YL-202

近日，艾伯维通过授权引进的方式获得了荣昌生物RC148（PD-1/VEGF双抗）除大中华区以外地区的独家开发、生产和商业化权益。荣昌生物将获得6.5亿美元首付款及最高49.5亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及在大中华区以外地区净销售额的两位数分级特许权使用费。 至此，已有辉瑞、默沙东、BMS、艾伯维四家顶级MNC拥有了各自的PD-(L)1/VEGF双抗。 然而，这四家MNC引进PD-(L)1/VEGF双抗的逻辑不尽相同（通过比较4款出海PD-(L)1/VEGF双抗分析BioNTech/普米斯及默沙东/礼新交易背后的逻辑）。与其它三家MNC不同，艾伯维并没有3期临床、注册及商业化PD-(L)1抗体的经验，其可能把RC148视作ADC药效“放大器”。 根据艾伯维与荣昌生物达成的协议，以及随后在J.P. Morgan医疗健康大会上披露的最新开发计划，艾伯维将于2026年Q2启动全球多中心1/2期研究，旨在评估ABBV-400联合RC148（图1）治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性及初步疗效。 图1. A：RC148；B：ABBV-400结构示意图 ABBV-400是艾伯维自主研发的下一代cMet ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂（Topoi）载荷，针对cMet高表达或EGFR耐药的肺癌、结直肠癌及胃癌患者。而RC148不仅提供免疫检查点阻断，更重要的是通过血管正常化，消除ADC进入肿瘤核心区域的“路障”。 艾伯维优先锁定了非小细胞肺癌（NSCLC）中最难啃的两个细分领域：1）针对EGFR 突变耐药后人群，经三代TKI（如奥希替尼）治疗失败、且伴有cMet扩增或高表达的患者；2）针对IO经治失败人群， 已经接受过PD-1单抗治疗但产生耐药的患者，利用双抗的“免疫重塑”能力，重新开启免疫治疗窗口。   01   肿瘤组织间压（IFP） 肿瘤组织间压（Interstitial Fluid Pressure, IFP）是指实体瘤内部间隙流体所承受的压力，通常5-40mmHg，甚至可达75-130mmHg（图2）。而高IFP会阻碍药物输送和免疫细胞浸润，降低治疗效果，并促进癌细胞增殖、侵袭和转移，是恶性肿瘤预后不良的重要因素。  图2. 肿瘤组织间压示意图 肿瘤高IFP原因有三： 1）血管渗漏，肿瘤新生血管结构不完整，液体大量从血管渗出到间质；2）淋巴系统功能障碍，肿瘤内部缺乏有效的淋巴引流，导致液体积聚；3）细胞外基质（ECM）致密，纤维细胞过度增生，像“高压锅”一样锁住了内部压力（图3）。 图3. 肿瘤间质高压产生机制 高IFP会导致药物渗透受阻（对ADC尤为致命）： 药物进入肿瘤主要依靠压力梯度驱动的对流。当间质压力与血管压力持平时，对流停止，大分子药物（如ADC、单抗）只能靠极其缓慢的扩散作用运动。这导致药物只能堆积在肿瘤边缘，无法到达核心区域，产生“假性耐药”。 高IFP会引起氧气递送障碍（免疫与放疗耐药）： 高压会压迫毛细血管导致灌注不足，产生局部低氧微环境（Hypoxia）。低氧会抑制免疫细胞活性，并使放疗产生的自由基减少，从而诱发对免疫治疗和放疗的耐药。 高IFP会诱发上皮-间质转化（EMT）： 物理压力作为一种机械信号，会激活肿瘤细胞的信号通路（如TGF-β），促使细胞发生EMT转化，使细胞本身变得更具侵袭性和耐药性。  为了克服这些耐药，目前最前沿的策略是使用VEGF抑制剂（图3）。   02   RC148 vs 贝伐珠单抗 在降低IFP这一关键生理指标上，PD-1/VEGF双抗相较于贝伐珠单抗展现出了“空间定位更准、降压持久度更高”的优势。 a）降压机制：扩散拦截 vs 局部捕获贝伐珠单抗属于“系统性扫荡”，通过在外周血液和组织间隙中中和游离的VEGF-A。虽然能降低IFP，但它是非特异性的，且受限于大分子在肿瘤高压环境下的渗透阻力，药物往往难以进入肿瘤核心，导致“中心降压”效果不佳。PD-1/VEGF双抗具有“锚定效应”，双抗通过PD-1端优先结合在肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）上，从而在肿瘤病灶内部高度富集。这种局部的高浓度使得VEGF端能更精准、更高效率的中和肿瘤微环境内的VEGF，实现从内而外的“精准降压”。 b）降压动力学与持久性贝伐珠单抗： 降压曲线通常呈现较快的波动，且容易诱发肿瘤产生代偿机制（如上调PlGF或FGF）。当VEGF-A被中和后，如果药物浓度由于灌注不足而下降，IFP会迅速反弹。PD-1/VEGF双抗（以RC148为例）：深度更深： 实验曲线显示其降低IFP的幅度通常比等剂量贝伐珠单抗高出约15%-25%。窗口期更稳： 由于双抗能通过免疫细胞“驻扎”在肿瘤内，其开启的血管正常化窗口更为稳定且持久，为后续联合的ADC或化疗药物提供了更佳的“入场时机”。 c）协同效应的差异贝伐珠单抗： 仅通过物理降压改善渗透，对免疫微环境的改善是间接的。PD-1/VEGF双抗： 实现物理与免疫的“闭环”。