A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy, Safety and Tolerability of Votoplam in Participants With Huntington's Disease

The purpose is to assess safety and tolerability of votoplam and to determine whether votoplam slows disease progression in patients with early symptomatic Huntington's disease (HD) compared to the control arm.
HTT227 - current compound code (former code is PTC518 from PTC Therapeutics), HTT227 is Novartis code under Novartis sponsorship.

开始日期2026-03-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT06254482

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2b, Double-Blind, Randomized Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of Votoplam in Participants With Huntington's Disease

The primary goal of this study is to evaluate the long-term safety and pharmacodynamic effects of votoplam in participants with HD.

开始日期2023-08-25

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT05358717

/ Completed临床2期

A Phase 2A, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study to Evaluate the Safety and Efficacy of PTC518 in Subjects With Huntington's Disease

The primary goal of this study is to evaluate the safety and pharmacodynamic effects of PTC518 compared with placebo in participants with HD.

开始日期2022-06-03

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

100 项与 Votoplam 相关的临床结果

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项与 Votoplam 相关的文献（医药）

2026-05-01·Clinical Pharmacology in Drug Development

Ethnic Bridging of Votoplam, a HTT Gene Splicing Modifier, Using Pharmacokinetic Comparison Between Caucasian and Japanese Subjects

Article

作者: Golden, Lee ; Lee, Lucy ; Kong, Ronald ; Beers, Brian ; Anand, Prachi ; Richards, Amy‐Lee

Abstract:

Votoplam is a novel, orally bioavailable, small molecule HTT gene splicing modifier that is being developed for the treatment of Huntington's disease. A single‐dose, open‐label, three‐dose level (5, 10, 20 mg), parallel group ethnicity study was conducted to evaluate the pharmacokinetics and safety of votoplam in healthy Caucasian versus Japanese participants. Six participants per ethnic group were enrolled at each dose (12 participants per dose level overall). Thirty‐five participants (N = 18 Japanese; N = 17 Caucasian) completed the study. Study results showed slightly higher exposure for Japanese participants at all dose levels. AUC 0–last increased by 1.27‐, 1.17‐, and 1.29‐fold, and C max increased by 1.58‐, 1.19‐, and 1.61‐fold for 5, 10, and 20 mg, respectively, for Japanese compared with Caucasian participants. Doses proportionality was observed for both ethnicities. Few mild and moderate TEAEs were reported and were comparable between Japanese and Caucasian participants. In summary, votoplam pharmacokinetics and safety profiles are similar between healthy Japanese and Caucasian participants when administered in the single dose range of 5, 10, and 20 mg. Therefore, it is expected that dose adjustments should not be necessary in future clinical studies enrolling Japanese participants.

2026-03-01·Clinical Pharmacology in Drug Development

Effects of High‐ and Low‐Fat Meals on the Bioavailability and Pharmacokinetics of Votoplam, a HTT Gene Splicing Modifier

Article

作者: Golden, Lee ; Lee, Lucy ; Kong, Ronald ; Beers, Brian ; Reddy, Nageswara ; Richards, Amy‐Lee

Abstract:

Votoplam is a novel, orally bioavailable, small molecule HTT gene splicing modifier that is being developed for the treatment of Huntington's disease. This was a single dose, open‐label, two‐period, crossover food effect study that evaluated the effect of high‐ and low‐fat meals on 20 mg votoplam in healthy participants. There was a washout of 21 days between the two periods. Twenty‐six participants completed the study. There were minimal changes in the bioavailability and pharmacokinetics of votoplam following administration of a single dose of 20 mg votoplam when taken with low‐fat and high‐fat meals relative to fasted condition. The mean C max , AUC 0–last , and AUC 0–inf for votoplam following administration of a single dose of 20 mg votoplam were 1.4‐fold, 1.2‐fold, and 1.1‐fold higher, respectively, in high‐fat fed conditions, and were 1.3‐fold, 1.1‐fold, and 1.1‐fold higher, respectively, in the low‐fat fed conditions, when compared to fasted conditions. There were no relevant safety findings in any of the treatment groups. Votoplam can be administered with or without food in patients.

2025-03-01·SYNLETT

Synthesis, Characterization, and Biological Applications of Tetramethylpiperidinyl Triazolopyridazine Derivatives

作者: Bharathkumar, Hanumantharayappa ; Gundekari, Sreedhar ; Keesara, Srinivasa Reddy ; Varkolu, Mohan ; Bolla, Ratnasekhar ; Andugulapati, Sai Balaji ; Gundekari, Sreedhar

Abstract:

We have synthesized a series of tetramethylpiperidinyl triazolopyridazine derivatives and screened the molecules for their biological activity against a cancer (NCI-H460) cell line. Among the tested molecules, 2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenol significantly inhibited cell growth with an IC50 value of 5.2 μM. We hope that this study will help in the development of better candidates for the treatment of lung cancer.

