病情。对于GMG患者如何将二者有效结合使用，需要未来更多的循证医学证据支持。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法对于治疗MG具有高特异性和持久疗效的优势，也面临着细胞因子风暴、脱靶效应和技术难度高等挑战［53］。随着技术的不断发展和临床研究的深入，CAR-T/嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody receptor T cell，CAAR-T）疗法有望为MG患者带来新的治疗选择和希望。也期待国产创新药物不断涌现，降低医保和患者的治疗成本，使更多MG患者受益于靶向药物的治疗。五、疫苗接种建议MG患者优先接种灭活疫苗和重组蛋白疫苗。现有研究结果表明，多数疫苗不会显著增加MG病情恶化的风险。接种流感疫苗的研究结果显示，MG患者病情恶化的风险与对照组相比无显著差异［54］；COVID-19疫苗可显著降低重症感染及感染后MG病情恶化风险［55］。一项涵盖全球12项研究的荟萃分析结果显示，接种COVID-19疫苗后MG患者病情恶化的风险相对较低，因此鼓励病情控制良好的MG患者接种COVID-19疫苗［56］。总之，病情稳定的MG患者接种疫苗总体上利大于弊［57］，因此，建议在医生指导下个体化评估后按计划接种，以优化风险获益平衡。六、结语与展望《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》［4］在诊断精准化、治疗目标明确化、长周期管理及个体化治疗等方面有了显著进步。如何真正实现个体化精准治疗还有很长的路要走。构建全国多中心MG队列、数据库和样本库，促进真实世界研究网络形成，并可追踪生物制剂长期疗效与安全性；建立人工智能远程评估病情，提高临床评估的精确性［58］；建立远程监测平台提高患者依从性［59］。基于大语言模型整合临床数据和药物基因组学数据，开发人工智能模型预测治疗反应、并发症及复发风险，制订个性化治疗方案，真正实现医疗资源的优化配置和个性化诊疗，对实现MG患者全生命周期健康管理具有重要的现实意义。参考文献略

2025-11-16

·中国实用外科杂志

述评｜田文教授：重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治

田文教授【引用本文】田文，刘军言. 重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治[J]. 中国实用外科杂志,2025,45(9):979-984. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.09.03 重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治田文，刘军言中国实用外科杂志,2025,45(9):979-984 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.09.03 摘要少见类型甲状腺恶性肿瘤（包括甲状腺未分化癌、甲状腺髓样癌、原发性甲状腺淋巴瘤、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺低分化癌及甲状腺肉瘤）虽占所有甲状腺癌不足10%，却导致＞50%的甲状腺癌相关死亡，构成严峻的临床挑战。此类肿瘤具有侵袭性强、诊断困难、初诊转移发生率高、治疗手段有限及预后不良等特点。当前诊疗困境主要在于诊断延误、分期不精准以及治疗方案缺乏统一规范。尽管近年来随着靶向药物研发的推进及外科手术技术与理念的革新，部分病人的预后有所改善，但总体生存率的提升仍不显著。针对该类病人，应建立以外科为主导的多学科协作模式，并推动少见类型甲状腺恶性肿瘤全程规范化诊治体系的构建。未来研究应聚焦于开展更大规模、更高质量的临床研究，以深入阐明其临床特征，探讨靶向药物的应答与耐药机制，推动高选择性激酶抑制剂及免疫治疗药物的研发，从而提升疗效。基金项目：国家自然科学基金项目（No.82303414）作者单位：中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部甲状腺(疝)外科，北京100853 通信作者：田文，E-mail:tianwen301_cta01@163.com 近年来，分化型甲状腺癌（DTC）的规范化诊治体系已基本建立，其疗效获得显著提升。然而，甲状腺恶性肿瘤中仍有部分少见病理类型预后不良，包括甲状腺未分化癌（ATC）、甲状腺髓样癌（MTC）、原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）、甲状腺鳞状细胞癌（PSCCT）、甲状腺低分化癌（PDTC）及甲状腺肉瘤（PTS）。此类肿瘤侵袭性强、预后差，且受认知不足、诊断延误及缺乏规范化治疗手段等因素影响，病人健康常面临巨大挑战。改善生存结局的关键在于深入理解其临床、病理及分子特征，构建外科主导的规范化诊治体系，并积极推进靶向与免疫治疗。本文阐述其特点与研究进展，探讨其中关键问题，旨在为规范化诊治提供依据。 1 少见类型甲状腺恶性肿瘤的概述 1.1 ATC ATC是源自滤泡上皮的完全去分化肿瘤，约占所有甲状腺癌的0.8%，却导致＞50.0%的甲状腺癌相关死亡［1-2］。根据世界卫生组织（WHO）2022年第五版分类标准，ATC分为3个主要组织学亚型：肉瘤样型（以梭形细胞为主）、上皮样型（包含新归入的鳞状细胞癌亚型）及多形巨细胞型（含破骨样巨细胞）［3］。临床上以老年女性多见，典型表现为短期内快速增大的颈部固定肿块，常伴声音嘶哑、吞咽困难及呼吸困难等局部压迫症状，90.0%的病人在初诊时已出现远处转移［4］。其分子特征表现为基因组高度不稳定，TP53突变率高达50.0%～70.0%，TERT启动子突变率60.0%～70.0%，BRAF V600E突变见于25.0%～45.0%的病例［5-6］。值得注意的是，WHO内分泌与神经内分泌肿瘤分类已将PSCCT明确归为ATC的上皮样亚型。PSCCT极为罕见，仅占所有甲状腺肿瘤的0.2%～1.0%，多见于50～60岁中老年病人。其侵袭性极强，病程进展迅速且预后不良，常侵犯气管、食管及颈部大血管，确诊后生存期通常＜1年。诊断需依赖内镜及免疫组化（IHC）与转移性鳞癌严格鉴别［7-8］。 1.2 MTC MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞），约占甲状腺恶性肿瘤的1.6%，却导致约13.4%的甲状腺癌相关死亡［2，9］。多数MTC可分泌降钙素和癌胚抗原（CEA），二者是诊断及疗效监测的重要血清学标记物，但仍有部分病人血清降钙素水平正常，易致误诊。约75.0%的MTC为散发性，多表现为单发甲状腺结节；25.0%为遗传性，与多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2A/MEN2B）或家族性MTC（FMTC）相关，由RET基因胚系突变驱动［10］。MTC确诊时颈部淋巴结转移发生率高达50.0%，是影响预后的重要因素。Ⅳ期病人10年生存率仅21.0%～46.0%，而Ⅰ期（局限性病变）可达98.0%～100.0%［9］。 1.3 PTL PTL定义为原发于甲状腺的结外淋巴瘤，占甲状腺恶性肿瘤的1.0%～5.0%，占全身结外淋巴瘤的1.0%～2.5%，年发病率约为2/100万［11-12］。其病理类型绝大多数（＞95.0%）为非霍奇金B细胞淋巴瘤，主要亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，占比＞50.0%）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤，占比10.0%～30.0%）［12］。T细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤在甲状腺中极为少见。PTL与桥本甲状腺炎显著相关，桥本甲状腺炎病人罹患PTL的风险较普通人群升高40.0～80.0倍［13］。PTL多见于60岁以上女性，典型表现为短期内甲状腺迅速肿大，常伴呼吸困难、吞咽困难等局部压迫症状，而全身“B症状”（发热、盗汗、体重减轻）相对少见，仅约10.0%的病人出现［12］。鉴于PTL与ATC在临床表现上相似，但治疗策略和预后差异显著，快速准确诊断尤为关键。 1.4 PDTC 在WHO 2022分类中，PDTC被正式归类为“高级别滤泡细胞来源非间变性癌”，占甲状腺癌的0.3%～8.0%［14］。PDTC起源于滤泡细胞的肿瘤性转化，肿瘤细胞失去典型的滤泡状生长模式，呈现介于DTC与ATC之间的中间特征。其3、5、10及20年疾病特异性生存率分别为89.0%、76.0%、60.0%和35.0%，33.0%～48.0%的病人会发生远处转移［15-16］。PDTC具有显著侵袭性，5年无病生存率仅49.4%，远处转移发生率可达85.0%，常见部位为肺、骨及脑［14］。确诊时，PDTC常表现为快速生长的颈部包块，部分病人可能已出现气管或食管受压症状，如呼吸困难、吞咽障碍及声音嘶哑［17］。 