降压后，肿瘤内压降低使更多的氧气和免疫细胞（包括双抗自身携带的PD-1阻断功能）进入。ADC杀伤肿瘤细胞释放的抗原，能够被PD-1/VEGF双抗激活的T细胞更高效的识别，形成持久的免疫应答，防止复发（ICD效应）。这种“降压-增渗-杀伤-激活”的循环是ADC+贝伐珠单抗联用难以企及的（图4）。 图4. PD-1/VEGF双抗+ADC协同机制示意图   03   临床治疗方案探索 在RC148联合ADC（如荣昌的RC48，Her2-ADC）治疗实体瘤的临床实践中，捕捉“血管正常化窗口（Normalization Window）”是决定ADC渗透效率的关键。 a）物理效应窗口期：第2至第3天（48-72小时）这是理论上的“黄金渗透窗口”。机制： 在给予RC148后，VEGF被中和，导致肿瘤血管渗漏减少。动物实验显示，肿瘤组织间压在48小时达到最低点，此时肿瘤内的“高压锅”效应被解除，ADC载荷的扩散阻力降至最低。临床方案： 艾伯维将探索先注射RC148，间隔2-3天后再给予ADC的序贯给药模式。实验证明，该窗口内ADC在肿瘤核心区域的蓄积量比同日给药高出30%-40%。 b）生物学稳态期：第4至第10天这是血管功能最“正常化”的时期。特征： 此时血管不仅压力低，且功能性血流灌注（Perfusion）达到峰值。价值： 适合半衰期较长的ADC药物。在这个阶段，ADC有充足的时间通过血液循环持续渗透进病灶。 c）临床操作窗口：同日序贯（0-4小时）这是目前荣昌1/2期临床研究（如NCT06016062）最常用的实用窗口。给药顺序： 先RC148，后ADC。逻辑： 尽管错过了48小时的物理压力最低点，但由于双抗结合PD-1后会迅速驻留在肿瘤局部，随后的ADC仍能获益于局部的微环境改善。 艾伯维在实体瘤影像伴随诊断方面有着丰富的经验，将利用动态增强磁共振成像（DCE-MRI）来捕捉由RC148诱导的“血管正常化窗口”或“降压窗口”，用来评估ABBV-400递送效率，从而实现肿瘤个性化精准治疗（图5）。 图5. DCE-MRI检测肿瘤组织间压流程图 综上所述，艾伯维的核心逻辑就是通过在肺癌领域构建 “RC148+ABBV-400” 这一标准疗法及相应的伴随诊断，挑战包括已进入临床3期的阿斯利康的“Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）+ Dato-DXd（TROP2-ADC）”组合疗法在内的一系列肺癌治疗。 与此同时，迟迟没有找到买家的Summit于近日宣布将与GSK展开临床合作，评估AK112与GSK的B7H3-ADC药物（Risvutatug rezetecan）的联合治疗潜力。 此外，辉瑞也宣布将在2026年开展其SSGJ-707（PD-1/VEGF双抗）+ PADCEV（Nectin-4 ADC）一线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的全球多中心3期临床试验。 而BMS/BioNTech也在开展BNT327（PD-L1/VEGF双抗）与HER2 ADC (BNT323)、B7H3 ADC (BNT324)、HER3 ADC (BNT326）、TROP2 ADC (BNT325) 联合治疗实体瘤的多个临床试验。 也许PD-(L)1/VEGF双抗的最大价值并不在于取代PD-1单抗，而是搭配合适的ADC而形成IO+ADC“王炸”。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

#四代EGFR-TKI #肺癌EGFR经治临床试验 #PH009—1片 #浦合医药 #第四代EGFR抑制剂 #EGFR突变肺癌新药临床招募 #非小细胞肺癌新药临床招募 #NSCLC新药临床招募 #EGFR—TKI耐药后临床招募 #奥希替尼耐药后临床招募 简要入排 本临床药物为第四代EGFR抑制剂；目前招募局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；必须携带一种或多种EGFR阳性突变，包括EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变；既往必须接受过市售EGFR-TKI和含铂化疗治疗，且EGFR-TKI治疗至影像学证实的疾病进展；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加；全国多中心。 研究中心 天津 广东广州 山东济南 湖北武汉 河南郑州 广西南宁 福建福州 湖南长沙 黑龙江哈尔滨 安徽合肥 北京 四川成都 浙江杭州 重庆 具体启动情况以后期咨询为准 【研究中心若有更新请拉至文末查看】 试验名称 一项在表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价PH009-1安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究。 