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项与 Votoplam 相关的新闻（医药）

2026-06-18

·夏日六言

uniQure的基因治疗药物AMT-130峰回路转

这是我的第639篇原创文章专注创新药投资、商保和生物医药行业风险分析与保险解决方案根据 uniQure 官方新闻稿，FDA 已同意目前临床数据可支持近期 BLA 申报，并承诺快速推进确证性研究设计沟通。股价大涨78%，市值达到30亿美元。公司管理层表示，现有临床数据在一致性和强度上给予其信心，目标是在美国及全球尽快、负责任地将 AMT-130 带给患者。AMT-130 此前已获得 FDA 的 RMAT、突破性疗法和快速通道资格，其中 RMAT 是亨廷顿病领域首个相关认定。产品与机制 AMT-130 是一款一次性给药的 AAV5 基因疗法，携带人工 microRNA，目标是沉默 huntingtin 基因，降低突变亨廷顿蛋白产生。AMT-130 通过 MRI 引导、对流增强立体定向神经外科方式，直接递送至纹状体相关脑区。其差异化在于：一次给药、潜在长期疗效；局部精准递送、减少全身暴露；同时抑制 huntingtin 蛋白和高毒性的 exon-1 isoform。临床数据解读 uniQure 此前披露的高剂量组 36 个月数据具有临床意义：与倾向评分匹配的 Enroll-HD 外部自然史对照相比，AMT-130 在 cUHDRS 复合量表上显示疾病进展减缓 75%，达到主要终点；TFC 总功能能力量表显示进展减缓 60%；脑脊液神经丝轻链蛋白较基线平均下降 8.2%。安全性方面，两种剂量总体耐受性可控，自 2022年12月以来未观察到新的药物相关严重不良事件，常见不良事件主要与给药手术程序相关。竞争格局 Roche 的 tominersen 曾是亨廷顿病 HTT 降低疗法代表，但早期 III 期项目因获益风险不佳而受挫，后续以更精准人群和剂量策略重启 GENERATION HD2。 PTC Therapeutics 的 votoplam/PTC518 是口服小分子 HTT splicing modulator，II 期 PIVOT-HD 已显示外周 huntingtin 蛋白下降，但其能否转化为明确临床获益仍需更长随访和关键性研究验证。 Wave Life Sciences 的 WVE-003 采用等位基因选择性寡核苷酸策略，意在选择性降低突变 HTT，相比非选择性降低疗法理论上更有安全性优势，但仍处于早期临床阶段。后续观察点 1. FDA Type B 会议最终纪要； 2. 确证性研究设计是否接受同期对照路径； 3. BLA 是否如期在 2026 年第三季度提交； 4. 外部对照数据能否经得住监管和临床审查； 5. 长期安全性，尤其是脑内递送相关风险。信息来源 uniQure 官方新闻稿，2026-06-17：https://uniqure.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/uniqure-announces-plan-bla-submission-amt-130-huntingtons uniQure AMT-130 官网管线页： https://www.uniqure.com/programs-pipeline/huntingtons-disease Barron's 报道：https://www.barrons.com/articles/uniqure-stock-fda-gene-therapy-76d15550 Investor's Business Daily 报道： https://www.investors.com/news/technology/uniqure-stock-fda-huntingtons-disease-gene-therapy/ 关注公众号，获取更多最新资讯。我是邹军辉 18602014940 专注创新药投资、商保和生物医药行业责任保险欢迎添加微信交流、医疗险咨询和临床试验保险/产责险询价尽心尽力响应需求、解决问题