1.5 PTS PTS是起源于甲状腺间叶组织的罕见恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的0.01%～1.50%［18］。其组织学亚型多样，常见类型包括血管肉瘤（20.4%）、恶性血管内皮瘤（16.3%）、未分化多形性肉瘤（14.1%）、平滑肌肉瘤（11.3%）及纤维肉瘤（9.2%）。PTS病理诊断具有高度挑战性，临床多表现为快速进展的无痛性颈部肿块，肿瘤常广泛侵犯喉、气管、食管及颈部大血管。其淋巴结转移发生率较低（约6.0%），远处转移则多见于肺和肝。 2 少见类型甲状腺恶性肿瘤规范化诊治体系仍需构建与DTC相比，少见类型甲状腺恶性肿瘤预后较差，初诊时远处转移发生率较高，淋巴结受累更为常见，肿瘤体积更大，且对放射性碘的摄取能力显著减弱。该类肿瘤普遍存在诊断复杂、分期不精准及治疗标准化不足等问题，规范化诊治体系亟需进一步完善。少见类型甲状腺恶性肿瘤的有效治疗依赖于快速、准确的诊断，尤其是伴颈部肿块快速增大的病人，选择合适的诊断策略尤为关键。超声检查为首选影像学方法，但多数缺乏特异性征象。细针穿刺细胞学（FNAC）是大部分甲状腺结节的首选病理学诊断方法，但其对PTL的敏感度仅48.0%［12］，且与桥本甲状腺炎的鉴别较为困难。有研究报道，FNAC对PSCCT的阳性预测值（PPV）＜0.33，＞50.0%的PSCCT病人FNAC结果被误诊为甲状腺乳头状癌或归为“无法诊断”类别［19］。此外，FNAC对ATC的诊断价值亦有限。因此，对于疑诊ATC而FNAC结果不明确者，建议行粗针穿刺或切开活检并结合IHC检测［4］。其典型IHC表现为Ki-67常＞30.0%，AE1/AE3及PAX-8常阳性，而TTF-1和Tg多为阴性（除非并存DTC）。 FNAC是诊断MTC的重要手段，但因MTC细胞可呈上皮样（易误诊为DTC）、梭形（易误诊为肉瘤）或浆细胞样（易误诊为浆细胞瘤）等形态，必要时需补充穿刺洗脱液降钙素检测［20］。PSCCT确诊困难，需依赖组织病理学检查，并通过IHC与其他部位转移性鳞癌鉴别。在明确PSCCT诊断前，必须首先排除甲状腺转移性鳞癌的可能，食管镜、支气管镜、喉镜及胸部CT在鉴别PSCCT与继发性鳞癌中至关重要。PDTC通常需组织学检查确诊。WHO建议其病理诊断应符合都灵共识标准：（1）存在实体/小梁/岛状生长模式。（2）缺乏乳头状癌典型核特征。（3）具备以下三项之一：核扭曲、核分裂像≥3个/10 HPF或肿瘤坏死。PTS的病理学特征与ATC梭形细胞亚型高度相似，极易误诊，其诊断金标准为组织病理学检查联合IHC［18］。可见，精准诊断对少见类型甲状腺恶性肿瘤至关重要，合理选择诊断路径有助于避免重复穿刺或切开活检，缩短确诊时间，为早期启动治疗创造条件。一旦疑诊少见类型甲状腺恶性肿瘤，除超声及病理学诊断外，还需进行颈部及全身疾病状态的详细评估。对ATC病人，推荐行胸部/腹部/盆腔CT、脑MRI及骨转移评估［骨扫描、18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）或MRI］。若条件允许，全身18F-FDG PET检查可更高效且全面地发现转移灶，亦适用于治疗后的疗效监测。增强CT或MRI在评估肿瘤局部侵犯范围（如气管、食管、颈动脉包绕）方面至关重要，直接影响手术可切除性判断［4，18］。对于MTC病人，18F-氟代多巴正电子发射断层显像（18F-DOPA PET）检查准确性较高，另有研究结果表明，68Ga-DOTATATE正电子发射计算机断层扫描（68Ga-DOTATATE PET/CT）在识别MTC骨转移方面显示出一定优势［21］，但尚未广泛应用于临床。手术治疗仍是大部分少见类型甲状腺恶性肿瘤治愈的关键，但手术时机及范围缺乏统一规范。对ATC病人，手术适用于ⅣA期（局限于甲状腺）及部分ⅣB期（局部区域性疾病）且可实现R0/R1切除者。广泛侵犯的ⅣB期及ⅣC期（远处转移）病人手术通常不能带来生存获益，根治性操作（如喉切除、血管切除）因并发症风险过高，应尽量避免［4，22］。对MTC病人，手术是局限性MTC的首选治疗方式，全甲状腺切除联合中央区淋巴结清扫可获得较高治愈率［23-25］，但预防性侧颈淋巴结清扫的指征尚不统一［23，26］。部分学者认为，促纤维间质反应阴性且包膜完整的散发性MTC，其转移潜能可能较低，或可避免侧颈淋巴结清扫［27］，但该观点仍需大样本研究进一步验证。对于PTL，手术仅限于诊断性活检或处理严重压迫症状，不作为根治手段［18］。由于PSCCT病例罕见，目前缺乏标准化治疗方案，多采用根治性手术切除联合术后放疗，但扩大切除并未显著改善生存。无法行根治性手术的病人可选择放疗［7］，但PSCCT对化疗通常不敏感。已有研究结果显示，手术联合靶向及免疫治疗可使部分PSCCT病人获益［28］，但尚需进一步验证。PTS的核心治疗方式仍为手术，但单纯部分切除后复发率高。放疗可用于术后切缘阳性或无法切除者，然而即便联合辅助治疗，大多数PTS病人确诊或术后生存期仍仅为数月［18］。除PTL外，化疗在其他少见类型甲状腺恶性肿瘤中疗效有限，缺乏统一共识。细胞毒性化疗多作为ATC靶向治疗的过渡方案，以避免延误治疗。传统化疗对转移性MTC疗效甚微，缓解率仅10.0%～20.0%［29］。目前多数MTC指南指出，化疗缺乏证据支持，仅作为激酶抑制剂无效时的备选方案［23］。PTL治疗中，放疗及化疗为首选，手术多限于活检或缓解气道压迫。研究结果显示，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙）可显著改善病人总生存率，部分病人在治疗后16.0～25.0个月达到完全缓解［30］。化疗在PTS中主要用于侵袭性亚型、转移灶或不可切除病例，但疗效有限，且缺乏标准化方案［18］。对PSCCT及PDTC，化疗效果不佳且毒副反应显著。放射性碘治疗仅对部分PDTC有效，不推荐用于ATC、MTC及PTL。近年来，随着对发病机制及基因改变的深入研究，多种靶向药物相继应用于临床。研究结果证实，达拉非尼联合曲美替尼对BRAF V600E突变型ATC疗效满意［客观缓解率（ORR）为69.0%］且毒性可控，该方案已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准［31］。卡博替尼与凡德他尼是FDA批准的MTC靶向药物［32］；第二代选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼可更特异、更高效地抑制RET［33-34］。研究结果显示，塞普替尼组12个月无进展生存期（PFS）为86.8%，显著高于对照组的65.7%［35］；塞普替尼在未接受卡博替尼/凡德他尼治疗的MTC病人中ORR为82.5%，在初治MTC病人中ORR可达95.8%［36］。2020年FDA批准塞普替尼和普拉替尼用于RET突变MTC的系统治疗，但2023年6月普拉替尼因Ⅲ期AcceleRET研究可行性问题撤回该适应证。目前，塞普替尼仍是RET突变MTC的一线治疗选择。PDTC的靶向治疗需根据具体突变情况选择；靶向治疗在PTS及PTL中的疗效尚待进一步研究。需注意，靶向药物治愈率低，可能导致不良事件，且最终多出现获得性耐药。有学者提出，由于新一代靶向药物耐受性改善，可考虑在肿瘤负荷较低阶段更早期启动治疗，以获得更佳疗效。少见类型甲状腺恶性肿瘤进展迅速，治疗时机与策略对病人预后影响显著，但目前认识不足，缺乏统一的规范和全程管理体系。尽管随着靶向药物研发与手术技术进步，部分病人预后有所改善，但总体生存率提升仍不显著。规范化诊治应建立以外科医师为主导的MDT模式。外科医师作为病人首诊接诊者与治疗决策核心，应整合内分泌科、肿瘤科、放疗科、病理科、影像科、核医学科、心理科及营养科等专家意见，快速达成精准诊断与个体化治疗方案。同时，因根治性手术仍是治愈关键，外科医师需精准把握手术时机并评估手术效果；在病人接受化疗、放疗或靶向治疗期间，还应持续监测疗效与反应。此外，规范化诊治体系需强调“全程性”，包括精准的初诊评估、规范的围手术期管理、恰当的术后辅助治疗（如靶向治疗、放疗、促甲状腺激素抑制）、长期随访监测及对复发与转移的早期识别和干预。这些环节均需外科医师的积极参与。 3 进展与展望近年来，随着对少见类型甲状腺恶性肿瘤发病机制及分子特征的深入理解，多种靶向药物的开发与应用为病人提供了新的治疗选择与希望。达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中展现出优势，提示多激酶抑制剂（multi-kinase inhibitor，MKI）与特定驱动突变抑制剂的联合策略具有潜力，亦提示未来可探索不同MKI或MKI与其他靶向药物的联合治疗方案［37］。安罗替尼为我国自主研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在我国获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、MTC及软组织肉瘤等适应证。Li等［38］的Ⅱb期试验结果显示，安罗替尼较安慰剂可显著延长晚期MTC病人的中位PFS，并提高ORR。Zheng等［39］的研究结果表明，基于安罗替尼的ATC化疗方案实现60%的ORR和25.1周的中位PFS，提示安罗替尼有望成为ATC治疗的新选择。此外，免疫治疗的进展亦带来新机遇。