A First in Human Dose Escalation and Cohort Expansion Study of DLL3-directed Chimeric Antigen Receptor T-cells in Subjects With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer

This is a phase 1, first-in-human, open-label, multicenter, dose escalation and expansion study of DLL3-targeted chimeric antigen receptor T-cells in subjects with extensive stage small cell lung cancer or large cell neuroendocrine lung cancer.

开始日期2023-07-26

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Legend Biotech USA, Inc.

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2024-08-30

·凯莱英药闻

小细胞肺癌破局者——DLL3，能否在多赛道迎来曙光？

欢迎关注凯莱英药闻近日，映恩生物递交港股IPO招股说明书，显示其自2019年已经建立起12条ADC管线；其中，公司于《Journal of Translational Medicine》披露了一款DLL-3 ADC药物DB-1314的临床前数据，引起了人们的注意。无独有偶，本月初第一三共宣布将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070；这是继双方于2023年10月就三款DXd ADC药物达成总价220亿美元开发和商业化协议后的延续。 2024年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab 成为全球首款获批的靶向DLL3/CD3双抗药物，自此开启了DLL3治疗小细胞肺癌的新局面。 Delta 样配体3（DLL3）是一种单程跨膜蛋白，完整结构包含1 个DLS 结构域、1 个胞内结构域以及6 个表皮生长因子样结构域；是Notch 配体家族成员之一，其可与Notch 受体1~4（Notch 1~4）结合而激活Notch信号通路。Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化（EMT）及神经内分泌分化抑制有关。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和混合燕麦细胞型，在肺癌中所占的比例约20-25%；该类癌细胞分裂速度快，常伴内分泌异常或类癌综合症。根据国家癌症中心数据，我国2021 年非小细胞肺癌人数达80.9 万人，其中SCLC占肺癌总数的15%-20%；假设广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比约70%，2021 年新发广泛期小细胞肺癌人数约11.3万人。研究发现，DLL3 作为SCLC细胞中Notch 信号的抑制性配体，抑制Notch 信号通路，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。在DLL3 激活Notch 信号的过程中，膜DLL与Notch受体的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）反式结合后，通过内吞触发Notch 信号，内化的DLL3可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到细胞膜。作为一种非典型的Notch 配体，在SCLC中，DLL3 与Notch1 受体结合抑制Notch 信号通路，进而下调发状分裂相关增强子1（HES1）和HEY1的表达水平，促进SCLC发生发展。此外，DLL3 与Notch2 结合可增加细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和cyclin D3 的表达，提示其两者结合可能通过上调细胞周期蛋白的表达来促进SCLC 细胞增殖。除Notch 信号通路外，DLL3 还在其他信号通路中发挥作用，如通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt信号通路。一 DLL3的药物研究进展据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。二 DLL3的交易在交易上看，针对DLL3靶点的交易有10笔，以本年度为例： 2024年8月，默沙东和第一三共宣布现有的全球共同开发和商业化协议，在现有药物合作的基础上添加默沙东的在研疗法MK-6070；MK-6070是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估。 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发靶向B7-H3/DLL3双抗ADC药物ILB-3103。 2024年4月，中国生物与勃林格殷格翰建立战略合作伙伴关系，将勃林格殷格翰的创新抗肿瘤疗法引进中国大陆市场，其中包括brigimadlin，zongertinib和BI 764532，以及若干早期临床资产。BI 764532是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，目前处于II期临床阶段。 