基因疗法临床研究寡核苷酸突破性疗法快速通道

2026-06-08

·蒲公英创投

帕金森、ALS、亨廷顿，谁离商业化最近？

牛创社首期｜我们把帕金森摆上了台面我们为什么要做牛创社提到神经退行性疾病，外行人往往把它们视为同一类故事：神经元死亡、无药可治、家庭破碎。这种印象并不算错，但放到投资框架里，它掩盖了一个关键差异——三种疾病的商业化难度天壤之别。帕金森（Parkinson’s Disease，PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称”渐冻症”）、亨廷顿病（Huntington’s Disease，HD）这三者放在一起，几乎构成了一道从”已经赚钱”到”还在烧钱”的光谱。帕金森：最大的池子，最复杂的战场帕金森是三者中商业价值最成熟、竞争最激烈、同时也最容易让人”看错方向”的赛道。患者基数是第一个数字。全球现有帕金森患者约1200万，其中中国超过500万，占全球患者总数的43%。预测数据更触目惊心——到2050年，全球帕金森患者将突破2500万。这是真实的、还在扩大的需求池。市场规模已然可观。2024年全球帕金森治疗市场（含药物、器械、手术）总规模估计超过640亿美元，预计到2035年接近1860亿美元，年复合增长率约10%。仅药物部分，2026年全球预计也将达到60亿美元规模。然而，这个赛道的”钱”并不好赚。核心原因在于：帕金森是一场反复被”改良”而非”颠覆”的战争。左旋多巴问世于1960年代，半个世纪过去，它的地位依然牢不可破——所有新药，最终都在围绕”如何让左旋多巴用得更久、副作用更少”做文章。近两年落地的新批准药物，都印证了这一逻辑：2024年10月FDA批准艾伯维的Vyalev（皮下24小时持续输注左旋多巴），2024年8月批准Crexont（缓释胶囊）。均为左旋多巴的制剂改良，临床优势真实，但并非机制突破。真正值得注意的是Tavapadon。这是艾伯维（以87亿美元收购Cerevel后获得）开发的首个选择性D1/D5受体部分激动剂，已于2025年9月递交FDA新药申请，预计2026年上半年获得审批结果。其差异化优势在于：相比传统多巴胺激动剂，它更精准地作用于运动控制相关通路，潜在副作用（冲动控制障碍、过度嗜睡）更少，每天口服一次。三项3期TEMPO试验数据均达到主要终点，2026年AAN年会最新数据更显示，接受长期治疗的患者中约90%在14-20个月内未需要启动左旋多巴或加量。这不是”游戏改变者”，但绝对是一个”易于推广的商业工具”——有差异化定位，有大型3期数据，有艾伯维的BD能力背书。细胞与基因疗法方向更性感，但商业化路径更远。 BlueRock的iPSC多巴胺能神经元疗法已被FDA豁免注册直接进入3期，中国士泽生物的同类产品也已获FDA IND批准。这是真正的疾病修饰思路，但手术介入、制造成本、长期随访数据——每一条都是商业落地的门槛。 ALS：最少的武器，最惨烈的战场患者基数极小。全球ALS患者约22万，美国约3万，中国约10万左右。这是一个真正意义上的罕见病市场。现有获批药物极其有限，且药效备受质疑。当前美国市场上实际在售、有一定共识的产品：利鲁唑（riluzole，1995年批准，仅延长约3个月生存期）、依达拉奉（edaravone，2017年批准，但对患者选择极为挑剔，特定亚组有效性尚存争议）；托夫森（tofersen/Qalsody，2023年加速批准，仅针对SOD1突变亚型，全美患者约330人）。 AMX0035的起落是一个警示故事。这款钠苯丁酸/牛磺熊脱氧胆酸复方制剂曾在2022年获FDA批准，一度被视为ALS患者的希望。然而其3期PHOENIX试验以失败告终，制药商Amylyx于2024年自愿撤市——一次从批准到退市的完整轮回，在很大程度上打击了整个领域的市场信心。精准医学是ALS唯一正在走通的路。Tofersen的逻辑，是用生物标志物（血浆神经丝轻链NfL）作为加速批准的终点替代物，为SOD1突变亚型提供靶向ASO疗法。这是正确方向，但是：SOD1突变只覆盖约2%的ALS患者；C9orf72突变（占遗传性ALS的40%）目前尚无获批产品；绝大多数ALS属于散发性，分子靶点至今不明。 ALS赛道的商业化卡点是多重的：患者太少、病情进展太快（中位存活时间约3年，留给药物起效的窗口极窄）、终点难以设定（如何量化运动功能的”减缓”？）、孤儿药补贴虽然存在但无法解决根本性的商业规模问题。对于这个赛道，诚实的判断是：它不缺科学关注，缺的是可以支撑商业回报的患者规模。