Evaluation of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of BrAD-R13 in healthy Chinese subjects: a single center, randomized, double-blind, single dose, and multiple dose study

开始日期2023-12-11

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2024-09-01·Phytomedicine

Astragaloside IV mediates radiation-induced neuronal damage through activation of BDNF-TrkB signaling

Article

作者: Zhang, Shengxiang ; Xu, Min ; Liu, Xin ; Xin, Yuanyuan ; Ding, Yanping ; Ma, Xin ; Shao, Baoping ; Li, Yingdong ; Jiang, Chenxin ; Wang, Qianhao ; Hou, Boru

BACKGROUNDElectromagnetic radiation is relevant to human life, and radiation can trigger neurodegenerative diseases by altering the function of the central nervous system through oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and protein degradation. Astragaloside IV (AS-IV) is anti-oxidative, anti-apoptotic, activates the BDNF-TrkB pathway and enhances synaptic plasticity in radiated mice, which can exert its neuroprotection. However, the exact molecular mechanisms are still unclear.PURPOSEThis study investigated whether AS-IV could play a neuroprotective role by regulating BDNF-TrkB pathway in radiation damage and its underlying molecular mechanisms.METHODSTransgenic mice (Thy1-YFP line H) were injected with AS-IV (40 mg/kg/day body weight) by intraperitoneal injection daily for 4 weeks, followed by X-rays. PC12 cells and primary cortical neurons were also exposed to UVA after 24 h of AS-IV treatment (25 μg/ml and 50 μg/ml) in vitro. The impact of radiation on learning and cognitive functions was visualized in the Morris water maze assay. Subsequently, Immunofluorescence and Golgi-Cox staining analyses were utilized to investigate the structural damage of neuronal dendrites and the density of dendritic spines. Transmission electron microscopy was performed to examine how the radiation affected the ultrastructure of neurons. Finally, western blotting analysis and Quantitative RT-PCR were used to evaluate the expression levels and locations of proteins in vitro and in vivo.RESULTSRadiation induced BDNF-TrkB signaling dysregulation and decreased the levels of neuron-related functional genes (Ngf, Bdnf, Gap-43, Ras, Psd-95, Arc, Creb, c-Fos), PSD-95 and F-actin, which subsequently led to damage of neuronal ultrastructure and dendrites, loss of dendritic spines, and decreased dendritic complexity index, contributing to spatial learning and memory deficits. These abnormalities were prevented by AS-IV treatment. In addition, TrkB receptor antagonists antagonized these neuroprotective actions of AS-IV. 7,8-dihydroxyflavone and AS-IV had neuroprotective effects after radiation.CONCLUSIONAS-IV inhibits morphological damage of neurons and cognitive dysfunction in mice after radiation exposure, resulting in a neuroprotective effect, which were mediated by activating the BDNF-TrkB pathway.

2024-07-01·Brain, Behavior, and Immunity

A TrkB cleavage fragment in hippocampus promotes Depressive-Like behavior in mice

Article

作者: Gao, Feng ; Wang, Zhi-Hao ; Li, Yiyi ; Shi, Yuke ; Wang, Yamei ; Wang, Jiabei ; Wang, Jianhao ; Li, Fang ; Qin, Dongdong ; Zhang, Xi ; Liu, Pai ; Xu, Ruifeng ; Yu, Hang ; Li, Xiang ; Gao, Xin-Ya ; Liu, Songyan ; Chen, Hongyu ; Ding, Shuai

Decreased hippocampal tropomyosin receptor kinase B (TrkB) level is implicated in the pathophysiology of stress-induced mood disorder and cognitive decline. However, how TrkB is modified and mediates behavioral responses to chronic stress remains largely unknown. Here the effects and mechanisms of TrkB cleavage by asparagine endopeptidase (AEP) were examined on a preclinical murine model of chronic restraint stress (CRS)-induced depression. CRS activated IL-1β-C/EBPβ-AEP pathway in mice hippocampus, accompanied by elevated TrkB 1-486 fragment generated by AEP. Specifi.c overexpression or suppression of AEP-TrkB axis in hippocampal CaMKIIα-positive cells aggravated or relieved depressive-like behaviors, respectively. Mechanistically, in addition to facilitating AMPARs internalization, TrkB 1-486 interacted with peroxisome proliferator-activated receptor-δ (PPAR-δ) and sequestered it in cytoplasm, repressing PPAR-δ-mediated transactivation and mitochondrial function. Moreover, co-administration of 7,8-dihydroxyflavone and a peptide disrupting the binding of TrkB 1-486 with PPAR-δ attenuated depression-like symptoms not only in CRS animals, but also in Alzheimer's disease and aged mice. These findings reveal a novel role for TrkB cleavage in promoting depressive-like phenotype.

