LBL-034

近期，医药开发领域关于双特异性T细胞接合器（BiTE）的资讯层出不穷，引发了业界广泛关注。4月17日，Cullinan Therapeutics公司宣布正式更名为Cullinan Therapeutics，并同步揭晓了其核心项目——双特异性T细胞接合器CLN-978在治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的初步临床试验结果，并宣布已完成2.8亿美元的融资，将进一步挖掘该产品在治疗自身免疫性疾病方面的潜力。而在前一日，罗氏（Roche）也传来了喜讯，其研发的同时靶向CD3与CD20的双特异性细胞接合器Columvi（glofitamab）在关键的3期试验STARGLO中达到总生存期（OS）主要终点。分析显示，与活性对照药物相比，采用Columvi联合吉西他滨和奥沙利铂治疗的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，其生存期得到了显著延长。值得一提的是，Columvi是首个获得美国FDA加速批准和欧盟委员会有条件上市的固定时间治疗的双特异性抗体，用于治疗接受过两线或两线以上全身治疗的R/R DLBCL患者。免疫治疗的新星：双特异性T细胞接合器（BiTE）免疫治疗在全身性肿瘤治疗方法中脱颖而出，单克隆抗体凭借其特异性靶向分子的卓越能力，已成为癌症治疗的关键武器。然而，由于肿瘤疾病的发病机制错综复杂，仅仅针对单一靶点的单克隆抗体往往难以展现出令人满意的治疗效果。双特异性抗体（bsAbs）应运而生。目前，大多数正在开发的bsAbs被巧妙地设计成细胞接合器，它们能够将免疫T/NK细胞与肿瘤细胞紧密相连，从而创建一个人工免疫接触。这种接触不仅增强了免疫系统的攻击能力，而且能够精确地导向肿瘤细胞，实现选择性攻击和裂解。上市的细胞接合器均为T细胞接合器，而NK/CAR-T/M细胞接合器也在加紧研发中。▲ 目前上市的BiTE 图片来源：星耀研究院整理（如有错误，欢迎指正）      T细胞接合器T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞接合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。2014年，FDA批准了第一款双特异性T细胞接合器（BiTE）Blinatumomab，靶向CD19和CD3，用于治疗成人和儿童的复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。或因受制于T细胞过度激活造成的毒性和T细胞耗竭造成的疗效不足，BiTE上市之路经历停滞，直达2022年才开始复苏，随着适应症、结构与靶点的创新突破，2023年更是接连上市4款，占据上市BiTE的半壁江山。2023年5月，艾伯维宣布Epkinly获美国FDA批准用于经过两线或多线系统性治疗后复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），成为该适应症首个上市的双特异性T细胞接合器，旨在结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，从而诱导T细胞介导的CD20+细胞的杀伤。随后6月，FDA获批上市了Glofitamab，这是罗氏自主研发的一款具有2:1独特结构（2个CD20结合域和1个CD3结合域）的IgG1样全人源化双特异性T细胞接合器，可靶向T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD20。2023年8月，FDA加速批准Talquetamab上市，这是一款first-in-class现货型双特异性T细胞接合器，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。随后辉瑞的CD3/BCMA细胞接合器Elranatamab也获批上市，用于治疗既往接受过治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。该产品也在今年1月31日于国内申报上市。      NK细胞接合器NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。在2023美国血液学会（ASH）年会上，Affimed宣布了其NK细胞衔接器AFM13与NK细胞联用的最新临床试验数据。数据显示，在接受2期临床试验推荐剂量（RP2D）的复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R\R HL）患者中，客观缓解率（ORR）达97%，完全缓解（CR）率为78%。据悉，Affimed开发的AFM13是一款双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ICE，靶向抗体Fc结构域受体CD16A和CD30。该产品独特的设计使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而有效地将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近。