乐伐替尼联合帕博利珠单抗在转移性ATC及部分PDTC中实现66%的完全缓解率，ATC病人的中位PFS达16.5个月［40］。Capdevila等［41］开展的spartalizumab（PD-1抑制剂）Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示：42例病人总体ORR为19%，其中程序性死亡配体1（PD-L1）阳性病人ORR达29%（8/28例），而PD-L1阴性组为0。部分MTC可能高表达PD-L1，提示帕博利珠单抗具有潜在价值［42］，但其在MTC中的证据仍有限。鉴于程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1表达差异及个体异质性会显著影响疗效，个体化检测与治疗策略尤为重要。总体而言，免疫检查点抑制剂的适用人群筛选、最佳联合方案及个体化策略仍需进一步验证。目前正在研发的新一代RET抑制剂有望克服既往耐药突变。Vepafestinib（TAS0953/HM06）为新型、高选择性、ATP竞争性RET抑制剂，可有效抑制常见耐药突变（包括RETL730、RETV804及RETG810），且具有较好的血脑屏障穿透能力与脑组织分布浓度，为MTC颅内转移灶的控制提供潜在优势［43］。BOS172738为强效高选择性RET抑制剂，临床前研究结果显示其对多种致癌性RET变异（包括野生型RET、M918T、V804L/V804M点突变及RET融合）均具有显著抑制活性，提示其具备克服关键耐药突变的潜在价值。TPX-0046为RET/SRC抑制剂，能够抑制RET激酶域可能发生的耐药突变，同时通过抑制SRC阻断在RET抑制剂治疗期间观察到的SRC驱动耐药［44］。此外，肽受体放射性核素治疗（PRRT）在转移性神经内分泌肿瘤中显示出疗效，现正积极应用于MTC研究［45］。对于无BRAF突变的ATC病人，目前治疗选择有限。仅少部分携带特定基因改变（如NTRK、ALK及RET融合）的病人可能从靶向治疗中获益。有研究报道，拉罗替尼在7例NTRK突变ATC中有2例显示疗效，缓解持续时间分别为3.7个月和10.2个月［46］。PI3K/Akt/mTOR通路相关基因在30%～40%的ATC病例中存在突变，但迄今尚无研究评估哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如依维莫司）在携带PI3K/Akt/mTOR突变ATC病人中的作用。精准筛选可能从mTOR抑制中获益的人群并开展临床研究十分必要。由于发病率低、样本量小，少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治仍面临挑战，亟需开展更大规模、更高质量的临床研究，以更好评估临床特征并制定完善的诊疗规范。总之，更深入的肿瘤基因组与分子特征分析有助于识别未知致癌驱动因素，推动针对TERT、TP53等基因的新型抑制剂研发。特异性更高的肿瘤标记物开发及现有标记物（如降钙素倍增时间）的优化应用，将促进初始手术范围、影像学分期、风险分层与监测策略的精细化。新型靶点（如非编码RNA）及创新靶向药物的开发意义重大，亟需加速推进新药研发与临床转化。分子谱分析技术的进步将助力对MKI应答与耐药机制的研究，并催化高选择性激酶抑制剂的开发，为不可切除或转移性疾病带来希望。免疫治疗新策略仍在探索中，如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、癌症疫苗或抑制肿瘤微环境中巨噬细胞募集等。跨学科与国际协作正突破罕见病研究的限制，加速临床试验进程。可预见，随着治疗选择不断成熟，个体化诊疗将逐步实现，从而改善病人预后。 4 结语少见类型甲状腺恶性肿瘤总体疗效有限，预后仍差，其主要难点在于诊断复杂、分期不准及缺乏规范化治疗。改善结局需依托外科主导的多学科协作，建立覆盖全程的规范化管理，并合理整合靶向与免疫治疗。未来应重点推进高质量临床研究，深入阐明发病与耐药机制，探索新靶点和创新疗法，加强跨学科与国际合作，以期逐步提升病人生存与预后。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明刘军言负责文献查询、初稿撰写及英文部分翻译；田文负责文章结构构思及全文审校参考文献（在框内滑动手指即可浏览）［1］ Maniakas A，Dadu R，Busaidy NL，et al.Evaluation of overall survival in patients with anaplastic thyroid carcinoma， 20002019［J］.JAMA Oncol，2020，6（9）:1397-1404.DOI:10.1001/jamaoncol.2020.3362. ［2］ Noone AM，Howlader N，Krapcho M，et al. 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免疫疗法

2025-11-15

·用药优化

格菲妥单抗注射液（高罗华®）说明书

格菲妥单抗注射液（高罗华®）【药品说明书】【通用名称】格菲妥单抗注射液【商品名称】中文：高罗华®；英文：Columvi® 【英文名称】Glofitamab Injection 【汉语拼音】Gefeituo Dankang Zhusheye 【成份】活性成份：格菲妥单抗格菲妥单抗是一种在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）悬浮培养物中表达的重组人源化双特异性（CD20/CD3）抗体。辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、D-蔗糖、聚山梨酯 20。【性状】本品为不含防腐剂、无色、澄清溶液。【适应症】本品单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。基于一项单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。【规格】10mg (10ml)/瓶【用法用量】一般注意事项如需使用任何其他生物制品替代本品，需征得处方医生的同意。格菲妥单抗仅应在具有癌症患者治疗经验且可提供适当医疗支持措施以管理细胞因子释放综合征（CRS）相关重度反应的医务人员的指导和监督下使用。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后 8 小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备 CRS 治疗需要（参见【注意事项】）。奥妥珠单抗预处理所有患者必须在第1周期第1天（格菲妥单抗治疗开始之前7天）接受1000mg 奥妥珠单抗单剂给药（参见表 2 和“延迟或遗漏给药”）。这是为了消耗外周血和淋巴组织中的 B 细胞，以降低 CRS 的风险。奥妥珠单抗应以50mg/h的速率静脉输注给药。输注速率可每30分钟增加50mg/h，直至达到最高速率 400mg/h。有关奥妥珠单抗的制备、给药（包括输注前前驱用药）和不良反应管理的完整信息，参见奥妥珠单抗说明书信息。预防性用药和前驱用药细胞因子释放综合征预防治疗患者应在充分水化后给予格菲妥单抗。表 1 概括了用于降低 CRS 风险（参见【注意事项】）的前驱用药。表 1.用于降低细胞因子释放综合征风险的格菲妥单抗输注前前驱用药 a 20mg 地塞米松或 100mg 泼尼松/泼尼松龙或 80mg 甲泼尼龙。 b 例如，1000mg 对乙酰氨基酚/扑热息痛。 c 例如，50mg 苯海拉明。推荐剂量格菲妥单抗给药为第 1 周期阶梯剂量递增给药方案（旨在降低 CRS 风险），直到推荐剂量 30mg。每个周期为 21 天。第 1 周期：在第 1 周期第 1 天完成奥妥珠单抗预处理后，必须按照阶梯剂量递增给药方案静脉输注格菲妥单抗，第 8 天给予本品 2.5mg，第 15 天给予本品10mg。第 2~12 周期：每个周期第 1 天给予本品 30mg。具体阶梯剂量递增给药方案（包括给药剂量和输注持续时间），详见表 2。表 2.格菲妥单抗单药治疗给药方案 a 每个给药周期为 21 天。 b 参见上述“奥妥珠单抗预处理”。 c 对于在上一剂格菲妥单抗给药时发生 CRS 的患者，输注持续时间可延长至 8 小时（参见表 3 和【注意事项】）。 d 如果患者既往输注耐受良好，可根据主诊医生的判断，采用 2 小时输注。如果患者在上一剂给药后发生 CRS，则输注持续时间应维持在 4 小时。输注后监测必须监测所有患者在输注期间和完成首剂格菲妥单抗（第 1 周期第 8 天2.5mg）输注后至少 10 小时内的潜在 CRS 体征和症状。应对既往给药后发生≥2 级 CRS 的患者在输注完成后进行监测（参见表 3）。必须告知所有患者关于 CRS 的风险、体征和症状，并建议在发生 CRS 体征和症状时立即联系医务人员。治疗持续时间患者应接受本品共 12 个周期治疗，除非疾病进展或出现不可管理的毒性。延迟或遗漏给药阶梯剂量递增给药期间（每周给药）：采用奥妥珠单抗进行预处理后，如果格菲妥单抗 2.5mg 剂量给药延迟超过 1周，则需重新进行奥妥珠单抗预处理。