2024-05-23·Journal of Biomolecular Structure and Dynamics

Elucidation of 7,8-dihydroxy flavone in complexing with the oxidative stress-inducing enzymes, its impact on radical quenching and DNA damage: an in silico and in vitro approach

Article

作者: Mohanty, Amaresh Kumar ; Suresh Kumar, Muthuvel ; Sujatha, Venugopal ; Thirunavukkarasu, Chinnasamy ; Anilkumar, Aswathy Sheeja ; Mir, Ishfaq Hassan ; Guha, Shreyoshi ; Ramesh, Thiyagarajan

Oxidative stress (OS) has been attributed to the progression of various disorders, including cancer, diabetes, and cardiovascular diseases. Several antioxidant compounds and free radical quenchers have been shown to mitigate oxidative stress. However, large-scale randomized controlled trials of such compounds on chronic disease aversion have yielded paradoxical and disappointing results due to the constrained cognizance of their oxidative mechanisms and therapeutic targets. The current study sought to identify the potential therapeutic targets of 7,8-Dihydroxyflavone (7,8-DHF) by analyzing its interactions with the enzymes implicated in oxidative stress and also to explore its radicle quenching potential and prophylactic impact on the H₂O₂-induced DNA damage. Through the in silco approach, we investigated the antioxidant potential of 7,8-DHF by evaluating its interactions with the human oxidative stress-inducing enzymes such as myeloperoxidase (MPO), NADPH oxidase (NOX), nitric oxide synthase (NOS), and xanthine oxidase (XO) and a comparative analysis of those interactions with known antioxidants (Ascorbic acid, Melatonin, Tocopherol) used as controls. The best-scoring complex was adopted for the simulation analysis in investigating protein-ligand conformational dynamics. The in vitro radicle quenching potential was evaluated by performing a spectrum of antioxidant assays, and radical quenching was observed in a dose-dependent fashion with IC₅₀ values of < 60 µM/mL. Further, we probed its anti-hemolytic potential and prophylactic impact in avian erythrocytes subjected to H₂O₂-induced hemolysis and DNA damage by implementing hemolysis and comet assays. The protective effect was more pronounced at higher concentrations of the drug.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

项与 BrAD-R13 相关的新闻（医药）

2024-10-18

·药智网

12款阿尔茨海默症新药，国内有“戏”！

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。数据来源：公开数据整理而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局：传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号）而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。表1 部分国内临床阶段的AD新药数据来源：药智数据目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床结果临床研究