2024年1月，默沙东宣布收购Harpoon，以加强其肿瘤产品线。Harpoon主要候选药物 MK-6070（HPN328）是一种靶向DLL3/CD3/albumin的三特异性抗体。 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前在研药物MP0712达成授权合作，MP0712是一款靶向DLL3的放射性疗法。 DLL3药物的交易合作情况三重点药物介绍（一）双抗/三抗 1、安进/百济：tarlatamab Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。此前加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。 2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。 2、BI 764532 BI764532是由勃林格殷格翰开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于评估BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC的疗效，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。结果显示：截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）；全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时，药物安全性可管可控。 3、HPN823 HPN823是Harpoon Therapeutics旗下的一款三特异性抗体，2024年1月，默沙东宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得包括HPN823、以及靶向BCMA、EpCAM等多个候选药物的开发权。除了与CD3和DLL3结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。该药物目前处于临床Ⅰ期，研究显示：在23例先前接受过二线治疗的SCLC患者中，ORR达48%，CR达32%，DCR达61%；在12例神经内分泌瘤患者中，ORR达67%，CR达42%，DCR达83%。 4、PT217 PT217是凡恩世开发的一种靶向DLL3和CD47的双特异性抗体，通过巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞的细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。PT217有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞，诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对DLL3表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激获得性免疫系统。此外，PT217的抗CD47臂通过差异化设计，对人红细胞结合极小，同时保持对肿瘤细胞表面CD47很强的结合活性。2022年，FDA授予PT217治疗小细胞肺癌的ODD；2024年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，无论是否使用检查点抑制剂。近期，FDA再次授予PT217用于治疗神经内分泌癌的孤儿药资格认定。此前，凡恩世与罗氏达成临床供药协议，共同研究PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌和肺外神经内分泌癌患者中的联合用药，旨在发现治疗癌症创新方法。 5、ZG006 ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，其抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。2024年8月，ZG006获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。 6、QLS31904 QLS31904是一款抗DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3引导和激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。临床前研究显示，在异种移植模型中，QLS31904在低至20µg/kg的剂量下诱导了显著的肿瘤生长抑制，包括已建立的肿瘤完全消退；在NHP中，QLS31904表现出约100小时的T1/2，支持每周给药的可行性。在NHP患者中，QLS31904耐受性良好，在最高试验剂量(每周5次剂量为10mg/kg)之前没有相关的不良反应。（二）ADC 1、Z-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 2、YL212 YL212（ZL-1310）是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的以DLL3为靶点的ADC产品，目前正在美国和中国招募接受含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性小细胞肺癌（SCLC）患者开展全球I期临床研究。临床前研究显示ZL-1310具有卓越的疗效和安全性。2023年4月，宜联生物与再鼎医药达成战略合作和全球独家许可协议，获得YL212的全球开发及商业化权益。