在格菲妥单抗 2.5mg 或 10mg 剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔为 2 周至 6 周，则重新给予末次可耐受剂量的格菲妥单抗并恢复原计划的阶梯剂量递增给药。在格菲妥单抗2.5mg 或10mg 剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔超过 6周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理，并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表 2 中的第 1 周期）。第 2 周期及以后（30mg 剂量）：如果两个周期之间的格菲妥单抗停药间隔超过 6 周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表 2 中的第 1 周期），然后恢复原计划的治疗剂量（30mg 剂量）。格菲妥单抗的制备和给药制备格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。详见“使用、处理和处置的特别说明”。给药格菲妥单抗仅可采用静脉输注给药。必须采用专用输液管静脉输注格菲妥单抗。格菲妥单抗不得以静脉推注方式给药。格菲妥单抗不得与其他药物混合。剂量调整不建议降低格菲妥单抗的剂量。细胞因子释放综合征的管理应根据临床表现来识别细胞因子释放综合征（参见【注意事项】）。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。如果怀疑发生 CRS，应根据表 3 中基于美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级的 CRS 管理建议进行管理。表 3.CRS ASTCT 分级和管理指南 a 美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准。 b 如需要，输注持续时间最长可延长至 8 小时（参见表 2）。 c 皮质类固醇（例如 10mg IV 地塞米松、100mg IV 泼尼松龙、每日 1~2mg/kg IV 甲泼尼龙或等当量药物）。 d 托珠单抗 8mg/kg IV（不超过 800mg）。 e 第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后，5.2%的患者发生≥2 级 CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为 26.2 小时（范围：6.7~144.2 小时）。 f 1 例患者（0.8%）在第 2 周期第 1 天接受格菲妥单抗 30mg 给药后发生≥2 级 CRS，至事件发生时间（从输注开始）为 15.0 小时。 g CPAP：持续气道正压通气 h BiPAP：双相气道正压通气特殊人群剂量说明肝功能不全：对于轻度肝功能不全（总胆红素>正常值上限[ULN]且≤1.5 倍 ULN，或天门冬氨酸氨基转移酶[AST] >ULN）患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能不全患者中对格菲妥单抗进行专门研究（参见【临床药理】）。肾功能不全：轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率[CrCL] 30 至<90ml/min）患者无需调整格菲妥单抗剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究（参见【临床药理】）。老年人：≥65 岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【临床药理】）。儿童：尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。使用、处理和处置的特别说明稀释说明格菲妥单抗不含防腐剂，仅供一次性使用。格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。给药前目视检查格菲妥单抗药瓶中是否存在微粒或变色。格菲妥单抗是一种无色、澄清溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见异物，则应丢弃该瓶药物。使用无菌针头和注射器从输液袋中抽取所需体积的 0.9%或 0.45%氯化钠溶液（参见表 4）并丢弃。使用无菌针头和注射器从药瓶中抽取预期剂量所需体积的格菲妥单抗浓缩液，并置于输液袋中稀释（参见表 4）。丢弃药瓶中剩余未使用的药物。稀释后的最终药物浓度应为 0.1~0.6mg/ml。轻轻翻转输液袋混合溶液，以避免过度起泡。切勿振摇。检查输液袋中是否存在微粒，如有则予以丢弃。静脉输注开始前，输液袋内溶液应置于室温下储存。表 4.输注用格菲妥单抗的稀释方法配伍禁忌由于尚未对其他稀释剂进行检测，因此仅应使用0.9%或0.45%氯化钠溶液稀释格菲妥单抗。当以 0.9%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含有聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或非 PVC 聚烯烃的静脉输液袋能够相容。当以 0.45%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含 PVC 的静脉输液袋能够相容。在使用聚氨酯（PUR）、PVC 或 PE 产品接触表面的输液器以及含聚醚砜（PES）或聚砜的管路内滤膜时未观察到不相容现象。可选择使用管路内滤膜。未使用/过期药物的处置应尽量减少药物进入环境中。不应通过废水处置药物，应避免按生活垃圾处置药物。关于注射器和其他医用锐器的使用和处置，应严格遵守以下几点： • 针头和注射器不得重复使用。 • 将所有使用过的针头和注射器置于锐器盒（防穿刺一次性容器）中。任何未使用的药物或废弃材料应按照当地要求进行处置。【不良反应】临床试验安全性特征总结格菲妥单抗单药治疗约有 469 例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者在格菲妥单抗临床开发项目中接受了格菲妥单抗单药治疗。下述药物不良反应是基于 154 例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性 DLBCL（包括滤泡淋巴瘤转化的 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤和原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤）患者的安全性数据。这些患者在 NP30179 研究（一项开放性、多中心临床试验）中接受了中位 5 个周期（范围：第 1~13 周期）的格菲妥单抗单药治疗。最常见的不良反应（≥20%）为细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。 ≥2%的患者报告的最常见严重不良反应为细胞因子释放综合征（20.8%）、脓毒症（3.9%）、COVID-19（3.2%）、COVID-19肺炎（3.2%）和燃瘤反应（3.2%）。 6.5%的患者因不良反应永久停用格菲妥单抗。导致永久停用格菲妥单抗的最常见不良反应为 COVID-19（1.3%）和中性粒细胞减少症（1.3%）。临床试验中的药物不良反应汇总表按 MedDRA 系统器官分类列出了临床试验中的药物不良反应（表 5）。根据以下惯例确定每种药物不良反应的相应频率类别：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。表 5.接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性 DLBCL 患者中发生的药物不良反应 * 报告的 5 级不良反应包括脓毒症（1.3%）、COVID-19 肺炎（1.9%）和 COVID-19（1.9%）。 a 基于 ASTCT 共识分级。 b 包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。 c 包括贫血和血红蛋白降低。 d 包括血小板减少症和血小板计数降低。 e 包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。 f 包括发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性感染。 g 包括皮疹、瘙痒性皮疹、斑丘疹、皮炎、痤疮样皮炎、剥脱性皮炎、红斑、手掌红斑、瘙痒和红斑性皮疹。 h 包括胃肠出血、大肠出血和胃出血。 i 脊髓炎与 CRS 同时发生。 j 包括 COVID-19、COVID-19 肺炎、带状疱疹、流行性感冒和眼带状疱疹。 k 包括血管装置感染、细菌性感染、弯曲杆菌感染、胆道细菌感染、尿路细菌感染、难辨梭状芽胞杆菌感染、埃希菌感染和腹膜炎。 l 包括上呼吸道感染、鼻窦炎、鼻咽炎、慢性鼻窦炎和鼻炎。 