2024-09-10

·医药观澜

12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床！来自礼来、强生、恒瑞医药等公司

▎药明康德内容团队报道随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）这一神经退行性疾病正以前所未有的速度成为全球公共卫生领域的重大挑战。根据《柳叶刀》最新报告[1]，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。而阿尔茨海默病正是痴呆症的主要类型。面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，研发出有效治疗AD的药物成为全球生物医药界的重要目标。好消息是，近年来针对AD的新药研发取得重要进展，例如靶向Aβ的单抗疗法、乙酰胆碱酯酶抑制剂口服疗法等陆续获批上市。国际权威期刊《自然》2023年发表的一篇特稿指出，近年来AD领域创新治疗方式不断涌现，且一些在研疗法展现出未来前景，包括针对Tau的疗法与抗淀粉样蛋白疗法联合使用；通过抗体、小分子药物或基因疗法来阻止致病性Tau蛋白的产生，或者降低淀粉样蛋白；以及抗Tau和抗淀粉样蛋白的疫苗等。此外，随着对疾病发病机理更深入的理解，更多新机制新靶点的研发管线持续涌现并迈入临床。在中国，除了已获批的药物，更多针对AD的在研新药管线的研发也在持续向前推进。本文根据公开资料盘点12款正在中国开展临床研究的阿尔茨海默病在研新药。（注：本文为不完全统计，仅盘点在中国开展AD临床研究的部分在研新药。）图片来源：123RF 礼来：donanemab注射液作用机制：β淀粉样蛋白（Aβ）抗体中国研发阶段：申请上市 Donanemab注射液是礼来公司（Eli Lilly and Company）开发的一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体，已经于今年7月获美国FDA批准治疗出现早期症状的阿尔茨海默病成年人。在中国，donanemab曾于2023年被CDE公示纳入突破性治疗品种，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。 2023年11月，donanemab的新药上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗早期阿尔茨海默病。根据礼来披露的临床数据，关键性3期研究显示，donanemab与安慰剂相比减缓了最高达35%认知和功能衰退，在18个月内降低了最高达39%的疾病进展风险；与研究开始时相比，每月一次30分钟的输液平均使淀粉样蛋白斑块减少了84%。此外，有证据表明donanemab在淀粉样斑块清除后可停止治疗，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。通化金马：琥珀八氢氨吖啶片作用机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂中国研发阶段：申请上市琥珀八氢氨吖啶片是通化金马开发的一款小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要开发用于治疗轻中度阿尔茨海默病。今年8月29日，通化金马申报的琥珀八氢氨吖啶片1类新药上市申请获得受理。2023年9月，通化金马宣布琥珀八氢氨吖啶片治疗轻中度阿尔茨海默病的3期研究完成。结果显示，该产品对阿尔茨海默病评定量表认知部分（ADAS-cog）的改善效果具有显著的临床意义。安全性方面的不良事件的发生率低于对照组，其结果具有统计学意义。再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline trospium）是由Karuna公司所开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，代表了一种创新的抗精神/神经类疾病作用机制。再鼎医药拥有KarXT在大中华区的开发、生产和商业化权益。目前，KarXT治疗成人精神分裂症的新药上市申请已被美国FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。 2024年5月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，Karuna公司等在中国启动了一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的国际多中心（含中国）3期临床研究。该研究拟在中国招募80名受试者，在国际范围内纳入360名受试者。该3期临床针对阿尔茨海默病相关的精神行为症状。其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。恒瑞医药：SHR-1707 作用机制：抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体中国研发阶段：2期临床 SHR-1707是由恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ的单克隆抗体（IgG1亚型）。中国药物临床试验登记与信息公示平台公示显示，恒瑞医药目前已经启动了该产品针对早期阿尔茨海默病的2期临床研究。2023年7月，恒瑞医药在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了SHR-1707在中国与澳大利亚健康受试者中完成的单次剂量递增的1期研究结果，以及目前正在中国阿尔茨海默病患者中进行的多次剂量递增1b期研究设计。单次剂量递增的1期研究结果显示，在年轻健康和老年受试者中，2~60mg/kg单次静脉给予SHR-1707的安全性和耐受性良好，PK、PD数据支持进一步临床研发。润佳医药：RP902片作用机制：靶向Aβ的小分子新药中国研发阶段：2期临床 RP902片是润佳医药自主研发的稳定同位素取代小分子1类创新药，以β淀粉样蛋白（Aβ）为主要靶点，拟用于治疗阿尔茨海默病。根据润佳医药公开资料介绍，该产品可显著抑制大脑中与AD患者认知功能下降直接相关的可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成，消除或降低淀粉样蛋白对神经细胞的毒性，对血脑屏障损伤亦存在一定的缓解和保护作用。