除非能做到像tofersen一样的超高定价（年治疗费用约17万美元）+精准患者群锁定，否则绝大多数ALS管线的商业价值都很难支撑一个独立的商业模式。亨廷顿：最清晰的靶点，最近又最远的商业化亨廷顿病是三者中靶点最清晰的——100%由单基因（HTT基因CAG重复扩增）决定，无争议，可预测，可在症状前诊断。理论上，这是神经退行性疾病里最适合精准医学的疾病。然而在商业化征途上，它一次次地”眼看楼塌了”。患者人数比ALS还少。全球HD患者约33万，美国约3万。这是一个极小的池子，每一分商业潜力都要在罕见病定价框架下争取。近两年最大的戏剧，发生在uniQure的AMT-130身上。 2025年9月，uniQure公布AMT-130（rAAV5递送miRNA，一次性基因疗法）3年随访数据：高剂量组的疾病进展指标cUHDRS减缓75%（p=0.003），达到主要终点，同时血浆NfL显著下降。股价当天涨248%。公司宣布将于2026年第一季度递交BLA。随后剧情急转直下。2025年11月，FDA在pre-BLA会议后告知uniQure：不认可以外部对照（Enroll-HD自然史数据）作为主要有效性证据来支持BLA申请——直接推翻了此前与公司达成的共识。股价从67美元崩至23美元。 2026年3月，FDA在Type A会议备忘录中明确：需要前瞻性、随机、双盲、假手术对照研究。一次性基因疗法要设”假手术组”，这意味着需要对照组患者接受颅内注射但不给药——伦理争议、入组难度、时间成本，每一项都意味着商业化至少推后3-5年。这是亨廷顿赛道的深层困境：科学上正确的疗法，要通过FDA最严格的证据门槛，面对极小的患者群体，同时还要设计一个临床上极度困难的对照试验。其他管线呢？罗氏/Ionis的tominersen（ASO，降低总HTT蛋白）在GENERATION-HD1试验中因高剂量组出现毒性信号被叫停，目前降剂量后在Phase II重启，预计最早2028年才可能提交申报。PTC Therapeutics的PTC518（小分子，口服，选择性降低突变HTT）在Phase II展示了不错的生物标志物数据，口服给药是它的核心优势，但临床终点数据仍需积累。但亨廷顿也有一个独特优势：可以在症状前基因检测确认的携带者中开展临床试验——Biogen/Ionis的ATLAS研究正是这一思路，在无症状SOD1基因阳性人群中预防性给药。如果这一逻辑跑通，亨廷顿赛道未来的患者池将从”现患”扩大到”高风险携带者”，意义将不仅限于HD本身。从”谁能治”到”谁能卖” 神经退行性疾病赛道有一个共同的认知陷阱：科学进展很容易被误读为商业进展。基因疗法能把HTT蛋白降低80%，不等于它能卖出去。ASO能精准打击SOD1，不等于能回收研发成本。IPSc细胞能重建多巴胺能神经元，不等于医保愿意为每位患者支付百万医疗费。真正决定商业化距离的，是三个变量：患者规模（池子够不够大）、监管路径（证据门槛是否现实）、支付意愿（治疗费用是否与疾病严重程度匹配）。用这个框架重新审视三大赛道：帕金森的池子已经成型，监管路径有迹可循，支付体系相对完善——即便没有颠覆性突破，渐进式改良也有持续的商业空间。这是一个适合成熟公司（如艾伯维）和稳健型投资者的赛道，不适合追求”首创”叙事的早期基金。 ALS的科学共识已经从”散弹打鸟”转向”精准亚型”，但每个精准亚型的患者太少，支付极度依赖孤儿药定价。适合极度专注罕见病商业模式的玩家，不适合追求规模效应的大基金。亨廷顿的科学路径是对的——降低突变HTT蛋白，这一点毫无疑问。问题在于监管要求和伦理设计的现实落差，让最性感的疗法（基因治疗）暂时无法落地。短期内更值得关注的，可能是PTC518这样口服、易于随机对照试验的小分子路线，而不是一次性基因疗法。结语神经退行性疾病赛道最残酷的现实，不是”科学不够好”，而是”好科学不等于好生意”。帕金森的钱，在于把已经被接受的疗法做得更精准、更便利、更少副作用。ALS的钱，在于精准切割基因亚型、接受高定价小池子的逻辑。亨廷顿的钱——如果有的话——在于等一个监管对话重启、或者口服小分子数据先走出来的那一天。投资神经退行性疾病，不需要等待”治愈”。但一定要等到商业化逻辑闭环的那个节点——那个节点，三条赛道目前并不在同一个时区。蒲公英创投（OurVentures），是中国制药产业生态圈领先的科技服务平台“蒲公英Ouryao”旗下的创业投资孵化平台，建设有蒲公英生物医药孵化器，专注生物医药领域早期投资，寻找好项目、挖掘好苗子，联动蒲公英十大板块（创投、教育、媒体、论坛、产品、园区、联盟、商城、人才、咨询）资源，为蒲友创业赋能，为企业发展助力，长期陪伴共成长。地址：深圳市南山区学苑大道1001号南山智园2期D3栋22层