m 包括脓毒症和感染性休克。 n 包括下呼吸道感染和支气管炎。 o 包括尿路感染和埃希氏菌性尿路感染。 p 包括食管念珠菌病和口腔念珠菌病。临床试验中特定药物不良反应描述细胞因子释放综合征 64.3%的患者发生任何级别 CRS（根据 ASTCT 标准），48.1%的患者报告了1 级 CRS，12.3%的患者报告了 2 级 CRS，2.6%的患者报告了 3 级 CRS，1.3%的患者报告了 4 级 CRS。无死亡 CRS 病例。除 1 例患者外，其余所有患者的 CRS均消退。1 例患者因为 CRS 而停用格菲妥单抗。在发生 CRS 患者中，CRS 的最常见表现包括发热（99.0%）、心动过速（26.3%）、低血压（23.2%）、寒战（14.1%）和缺氧（12.1%）。与 CRS 相关的 3 级或以上事件包括低血压（3.0%）、缺氧（3.0%）、发热（2.0%）和心动过速（2.0%）。 54.5%（79/145）的患者在第 1 周期第 8 天接受 2.5mg 格菲妥单抗给药后发生任何级别的 CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为 12.6 小时（范围：5.2~50.8 小时）；33.3%（45/135）的患者在第 1 周期第 15 天接受 10mg 给药后发生任何级别的 CRS，至事件发生的中位时间为 26.8 小时（范围：6.7~125.0 小时）；26.8%（34/127）的患者在第2周期第1天接受30mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为 28.2 小时（范围：15.0~44.2 小时）。第3 周期时有0.9%患者而第3 周期后有2%患者报告了CRS。 12.4%的患者在首次格菲妥单抗给药（2.5mg）后发生≥2 级 CRS，至事件发生的中位时间为 9.7 小时（范围：5.2~19.1 小时），中位持续时间为 50.4 小时（范围：6.5~316.7 小时）。第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后，≥2 级 CRS 的发生率降至 5.2%，至事件发生的中位时间为 26.2 小时（范围：6.7~144.2 小时），中位持续时间为 30.9 小时（范围：3.7~227.2 小时）。1 例患者（0.8%）在第 2 周期第 1 天接受格菲妥单抗 30mg 给药后发生≥2 级 CRS，至事件发生时间为 15.0小时，持续时间为 44.8 小时。第 2 周期后未报告≥2 级 CRS。在格菲妥单抗给药后发生 2 级或以上 CRS 的 25 例患者中，22 例（88%）接受了托珠单抗，15 例（60%）接受了皮质类固醇，14 例（56%）同时接受了托珠单抗和皮质类固醇。10 例患者（40%）接受了吸氧治疗。所有发生 3~4 级 CRS的 6 例（24.0%）患者均接受了一种血管加压药。第 1 周期第 8 天格菲妥单抗 2.5mg 给药后，接受地塞米松前驱用药的患者（N=39）与接受其他种皮质类固醇前驱用药的患者（N=106）相比，任何级别 CRS的发生率为 48.7% vs. 56.6%；1 级 CRS 的发生率为 38.5% vs. 43.4%；2 级 CRS的发生率为 7.7% vs. 9.4%；3 级 CRS 的发生率为 2.6% vs. 1.9%；4 级 CRS 的发生率为 0% vs. 1.9%。第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后（地塞米松前驱用药 N=36，其他种皮质类固醇前驱用药 N=99），任何级别 CRS 的发生率为 22.2% vs. 37.4%；1 级 CRS 的发生率为 22.2% vs. 30.3%；2 级 CRS 的发生率为 0% vs. 6.1%；3 级 CRS 的发生率为 0% vs. 1%。第 2 周期第 1 天格菲妥单抗 30mg 给药后（地塞米松前驱用药 N=32，其他种皮质类固醇前驱用药 N=95），任何级别 CRS的发生率为 6.3% vs. 33.7%；1级CRS的发生率为 6.3% vs. 32.6%；2级CRS的发生率为 0% vs. 1.1%。严重感染 18.2%的患者报告了严重感染。最常见严重感染（≥2%患者报告）为脓毒症（3.9%）、COVID-19 肺炎（3.2%）和 COVID-19（3.2%）。5.2%的患者报告了感染相关死亡（脓毒症、COVID-19 肺炎和 COVID-19 所致）。4例患者（2.6%）发生严重感染，同时发生3~4级中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症 37.7%的患者报告了中性粒细胞减少症（包括中性粒细胞计数降低），27.3%的患者报告了重度中性粒细胞减少症（3~4 级）。至首次中性粒细胞减少症事件发作的中位时间为 29 天（范围：1~203 天）。11.0%的患者发生了长期中性粒细胞减少症（持续时间超过 30 天）。大多数中性粒细胞减少症患者（79.3%）接受了 G-CSF 治疗。2.6%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。燃瘤反应 11.0%的患者报告了燃瘤反应，其中包括4.5%患者中的2 级燃瘤反应和2.6%患者中的3 级燃瘤反应。报告的累及头颈部淋巴结的燃瘤反应表现为疼痛，累及胸部淋巴结的燃瘤反应伴有胸腔积液引起的呼吸困难。多数燃瘤反应事件（16/17）发生在第1 周期，在第 2 周期后未报告燃瘤反应事件。至任何级别燃瘤反应发作的中位时间为 2 天（范围：1~16 天），中位持续时间为3.5天（范围：1~35 天）。没有患者因燃瘤反应而停用格菲妥单抗。肿瘤溶解综合征 2 例患者（1.3%）报告了肿瘤溶解综合征（TLS），这两例病例的严重程度均为 3 级。TLS 发作的中位时间为 2 天，中位持续时间为 4 天（范围：3~5 天）。免疫原性和所有治疗性蛋白质一样，本品可能具有免疫原性。在 NP30179 研究中接受格菲妥单抗单药治疗的大多数患者（94.6%，N=418）在基线时为抗药物抗体（ADA）阴性，且在整个格菲妥单抗治疗期间保持阴性。2 例患者（0.5%）在基线时呈 ADA 阴性，并在一个或多个给药后时间点呈 ADA阳性。3 例患者（0.7%）在基线和一个或多个给药后时间点均为 ADA 阳性。由于产生抗格菲妥单抗抗体的患者数量有限，因此无法得出免疫原性对疗效或安全性有潜在影响的结论。免疫应答的检测高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异度、样本处理、样本采集时间点、伴随用药和基础疾病。因此，比较格菲妥单抗抗药抗体发生率与其他产品抗药抗体的发生率可能会产生误导。实验室检查异常表 6 总结了 NP30179 研究中实验室检查异常在治疗中相对于基线的变化。表 6.格菲妥单抗单药治疗复发或难治性DLBCL发生率≥10%的3~4级实验室检查异常（较基线） a 百分比基于具有特定实验室参数基线值和至少一个基线后评估值的患者。 b 淋巴细胞减少 N=148；中性粒细胞减少 N=149；白细胞减少 N=150；低磷血症 N=149；高血糖症 N=146；高尿酸血症 N=142。 c 包括从基线时 0~2 级变为基线后≥3 级以及从基线时 3 级变为基线后 4 级。中国人群安全性结果总体而言，格菲妥单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。上市后经验不适用。【禁忌】已知对格菲妥单抗或其任何辅料过敏的患者禁用本品。参考奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定禁忌。【注意事项】一般事项参见奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定注意事项。为了提高生物制剂的可追溯性，应在患者文件中明确记录（或注明）使用产品的商品名和批号。细胞因子释放综合征在接受格菲妥单抗治疗的患者中已报告 CRS，包括有可能危及生命的反应。 CRS 的最常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。输注相关反应可能与 CRS 的表现在临床上无法区分。 NP30179 研究中有 64.3%患者发生任何级别的 CRS（ASTCT 标准）。3.9%的患者发生 3 级或 4 级 CRS。无致死性 CRS 病例。大部分 CRS 事件发生在格菲妥单抗首次给药后（参见【不良反应】）。为了减少 CRS 的发生，患者必须在开始格菲妥单抗治疗前 7 天接受奥妥珠单抗预处理，并接受镇痛/解热剂、抗组胺药和皮质类固醇等前驱用药（参见【用法用量】）。在第 1 周期和第 2 周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有 1 剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后 8 小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备 CRS 治疗需要。