目前，在双方共同协作下，YL212在中美两地顺利获得临床默示许可，目前正在积极招募患者入组。（三）细胞疗法 1、AMG 119 AMG 119是一款靶向DLL3的CAR-T细胞疗法，通过基于自失活(SIN)人类免疫缺陷病毒(HIV)1的慢病毒载体，转导患者自身的T细胞而产生。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。一项开放标签1期研究确定AMG 119在复发/难治性SCLC成人患者的安全性、耐受性和最佳剂量，结果显示：在所有评估时间点，所有可评估受试者中>85%的肿瘤细胞通过免疫组化检测到DLL3表达。血清/全血标记物的变化与药效学反应一致。在可评估的受试者(n=4)中，1名受试者(队列2)在首次剂量后1.1个月出现了确认的部分缓解(PR)。获得PR的受试者在治疗开始后7天内循环肿瘤细胞水平迅速下降。2名受试者病情稳定，其中1名受试者的目标病变较基线减少了16%。中位无进展生存期为3.7个月(范围1.1-6.7)，中位总生存期为7.4个月(范围4.6-18.9)。输注后，1名受试者出现1级治疗相关不良事件(TRAE)(癫痫发作)，2名受试者出现2级TRAE(贫血和室上性心动过速)，1名受试者出现3级TRAE(肺炎)。未观察到剂量限制性毒性或4/5级TRAE。 2、LB2102 LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。该药物携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。体内研究表明，相较于传统疗法，LB2102具有更显著的抗肿瘤疗效，且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2023年11月，传奇生物与诺华（Novartis）签订了独家全球许可协议，授予诺华开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得最高10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。（四）抗体偶联核素 1、89Zr-DFO-SC16.56 89Zr -DFO-SC16.56的显像剂是在MSK放射化学家Jason S.Lewis博士和医学科学家Charles M.Rudin博士的实验室中开发的。该药物由核医学医生注射到患者体内。在接下来的几天里，它被含有DLL3的癌细胞吸收。核医学医师可以通过读取PET扫描了解癌症的程度，并做出治疗决定。一项1/2期试验评估了该显像剂在神经内分泌衍生的癌症患者中的安全性和可行性，结果显示：队列1中三名SCLC患者的成像显示，注射后第3天和第7天，[89Zr]Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取很强。血清清除率呈双相，估计最终清除半衰期为 119 小时（标度 31）。肝脏的平均吸收剂量最高（1-83 mGy/MBq [SD 0-36]），平均有效剂量为 0-49 mSv/MBq（SD 0-10）。在队列 2 中，15 名患者中有 12 人（80%）在用药后第 3-6 天进行了一次免疫 PET-CT 扫描，可以确定 DLL3 相关肿瘤的位置。患者之间、患者内部以及不同解剖部位的肿瘤摄取率各不相同，最大标准化摄取值的范围也很大（从 3-3 到 66-7）。在16名有可评估组织的患者中，15名（94%）患者的[89Zr]Zr-DFO-SC16.56肿瘤摄取与DLL3免疫组化结果一致。两名 PET 扫描未发现 DLL3 的 SCLC 和神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤免疫组化显示 DLL3 表达最低。18例患者中有1例（6%）出现1级过敏反应；两组患者均未出现2级或更严重的不良反应。说明采用89Zr-DFO-SC16.56在人体体内无创检测表达 DLL3 的恶性肿瘤是安全可行的。 2、ABD-147 ABD-147是一种靶向放射性药物生物疗法，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送锕-225这种强效α发射放射性同位素。该药物利用了放射性优化矢量工程平台，定制了靶向放射性药物和可调整的药代动力学特性，使其具有较高的肿瘤摄取率，同时最大限度地减少肾脏暴露，避免其他全身性放射性毒性，包括骨髓抑制。2024年7月，FDA ABD-147快速通道资格，用于治疗接受铂类化疗或化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌患者。利用铟-111测定ABD147在小鼠体内的药代动力学和生物分布，证明了在单次静脉给药后，111In-ABD147在血液和正常组织中的快速清除。此外，尽管肿瘤细胞上的DLL3表面抗原表达较低，111In-ABD147在SCLC异种移植小鼠模型中仍保持较高的肿瘤积累(活性浓度高达30% ID/g)。111In-ABD147显示良好的肿瘤-正常组织分布，主要是肝脏清除。研究了177Lu和225Ac标记(225Ac-ABD147, 177Lu-ABD147)的结合物性能后，证明了ABD147具有单剂量肿瘤消退和剂量依赖的持续抗肿瘤疗效，相当于在多种SCLC异种移植模型中延长了84天的生存期。参考资料 1、CDE、各公司官网 2、姚云峰,曹春.靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(07):733-737. 3、医药界肿瘤频道、bioSeedin柏思荟、药智网、港安健康、e药安全、药研网、Umabs DB、医药魔方感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

