LB2102

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 小细胞肺癌（SCLC），是肺癌家族里最难攻克也最凶险的一员。它只占全部肺癌的13%—15%，却凭着生长快、早转移、易耐药，让无数患者面临着一线撑十个月、复发后选择更窄的困境里。 过去几十年，这个癌种突破有限；但2026年，转机持续出现。 9月8日，阿斯利康与安进宣布，DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗用于广泛期SCLC一线维持的III期DeLLphi-305研究，达到总生存（OS）主要终点，把DLL3靶向治疗从后线直接推上较量一线主战场的舞台。 几天后的WCLC大会上，翰森制药公布B7-H3 ADC HS-20093用于复发性SCLC二线治疗的III期ARTEMIS-008研究结果，中位总生存期（mOS）达到18.5个月，刷新目前公开的SCLC二线治疗最高纪录。宜联生物的B7-H3 ADC YL201也公布了二线III期TAISHAN-302研究数据。 从一线到二线，不同靶点、不同机制的药物开始正面交锋，这正在成为SCLC治疗的新常态。 与几十年前相比，如今围绕SCLC的讨论已经不再只有难治和耐药。DLL3、B7-H3、SEZ6、TROP2等多个靶点相继进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC等不同技术路线也开始寻找突破口。 疗效之外，安全性、治疗线次以及能否覆盖更多患者，也正在成为下一轮竞争的关键。 / 01 / 免疫治疗打开了第一道门 小细胞肺癌是最具侵袭性的肺癌亚型之一。 临床上，约2/3的患者确诊时已进入广泛期（ES-SCLC）。对于ES-SCLC患者，过去几十年一线治疗始终是铂类联合依托泊苷的标准方案，但这种缓解通常难以持久，患者很快就会出现疾病复发和耐药。 既往接受治疗后，ES-SCLC患者的mOS仅约10个月；一旦进入复发阶段，尤其是铂耐药或无法耐受铂类者，治疗选择进一步收窄，整体5年生存率仅约2%。 SCLC的难治，与其生物学特征密切相关：高度侵袭、生长迅速、早期便倾向转移。更棘手的是，SCLC一直缺少类似EGFR、ALK那样在非小细胞肺癌中已被验证的驱动基因，靶向治疗因此长期无从下手。 TP53、RB1双基因失活在SCLC种最为常见，但二者均属抑癌基因，异常难以直接转化为成药靶点；基于TP53、RB1失活带来的细胞周期紊乱与DNA损伤修复缺陷，PARP抑制剂也曾被寄予厚望，既往研究却未能证明其能改善患者OS。在很长一段时间里，SCLC治疗几乎陷入停滞。 突破首先来自免疫治疗。IMpower133与CASPIAN两项关键III期研究相继公布，将PD-L1抑制剂正式带入ES-SCLC一线。IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂、依托泊苷，mPFS从4.3个月提升至5.2个月，mOS从约10个月延长至12.3个月。 CASPIAN研究则显示，度伐利尤单抗联合铂类与依托泊苷将mOS推至13.0个月,对照组10.2个月，5年生存率达到12%—13%。 免疫治疗带来的改变，在局限期SCLC中更加明显。2024年公布的ADRIATIC研究显示，对于完成同步放化疗且未进展的局限期SCLC患者，度伐利尤单抗巩固治疗将mOS从33.4个月延长至55.9个月，mPFS也从9个月延长至17个月。 免疫治疗的价值从广泛期的一线联合治疗，进一步延伸至局限期的巩固治疗，但这并未彻底解开SCLC的困局。绝大多数患者最终仍会进展，复发后选择依旧有限。 此前，CheckMate 451、CheckMate 331分别探索了纳武利尤单抗在ES-SCLC维持与复发后治疗中的价值，均未能改善OS。研究提示，SCLC复杂的肿瘤生物学与独特的免疫微环境可能限制免疫疗效。比如肿瘤细胞MHC-I类分子表达下调，会削弱抗原呈递与T细胞识别，这或许是疗效受限的底层原因之一。 换句话说，免疫治疗打开了SCLC的第一道门，但显然还不够。 / 02 / DLL3双抗的一线强势突围 真正带来改变的，是塔拉妥单抗。这是一款靶向DLL3与CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），一端结合肿瘤细胞表面高表达、正常组织表达有限的DLL3，另一端招募T细胞直接启动杀伤。DLL3在SCLC中表达率可达93%—97%，而在正常组织中的表达相对有限，是少数兼具广度与特异性的靶点。 后线已是佐证。DeLLphi-304研究中，既往接受过治疗的ES-SCLC患者接受塔拉妥单抗，mOS达13.6个月，对照组仅8.3个月，mPFS为4.2个月，对照组仅3.7个月；无论患者是否接受过PD-1/PD-L1、是否存在铂耐药，均观察到生存获益。 