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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似： 前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。 小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在100年前，SCLC被首次发现，但直到1968年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。 在80年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。 虽然直到现在，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；但我们也能清晰地看到，小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。 今年5月份，安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获批，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择，吹响了战斗号角。 10月24日，再鼎医药DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据公布，积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速，进入了新一轮“高潮”。 / 01 / 为什么小细胞肺癌如此“缺药” 驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的，是患者的期待。 对于SCLC患者来说，只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。 根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌五年生存率仅7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅3%[1]。 也正因此，全球药企在这一领域投入重兵，最终阿替利珠单抗、Tarlatamab等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。 但就目前而言，广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。 一线疗法方面，效果仍有提升空间。基于海外研究来看，EP联合免疫治疗之后，OS的提升约在2~3个月之间，也只能小幅提升ORR；与此同时，治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大，PD-(L)1联合化疗也存在这一问题，3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于60%是常态[2]。 也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。 尽管Tarlatamab今年在美国获批用于治疗2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。 Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有1%[3]。 与此同时，安全性问题是Tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索[3]。 另外，Tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，Tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器[4]。 此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命[4]。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用Tarlatamab存在一定困难。 综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期SCLC患者都需要更多、更有效的疗法。 / 02 / 重新定义SCLC治疗格局 重新定义广泛期SCLC治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起来已经具备这一潜力。 10月24日，在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了ZL-1310全球1a期临床研究数据。 疗效层面，ZL-1310极其惊艳。1a期临床研究数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%[5]。 简单对比，ZL-1310的应答率不仅远远高于Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。 ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用[5]。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。 与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。 第一，74%的ORR是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。 第二，ZL-1310穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310针对基线脑转移且效果可评估的6名患者，ORR为100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而Tarlatamab目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者[6]。 第三，1名接受Tarlatamab治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310在与Tarlatamab竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。 除了疗效之外，ZL-1310受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点： 能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。 而ZL-1310的安全性优势较为突出： 不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS，20%的患者发生了3级及以上TRAE，3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗[5]。 对比其它药物，ZL-1310安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%。 因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。 加上ZL-1310从1期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为ZL-1310完全有潜力可以重新定义SCLC治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅14.65%，港股涨幅达到了15.02%。 / 03 / 下一个重磅炸弹领域 虽然只是1a期临床研究数据，但市场对ZL-1310寄予厚望并不让人感到意外。 一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的15%左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约16万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近40万[1]。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。 另一方面，ZL-1310有潜力覆盖大部分SCLC患者。Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3在正常细胞中极少表达，而在超过85%的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。 也正因此，市场对于DLL3靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016年，艾伯维甚至以高达58亿美元的首付款和40亿美元的里程碑款，收购了Stemcentrx，获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达50亿美元的重磅炸弹。 