抗体药物偶联物免疫疗法IPO

2024-08-19

·药渡Daily

当诺华不走寻常路

打造多业务线已成常态，但随着市场环境的改变，一些药企选择做纯粹的创新药企。诺华便是这股“清流”中的佼佼者。独树一帜的转型，正在为诺华打造新的增长点。 01 转型成果显著诺华曾凭借多元化发展战略成长为全球制药巨头，但随着业务体量达到瓶颈，面临如何保持业绩增长的难题。为此，诺华采取独树一帜的转型战略——做纯粹的创新药企，专注于特定领域，摒弃传统的多业务线布局，不走寻常路。近年来，诺华开启“断舍离”模式，先后砍掉了诊断、疫苗以及动物、消费和眼科保健等业务，并在2023年分拆了仿制药业务山德士，同时降本增效（裁员、调整组织架构），出售管线、专注研发利润潜力最大的创新药。通过“纯创新”转型，诺华在2024年上半年交出了靓丽的成绩单：实现总营收、净利润分别为243亿美元、59亿美元，按固定汇率计算同比增长11%、43%。这主要得益于其四大治疗领域均实现了两位数的增长，其中肿瘤、免疫、心血管-肾脏-代谢、神经科学分别实现销售额69.84亿美元（+14%）、44.03亿美元（+21%）、41.11亿美元（+37%）、22.34亿美元（+39%）。尽管诺华尚未打造出销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”，但拥有多款超十亿美元甚至数十亿美元销售潜力的“重磅炸弹”。2023年，诺华有超过10款创新药销售额超过10亿美元。 2024年上半年，诺华有5款药物销售额超10亿美元，包括Entresto（37.77亿美元）、Cosentyx（28.52亿美元）等，另有5款药物销售额超过7亿美元。 Entresto（沙库巴曲缬沙坦）是全球首款心衰治疗领域的突破性创新药物，于2015年获FDA批准上市，2023年凭借60.35亿美元销售额成为降压药销冠，今年上半年实现同比增速达到32%。 Cosentyx（司库奇尤单抗）是诺华在自免领域的核心产品，2023年销售额近50亿美元，今年上半年实现同比增速为23%。基于上半年的强劲业绩表现，诺华上调了2024财报业绩指引，预计全年净销售额将实现高个位数至低双位数的增长，而核心营业收入则有望实现从低双位数增长至中十几。此外，今年上半年，诺华在中国区实现收入为21亿美元，仅次于排名前二的默沙东、阿斯利康，且同比增长达到29%，是跨国药企中国区增速最高的。 02 三驾马车齐头并进业务线不再追求多，创新药也只专注前沿技术领域。值得一提的是，做“纯创新”的诺华，没有进军热门的ADC赛道，而是专注于小核酸、基因与细胞疗法、核药领域。近年来，诺华在这三大领域进行了深度布局，尤其是核药。早在2017年，诺华就斥资39亿美元收购AAA公司，获得Lutathera产品和相关技术平台。此后，诺华频频通过收购和对外引进深度加码核药领域，今年5年又以15亿美元收购核药公司Mariana Oncology，囊括一系列用于实体瘤的RLT项目组合。这一系列的大动作，得到了正反馈。 2024年上半年，诺华有5款药物增速超过40%，分别为Leqvio（+137%）、Scemblix（+67%）、Kesimpta（+66%）、Kisqali（+52%）、Pluvicto（+45%），正在加速放量成为业绩增长驱动力。其中，Pluvicto是诺华在核药领域的重磅药物，销售爆发力强劲，上市当年（2022年）即实现收入2.7亿美元，2023年飙升至9.8亿美元，同比增速高达263%，成为全球年销售额最高的放射性治疗药物。今年上半年，Pluvicto以45%的增速实现收入6.55亿美元，今年大概率突破10亿美元大关。另一款核药产品Lutathera，2023年实现销售额6.05亿美元，今年上半年以16%的增速实现收入3.44亿美元。除核药外，小核酸也是诺华未来业绩增长的重头戏。 Leqvio（Inclisiran）是诺华在小核酸领域的核心产品，也是全球首个且唯一一个降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的siRNA疗法，于2021年底获FDA批准上市，相较PCSK9抑制剂具有显著的长效降脂优势（一年只需2针）。今年上半年，Leqvio实现收入3.33亿美元，已接近2023年全年销售额，而且增速是诺华所有产品中最高的。诺华估计，Leqvio的放量速度与降压药销冠Entresto一致。