对一个多年极度缺乏有效后线手段的癌种而言，这样的数据已经足够震撼。上市次年其销售额已达6.27亿美元，也从商业化层面印证了SCLC后线治疗长期存在的巨大需求。 但塔拉妥单抗的野心不止于此。当前即便接受一线标准治疗，ES-SCLC患者中位总生存也仅约1年，仅约40%的患者能真正走到二线。若有效的TCE能在维持阶段就提前加入，能否进一步拉长生存？ 事实上，塔拉妥单抗已经在此前Ib期研究释放出信号。塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于ES-SCLC维持治疗，mOS达到25.3个月，对比当前一线维持治疗IMforte研究（阿替利珠单抗+芦比替定）最高临床记录13.2个月提升了近一倍。 如今，这一临床策略迎来更硬的证据。阿斯利康与安进宣布，塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗一线维持治疗ES-SCLC的III期DeLLphi-305达到OS主要终点，PFS与ORR同步获益，安全性无新信号，目前具体数据尚未公布。 需要说明的是，该研究将度伐利尤单抗作为对照，是当前临床实践中的主流选择，在此基础上，新方案取得了超越标准的疗效数据，势必将定义新的临床诊疗标准。 高盛曾测算，一旦一线获批，塔拉妥单抗2035年的峰值销售可达38亿美元。需要指出的是，DeLLphi-305先用标准方案诱导、筛除无应答者后再在应答人群中加药维持，是风险低、更易证明获益的路径；更激进的全程方案留则给了DeLLphi-312III期研究，从诱导阶段即将塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗、化疗与标准一线（化疗+免疫）治疗方案进行头对头比较，目前已完入组，预计2029年读出。 若结果阳性，塔拉妥单抗有望成为首个覆盖广泛期SCLC一线、维持治疗和后线治疗的全程靶向治疗药物。 当然，作为TCE，CRS、ICANS等免疫相关不良事件仍需持续关注；DeLLphi-304研究中，CRS发生率为56%，ICANS发生率为6%，而在Cooper、Fenton两项真实世界研究中，ICANS发生率分别达到28%和33%。但就其与PD-(L)1联手撬动一线的突破来说，里程碑意义已然确立，SCLC一线正式进入TCE+PD-(L)1的时代。 另外，勃林格殷格翰的obrixtamig同为DLL3×CD3的TCE，虽然开发进度晚于塔拉妥单抗，但在临床设计上直接将II期研究推进到一线治疗，且是诱导期就直接进入，相比塔拉妥单抗在诱导期后维持治疗时给药更激进。当然获得更大收益的也意味着更大的风险。谁能最终定义一线标准，仍要看详细数据与后续读出。 / 03 / B7-H3 ADC刷新二线生存纪录 塔拉妥单抗加速向前线推进的同时，二线战场的竞争并未停歇。 在刚刚结束的WCLC大会上，多款药物从不同靶点、不同机制展开竞争。其中，几项III期临床研究已经表现出改写现有二线治疗格局的潜力，尤其是B7-H3 ADC。 其中，最受瞩目的是翰森制药的HS-20093。ARTEMIS-008研究中，复发性SCLC二线治疗HS-20093组mOS达18.5个月，对照组10.3个月，mPFS为7.2个月，对照组3.0个月。这是全球首个在随机III期证实B7-H3 ADC可带来OS获益的研究，18.5个月的mOS也刷新了SCLC二线公开数据的最高纪录。 宜联生物的YL201同样公布了积极的生存数据。TAISHAN-302研究中，YL201组mOS 13.3个月，对照组9.4个月，mPFS 7.4个月，对照组2.8个月，死亡风险下降54%、疾病进展或死亡风险下降71%。 这两项III期研究共同证明了一件事，那就是B7-H3 ADC已具备挑战SCLC二线标准的实力。当然，真正改变临床标准，还有几个问题需要回答。 首先，HS-20093与YL201的对照均为拓扑替康，并没有与塔拉妥单抗进行头对头比较。而塔拉妥单抗获批时的临床对照包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星，与当前二线治疗的实际选择更为接近。 其次，当前疗效信号能否在全球患者中重现，也值得观察。这两项研究纳入了较高比例（超30%）的不吸烟患者，且目前公开III期数据主要来自中国人群，全球开发价值需进一步验证。 相比之下，默沙东/第一三共的I-DXd已按全球路径推进，目前获FDA优先审评。其II期数据显示，既往接受治疗SCLC患者中位PFS 5.6个月、中位OS 12.0个月。