2026-05-15

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长夜与黎明：亨廷顿舞蹈症半世纪寻药之旅

如果生命是一场注定走向衰败的赌局，而你恰好在23岁那年看清了底牌，你会如何抉择？这里我们说的是亨廷顿舞蹈症（HD），它是一种常染色体显性遗传病，由于基因突变，大脑内会堆积一种毒害神经元的突变蛋白，渐进式地摧毁患者的运动、认知与精神系统。病人往往在30-50岁发病，身体会不由自主地扭动，发病后存活时间一般在15-20年。有人形容说，患上亨廷顿，就像同时患上了帕金森病、阿尔兹海默症和运动神经元疾病。不仅如此，患病者的子女也会有50%的遗传概率。过去半个世纪，科学家们从未停止寻找“修正命运”的方法。从哥伦比亚大学韦克斯勒用20年追踪委内瑞拉的高发家系，最终锁定HTT基因，到蛋白下调疗法一度被寄予厚望，却接连遭遇临床失败。如今，口服小分子药物、蛋白降解技术和靶向MSH3的基因疗法正在接力突围。而韦克斯勒本人，在74岁那年公开了自己携带致病基因的事实——她至今未能等到治愈之药。正值国际亨廷顿舞蹈症关爱日，面对全球每十万人中就有三人面对的巨大痛苦，蔻德罕见病中心特推出专题报道，本篇为「国际亨廷顿舞蹈症关爱日」系列报道第三篇。这一场从“对症”到“对因”再到“预防”的寻药长征，凝结着患者、科研机构、药企的勇气、魄力，与耐心。寻找致病机制：从南美湖畔到全球协作 HD 前文所述，是哥伦比亚大学欧文医学中心教授勒南希・韦克斯勒23岁时的真实经历。那一年是1968年，她的母亲在驾车时痉挛性抽搐，被交警怀疑醉驾。此前，亨廷顿病已夺走了韦克斯勒的祖父与三个舅舅的生命。母亲终日躺在床上，身体撞得青一块紫一块。为了不让悲剧延续，韦克斯勒终生未育，并将20多年的生命投入到致病基因的搜寻中。 1979年，母亲去世后一年，她亲自前往委内瑞拉的马拉开波湖畔的两个村庄——那里有着全球最集中的亨廷顿舞蹈症高发家系。她与这些生活在极贫困条件下的家庭结成深厚友谊，记录了18000位成员的谱系，采集了4000份样本。 1993年，由英美科学家组成的联合研究组终于锁定了元凶：在人类第4号染色体的短臂上的HTT基因。这个基因里有一段不断重复的代码“CAG”。健康人的重复次数通常在35次以下，而患者则会扩增到36次甚至上百次。重复越多，产生的毒性蛋白就越多，发病就越早。 “这是走出长夜之前需要经历的漫长旅程。”韦克斯勒终于喜极而泣。折戟：改变一个蛋白就能行吗？ HD 治病机理愈发清晰了，科学家们从韦克斯勒团队手中传过接力棒，逐渐探索出至少四类药物研发路径。但长夜还是比韦克斯勒想象得要长。过去三十年来，亨廷顿病都仍然是一个“研发黑洞”，甚至两款“明星”药物的临床试验遭遇失败或未能上市。如今，这种疾病仍然没有特效药，患者只能使用针对性的对症药物——原先主要用于治疗精神疾病，来控制舞蹈样动作，但病程并不能被扭转。 HTT突变基因是需要转录RNA，来生产有神经毒性的异常蛋白。RNA就如同基因编码的“说明书”。那么，如果能针对性地以致病基因上面的DNA或RNA作为靶点，就能直接撕掉“说明书”，阻断异常蛋白的产生。这个路径被称为“亨廷顿蛋白下调疗法”。一种反义寡核苷酸（ASO）能结合转录出的RNA，直接把这些RNA降解掉，因为能从根源上消除疾病，曾被患者群体和业界寄予厚望。罗氏公司（Roche）最早开发这样的药物，一款托米那生（tominersen）在2017年的早期研究结果确实令人振奋：患者脑中突变型亨廷顿蛋白的水平能被显著降低，一度被视为最有希望改写疾病进程的药物之一。2019年，罗氏在中国也开始筹备临床试验，名额极少，只有20人，想报名的患者远超于此。但转折来得突然。2021年3月中旬，罗氏提前终止了纳入了近800名患者的托米那生III期临床试验，这是全球亨廷顿病史上规模最大的III期研究。仅一周后，美国的 Wave Life Sciences 也宣布停止两项亨廷顿病ASO药物的研发。连续的打击迅速蔓延到整个患者社群。 “我当时完全震惊了，忍不住落泪。”一位参与试验的伦敦患者说，“我从未预料到会这样。” 患者的恐惧很快蔓延成整个领域的寒流。2021年至2024年初，全球新增亨廷顿病临床试验数量跌至十年最低。而最令人困惑的是——药物并非无效。临床数据显示，托米那生确实降低了突变蛋白的水平——它完成了科学家原本设定的关键目标。但患者的临床症状却没有因此改善，有些情况下甚至恶化了。问题可能在于干预太晚了，神经损伤已不可逆——研究者注意到，在疾病负担较低、年龄更小的患者中，药物似乎呈现了更有利趋势。也可能是机制本身有问题：托米那生同时降低正常与突变蛋白，可能干扰神经元功能；此外，高剂量ASO在大脑中的暴露，也可能引发神经炎症反应。 Wave的疗法理论上能针对性打掉“坏”蛋白，但是“枪法”却也不够“准”——药物在不同患者体内的效果有所差异，此外将药物送到大脑关键区域的分子技术效力也有所限制。无论哪一种失败，都指向同一个事实：“降低大脑中的一个蛋白”远比想象中复杂。通往治疗的道路，仍远未清晰。尽管蛋白下调疗法遭遇挫折，但科研人员并未放弃，新的治疗策略和更精准的试验正在涌现。罗氏启动了新的研究，将重点转向更年轻、症状更轻的患者，并尝试更低给药剂量。而Wave的第二代药物也开始提升区分突变蛋白和正常蛋白的能力。第二波打击：数据不靠谱，还是监管加强？ HD 2017年前后，伦敦大学学院亨廷顿研究中心的主任萨拉・塔布里齐曾发布了一系列论文，证明了亨廷顿蛋白下调疗法在生物学上成立且可量化，为罗氏推进托米那生III期试验提供了重要的决策依据。她不仅仅是蛋白下调疗法的重要推动者，研究范围涵盖了亨廷顿病的病理生物学机制、新型疗法和疗效评价指标。 2019年，当另一种蛋白下调疗法药物、uniQure公司的AMT-130进入人体试验阶段后，塔布里齐又加入了这支队伍。这种疗法通过开颅手术，一次性在脑内注射病毒载体，让神经元持续产生抑制亨廷顿蛋白的分子，从而实现长期干预。 2025年，塔布里齐同时获得英国神经科学协会最高荣誉，并入选《自然》十大年度人物。UniQure公司也一度成为投资界的宠儿。但转折再一次出现，2026年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）驳回了AMT-130的上市申请，认为其单臂试验的外部对照数据不足以作为支持上市的有效性证据，并坚持要求进行包含假手术对照的随机对照试验。药物临床试验一般都需要有对照组。由于AMT-130通过颅内注射给药，对照就意味着患者得做假手术，来排除安慰剂效应。但手术耗时12小时，患者要被全麻并在颅部开孔。公司认为这样做严重违背伦理，但FDA坚持严格的内部对照组。无论uniQure现有数据是否可靠，这款疗法都无法如期在几个月内就上市了，团队将在2026年二季度再次与FDA讨论新的试验设计。患者的等待又要以年为继。塔布里齐在公开发言里明确表达了沮丧心情，但FDA调高了的监管门槛已经被投资者视为一种明确的不稳定信号。现如今，所有亨廷顿病研究管线中，仍然只有三款对症药物达到了临床获益（clinical benefit）要求。它们是2020年在中国上市、进入医保一线药物的氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine），1980年就获批、但副作用较大的全球首个对症治疗药物丁苯那嗪（Tetrabenazine），和中枢神经药物缬苯那嗪（Valbenazine）。