Evaluate Pharma预计，Leqvio的销售额峰值将达到30亿美元。相较之下，细胞与基因治疗板块亟待发力，目前仅有靶向CD19的CAR-T疗法Kymriah获批上市，今年上半年销售额为2.33亿美元，同比下降10%。不过，诺华还有超过10款细胞疗法进入临床阶段，其中斥资11亿美元从传奇生物引进针对小细胞肺癌的DLL3 CAR-T疗法LB2102备受关注。小细胞肺癌是侵袭性高、预后最差的癌种之一，占所有肺癌类型的比例达到15%-20%，且治疗手段有限，存在巨大的临床未满足需求。这意味着，LB2102若能成功研发，无疑又是一款“重磅炸弹”。 03 未来业绩增长点当前，诺华主要专注肿瘤学、免疫学、心血管-肾脏-代谢、神经科学四大板块。值得一提的是，诺华在各个治疗领域都拥有多个重磅产品，包括肿瘤领域的Kisqali、Pluvicto，自免领域的Cosentyx、Jakavi，心血管-肾脏-代谢领域的Entresto、Leqvio，神经科学领域的Kesimpta、Zolgensma，都是销售额超10亿美元或具备“重磅炸弹”潜质。展望未来，诺华新的业绩增长点，不仅包括已上市产品拓展新适应症或改进用药方式，还有处于临床后期阶段的在研管线，包括心血管疾病领域的Pelacarsen、自免领域的Remibrutinib，以及肾病领域的Atrasentan和Zigakibart等。 Pelacarsen是一种靶向Lp（a）的反义寡核苷酸（ASO）疗法，用于治疗高脂蛋白血症，诺华在2019年从原研公司Ionis获得了该药的全球权益，目前该药正在开展III期临床，已在II期研究中展现出优秀疗效。值得一提的是，Royalty Pharma于2023年斥资超11亿美元拿下了Ionis持有的Pelacarsen和治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（诺西那生）部分权益，足见其市场前景。 Remibrutinib是一种潜在“first-in-class”的高选择性、口服BTK抑制剂，可阻断BTK级联反应，并阻止组胺释放引起的瘙痒、荨麻疹/伤痕和肿胀。它在几种免疫介导的疾病中显示出良好的安全性特征，包括多发性硬化、化脓性汗腺炎和食物过敏。尽管Remibrutinib属于竞争火热的BTK抑制剂，但诺华打造了用于自免疾病的差异化优势，目前该药已完成针对慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期研究。诺华计划2024年下半年向全球监管单位提交该药用于CSU的批准申请，并继续检视该药物用于治疗多种免疫介导疾病的作用。此外，诺华还一直在不断加码具备大药潜质的肾病领域。 IgAN是一种进展性的、罕见的肾脏疾病，主要影响年轻人，目前缺乏针对性的治疗方案，多达十分之三的患者在10年内会进展为肾衰竭及透析治疗，存在巨大临床未满足需求。今年8月，Iptacopan获FDA加速批准新适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平，该药最早于去年底获批治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。Evaluate预测，2028年Iptacopan销售额将达到11亿美元。特别是，诺华在2023年斥资35亿美元收购Chinook获得了两项处于Ⅲ期临床的IgAN管线：口服内皮素A受体拮抗剂Atrasentan、抗APRIL单克隆抗体Zigakibart。 04 结语诺华的转型之路，为医药行业树立了一个新的标杆。它摒弃了传统的多业务线布局，专注于创新药研发，特别是在前沿技术领域的深度布局，已取得了初步成效。然而，这只是药企发展路径中的一种选择，并不意味着所有药企都应走同样的道路。相反，每个企业都应根据自身情况和市场环境，制定符合自身特点的发展战略。无论是多元化还是专业化，关键是找到适合自己的发展路径，以应对不断变化的行业挑战和机遇。参考资料 1.诺华的财报、公告、官微 2.《一周见效，疗效持续一年！诺华潜在“first-in-class”小分子抑制剂3期积极数据公布》，药明康德，2024.06.03 3.《20240422-医药行业：百年诺华专注创新，小核酸、核药领域布局领先》，平安证券 3.方正证券、广发证券、国联证券研报