临床前多项药效学研究表明，RP902能够显著改善AD模型小鼠的形象识别记忆、空间记忆和长期记忆障碍；显著改善模型小鼠海马及大脑皮层神经细胞及树突损伤、提高突触可塑性；降低模型小鼠脑内Aβ沉积以及脑内（不）可溶性Aβ1-40和Aβ1-42含量，且安全性良好。根据润佳医药官网信息，该产品目前处于2期临床阶段。卓凯生物：50561片作用机制：针对主动遗忘生物机制中国研发阶段：2a期临床根据卓凯生物此前新闻稿，50561片是其正在研发的一款通过抑制主动遗忘、挽救阿尔茨海默病认知缺陷的药物。此前，为了解决AD疾病机制复杂，传统靶点和疾病症状距离较远、药效较差等问题，清华大学生命科学学院钟毅教授课题组建立了果蝇表型筛选平台，以表型筛选的方式探索AD疾病的治疗范式。基于该平台，钟毅教授于2010年发现了影响记忆的“主动遗忘生物机制”，并将其研究成果发表在了知名学术期刊Cell上，成为了治疗阿尔茨海默病的潜在新路径。根据中国药物临床试验登记与信息公示官网，卓凯生物目前正在开展50561片治疗轻中度阿尔茨海默病的两项2a期临床研究。强生（Johnson & Johnson）：posdinemab 作用机制：抗tau蛋白单抗中国研发阶段：1期临床 Posdinemab（JNJ-63733657注射液）是强生研发管线中的一款阿尔茨海默病在研新药，在全球范围内处于2期临床阶段。它靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位，研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合，而非与所有的tau蛋白亚型结合。Tau蛋白是神经细胞中和微管结合的可溶性蛋白，病理性tau蛋白的沉积和在大脑的扩散，与AD患者的认知能力下降有紧密的相关性。 2021年11月，posdinemab在中国获批临床，适用于延缓被确诊为前驱期AD和轻度AD痴呆阶段患者的认知下降。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，强生已经在中国完成该产品针对中国健康受试者的1期临床研究。康诺亚：CM383注射液作用机制：靶向Aβ原纤维的单抗中国研发阶段：1期临床 CM383注射液是康诺亚研发的一款靶向Aβ原纤维的单抗，已经于今年5月在中国启动针对阿尔茨海默病的1期临床研究。目前，靶向Aβ的单抗疗法被称为“疾病修饰治疗”方法，其核心在于其对阿尔茨海默病的疾病发病机制进行干预，靶向清除患者大脑中过多的Aβ原纤维，从“源头”解决问题，而不仅仅是缓解症状或对症状进行管理。绿叶制药：LY03020马来酸盐缓释片作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发，为一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，为新一代抗精神病药物。该产品针对阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）适应症已经在中国获批临床。今年8月，该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。据绿叶制药此前新闻稿介绍，与现有抗精神病药物相比，TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应。临床前研究表明该产品可显著改善ADP阳性症状和阴性症状。魁特迪生物：QD202 作用机制：突触功能调节中国研发阶段：1期临床 QD202是魁特迪生物在研的一款化药1类新药，拟用于治疗轻度、中度阿尔茨海默病，目前已经在中国启动1期临床研究。魁特迪生物致力于神经退行性疾病诊断与创新药研发。该公司创始团队在神经退行性疾病研究深耕20余载，尤其在神经突触传递对感认知功能研究方面具有深厚经验。QD202即是具有突触功能调节作用的一款产品，它通过增加神经递质的释放、增强溶酶体功能，进而达到治疗AD的效果。同时，相关机制也具有开发脑卒中后认知功能障碍适应症药物的潜力。博芮健制药：BrAD-R13 作用机制：小分子TrkB受体激动剂中国研发阶段：1期临床根据博芮健制药新闻稿，BrAD-R13是该公司在研的一款1类创新药，其靶点机制为对脑源性神经营养因子BDNF-TrkB信号通路的神经保护和调节，并抑制天冬酰胺内肽酶AEP参与的多种中枢神经系统（CNS）疾病的致病蛋白剪切作用。该产品已在多种动物模型上验证了靶点机制，相关文献发表在Nature、Cell系列刊物上，且临床前研究表明，BrAD-R13具有良好的安全性，后续可逐步开展针对阿尔茨海默病、帕金森病等多个CNS适应症的开发。该产品已经先后在美国和中国获批临床，拟开发治疗轻、中度阿尔茨海默病。目前该产品1期临床研究已经登记启动。新华制药：OAB-14干混悬剂作用机制：清除脑内Aβ等多靶点机制中国研发阶段：1期临床 OAB-14干混悬剂由新华制药和沈阳药科大学联合研发，拟用于治疗轻至中度阿尔茨海默病（AD）。根据新华制药今年8月发布的公告介绍，OAB-14目前已经完成1期临床试验研究，达到预期目标，拟进入2期药物临床研究阶段。OAB-14是一类全新作用机制的抗AD候选药物，其作用主要与清除脑内Aβ有关，也与中枢抗炎、抗氧化、抑制神经元凋亡等多靶点的机制有关。研究表明OAB-14能显著减少脑内β淀粉样蛋白沉积，降低Tau蛋白过度磷酸化，同时保护大脑皮层及海马神经细胞及突触结构与功能。此外，值得一提的是，在全球范围内，基于对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的理解，现有研发管线已不仅仅关注Aβ和tau蛋白，而是呈现出多样化的创新靶点或作用机制，比如提高神经突触中镁离子水平、5-HT6受体拮抗剂、神经毒性聚集蛋白转移抑制剂、回复FLNA蛋白构象和功能、诱导慢性轻度酮症等等。尽管如此，阿尔茨海默病仍然是一种复杂且具有挑战性的疾病，寻找更加安全有效的治疗方法仍然是一个漫长而艰巨的过程。期待业界持续的科研投入与创新，能够为患者带来更好的选择，改变他们的生活。参考资料： [1] Gill Livingston, Jonathan Huntley, Kathy Y Liu, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet. Published:July 31, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0 [2]各公司官网及官方新闻稿. [3] 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