去年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额突破10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对DLL3靶点的高期待。 如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310也引起了多个投行的注意。Jefferies的分析师认为，Tarlatamab的峰值销售额预计约为15亿到20亿美元，而ZL-1310具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到30亿美元[7]。 可以预见，在ZL-1310的推动下，DLL3靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。 Rova-T两项3期临床试验遗憾失败，给新一代DLL3 ADC让出了身位。ZL-1310正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶1抑制剂作为payload，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到“减毒增效”。 所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着SCLC战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。 参考资料： [1]国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式》； [2]国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》 [3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》 [4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)说明书 [5]《新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》 [6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》 [7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

欢迎关注凯莱英药闻 近日，映恩生物递交港股IPO招股说明书，显示其自2019年已经建立起12条ADC管线；其中，公司于《Journal of Translational Medicine》披露了一款DLL-3 ADC药物DB-1314的临床前数据，引起了人们的注意。无独有偶，本月初第一三共宣布将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070；这是继双方于2023年10月就三款DXd ADC药物达成总价220亿美元开发和商业化协议后的延续。 2024年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab 成为全球首款获批的靶向DLL3/CD3双抗药物，自此开启了DLL3治疗小细胞肺癌的新局面。 Delta 样配体3（DLL3）是一种单程跨膜蛋白，完整结构包含1 个DLS 结构域、1 个胞内结构域以及6 个表皮生长因子样结构域；是Notch 配体家族成员之一，其可与Notch 受体1~4（Notch 1~4）结合而激活Notch信号通路。Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化（EMT）及神经内分泌分化抑制有关。 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和混合燕麦细胞型，在肺癌中所占的比例约20-25%；该类癌细胞分裂速度快，常伴内分泌异常或类癌综合症。根据国家癌症中心数据，我国2021 年非小细胞肺癌人数达80.9 万人，其中SCLC占肺癌总数的15%-20%；假设广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比约70%，2021 年新发广泛期小细胞肺癌人数约11.3万人。 研究发现，DLL3 作为SCLC细胞中Notch 信号的抑制性配体，抑制Notch 信号通路，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。在DLL3 激活Notch 信号的过程中，膜DLL与Notch受体的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）反式结合后，通过内吞触发Notch 信号，内化的DLL3可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到细胞膜。作为一种非典型的Notch 配体，在SCLC中，DLL3 与Notch1 受体结合抑制Notch 信号通路，进而下调发状分裂相关增强子1（HES1）和HEY1的表达水平，促进SCLC发生发展。此外，DLL3 与Notch2 结合可增加细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和cyclin D3 的表达，提示其两者结合可能通过上调细胞周期蛋白的表达来促进SCLC 细胞增殖。除Notch 信号通路外，DLL3 还在其他信号通路中发挥作用，如通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt信号通路。 一 DLL3的药物研究进展 据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。 二 DLL3的交易 在交易上看，针对DLL3靶点的交易有10笔，以本年度为例： 2024年8月，默沙东和第一三共宣布现有的全球共同开发和商业化协议，在现有药物合作的基础上添加默沙东的在研疗法MK-6070；MK-6070是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估。 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发靶向B7-H3/DLL3双抗ADC药物ILB-3103。 2024年4月，中国生物与勃林格殷格翰建立战略合作伙伴关系，将勃林格殷格翰的创新抗肿瘤疗法引进中国大陆市场，其中包括brigimadlin，zongertinib和BI 764532，以及若干早期临床资产。BI 764532是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，目前处于II期临床阶段。 2024年1月，默沙东宣布收购Harpoon，以加强其肿瘤产品线。Harpoon主要候选药物 MK-6070（HPN328）是一种靶向DLL3/CD3/albumin的三特异性抗体。 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前在研药物MP0712达成授权合作，MP0712是一款靶向DLL3的放射性疗法。 DLL3药物的交易合作情况 三 重点药物介绍 （一）双抗/三抗 1、安进/百济：tarlatamab Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。 此前加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。 2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。 2、BI 764532 BI764532是由勃林格殷格翰开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。 一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于评估BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC的疗效，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。结果显示：截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）；全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时，药物安全性可管可控。 3、HPN823 HPN823是Harpoon Therapeutics旗下的一款三特异性抗体，2024年1月，默沙东宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得包括HPN823、以及靶向BCMA、EpCAM等多个候选药物的开发权。除了与CD3和DLL3结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。