分析普遍认为，首个获批的B7-H3 ADC很可能来自I-DXd，但临床中出现的严重ILD风险，仍是商业化必须直面的问题。 如果HS-20093与YL201能维持当前疗效、并在肺部安全性上形成差异化，B7-H3赛道的竞争格局仍可能进一步变化。 B7-H3也并非二线唯一升温的方向。DLL3、SEZ6、TROP2等同样已有信号。 如上图所示，百利天恒BL-M14D1在既往一线治疗的晚期SCLC中，4.0 mg/kg组cORR 71.4%、DCR 100%、中位PFS 8.1个月；SEZ6 ADC ABBV-706在复发/难治SCLC中ORR 52%、二线中位OS 14.3个月；TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（TROPiCS-03）二线治疗时ORR 41.9%、中位OS 13.6个月。 从DLL3到B7-H3，再到SEZ6、TROP2，SCLC二线治疗正在从过去有限的选择，走向多靶点竞争的新阶段。 / 04 / 谁是下一个重磅炸弹 一个不争的事实是，经历几十年的沉寂后，SCLC正迎来一个突破加速期。 随着新靶点、新技术的涌现，突破还将持续。那么，下一轮突破会来自哪里？答案不只是一个新的靶点，也可能来自对现有靶点药物设计、技术和治疗方式的进一步升级。 先看分子设计，最直接的是靶点叠加。比如默沙东的gocatamig，采用DLL3/CD3/albumin三特异性设计，通过白蛋白结合延长药物半衰期，罗氏的RO7616789则在DLL3/CD3基础上进一步引入4-1BB，目前已经进入II期研究。 联合治疗则是另一个重要的方向。 比如，再鼎医药DLL3 ADC ZL-1310正分别与安进、勃林格殷格翰的TCE联合，探索ADC与TCE同打DLL3的可能——TCE招募并激活T细胞，ADC递送细胞毒载荷，机制互补已有早期信号：即便既往接受过塔拉妥单抗，患者仍可从ZL-1310获得缓解（ORR 43%）。 另一热门组合，则是ADC+IO 2.0。本届WCLC上，映恩生物与BioNTech公布B7-H3 ADC elfe-D联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的早期数据，在71例可评估SCLC患者中，ORR 70.4%、DCR 93.0%，一线患者ORR更达92.3%；安全性同样亮眼，193例NSCLC/SCLC患者中≥3级TRAE 23.3%，低于传统一线免疫联合化疗的58%—62%，也低于二线塔拉妥单抗的27%。 勃林格殷格翰也与BioNTech达成合作，推进obrixtamig联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的临床研究，以期获得更持久、更深度的疗效。 再往前一步，则是技术路线的升级，比如核药RDC、细胞疗法。 其中，RDC借抗体或小分子配体识别靶点，将放射性同位素递送至肿瘤附近以局部辐射杀伤。SCLC具较强放射敏感性，为这条路线提供了理论基础。 CAR-T疗法中传奇生物的LB2102则是代表。在2026年ASCO公布的数据中，LB2102在较高剂量组的ORR达到28.6%，DCR为78.6%，部分患者的缓解表现出一定持久性。 当然，LB2102目前仍处于早期临床阶段，能否在实体瘤中真正复制CAR-T在血液瘤中的成功，还需要更多数据验证。 除此之外，下一轮变量还包括治疗边界。SCLC长期受困于脑转移，约70%患者最终会出现，而血脑屏障让许多系统治疗受限，能否控制脑转移正成为评价下一代药物的重要标准。 从TCE到三抗，再到TCE与ADC联用、ADC+IO 2.0，SCLC的临床策略已经全线升级。 / 05 / 总结 过去几十年，SCLC面对的是几乎没有选择的困境。 而眼下，DLL3打开了精准治疗的大门，B7-H3、SEZ6、TROP2等新靶点不断进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC等技术路线也各自寻找最优解。从一线到二线，从单药到联合，从抗体到细胞治疗、放射性药物，SCLC正迎来一轮前所未有的临床创新。 临床标准不断被挑战，治疗边界不断被拓宽。属于小细胞肺癌新药的春天，正在到来。