财报抗体药物偶联物并购疫苗上市批准

2024-08-11

·药事纵横

卧薪尝胆12年，一药企押宝细胞疗法股价翻倍

▲8月15-16日 2024生物医药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近日，Adaptimmune的Tecelra获美国FDA批准上市，成为全球首款上市的TCR-T细胞疗法药物，与大洋彼岸TCR-T细胞疗法破局遥相呼应的，是香雪制药的TAEST16001被国家药监局纳入突破性治疗品种名单。值得一提的是，TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T产品，受TCR-T疗法破局和自研产品被纳入突破性治疗品种名单的双重利好影响，截至8月8日，香雪制药股价已连续7个交易日上涨，累计涨幅近176%。细胞疗法开始百家争鸣与CAR-T一样，TCR-T同样属于细胞疗法，此外，还包括TIL和CAR-NK等多个疗法，CAR-T作为细胞疗法市场的开局者，截至2024年第一季度，全球已有11款CAR-T产品获批上市，2024年2月，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel获美国FDA加速批准，将TIL细胞疗法从实验室搬到了市场，6个月后，Tecelra又打开了TCR-T细胞疗法之门，细胞疗法市场终于有了“百家争鸣”的味道。贵，但能救命。细胞疗法给人最直观的感受就是贵，动辄数十万美元的价格，还在不断被刷新着，Lifileucel的定价为51.5万美元，超过任何一款上市的CAR-T产品，而Adaptimmune透露，Tecelra商业化定价为72.7万美元，再次刷新了细胞疗法价格纪录。图1 | 全球获批上市的CAR-T产品图片来源：公开资料整理 CAR-T作为细胞疗法的急先锋，多应用于三线及以上治疗，虽然此时的患者已经历多线治疗，但CAR-T成了最后的救命稻草，2012年,在Carl June的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,急性白血病患儿Emily在复发无药可治的情况下，通过CAR-T治疗后，健康生活至今。 2017年是CAR-T细胞疗法的元年，七年后，该疗法正在改变着肿瘤患者的命运，上海、广州、江苏等地医院的CAR-T病房每天都上演着“抗癌重生”的故事，中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤科蔡清清教授坦言：CAR-T疗法往往出现在三线或后线治疗，虽然此时的患者已“千疮百孔”，但仍给绝望中的患者一线希望。因此，超高的治疗成本，并未阻挡细胞疗法产品的商业化进程，除了2023年以来获批上市的产品还处于商业化初期而未有销售数据外，其余8款在2023年之前获批的CAR-T产品最新年销售额均已过亿（国外产品以美元为单位，国内产品以人民币为单位），值得一提的是，该8款产品中，绝大多数的年度销售额均持续增长且较为迅猛。唯一年度销售额停滞不前的Kymriah，曾经也有过辉煌，2018年至2020年销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元，作为全球首款获批的CAR-T产品，其已完成开局者的使命，因疗效被后来者居上，销售额下滑也在所难免，同样获批用于治疗大B细胞淋巴瘤的3款CAR-T产品中，Yescarta和Breyanzi的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），均优于Kymriah，且细胞因子释放综合症（CRS）均低于Kymriah。而诺华也不甘于就此沉没，2024年1月，与传奇生物完成一项许可交易，获得了传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法独家全球开发、制造和商业化权利，其中包括一款候选药物LB2102，传奇生物将获得1亿美元预付款。难，但不缺勇者。创新药除了需承担高额研发投入后的失败风险外，还被上市价格掐住商业化推广的脖子，细胞疗法的超高额价格让其所面临的困难有过之而无不及，但据中国医药工业信息中心数据显示，截至2024年4月底，全球细胞治疗相关产品有2411款在研，其中，433款处于1期临床阶段，448款处于2期临床阶段，85款处于3期临床阶段。 