该药物目前处于临床Ⅰ期，研究显示：在23例先前接受过二线治疗的SCLC患者中，ORR达48%，CR达32%，DCR达61%；在12例神经内分泌瘤患者中，ORR达67%，CR达42%，DCR达83%。 4、PT217 PT217是凡恩世开发的一种靶向DLL3和CD47的双特异性抗体，通过巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞的细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。PT217有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞，诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对DLL3表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激获得性免疫系统。此外，PT217的抗CD47臂通过差异化设计，对人红细胞结合极小，同时保持对肿瘤细胞表面CD47很强的结合活性。2022年，FDA授予PT217治疗小细胞肺癌的ODD；2024年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，无论是否使用检查点抑制剂。近期，FDA再次授予PT217用于治疗神经内分泌癌的孤儿药资格认定。此前，凡恩世与罗氏达成临床供药协议，共同研究PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌和肺外神经内分泌癌患者中的联合用药，旨在发现治疗癌症创新方法。 5、ZG006 ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，其抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。2024年8月，ZG006获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。 6、QLS31904 QLS31904是一款抗DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3引导和激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。临床前研究显示，在异种移植模型中，QLS31904在低至20µg/kg的剂量下诱导了显著的肿瘤生长抑制，包括已建立的肿瘤完全消退；在NHP中，QLS31904表现出约100小时的T1/2，支持每周给药的可行性。在NHP患者中，QLS31904耐受性良好，在最高试验剂量(每周5次剂量为10mg/kg)之前没有相关的不良反应。 （二）ADC 1、Z-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。 在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 2、YL212 YL212（ZL-1310）是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的以DLL3为靶点的ADC产品，目前正在美国和中国招募接受含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性小细胞肺癌（SCLC）患者开展全球I期临床研究。临床前研究显示ZL-1310具有卓越的疗效和安全性。2023年4月，宜联生物与再鼎医药达成战略合作和全球独家许可协议，获得YL212的全球开发及商业化权益。目前，在双方共同协作下，YL212在中美两地顺利获得临床默示许可，目前正在积极招募患者入组。 （三）细胞疗法 1、AMG 119 AMG 119是一款靶向DLL3的CAR-T细胞疗法，通过基于自失活(SIN)人类免疫缺陷病毒(HIV)1的慢病毒载体，转导患者自身的T细胞而产生。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。 一项开放标签1期研究确定AMG 119在复发/难治性SCLC成人患者的安全性、耐受性和最佳剂量，结果显示：在所有评估时间点，所有可评估受试者中>85%的肿瘤细胞通过免疫组化检测到DLL3表达。血清/全血标记物的变化与药效学反应一致。在可评估的受试者(n=4)中，1名受试者(队列2)在首次剂量后1.1个月出现了确认的部分缓解(PR)。获得PR的受试者在治疗开始后7天内循环肿瘤细胞水平迅速下降。2名受试者病情稳定，其中1名受试者的目标病变较基线减少了16%。中位无进展生存期为3.7个月(范围1.1-6.7)，中位总生存期为7.4个月(范围4.6-18.9)。输注后，1名受试者出现1级治疗相关不良事件(TRAE)(癫痫发作)，2名受试者出现2级TRAE(贫血和室上性心动过速)，1名受试者出现3级TRAE(肺炎)。未观察到剂量限制性毒性或4/5级TRAE。 2、LB2102 LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。该药物携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。体内研究表明，相较于传统疗法，LB2102具有更显著的抗肿瘤疗效，且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2023年11月，传奇生物与诺华（Novartis）签订了独家全球许可协议，授予诺华开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得最高10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。 （四）抗体偶联核素 1、89Zr-DFO-SC16.56 89Zr -DFO-SC16.56的显像剂是在MSK放射化学家Jason S.Lewis博士和医学科学家Charles M.Rudin博士的实验室中开发的。该药物由核医学医生注射到患者体内。在接下来的几天里，它被含有DLL3的癌细胞吸收。核医学医师可以通过读取PET扫描了解癌症的程度，并做出治疗决定。一项1/2期试验评估了该显像剂在神经内分泌衍生的癌症患者中的安全性和可行性，结果显示： 队列1中三名SCLC患者的成像显示，注射后第3天和第7天，[89Zr]Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取很强。血清清除率呈双相，估计最终清除半衰期为 119 小时（标度 31）。肝脏的平均吸收剂量最高（1-83 mGy/MBq [SD 0-36]），平均有效剂量为 0-49 mSv/MBq（SD 0-10）。在队列 2 中，15 名患者中有 12 人（80%）在用药后第 3-6 天进行了一次免疫 PET-CT 扫描，可以确定 DLL3 相关肿瘤的位置。患者之间、患者内部以及不同解剖部位的肿瘤摄取率各不相同，最大标准化摄取值的范围也很大（从 3-3 到 66-7）。在16名有可评估组织的患者中，15名（94%）患者的[89Zr]Zr-DFO-SC16.56肿瘤摄取与DLL3免疫组化结果一致。两名 PET 扫描未发现 DLL3 的 SCLC 和神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤免疫组化显示 DLL3 表达最低。18例患者中有1例（6%）出现1级过敏反应；两组患者均未出现2级或更严重的不良反应。说明采用89Zr-DFO-SC16.56在人体体内无创检测表达 DLL3 的恶性肿瘤是安全可行的。 2、ABD-147 ABD-147是一种靶向放射性药物生物疗法，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送锕-225这种强效α发射放射性同位素。该药物利用了放射性优化矢量工程平台，定制了靶向放射性药物和可调整的药代动力学特性，使其具有较高的肿瘤摄取率，同时最大限度地减少肾脏暴露，避免其他全身性放射性毒性，包括骨髓抑制。2024年7月，FDA ABD-147快速通道资格，用于治疗接受铂类化疗或化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌患者。 利用铟-111测定ABD147在小鼠体内的药代动力学和生物分布，证明了在单次静脉给药后，111In-ABD147在血液和正常组织中的快速清除。此外，尽管肿瘤细胞上的DLL3表面抗原表达较低，111In-ABD147在SCLC异种移植小鼠模型中仍保持较高的肿瘤积累(活性浓度高达30% ID/g)。111In-ABD147显示良好的肿瘤-正常组织分布，主要是肝脏清除。研究了177Lu和225Ac标记(225Ac-ABD147, 177Lu-ABD147)的结合物性能后，证明了ABD147具有单剂量肿瘤消退和剂量依赖的持续抗肿瘤疗效，相当于在多种SCLC异种移植模型中延长了84天的生存期。 参考资料 1、CDE、各公司官网 2、姚云峰,曹春.靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(07):733-737. 3、医药界肿瘤频道、bioSeedin柏思荟、药智网、港安健康、e药安全、药研网、Umabs DB、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下