氘代丁苯那嗪丁苯那嗪缬苯那嗪接棒者：口服药与基础研究的新战场 HD 经历了2025年的期盼，到了2026年，科学家们显得更为谨慎。“单一降低蛋白”难以毕其功于一役，那么就必须在更广阔的战场上寻找接力者。目前，主要的研发路径集中在以下几个方向：第一个是直接靶向HTT基因或RNA的口服小分子药物，比如药企诺华（Novartis）正在推进的Votoplam（PTC-518）。这是一种精巧的“剪接调节剂”技术，可以在RNA翻译的过程中插入一个“错误指令”，诱导基因内含有突变信息的序列自毁。作为口服药物，不需要通过脊椎穿刺或开路手术，而是穿透血脑屏障，来进入深层脑组织。 2026年4月28日，诺华宣布VOTOPLAM即将进入更大规模的III期试验——也就是上市前最后一期。虽然，2022年，PTC-518前期的研发曾因药物安全问题（周边神经病变副作用）而被公司叫停。第二个研究方向是尝试捕捉大脑内已经产生的突变蛋白。复旦大学鲁伯埙团队研发的“小分子胶水”（ATTEC）也是该路径的全球领跑者。能像胶水一样把毒蛋白粘在细胞自噬体上直接“吞噬。2025年8月的新闻显示，这款药小分子化合物已经在力争进入临床阶段。第三个则是把目光投向更上游——驱动CAG序列无限扩张的“帮凶”MSH3基因。早在2017年，塔布里齐教授等科学家就曾发现，作为细胞内的DNA修复蛋白，MSH3反而会在突变的亨廷顿基因疯狂助推CAG序列的无限扩张，每一次扩张都会让更多毒蛋白长出来。 2025年，塔布里齐团队宣称，通过反义寡核苷酸（ASO）药物抑制MSH3，能使CAG扩增速度减慢。同年，另一支国际团队还首次发现了能精准结合并抑制MSH3蛋白功能的小分子药物LQT-23，已经完成动物试验，在做临床前准备。另外，更前沿的探索来自免疫系统。暨南大学李晓江团队2026年发现，大脑中的“清洁工”小胶质细胞会错误地招募T细胞来攻击神经元，加速了神经死亡。这提示：治疗亨廷顿病，或许不只需要清除毒蛋白，还需要安抚失控的免疫系统。提前筛查：在“第一步舞蹈”之前阻断命运 HD 2020年，74岁的韦克斯勒公开宣布，自己体内也携带着致病基因。她已在医院确诊。曾勇敢直面亨廷顿基因的谜题，她却至今未等到治愈疾病的方法。 “我不想再隐瞒了。那种感觉就像是，如果你一直在谈论这种疾病，却避而不谈你自己也身处其中，这显得有些虚伪。”她接受了《纽约时报》采访。她不希望只扮演那个聪明而无所不能的科学家了，她也是疾病受害者，正如同年播出的纪录片片名：基因，是一个关乎私人的（intimate）故事。通过公开自己的故事，承认自己每况愈下，“看起来像是醉酒或吸毒”，韦克斯勒希望鼓舞年轻科研者加入这条有些艰难的道路，也呼吁社会各界深刻关注患者的病耻感和生存困境。越来越多人正意识到勇敢面对病魔的必要性。针对亨廷顿病的预防和早期筛查得到了更多的关注。事实上，早在2008年，亨廷顿病早期研究先驱简·保尔森就发现了，早在一位患者出现临床舞蹈样动作前15年，就能检测到大脑细微的功能和结构变化。 2013年，萨拉·塔布里齐和同事通过TRACK-HD纵向影像，追踪患者36个月的大脑神经萎缩情况，进一步确认，在患者“跳”起“舞步”时，“纹状体的神经元流失可能已超50%。但在可以展开早期干预的基因疗法或药物或出现前，2016年，欧洲愿意进行自愿基因检测的患者比例只有20%。美国更低。 2022年，塔布里齐与全球专家、制药公司和监管机构合作，在《柳叶刀·神经病学》正式提出亨廷顿病综合分期系统（HD-ISS）。文章建议，根据生物学进展，将Stage 0就视为临床干预和试验的起点。该阶段定义为患者携带了突变的亨廷顿基因（CAG重复序列≥40），即使此时大脑影像正常，神经心理测试也正常。值得注意的是，罗氏（新一代托米那生）和诺华（PTC-518）的2026年试验中，都将招募重点严格限制在症状“前驱期”（prodromal）或“早期”（early manifest）群体。虽然药物研发漫长艰巨，亨廷顿病研究已经完成了从“对症”到“预防”的范式转型。曾经，患者只在疾病的终点绝望徘徊，如今，全球科学家正携手患者家庭，努力建立一个通向成功的介入框架。参考资料向下滑动 uniQure. Announces Publication of Preclinical Data for AMT-130 in Huntington’s Disease Supporting Non-Selective HTT-Lowering Approach. GlobeNewswire. 2019-12-19.https://www.globenewswire.com/news-release/2019/12/19/1962704/0/en/uniqure-Announces-Publication-of-Preclinical-Data-for-AMT-130-in-Huntington-s-Disease-Supporting-Non-Selective-HTT-Lowering-Approach.html 2.uniQure. Provides Regulatory Update on AMT-130 for Huntington’s Disease. GlobeNewswire. 2026-03-02. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/03/02/3247236/0/en/uniqure-provides-regulatory-update-on-amt-130-for-huntington-s-disease.html 3.Huntington’s Disease Society of America (HDSA). The Huntington’s Disease Research Pipeline. https://hdsa.org/hd-research/therapies-in-pipeline/ 4.默沙东诊疗手册大众版. 亨廷顿病. 2026-01. https://www.msdmanuals.cn/home/brain-spinal-cord-and-nerve-disorders/movement-disorders/huntington-disease 5.CenterWatch. GENERATION HD2. A Study to Evaluate the Safety, Biomarkers, and Efficacy of Tominersen Compared With Placebo in Participants With Prodromal and Early Manifest Huntington's Disease. 2025-11-17. https://www.centerwatch.com/clinical-trials/listings/NCT05686551/generation-hd2-a-study-to-evaluate-the-safety-biomarkers-and-efficacy-of-tominersen-compared-with-placebo-in-participants-with-prodromal-and-early-manifest-huntingtons-disease 6.Novartis. A Study to Investigate the Efficacy, Safety and Tolerability of Votoplam in Participants With Huntington's Disease. ClinicalTrials.gov / Novartis. 