MNC们也在积极布局细胞疗法，2023年5月，强生与西比曼生物达成合作协议，引进后者开发的CD19/CD20 CAR-T疗法C-CAR-39和CD20 CAR-T疗法C-CAR066的中国外权益，根据协议，强生支付2.45亿美元预付款，以及里程碑金额和一定比例的销售分成；2024年2月，阿斯利康以约12亿美元正式完成亘喜生物收购事项，意图夯实其在细胞疗法领域的实力，加速实现在血液肿瘤领域布局细胞疗法的战略，并进一步探索细胞疗法在自身免疫性疾病中实现免疫重置的临床潜力。据统计，仅2024年头两个月，全球细胞疗法领域就发生了12起BD、合作、融资、上市等事项，潜在总金额超过30亿美元，是年内全球最活跃的前沿疗法领域之一。随着研发不断深入，细胞疗法也正在向一线治疗突破，2023年6月获批上市的伊基仑赛，在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上报告了一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）的1期研究结果（FUMANBA-2），临床数据显示，截至2024年1月，纳入的16例具有高危特征的NDMM受试者，12个月PFS（无进展生存期）率为84.4%，所有试验参与者均达到MRD阴性，其中71.4%试验参与者维持MRD（微小残留病灶）阴性超过12个月，客观缓解率（ORR）为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解。此外，在生产成本上，CAR-T已向通用型进军，因无需配型，即时使用，能显著降低患者治疗周期，除能与疾病进展争抢时间，且能降低治疗成本，撕下数百万一针的昂贵标签。作为全球首个TIL产品获批的拥有者，Iovance Biotherapeutics也在极力更新TIL技术，缩短制备周期，据其研发管线显示，进入临床阶段的第三代TIL产品LN-145 Gen 3缩短制备周期只需16天时间。图2 | 第三代TIL产品LN-145 Gen 3管线图片来源：Iovance Biotherapeutics官网中国作为全球细胞疗法主力军，在该赛道上的融资事件也异常活跃，2016年至2023年共有392起实体瘤细胞疗法赛道融资事件，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL分别为70.4%、19.9%、16.8%、12.5%。就在8月初，国内两家老牌药企先后向细胞疗法发力，8月4日，华东医药发布公告称，与艺妙神州签订商业化合作协议，获得艺妙神州CD19的自体CAR-T候选产品IM19的中国独家商业化权益，根据协议，艺妙神州将获得1.25亿元的首付款，最高不超过9.5亿元的注册及销售里程碑付款；8月6日，东北制药发布公告称，拟收购鼎成肽源70%股权，快速切入特异性细胞免疫治疗的研究和产品开发赛道。值得一提的是，鼎成肽源最大技术优势是TCR药物开发平台，基于其经过四次技术迭代升级而成的FIRST 3.0平台，鼎成肽源已开发了3款TCR-T和2款TCR蛋白药产品。图3 | 鼎成肽源临床管线图片来源：鼎成肽源官网东北制药在发布拟收购鼎成肽源70%股权的公告后，股价已连续3个交易日涨停，但提到TCR-T，香雪制药更有眼光和魄力。卧薪尝胆12年香雪制药的主营业务为中药，据2023年报显示，其主要产品包括中成药（抗病毒口服液、板蓝根颗粒和橘红系列）、中药饮片、化学药和医疗器械，2023年总营收为22.99亿元，其中，抗病毒口服液、橘红系列和中药材的合计营收为13.92亿元，占总营收的60.55%，若剔除医药流通和医疗器械合计3.78亿元的营收，中药板块占总营收比重超72.46%。图4 | 香雪制药2023年营收结构图片来源：香雪制药2023年报 13年前的一拍即合。香雪制药在TCR-T上的布局离不开一个重要人物--李懿，1991年，李懿在曼彻斯特大学担任研究助理，此后20年，他辗转于莱斯特大学及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，长期从事抗体和T细胞受体（TCR）的药物研发，并开发出全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使得TCR识别抗原肽的亲和性提高了100万倍以上。 