2026年8月31日，再鼎医药在 http://Clinicaltrials.gov 注册了 ZL-1310 联合 PD-L1 抗体一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球三期临床试验，拟入组 530 例患者，预计 2030 年 6 月完成初步分析[1]。这是 ZL-1310 的第二项三期临床。去年 10 月，再鼎已启动其单药对照研究者选择化疗、后线治疗小细胞肺癌的中美三期研究（DLLEVATE，计划入组 480 例）[2]。从 2024 年 1 月美国首例患者入组，到如今两项全球三期同步推进，ZL-1310 只用了不到两年。它背后的靶点 DLL3，几年前还一地鸡毛，如今重新站到了小细胞肺癌治疗的舞台。解码DLL3靶点DLL3（Delta 样配体 3）是一种单次跨膜蛋白，属于 Notch 配体家族。人 DLL3 蛋白由 619 个氨基酸组成，完整结构包含1个DSL 结构域、1个胞内结构域和 6 个表皮生长因子样结构域。图源：Frontiers in immunology与家族中其他配体不同，DLL3 是一种抑制性配体。它通过顺式结合抑制 Notch 受体激活，阻断 HES1、HEY1 等下游靶基因表达，让肿瘤细胞维持未分化的干性状态。更进一步，DLL3 还会干扰 Notch 受体的成熟与膜转运，促其降解或错误折叠，从根上切断经典 Notch 通路的活化；并联动激活 PI3K/Akt 和 Wnt 通路，上调 Wnt-1、Wnt-4 等靶基因，推动肿瘤细胞增殖和迁移。不过 DLL3 在小细胞肺癌中扮演的角色并不单一。已有研究指出，它既充当肿瘤促进因子，又在特定情境下抑制转移——这种功能双重性，与肿瘤所处的阶段、微环境状态密切相关。值得关注的还有DLL3与 PD-L1 的共表达模式。在小细胞肺癌的肿瘤微环境里，DLL3 和 PD-L1 往往同步出现。这意味着靶向 DLL3 不仅能直接杀伤 DLL3 阳性细胞，还可能改变微环境里的免疫检查点格局——这一点让 DLL3 同时具备了治疗靶点和伴随诊断标志物的双重价值。成药性最终落在表达谱上。DLL3 在 70%–80% 的小细胞肺癌 (SCLC)病例中表现出肿瘤选择性过表达，而在正常成人组织中表达可忽略不计。按报告称，在肿瘤细胞表达≥1%的阈值下，80%–93.5%的SCLC肿瘤中DLL3呈阳性；在表达≥25%的阈值下，58.3%–91.1%的SCLC肿瘤中DLL3呈阳性。这确立了其作为生物标志物和治疗靶点的双重作用，并具有内在的免疫原性潜力。[3]02 DLL3沉寂多年后崛起DLL3 的研发并不顺。2016 年，艾伯维以 58 亿美元现金加股票、40 亿美元里程碑付款，收购 Stemcentrx，拿下靶向 DLL3 的 ADC 药物 Rova-T。然而 Rova-T 在 III 期 TAHOE 研究中表现不及预期，2018 年底艾伯维终止了患者招募，DLL3 赛道一度跌入低谷[3]。改变这一局面的，是安进的Tarlatamab，这是一款 DLL3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器，通过一端结合肿瘤表面的 DLL3、另一端结合 T 细胞上的 CD3，把 T 细胞拉到肿瘤细胞跟前实现杀伤。2024 年 5 月，该药获美 FDA 加速批准，成为首个获批治疗小细胞肺癌的 DLL3 靶向药。国内市场随后跟进。今年4月，Tarlatamab获国家药监局附条件批准，用于既往接受过至少两种系统性治疗失败的ES-SCLC成人患者，是国内获批的首个 DLL3/CD3 T细胞衔接器[4]。一个月后，其二线适应症也获批，8 月起正式投入临床。确证性数据显示，DeLLphi-304 III 期研究中，塔拉妥单抗二线治疗较化疗降低疾病死亡风险 40%（HR=0.60），DeLLphi-301 II 期长期随访中，三线及以上患者中位总生存期达 15.2 个月[4]。塔拉妥单抗走的是"动员T细胞"的路线，ZL-1310 走的是ADC，把毒性载荷直接送进肿瘤细胞。早期临床数据是它快速推进到III期的底气。去年 ASCO 披露的数据中，ZL-1310 在二线SCLC中ORR达 67%（n=33），1.6 mg/kg 剂量组 ORR 达 79%（n=14）；二线及以上患者确认 ORR 为 68%（n=28）[5]。安全性上，<2.0 mg/kg 剂量组 ≥3 级治疗相关不良事件发生率仅 6%，未出现 ≥2 级间质性肺病[5]。对脑转移的疗效，是它最受关注的看点。今年 AACR 披露的更新数据显示，ZL-1310 1.6 mg/kg 剂量下，脑转移患者颅内 ORR 为 62.5%（10/16），其中 4 例达到颅内完全缓解；≥3 级治疗相关不良事件发生率为 16.4%[5]。对脑转移这一小细胞肺癌的常见治疗难题，62.5% 的颅内 ORR 算个亮点。03 DLL3 赛道全面提速除了再鼎和百济，今年 DLL3 赛道的多个进展同时落地。DLL3赛道布局双/三抗方向，信达生物的 IBI115 已完成国内申报并进入 I 期临床[6]。勃林格殷格翰的obrixtamig 已推进到全球 III 期，一线 ES-SCLC 联合阿替利珠单抗及化疗（DAREON-LUNG-1 研究），中国生物制药拥有其中国权益。