2026-05-12. https://www.novartis.com/clinicaltrials/study/NCT07326709 7.Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC, et al. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis. Neurology. 2008;70(24):2183–2185. 8.Tabrizi SJ, Langbehn DR, Stout JC, et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. The Lancet Neurology. 2013;12(7):637–649. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70088-7 9.Manley K, et al. MutSβ abundance and Msh3 activity drive CAG repeat expansion. Nucleic Acids Research. 2017;45(17):10068–10080. https://doi.org/10.1093/nar/gkx650 10.Tabrizi SJ, Schobel S, Gantman EC, et al. Huntington disease integrated staging system (HD-ISS): a novel evidence-based classification system for Huntington disease. The Lancet Neurology. 2022;21(7):632–644. 11.Movement Disorders Society. Huntington’s disease: Updates on genetics, therapeutics, and a new cohort. 2023. https://www.movementdisorders.org/MDS/Scientific-Issues/posts/Huntingtons-updates 12.PTC Therapeutics. PTC Therapeutics Announces Positive Interim PIVOT-HD Study Results for PTC518 in Huntington’s Disease. 2023. https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-positive-interim-pivot-hd-study/ 13.HDBuzz. Two Years In: New Long-Term Extension Data from PIVOT-HD for Votoplam. 2026-05-04. https://en.hdbuzz.net/two-years-in-new-long-term-extension-data-from-pivot-hd-for-votoplam/ 14.财新网. 解药 | 中国首个亨廷顿舞蹈症新药上市患者平均4年确诊. 2020-05-19. https://m.caixin.com/m/2020-05-19/101555589.html 15.中国青年报. 咔嚓咔嚓，剪碎遗传病的诅咒. 2017-08-09. https://zqb.cyol.com/html/2017-08/09/nw.D110000zgqnb_20170809_1-11.htm 16.果壳. “死亡之舞”支配下的生命，或由“转基因二师兄”来挽回. https://m.guokr.com/article/442918/ 17.The New York Times. Gina Kolata. A Geneticist’s Journey: She Helped Discover the Huntington’s Gene. Then She Tested Positive. 2020-07-15. https://www.nytimes.com/2020/07/15/health/huntingtons-disease-nancy-wexler.html 18.iNature / 生物谷. Nature子刊：亨廷顿病的“免疫双推手”，暨南大学闫森/李晓江揭示HD中神经免疫互作新机制. https://news.bioon.com/article/e99f92846698.html 19.罕见病信息网（微信公众号）. 《自然》2025年度十大人物揭晓！罕见病领域两人入选. 2025-12-12. https://mp.weixin.qq.com/s/4XjKP930N8lBgC20RqSbJQ 20.投资界. 新一代蛋白降解新药公司「阿泰克」完成A轮融资. 2025-08-01. https://news.pedaily.cn/202508/553085.shtml 21.Bhattacharyya KB. The story of George Huntington and his disease. Ann Indian Acad Neurol. 2016;19(1):25–28. https://doi.org/10.4103/0972-2327.175425 22.STAT News. Huntington’s community grieves not just one therapeutic setback, but two. 2021-04-13. https://www.statnews.com/2021/04/13/huntingtons-community-grieves-not-just-one-therapeutic-setback-but-two/ 23.Scientific American. Failure of genetic therapies for Huntington’s devastates community. 2021-05-05. https://www.scientificamerican.com/article/failure-of-genetic-therapies-for-huntingtons-devastates-community/ 24.Reuters. PTC Therapeutics says FDA lifts hold on Huntington's disease trial. 2023-01-11. 25.更多科普信息来自HDBuzz（面向公众的亨廷顿病科普网站）https://zh.hdbuzz.net/ 相关阅读： 1.对话浙大二院吴志英教授：有药后，愿意来看病的亨廷顿患者越来越多了 2.永不停歇的舞蹈：亨廷顿舞蹈症百年认知史 3.国际亨廷顿舞蹈症关爱日｜误诊、照护与希望：专访商慧芳教授，一位亨廷顿病领域专家眼中的HD十年推荐阅读