2011年底，李懿回国，且与香雪制药董事长王永辉一拍即合，一致商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，2012年9月，香雪生命科学研究中心（XLifeSc）正式成立，值得一提的是，XLifeSc是继英国Immunocore后，全球第二家应用具有自主知识产权的TCR研发新药的机构。 12年前，XLifeSc从香雪制药一间储放药物的仓库里开始起步，如今的XLifeSc已建成多个功能团队，包括技术研发团队、临床研究团队、公司运营团队、业务（市场）开发团队、质量（QA，QC）团队和财务管控团队，团队中，19.8%成员拥有博士学位，50.6%有硕士学位。及时精准补位造就TCR-T龙头。此前，全球持续走热的CAR-T治疗的成功案例仅局限于血液肿瘤领域，XLifeSc从成立之初，目标就是寻求当前抗体和CAR-T无法介入的癌症靶点，精准补位细胞疗法“欠缺”的治疗领域。而香雪制药对TCR-T也相当重视，据2023年报显示，在研的1类新药有3款，其中，TCR-T产品就有2款，分别为TAEST16001和TAEST1901。图5 | 香雪制药在研1类新药图片来源：香雪制药2023年报香雪制药在国内TCR-T赛道的先期入局，也让其成为领军企业，开发的TAEST16001是中国首个获得IND批件进入临床的TCR-T细胞治疗产品，早在2022年，TAEST16001的1期临床试验结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行口头汇报，2024年6月，TAEST16001的2期临床试验阶段性总结数据再次入选ASCO年会，临床数据显示，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%，由独立影像评估委员会和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。除了TAEST16001和TAEST1901，香雪生命科学的第3款产品XLS103正在进行IND申报，适应症为晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和大肠癌，值得一提的是，香雪制药已依托具有自主知识产权的高亲和性特异性T细胞过继免疫治疗技术（TAEST技术），形成了全链条的TCR-T产品开发创新体系，从香雪生命科学在2017年公布的TAEST产品管线来看，香雪制药在TCR-T细胞治疗上的布局远不止上述3款产品，适应症也包括已进入临床攻坚的软组织肉瘤和肝癌外的鼻咽癌、宫颈癌和各种实体瘤。图6 | TAEST产品管线图片来源：香雪制药早被打开的TCR市场。2022年1月，Immunocore的KIMMTRAK获美国FDA批准上市，用于治疗不切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者，是FDA批准的第一个T细胞受体（TCR）治疗药物。据Immunocore的2023年和2024年Q1财报显示，KIMMTRAK在2023年实现销售收入2.43亿美元（1.91亿英镑，按最新汇率计算），2024年Q1实现销售收入7030万美元，同比增长36.24%。尽管KIMMTRAK只是T细胞受体融合蛋白，而非TCR-T细胞疗法，但已经通过同时靶向T细胞受体与实体瘤细胞跨膜蛋白抗原靶点，实现了提高T细胞对实体瘤的杀伤力而达到疗效，助力其成为FDA批准的第一个用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的疗法，KIMMTRAK在适应症上的突破以及市场上的表现，也为TCR-T的无线潜力抛砖引玉。小结细胞疗法赛道的持续火热，以及Tecelra的获批，让香雪制药站在了国内TCR-T的风口浪尖，12年的卧薪尝胆，虽然在今天换来了突破性治疗品种名单的入围，但离真正的一鸣惊人还有一段路要走，不忘初心，再接再厉方为上策。参考来源：相关药企官网、公告及年报人民日报健康《从不治到重生，CAR-T病房的故事》

细胞疗法免疫疗法上市批准临床申请ASH会议

100 项与 LB2102 相关的药物交易

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