通过这种方式，AFM13能够激活NK细胞和巨噬细胞，进而杀死肿瘤细胞。通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用，可以进一步加强ADCC作用，继而为癌症治疗提供更有效的方法。      CAR-T细胞接合器此外，有些企业另辟蹊径开发了CAR-T细胞接合器（CTE）。去年，Aleta宣布已获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）的临床试验授权，以评估现成的CAR-T细胞接合器ALETA-001在既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期临床试验中的作用。ALETA-001包含CD19靶蛋白，该蛋白进一步与CD20抗体结构域相连，能够与CD20+的肿瘤细胞结合，并恢复肿瘤细胞CD19的表达，旨在通过增加CD19抗原密度和恢复癌细胞上缺失的CD19表达来提高CD19 CAR-T疗法的有效性，防止耐药性和免疫逃逸，使得CD19+/CD20+癌细胞容易被先前给药并且已经在患者体内循环的CD19 CAR-T识别和杀死。Aleta的CTE通过改变肿瘤细胞的表达来匹配患者血液循环中的CAR-T细胞，恢复和增加CAR-T细胞杀伤癌细胞的有效性。▲ALETA-001结构  图片来源：Aleta官网      M细胞接合器BiME®是一种基于肿瘤相关抗原（TAA）和巨噬细胞上的抑制性受体（SIRPα）构建的双特异性抗体，BiME®分子通过与肿瘤相关抗原的结合而将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）特异地导向肿瘤细胞，随后激活巨噬细胞上的“吃我”信号、并阻断CD47-SIRPα “别吃我”信号通路，进而高效地引起巨噬细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。▲BiME结构  图片来源：科望医药官网2023年12月28日，科望医药与安斯泰来宣布就新型双抗巨噬细胞衔接器BiME®平台及候选药物ES019和另一项目达成研究合作和许可协议，双方将合作开展两个项目的早期研究。ES019项目正是基于BiME®平台产生的PD-L1/SIRPα双特异性M细胞接合器。国内细胞接合器的研发进展德琪医药在2023年癌症免疫治疗学会年会（SITC 2023）上公布了五款资产的研究成果，其中一款为GPRC5D/CD3 T细胞接合器ATG-021，通过依赖GPRC5D的CD3结合，显示出良好的活性和安全性。此外，还公布了一个自主研发并拥有自主专利的T细胞接合器（T Cell Engager，TCE）平台——AnTenGagerTM。使用该平台开发出的药物在未与肿瘤相关抗原（TAA）结合的情况下，与CD3表达阳性的细胞的结合较低，进而降低了由CD3系统性非特异激活而导致的CRS的风险。维立志博研发的LBL-033双特异性T细胞接合器，同时靶向表达MUC16的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞，介导细胞对MUC16阳性肿瘤细胞的特异性杀伤，促进免疫细胞因子的分泌，改变肿瘤微环境向有利于肿瘤免疫的方向转化，从而起到抗肿瘤作用，是一种全新的针对实体瘤的靶向免疫治疗。2023年4月27日，LBL-033治疗卵巢癌等恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例受试者给药，是国内首家获批开展临床试验的同时靶向MUC16/CD3的双抗。此外，维立志博还自主研发了靶向GPRC5D和CD3的人源化IgG1亚型非对称型的双特异性T细胞接合器LBL-034，采用了独特的分子设计，可使LBL-034以较高的结合力特异性结合到表达GPRC5D的肿瘤细胞上，并且减少了对T细胞的非特异性激活的风险，从而增强了抗肿瘤疗效和降低了潜在的免疫毒性风险。非临床研究结果显示，LBL-034具有较好的抗肿瘤效果及安全性。2023年7月LBL-034获得NMPA和FDA临床试验许可批件，即将在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中开展临床研究。乐普创一基于其在细胞接合器领域的深入理解建立了相应技术平台，加速疗效优异、安全可控的多特异性连接器药物的开发。2023年12月27日，百奥赛图与乐普创一生共同宣布，双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里，双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。候选抗体对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性，具有同类首创，及同类最优的开发潜质。惠和生物的CC312三抗在与肿瘤靶抗原CD19结合的同时，通过与T淋巴细胞上的CD3和CD28两个效应位点结合，从而达到招募并刺激双信号通路激活效应T细胞，加强其识别、清除肿瘤细胞的能力。