勃林格殷格翰与再鼎在 2026 年 4 月达成临床合作，探索 obrixtamig 与 ZL-1310 联用，等于把两条路线合到了一起[7]。泽璟制药的ZG006（Alveltamig）是全球首款 DLL3/DLL3/CD3 三特异性抗体，II 期数据显示三线及以上小细胞肺癌患者中，10 mg 和 30 mg 剂量组最佳 ORR 分别为 60.0% 和 63.3%[8]。去年12月31 日，艾伯维以最高 12.35 亿美元的总价拿下该药大中华区以外的独家开发与商业化权利，首付款 1 亿美元。艾伯维在Rova-T上折戟后，这次换了一条路线重投 DLL3。在研的 DLL3 靶向细胞疗法中，传奇生物的 LB2102进展较为靠前，2023年11月，诺华与传奇生物达成高达 11.1 亿美元合作，获得 LB2102 及其他 DLL3 靶向 CAR-T 产品的全球独家权益。LB2102 正在美国开展针对 肺大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌的 I 期临床。2025 年 ASCO 公布的剂量递增数据显示，LB2102 耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或神经毒性，并展现初步抗肿瘤活性。其他 DLL3 靶向细胞疗法也均处于 I 期临床，目前尚无公开数据。从在研管线来看，DLL3赛道已经从"安进一枝独秀"走向"群雄逐鹿"，中国企业贡献了过半管线。 塔拉妥单抗率先上市，ZL-1310和obrixtamig加速向一线推进，以及ZG006在三抗领域的创新布局，该赛道热度持续升温。此外，ADC与TCE联用、CAR-T疗法等前沿探索的推进，也为DLL3靶点的临床价值打开了更大的想象空间。[9]DLL3药物研发:吉满工具助力研究验证从靶点发现到候选药物验证，DLL3靶向药研发离不开完善的研究工具支持。DLL3 靶向药开发的几个核心环节：抗体筛选、活性验证、ADC 内吞与杀伤检测、报告基因读出，都需要可靠的蛋白、细胞系和抗体产品来支撑。产品及数据展示DLL3 抗体数据展示GM-C12896H_DLL3 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果经抗体验证，功能活性稳定、结果可靠，细胞传代至少25代后，表达仍然稳定，适用于靶点验证、药物筛选等研究GM-C25971Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)流式验证结果GM-C25971经Rovalpituzumab流式验证，呈现显著特异性结合，为DLL3靶点药物临床前评价提供可靠细胞工具。DLL3 抗体数据展示GM-26560ABAnti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)经H_DLL3及Cynomolgus DLL3 CHO-K1细胞流式验证，呈现显著特异性结合信号，为DLL3靶点药物临床前研究提供可靠抗体工具。 参考资料[1] ClinicalTrials.gov, NCT07796100: A Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of ZL-1310 (DLL3 ADC) in Combination With a Checkpoint Inhibitor as First-line Therapy in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. 2026-08-31 注册。[2] 再鼎医药：2026 年第二季度财务业绩及近期公司进展公告（zocilurtatug pelitecan / ZL-1310，DLLEVATE 研究）。[3] DLL3 结构及 Notch 通路机制相关文献（Frontiers in Immunology 等）。[4] 百济神州：安泰适®（注射用塔拉妥单抗）正式投入临床应用新闻稿，2026-08-11；DeLLphi-301/304 研究数据。[5] 药渡：再鼎医药 ZL-1310 全球三期注册及 ASCO/AACR 临床数据。[6] 信达生物：截至 2026 年 6 月 30 日止六个月中期业绩公告）。[7] 勃林格殷格翰：obrixtamig 临床进展及与再鼎医药 DLL3 靶向 ADC/TCE 联合合作公告，2026-04-15。[8] 泽璟制药：关于与艾伯维就 ZG006（Alveltamig）达成全球战略合作及许可选择权协议的公告，2025-12-31；ZG006 II 期临床数据。[9] 摩熵医药 / 开源证券：DLL3 靶点竞争格局分析。