须在格菲妥单抗输注期间和首次输注完成后至少10小时内监测患者。有关监测的完整信息，参见【用法用量】。处方医生必须告知患者在任何时候出现 CRS体征或症状时应立即就医。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。应根据患者的临床表现和表 3 中提供的 CRS 管理指南对 CRS 进行管理（参见【用法用量】）。神经毒性在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有严重神经毒性的报告，包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）。 NP30179 研究中报告的神经毒性不良反应（任何级别）为头痛（9.7%）、意识模糊状态（1.9%）、嗜睡（1.3%）、震颤（1.3%）和脊髓炎（0.6%）。报告的 3级或以上神经系统不良反应包括嗜睡（0.6%）和脊髓炎（0.6%）（参见【不良反应】）。4.5%的患者发生了任何级别的 ICANS。格菲妥单抗与其他可引起头晕或精神状态改变的产品同时使用可能会增加神经毒性的风险。应优化合并用药并水化，以避免头晕或精神状态改变。采取适当的跌倒预防措施。监测患者是否出现神经毒性的体征和症状，评价并提供支持性治疗；根据严重程度，暂停或永久终止格菲妥单抗治疗。对出现神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）的患者进行及时评价，包括潜在的神经学评价。严重感染接受格菲妥单抗治疗的患者中已有发生严重感染（如脓毒症和感染性肺炎）的情况（参见【不良反应】）。格菲妥单抗不应该用于有活动性感染的患者。对于有慢性或复发性感染史的患者、患有容易导致感染的基础疾病的患者或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者，应慎用格菲妥单抗。应在格菲妥单抗治疗前和治疗期间监测患者是否出现可能的细菌、真菌和新的或再激活的病毒感染，并进行适当治疗。在发生活动性感染的情况下，应暂时停用格菲妥单抗，直至感染消退。应指导患者在出现提示感染的体征和症状时就医。目前已有在格菲妥单抗治疗期间出现发热性中性粒细胞减少症的报告。应评价发热性中性粒细胞减少症患者的感染情况，并积极进行治疗。燃瘤反应在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告。其临床表现包括局部疼痛和肿胀（参见【不良反应】）。与格菲妥单抗的作用机制一致，燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后 T 细胞进入肿瘤部位所致，表现可能类似于疾病进展。燃瘤反应并不意味着治疗失败或代表肿瘤进展。目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但是，在位于靠近气道和/或重要器官的巨大肿瘤的患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可导致损害和发病的风险增高。建议在接受格菲妥单抗治疗的患者中监测和评价关键解剖部位的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理。肿瘤溶解综合征在接受格菲妥单抗治疗的患者中报告了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见【不良反应】）。肿瘤负荷高、快速增殖肿瘤、肾功能不全或脱水患者发生 TLS 的风险更大。应通过适当的临床和实验室检查密切监测高风险患者的电解质状态、水合和肾功能。应考虑在输注格菲妥单抗前适当预防性使用抗高尿酸血症药物（例如别嘌呤醇或拉布立酶）和充分水化。 TLS 的管理可能包括：积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗。 CD20 阴性疾病接受格菲妥单抗治疗的 CD20-阴性 DLBCL 患者的可用数据有限，与 CD20-阳性 DLBCL 患者相比，CD20 阴性 DLBCL 患者的获益可能较少。应考虑与格菲妥单抗治疗 CD20 阴性 DLBCL 患者相关的潜在风险和获益。免疫接种尚未研究格菲妥单抗治疗期间或治疗后接种活疫苗的安全性。格菲妥单抗治疗期间不建议接种活疫苗。胚胎、胎儿毒性基于其作用机制，当在妊娠女性中用药时，格菲妥单抗可能会对胎儿造成伤害。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后 2 个月内采取有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。药物滥用与药物依赖性格菲妥单抗不存在滥用和依赖的可能性。驾车和操作机器的能力格菲妥单抗对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。应建议出现CRS 症状（发热、心动过速、低血压、发冷、缺氧）和神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）症状的患者在症状消退前不要驾驶车辆或操作机器。【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育能力的女性和男性避孕有生育能力的女性患者必须在治疗期间以及格菲妥单抗末次给药后至少 2个月内使用高效避孕方法。孕妇目前尚无孕妇使用格菲妥单抗的数据。必须指导有生育能力的女性患者在接受格菲妥单抗治疗期间避免妊娠。格菲妥单抗是一种免疫球蛋白 G（IgG）。已知 IgG 可透过胎盘。基于其作用机制，妊娠女性使用格菲妥单抗可能会导致胎儿B 细胞耗竭。对于接受格菲妥单抗治疗的女性患者，应告知可能会伤害胎儿。如果发生妊娠，应建议女性患者联系主诊医生。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。尚未在动物中进行本品的生育力研究（参见【药理毒理】）。临产和分娩尚未确定在临产和分娩期间使用格菲妥单抗的安全性。哺乳期妇女尚不清楚格菲妥单抗是否经人乳分泌。尚未进行研究以评估格菲妥单抗对产奶量的影响以及乳汁中是否存在格菲妥单抗。已知人 IgG 存在于乳汁中。尚不清楚哺乳期婴儿是否可吸收格菲妥单抗并发生不良反应。应建议女性在格菲妥单抗治疗期间和格菲妥单抗末次给药后 2 个月内停止哺乳。【儿童用药】尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。【老年用药】在 NP30179 研究中有 84 例≥65 岁的既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性 DLBCL 患者接受了研究用药治疗，占所有暴露人数的 54.5%。未观察到≥65 岁的患者与 65 岁以下患者之间格菲妥单抗的安全性或有效性存在差异。≥65 岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【用法用量】和【临床药理】）。【药物相互作用】尚未进行临床药物相互作用研究。预计不会有药物通过细胞色素 P450 酶、其他代谢酶或转运蛋白与格菲妥单抗发生相互作用。进行了基于生理学的药代动力学建模，以估计由格菲妥单抗诱导白介素-6（IL-6）水平一过性升高引起并可能影响 CYP 活性的潜在药物相互作用的程度。建模结果表明，一过性 IL-6 水平升高对 CYP 活性的抑制作用幅度<50%。此外，预计 CYP3A4、CYP1A2 和 CYP2C9 底物的暴露量变化小于或等于 2 倍。在合并使用 CYP450 底物（尤其是治疗指数较窄的药物[例如，华法林、环孢素]）的患者中，格菲妥单抗前两次给药（即第 1 周期第 8 天和第 15 天）后 1周内的药物相互作用风险最高。在开始格菲妥单抗治疗时，应考虑对正在使用治疗指数较窄的 CYP450 底物的患者进行密切监测，避免合用药物浓度波动引起毒性等不良事件。【药物过量】在临床试验中无格菲妥单抗用药过量的经验。【临床药理】作用机制格菲妥单抗是一种双特异性单克隆抗体，与在 B 细胞表面上表达的 CD20 二价结合（高亲和力），与在 T 细胞表面上表达的 T 细胞受体复合物中的 CD3 单价结合。格菲妥单抗通过与 B 细胞上的 CD20 和 T 细胞上的 CD3 同时结合而介导免疫突触形成，以及随后强效 T 细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，导致表达 CD20 的 B 细胞溶解。药效学在 NP30179 研究中，84%（84/100）的患者在接受奥妥珠单抗预处理前已出现 B 细胞耗竭（<70 个细胞/μL）。在格菲妥单抗治疗开始前，奥妥珠单抗预处理后 B 细胞耗竭增加至 100%（94/94），并在格菲妥单抗治疗期间保持较低水平。在第 1 周期（阶梯剂量递增）格菲妥单抗输注后 6 小时观察到血浆 IL-6 水平一过性升高，在输注后 20 小时仍保持较高水平，并在下一次输注前恢复至基线水平。药代动力学非房室分析表明，格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到最高水平（Cmax），并以双指数方式降低。