惠和生物选用的所有Linker序列均源于人体内的天然序列，这一特点有助于降低药物的免疫原性，减少可能的不良反应。▲CC312三抗结构  图片来源：惠和生物官网结语 近年来，免疫细胞治疗领域受到了广泛关注，一些创新的治疗方法在临床实践中取得了令人振奋的疗效。然而，毒性将第一代免疫细胞接合器的使用限制在最大耐受剂量，这可能低于治疗实体瘤的最大疗效所需的剂量。为了克服这一难题，科研人员设计了下一代细胞接合器，它们不仅更加安全，还能触发新的治疗机制，或者利用之前未被充分利用的免疫细胞类型。特别是，先天免疫细胞接合器的开发为T细胞重定向治疗提供了一种新的选择。这类接合器通过利用先天免疫细胞的细胞杀伤功能，并增强这些细胞促进抗肿瘤T细胞反应形成的能力，从而为治疗实体肿瘤和自身免疫性疾病提供了一种潜在的替代方案。参考资料：1.https://www.biospace.com2.各企业官网封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn拜耳Co.Lab上海正式启动招募入驻企业谁说CAR-T不赚钱？为什么医生不愿意开仿制药？点击阅读原文，了解更多！

扫描二维码即可下载《数图药讯》2023年第32期目   录政策解读1. 国家药监局：批准两项医疗器械创新产品注册2. 上海阳光医药采购网：关于本市开展中成药带量采购品种范围相关采购数据填报工作的通知3. 上海阳光医药采购网：关于进一步做好药品信息维护的工作提示4. 北京市药品监督管理局：市药检院举办京津冀药检机构协同工作会5. 辽宁省药监局制发《辽宁省药品零售连锁经营监督管理办法（试行）》行业动态1. 药讯动态：重磅获批和重磅临床2. 药企动态：市场动态零售品类数据洞见1. 烟酰胺零售样本市场销售分析2. 烟酰胺零售放大市场销售分析政策解读1、国家药监局：批准两款医疗器械的创新产品注册近日，药监局经审查，先后批准了苏州茵络医疗器械有限公司生产的“静脉支架系统”和上海艾康特医疗科技有限公司生产的“硬性巩膜接触镜”的创新产品注册。静脉支架系统由自膨式镍钛合金支架和输送系统组成，预期在髂股静脉内使用，用于治疗非血栓性髂静脉压迫综合征和深静脉血栓形成后综合征。硬性巩膜接触镜为日戴型硬性巩膜接触镜，是一种大直径的硬性接触镜。在临床验配时可通过对各弧段进行参数调整获得更理想的镜下液厚度，改善患者视觉质量的同时还可保护角膜组织。该产品适用于矫正不规则散光，或同时合并有+25.00D至-25.00D，角膜规则散光小于5.00D的屈光不正患者。两款产品的上市将为临床治疗提供更多选择。药品监督管理部门将加强该产品上市后监管，保护患者用械安全。2、上海阳光医药采购网：关于本市开展中成药带量采购品种范围相关采购数据填报工作的通知贯彻落实党中央、国务院决策部署，根据《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔2021〕2号）有关要求，深入推进药品集中采购提速扩面，进一步降低人民群众用药负担，就上海市开展中成药带量采购品种范围相关采购数据填报工作通知。本次药品集中采购参与范围为上海市所有医保定点机构（含军队医疗机构），鼓励其他医药机构自愿参与。本次中成药品种目录相关采购数据采取线上填报方式，相关单位需在规定时间内通过上海市中成药带量采购综合服务平台进行填报。通知中具体填报方式和要求、填报内容、填报时间和联系电话等请前往上海阳光医药采购网官网查看。通知后附有文件：采购品种目录及采购品种目录对应国家编码信息。相关文件请扫描上方二维码3、上海阳光医药采购网：关于进一步做好药品信息维护的工作提示为切实贯彻执行国家医疗保障信息业务编码标准，提高国家医保药品分类代码与上海市药品信息匹配正确率，保证上海市药品的正常供应，将药品信息维护的有关工作提示如下：如国家编码匹配有误，包括但不限于药品通用名、商品名、规格包装、生产企业名称等，或需修正药品其他各项信息的，请于8月10日前，通过阳光平台“药品变更”模块提交药品信息变更。原通知及修正渠道请前往上海阳光医药采购网查看。4、北京市药品监督管理局：市药检院举办京津冀药检机构协同工作会为深入学习贯彻落实习近平总书记在深入推进京津冀协同发展座谈会上的重要讲话精神，2023年8月1日，市药检院以线上会议形式，组织召开了京津冀药品检验协同工作会，市药检院、天津市药品检验研究院和河北省药品医疗器械检验研究院领导班子参会。会上，三地药检机构分别报告了工作进展、取得的成果及经验，围绕加强党建与业务融合，深化药品检验检测一体化协作机制、应急保障机制及三地优势资源共建共享机制，扩大人才培养和科研创新合作、形成京津冀特色标准，以及提升服务监管、服务产业发展能力等方面，展开广泛深入的讨论，并就拟开展的工作达成共识。京津冀药品检验协同工作会是在三地协同框架协议下召开的总结与推进会，为三地药品检验机构提高协同成效提供了一个交流平台，下一步，市药检院将继续加大三地协同工作力度，在市局的指导下，为京津冀协同发展形成更多生动实践。5、辽宁省药监局制发《辽宁省药品零售连锁经营监督管理办法（试行）》7月31日，省药监局制发《辽宁省药品零售连锁经营监督管理办法（试行）》（以下简称《办法》），进一步优化、完善服务举措和监管措施，为规范推动药品零售连锁企业高质量发展提供了制度保障。