优先审批上市批准临床3期基因疗法突破性疗法

2024-06-14

·Science Daily

Vitamin B6: New compound delays degradation

A low vitamin B6 level has negative effects on brain performance. A research team has now found a way to delay the degradation of the vitamin. Vitamin B6 is important for brain metabolism. Accordingly, in various mental illnesses, a low vitamin B6 level is associated with impaired memory and learning abilities, with a depressive mood, and even with genuine depression. In older people, too little vitamin B6 is linked to memory loss and dementia. Although some of these observations were made decades ago, the exact role of vitamin B6 in mental illness is still largely unclear. What is clear, however, is that an increased intake of vitamin B6 alone, for example in the form of dietary supplements, is insufficient to prevent or treat disorders of brain function. Publication in eLife A research team from Würzburg University Medicine has now discovered another way to increase vitamin B6 levels in cells more effectively: namely by specifically inhibiting its intracellular degradation. Antje Gohla, Professor of Biochemical Pharmacology at the Department of Pharmacology and Toxicology at Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), is responsible for this. Other participants come from the Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging at JMU, the Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie-FMP Berlin and the Institute for Clinical Neurobiology at Würzburg University Hospital. The team has now published the results of their investigations in the scientific journal eLife. Enzyme Blockade Improves Learning Ability "We were already able to show in earlier studies that genetically switching off the vitamin B6-degrading enzyme pyridoxal phosphatase in mice improves the animals' spatial learning and memory capacity," explains Antje Gohla. In order to investigate whether such effects can also be achieved by pharmacological agents, the scientists have now looked for substances that bind and inhibit pyridoxal phosphatase. With success: "In our experiments, we identified a natural substance that can inhibit pyridoxal phosphatase and thus slow down the degradation of vitamin B6," explains the pharmacologist. The working group was actually able to increase vitamin B6 levels in nerve cells that are involved in learning and memory processes. The name of this natural substance: 7,8-Dihydroxyflavone. New Approach for Drug Therapy 7,8-Dihydroxyflavone has already been described in numerous other scientific papers as a molecule that can improve learning and memory processes in disease models for mental disorders. The new knowledge of its effect as an inhibitor of pyridoxal phosphatase now opens up new explanations for the effectiveness of this substance. This could improve the mechanistic understanding of mental disorders and represent a new drug approach for the treatment of brain disorders, the scientists write in their study. The team also considers it a great success that 7,8-Dihydroxyflavone has been identified as an inhibitor of pyridoxal phosphatase for the first time -- after all, this class of enzymes is considered to be particularly challenging for drug development. A Long Way to a Drug When will people benefit from this discovery? "It's too early to say," explains Marian Brenner, a first author of the study. However, there is much to suggest that it could be beneficial to use vitamin B6 in combination with inhibitors of pyridoxal phosphatase for various mental disorders and neurodegenerative diseases. In a next step, Gohla and her team now want to develop improved substances that inhibit this enzyme precisely and highly effectively. Such inhibitors could then be used to specifically test whether increasing cellular vitamin B6 levels is helpful in mental or neurodegenerative diseases.

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	上海博芮健制药有限公司	2019-05-01
精神分裂症	临床前	中国	上海博芮健制药有限公司	2024-08-29
肌萎缩侧索硬化	临床前	中国	上海博芮健制药有限公司	2024-05-11
缺血性脑损伤	临床前	中国	上海博芮健制药有限公司	2024-05-11
急性缺血性卒中	临床前	-	上海博芮健制药有限公司	-
抑郁症	临床前	中国	上海博芮健制药有限公司	-
帕金森病	临床前	中国	上海博芮健制药有限公司	-