在所研究的剂量范围（0.005~30mg）内，格菲妥单抗的药代动力学呈线性和剂量比例关系，且与时间无关。吸收格菲妥单抗静脉输注给药。格菲妥单抗在输注结束时达到峰浓度（Cmax）。分布在 IV 给药后，中央分布容积为 3.33L，接近血清总体积。外周分布容积为2.18L。代谢尚未直接研究格菲妥单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢清除。消除通过具有两个房室以及非时间依赖性清除率和时间依赖性清除率的群体药代动力学模型描述了格菲妥单抗血清浓度-时间数据。模型模拟的格菲妥单抗非时间依赖性清除率为 0.602L/天，模型模拟的格菲妥单抗的初始时间依赖性清除率为 0.396L/天，随时间推移呈指数衰减（Kdes 约0.445/天）。群体药代动力学模型基于稳态清除率（即时间依赖性清除降低至可忽略不计后）模拟的格菲妥单抗半衰期为 6.54 天。中国患者的药代动力学在一项开放标签的单臂 I 期研究（YO42610）中评估了在中国 3L+DLBCL 患者中静脉注射格菲妥单抗的药代动力学（PK）特征。通过非房室分析（NCA）模型来评价中国患者 PK 数据是否与非中国患者中的格菲妥单抗 PK 数据一致。格菲妥单抗在 YO42610 和 NP30179 关键队列之间显示相似的 PK 特征。表 7 总结了研究 YO42610 和研究 NP30179 的格菲妥单抗的暴露量指标对比。表 7.研究YO42610和研究NP30179（2.5/10/30 mg 给药方案）之间的暴露量指标比较数值用中位数（几何均值）表示。AvgROD1=平均格菲妥单抗受体占有率（第1天），AvgRO%C1+C2=平均格菲妥单抗受体占有率（第 1 周期+第 2 周期），AUCD1=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第 1 天），AUCC1+C2=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第 1 周期+第 2 周期），CmaxD1=格菲妥单抗峰浓度（第 1 天），CmaxC1+C2=格菲妥单抗峰浓度（第 1 周期+第 2 周期）。特殊人群中的药代动力学儿童人群目前尚未在儿童患者中开展格菲妥单抗的药代动力学研究。老年人群基于群体药代动力学分析，在 65 岁及以上患者与 65 岁以下患者之间未观察到格菲妥单抗暴露量差异。肾功能不全群体药代动力学分析表明，肌酐清除率不会影响格菲妥单抗的药代动力学。轻度或中度肾功能不全（CrCL 30 至<90ml/min）患者的格菲妥单抗药代动力学与肾功能正常患者相似。对于轻度或中度肾功能不全患者，无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。肝功能不全群体药代动力学分析表明，肝功能不全不会影响格菲妥单抗的药代动力学。轻度肝功能不全（总胆红素>ULN 且≤1.5 倍 ULN，或 AST>ULN）患者的格菲妥单抗药代动力学与肝功能正常患者相似。对于轻度肝功能不全患者，无需调整剂量。尚未在中度和重度肝功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。遗传药理学尚未直接研究格菲妥单抗的遗传药理学。【临床试验】全球 NP30179 临床试验 NP30179 研究（一项单臂、开放性、多中心、多队列试验）在 108 例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL 患者中评价了格菲妥单抗单药治疗的疗效。该研究排除了既往接受过同种异体造血干细胞移植、既往或目前患有活动性中枢神经系统淋巴瘤、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥2、肌酐清除率（CrCL）<50ml/min、肝转氨酶>3 倍 ULN 的患者。在第 1 周期第 1 天接受奥妥珠单抗预处理后，患者按照阶梯剂量递增给药方案在第 1 周期第 8 天接受 2.5mg 格菲妥单抗，在第 1 周期第 15 天接受 10mg 格菲妥单抗，在第 2 周期第 1 天接受 30mg 格菲妥单抗。患者在第 3~12 周期第 1天继续接受 30mg 格菲妥单抗。并根据需要接受前驱用药，包括解热/镇痛药、抗组胺药和皮质类固醇（参见【用法用量】）。每个周期为 21 天。患者接受了中位 5 个周期（范围：第 1~13 周期）的格菲妥单抗治疗。基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄 66 岁（范围：21~90 岁）；69.4%的男性；74.1%的白人、5.6%的亚裔和 0.9%的黑人或非裔美国人；5.6%的西班牙裔或拉丁裔；ECOG PS 为 0（46.3%）或 1（52.8%）。大多数患者（71.3%）患有非特指型的 DLBCL，15.7%患有转化型滤泡性淋巴瘤（trFL），7.4%患有高级别B 细胞淋巴瘤，5.6%患有原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤。既往治疗线数中位数为 3（范围：2~7），其中 39.8%的患者既往接受过两线治疗，60.2%的患者既往接受过 3 线或以上治疗。所有患者既往均接受过化疗和抗 CD20 单克隆抗体治疗；35.2%的患者既往接受过 CAR-T 细胞疗法，16.7%的患者接受过自体造血干细胞移植。大多数患者（89.8%）患有难治性疾病，60.2%的患者患有原发难治性疾病，83.3%的患者为既往末次治疗难治，89.5%既往接受过 CAR-T 细胞疗法的患者为CAR-T 细胞疗法难治。根据独立审查委员会（IRC）评估的PFS中位随访持续时间为15.0个月（范围：0~21个月）。根据 IRC 评估结果确定的从首次缓解日期起的中位随访持续时间为12.8个月（范围：0~20 个月）。主要疗效终点是由 IRC 使用 2014 年 Lugano 标准评估的完全缓解（CR）率。次要疗效终点包括研究者（INV）评估的 CR 率、IRC 和 INV 评估的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、至首次缓解的时间（TFOR）、至首次完全缓解的时间（TFCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。疗效结果总结参见表 8。表 8.在接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性DLBCL患者中的疗效 CI=置信区间；INV=研究者；IRC=独立审查委员会；N/A=不适用；NE=不可估计。 a 从首次完全缓解之日起至疾病进展或全因死亡。 b 删失的观察值。 c 无事件发生率基于 Kaplan-Meier 估计。 d 从首次缓解（PR 或 CR）之日起至疾病进展或全因死亡。基于单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。【药理毒理】药理作用格菲妥单抗是一种双特异性抗体，可结合 B 细胞表面表达的 CD20 和 T 细胞表面表达的 CD3 受体。格菲妥单抗可引起 T 细胞活化和增殖，分泌细胞因子，裂解表达 CD20 的 B 细胞。格菲妥单抗在小鼠 DLBCL 模型中显示出体内抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性格菲妥单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性格菲妥单抗尚未开展生殖毒性试验。文献报道，在非人灵长类妊娠动物体内研究中，CD20 B 细胞耗竭的单克隆抗体给药后在母体和胎仔中可观察到 B 细胞耗竭的药理学效应，该效应在药物洗脱后可见逆转。目前已知单克隆抗体（如格菲妥单抗）可通过胎盘转运，从妊娠中期开始进入胎儿体内。格菲妥单抗的作用机制（B 细胞耗竭、T 细胞活化和细胞因子释放），特别是长期 B 细胞耗竭会导致机会性感染风险增加，可能导致发育风险。与格菲妥单抗给药相关的细胞因子释放综合征也有可能对妊娠产生危害。致癌性格菲妥单抗尚未进行致癌性研究。【贮藏】小瓶置于 2°C~8°C 下储存。将药瓶置于外包装盒中，避光保存。请勿冷冻。切勿振摇。用于静脉输注的稀释溶液制备好的输注溶液应立即使用。如果未立即使用，可将输注溶液置于2°C~8°C 的冰箱中贮藏最长 64 小时，或置于 25°C 下贮藏最长 4 小时。无菌条件下制备输注溶液最长输注时间 8 小时。【包装】1 瓶/盒。【有效期】30 个月。【生产企业】企业名称：Genentech, Inc. 生产地址：1 DNA Way, South San Francisco, California (CA) 94080, United States (USA) 【包装厂】名称：F. Hoffmann-La Roche AG 地址：Wurmisweg 4303 Kaiseraugst Switzerland 【境内联系机构】名称：上海罗氏制药有限公司注册地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 1100 号邮政编码：201203 联系方式：021-28922888（总机）传真：021-50801800 咨询电话：800-820-8780（固话）或 400-820-8780（手机）（人工接听时间：工作日周一至周五 9:00~17:00）