自2023年10月1日施行。为促进辽宁省药品零售连锁企业健康发展，《办法》明确了多项鼓励措施。一，简化许可办理程序；二，门店之间可以直接调拨药品；三，开展远程药学服务；四，完善委托储存配送要求；五，明确市场主体发生变化时的药品处置规定。为规范药品零售连锁经营行为，《办法》明确了多项严管措施。一，进一步明确统一质量管理要求；二，加强风险管理；三，依法查处违法违规行为。《办法》具体内容及原通知请前往辽宁省药品监督管理局官网查看。行业动态1、药讯动态：重磅获批和重磅临床最近重磅获批1.默沙东旗下埃博拉疫苗Ervebo（V920）新适应症获FDA批准，预防12个月及以上人群因扎伊尔型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。 2. 烨辉医药用于治疗慢性移植物抗宿主病的甲磺酸贝舒地尔片获得NMPA批准上市。3. 康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗注射液上市申请获得CDE受理。4. CDE受理安斯泰来旗下用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的药物zolbetuximab（注射用左妥昔单抗）的上市申请。5. 绿叶制药治疗帕金森药物注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）上市申请获得CDE受理。6. 诺华创新药物brolucizumab注射液上市申请获得CDE受理，用于治疗眼底病。7. 恒瑞医药旗下用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌患者的新药，注射用卡瑞丽珠单抗（艾瑞卡）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦），生物制品许可申请获得FDA受理。最近重磅临床1. 维立志博研发、用于治疗复发/难治性多发骨髓瘤的一类新药双特异性抗体LBL-034首次临床试验申请获得FDA与NMPA批准。2. 泽璟制药用于治疗晚期实体瘤的注射用ZG006临床申请获得NMPA批准。3. 药华医药研发的ropeginterferon alfa-2b治疗羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症的2期临床试验研究数据在知名癌症医学期刊Experimental Hematology & Oncology上发表：给药方案疗效良好且安全性高。4. 智康弘义开发的双特异性抗体BC3448针对晚期实体瘤的I期临床试验获得FDA批准。 5. FDA批准索元生物基因疗法DB107开展II期临床试验。6. 杨森申报的1类新药JNJ-81201887获得CDE临床试验默认许可，拟治疗继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩成人患者。7. 睿健医药针对帕金森病的化学诱导iPSC疗法临床试验申请获得CDE批准。2、药企动态：市场动态1. 8月1日，Revolution Medicines宣布与EQRx达成协议，以全股票交易的方式收购后者，这项拟议的交易通过增强Revolution Medicines的资产负债表来增强和维持该公司在多种RAS驱动癌症中广泛使用RAS（ON）抑制剂的并行开发方法。股票交易比率公式将使用混合平均值来解释Revolution Medicines正在进行的业务的发展及其股价的潜在变动。2. 8月3日，中国生物制药与益方生物共同宣布，两家公司就益方生物在研产品D-1553已达成合作。D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。根据该协议，正大天晴获得益方生物D-1553在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。正大天晴将向益方生物支付最高不超过人民币5.5亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向对方分层支付特许权使用费。零售品类数据洞见1、烟酰胺零售样本市场销售分析图1：烟酰胺零售（样本市场）销售额图2: 烟酰胺零售（样本市场）企业销售额*数据来源：中国医药工业信息中心 中国药品零售数据库RPDB 样本药店数据  2、烟酰胺零售放大市场销售分析图3: 烟酰胺零售（放大市场）销售额图4: 烟酰胺零售（放大市场）企业销售分析*数据来源：中国医药工业信息中心 中国药品零售数据库RPDB 样本药店数据来源：医药地理、国家药监局、上海阳光医药采购网、北京市药监局、辽宁省药监局、网易、腾讯、新浪等。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业通用报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001