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
亨廷顿舞蹈病	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	以色列	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24
亨廷顿舞蹈病	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-03-24

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05358717 (PIVOT-HD, CTgov)	临床2期	亨廷顿舞蹈病	159	Placebo (Placebo)	觸憲膚遞膚廠襯糧糧積 = 鹽夢簾觸憲鏇築繭鬱遞壓衊壓膚製鏇淵鏇衊淵 (壓衊齋網簾淵壓願膚遞, 鬱獵憲鬱顧窪獵簾襯憲 ~ 獵願製窪範齋窪膚餘簾) 更多	-	2026-01-13
				PTC518 (PTC518 5 mg)	觸憲膚遞膚廠襯糧糧積 = 憲鏇獵鏇糧製觸鑰艱膚壓衊壓膚製鏇淵鏇衊淵 (壓衊齋網簾淵壓願膚遞, 網蓋夢鹽選醖壓餘齋鏇 ~ 鏇鏇繭餘鹹淵繭簾鹹構) 更多
NCT05358717 (PIVOT-HD, PRNewswire \| Corporate Publications) 人工标引	临床2期	亨廷顿舞蹈病	159	PTC518 (votoplam) 5mg dose (Stage 2 Huntington's disease)	範鏇選遞繭獵鹹衊壓齋(遞鑰醖範夢鹹艱憲顧積) = 築網廠鹹憲觸夢鑰構築網淵夢觸蓋觸壓壓鹽築 (蓋壓襯獵願獵製網艱積, -34.4 ~ -12.4) 达到更多	积极	2025-05-05
				PTC518 (votoplam) 10mg dose (Stage 2 Huntington's disease)	範鏇選遞繭獵鹹衊壓齋(遞鑰醖範夢鹹艱憲顧積) = 範築糧網齋鹽選製鏇蓋網淵夢觸蓋觸壓壓鹽築 (蓋壓襯獵願獵製網艱積, -49.4 ~ -28.7) 达到更多
Pubmed 人工标引	临床1期	-	77	PTC518	淵觸襯獵壓範鏇觸鹽壓(願積鹽鏇憲壓鹹範顧網) = 襯構鹹網醖襯網鹹鹹鑰鑰襯夢簾窪網製衊簾膚 (鹽範繭襯製齋餘獵積蓋 ) 更多	积极	2024-08-18
NCT05358717 (PIVOT-HD, Company_Website) 人工标引	临床2期	亨廷顿舞蹈病	-	PTC518 5mg	簾鹽淵鹽繭鹹壓壓鏇膚(壓繭願鹹鏇餘艱襯醖糧) = 遞夢壓範廠憲憲積鹽繭膚廠構膚顧糧蓋齋壓憲 (顧糧艱構糧衊醖選鏇壓 ) 更多	积极	2024-06-20
				PTC518 10mg	簾鹽淵鹽繭鹹壓壓鏇膚(壓繭願鹹鏇餘艱襯醖糧) = 淵鹽鑰顧蓋網壓糧築簾膚廠構膚顧糧蓋齋壓憲 (顧糧艱構糧衊醖選鏇壓 ) 更多