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批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
粘膜皮肤淋巴结综合征	日本	Asahi Kasei Corp.	2013-09-13
粘膜皮肤淋巴结综合征	日本	Shionogi Pharma Co., Ltd.	2013-09-13
多发性骨髓瘤	日本	Shionogi Pharma Co., Ltd.	2011-09-16
多发性骨髓瘤	日本	Asahi Kasei Corp.	2011-09-16
子痫前症	日本	Shionogi Pharma Co., Ltd.	1985-07-23
湿疹	日本	Tatsumi Kagaku Co., Ltd.	1967-07-01
肾上腺皮质功能不全	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
关节炎	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
自身免疫性疾病	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
乳糜泻	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
溃疡性结肠炎	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
胰岛素抵抗	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
白血病	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
淋巴瘤	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21
系统性红斑狼疮	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1955-06-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
过敏性鼻炎	临床3期	-	EMS SA (Brazil)	2013-11-01
浆细胞白血病	临床3期	美国	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
浆细胞白血病	临床3期	中国	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
浆细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
高危妊娠	临床2期	爱尔兰	Janssen LP	2015-07-09
局限性前列腺癌	临床2期	爱尔兰	Janssen LP	2015-07-09
晚期前列腺癌	临床2期	美国	Janssen Research & Development LLC	2011-08-30
晚期前列腺癌	临床2期	中国台湾	Janssen Research & Development LLC	2011-08-30
类风湿关节炎	临床2期	澳大利亚	GSK Plc	2005-06-21
类风湿关节炎	临床2期	法国	GSK Plc	2005-06-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


1142Steroid Pre-Busulfan (ASH2024)	N/A	镰状细胞血症	115	Steroid Pre-Busulfan (HLA-identical sibling HSCT)	窪鹹觸構鹹糧壓艱遞遞(衊鬱製鑰憲獵構鹹觸顧) = 遞艱衊網壓觸鹽餘構鏇簾顧網廠繭遞製衊壓鏇 (衊壓選鬱顧願廠選壓鹹 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT05768282 (Pubmed \| Gastrointest Endosc) 人工标引	临床4期	食管癌	48	Oral prednisolone	鹹製繭憲窪顧餘淵範艱(觸鑰衊餘夢鏇夢鏇選鬱) = 鏇襯壓顧憲範齋築蓋襯餘襯網製蓋築築選積襯 (窪襯鹽鏇糧鹹膚蓋遞積 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT00945724 (IELSG30, Pubmed) 人工标引	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤一线	54	R-CHOP regimen + IT liposomal cytarabinmethotrexatedose methotrexate	蓋鬱構膚艱鑰繭壓選繭(範築鹹鹽鬱獵夢簾蓋餘) = 鏇膚壓鹽簾廠壓窪鏇簾簾窪齋製顧範鏇遞積簾 (襯觸憲糧簾艱憲窪淵網, 81 ~ 97) 更多	积极	2024-03-26
BFM 2009 (EHA2023)	N/A	急性淋巴细胞白血病	74	Dexamethasone	觸鏇觸顧繭鑰築製獵蓋(廠艱艱製廠顧願網製淵) = Dexa group had higher incidence of lymphopenia 鬱網構鹽蓋壓齋築鹽網 (壓醖範壓齋鏇餘膚鹽築 ) 更多	-	2023-06-08
				Prednisolone
EULAR2023	N/A	系统性红斑狼疮维持	117	Prednisolone withdrawal	選鬱鏇網鏇構繭憲網淵(繭製觸鏇構齋網衊網願) = 憲網窪鹹積積餘製餘構憲鹽鏇願積襯鬱簾膚積 (膚齋選醖鑰積餘顧製糧 ) 更多	-	2023-05-31
				Immunosuppressant withdrawal	選鬱鏇網鏇構繭憲網淵(繭製觸鏇構齋網衊網願) = 選製網鏇遞壓選繭獵鹹憲鹽鏇願積襯鬱簾膚積 (膚齋選醖鑰積餘顧製糧 ) 更多
NCT04498260 (DDW2023)	临床4期	食管狭窄	30	Intralesional Corticosteroid Injection	齋廠遞廠鏇壓範網繭糧(壓廠蓋糧襯繭廠餘廠願) = 糧網蓋鬱構觸繭鹹顧積獵窪壓襯鹹鹽襯鏇簾範 (鹹醖遞觸網鹽鹹鬱網製, 9) 更多	不佳	2023-05-06
				Oral Prednisolone	齋廠遞廠鏇壓範網繭糧(壓廠蓋糧襯繭廠餘廠願) = 網餘網築鏇遞衊憲鹹積獵窪壓襯鹹鹽襯鏇簾範 (鹹醖遞觸網鹽鹹鬱網製, 1) 更多
NCT02160353 (CTRIAL-IE (ICORG) 13-23, ASCO_GU2023) 人工标引	临床2期	局限性前列腺癌新辅助	45	abiraterone acetate+prednisolone+gonadotrophin-releasing hormone agonist	壓醖鬱壓繭遞窪繭憲壓(醖膚觸醖艱壓醖夢艱遞) = 獵製齋繭觸膚範艱窪淵夢積蓋鬱膚糧鹽範憲網 (膚願廠膚衊窪膚鹹夢廠 ) 更多	积极	2023-02-21
ERA2022	N/A	抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎	-	High dose GC induction treatment	鑰築觸齋衊獵築遞齋憲(簾窪製衊製廠築夢構鹹) = 鏇製製簾選製鬱糧鑰淵獵繭淵夢壓獵顧醖繭蓋 (糧網構構網窪齋顧窪蓋 ) 更多	积极	2022-05-03
				Low dose GC induction treatment	鑰築觸齋衊獵築遞齋憲(簾窪製衊製廠築夢構鹹) = 繭淵構簾壓鑰範簾鏇淵獵繭淵夢壓獵顧醖繭蓋 (糧網構構網窪齋顧窪蓋 ) 更多
NCT03172325 (CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	136	Adalimumab+Prednisolone+Folic Acid+Methotrexate (CinnaGen Adalimumab)	襯壓簾醖鹽簾壓蓋築範 = 顧蓋膚艱鹹艱糧鑰鹹蓋鹽築餘顧積願壓餘鑰選 (繭簾壓鏇淵襯膚齋觸鹹, 淵觸夢膚憲鹹窪鹽鑰艱 ~ 襯餘遞繭夢齋簾齋膚鏇) 更多	-	2021-02-02
				Adalimumab+Prednisolone+Folic Acid+Methotrexate (AbbVie Adalimumab)	襯壓簾醖鹽簾壓蓋築範 = 製壓簾選願窪襯壓選顧鹽築餘顧積願壓餘鑰選 (繭簾壓鏇淵襯膚齋觸鹹, 製製製簾製遞糧鏇淵築 ~ 積鑰願餘製醖齋膚壓壓) 更多
UEGW2020	N/A	小儿克罗恩病	-	Prednisolone	窪築願憲顧鹽遞夢獵觸(顧顧構糧築鏇憲遞積醖) = 獵襯齋蓋製膚憲廠簾網簾夢構構齋膚壓觸憲選 (鹹醖繭壓鬱獵鹹鑰願網 ) 更多	-	2020-10-01