试验药物 PH009-1是一款由浦合医药研发的四代EGFR抑制剂，对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时，保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性。临床前数据显示，PH009-1对T790M/C797S等耐药突变具有显著的抑制效果，为克服奥希替尼等第三代EGFR-TKI的耐药问题提供了新的解决方案‌。 研究药物：PH009-1片（I/IIa期） 登记号：CTR20243098 试验类型：单臂试验 适应症：EGFR突变阳性非小细胞肺癌（二线及以上） 申办方：苏州浦合医药科技有限公司 延伸阅读 苏州浦合医药科技有限公司成立于2021年4月，由国内医疗企业和医药产业基金“拾玉投资”共同孵化，聚焦于肿瘤及肿瘤支持领域的小分子创新药开发，致力于成为立足国内、面向全球的领先BioPharma公司。公司秉持满足临床差异化需求的策略，聚焦肺癌、胰腺癌、消化道肿瘤等国内外高发病率和高死亡率的癌种，以科学和产业思维全方位布局，通过引进和自研等多重手段积极拓展创新药项目开发机会，整合资源快速推动公司产业化发展。 备注：以上信息来源于药企官网 注：上下滑动可查看全部内容 用药周期 PH009-1片的规格：25mg、75mg；用法用量：根据研究设计，空腹口服规定剂量，1次/日或2次/日；用药时程：连续用药直至疾病进展或满足任何其他研究药物停用标准或受试者终止/退出研究标准。 入选标准 1、签署知情同意书（ICF）时年龄≥18周岁的男性或女性。 2、经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性NSCLC。 3、对于I期研究受试者：必须在标准治疗后发生疾病进展或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗或无可用的标准治疗或拒绝标准治疗且携带一种或多种EGFR阳性突变的NSCLC受试者，包括EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变。 4、对于Ⅱa期研究队列A的受试者：必须在标准治疗后发生疾病进展或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗或无可用的标准治疗或拒绝标准治疗且携带EGFR C797S突变的NSCLC受试者。 5、对于Ⅱa期研究队列B的受试者：必须在标准治疗后发生疾病进展或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗或无可用的标准治疗或拒绝标准治疗且携带EGFR T790M突变但无C797S突变且既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗。 6、对于Ⅱa期研究队列C的受试者：必须携带新发EGFR L858R或Del19突变且既往未接受过EGFR-TKI治疗。 7、根据RECIST v1.1，至少存在一个可测量病灶。 8、ECOG体力状态评分为0-1。 9、预期生存时间≥12周。 10、血液学和器官功能良好，且在实验室检查采样前2周内未接受过造血生长因子、输血或血小板（PLT）治疗。 11、有生育潜力的女性（WOCBP）受试者以及伴侣为WOCBP的育龄男性受试者必须在整个研究期间（从签署ICF至PH009-1末次给药后90天，参见附录IX）使用高效避孕措施，且禁止捐献精子或卵子。WOCBP在PH009-1首次给药前7天内的血清和/或尿妊娠试验结果必须为阴性。 排除标准 1、接受方案规定的影响疗效和安全性评估的其他抗肿瘤药物治疗。 2、受试者在PH009-1首次给药前4周内参加过研究性药物研究且接受了治疗或使用了研究性器械。 3、预期在研究期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗。 4、对于Ⅱa期研究的受试者：已知携带可能导致EGFR-TKI耐药的基因突变，ALK融合基因阳性、ROS1融合基因阳性、其他EGFR突变（EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变除外）、MET外显子14跳跃突变、MET扩增、BRAF V600E突变等。 5、PH009-1首次给药前的抗肿瘤治疗中出现的>1级（CTCAE v5.0）毒性尚未消退的受试者，但脱发和化疗诱发的≤2级（CTCAE v5.0）周围神经毒性除外。 6、PH009-1首次给药前有严重眼部疾病史，或PH009-1首次给药前眼部疾病> 1级（CTCAE v5.0）的受试者。 7、PH009-1首次给药前有严重皮肤病病史，或PH009-1首次给药前皮肤病> 1级（CTCAE v5.0）的受试者。 8、根据研究者的判断，患有可能影响口服给药或干扰PH009-1吸收的胃肠道疾病的受试者；或在PH009-1首次给药前4周内患有严重胃肠道疾病（例如，难治性腹泻、难治性呕吐、结肠炎等）且未恢复至≤2级（CTCAE v5.0）的受试者。 9、在PH009-1首次给药前2周内接受过CYP3A4强效抑制剂或强效诱导剂治疗（详见附录VII），或预期在研究治疗期间需要使用此类药物的受试者。 10、经研究者判断存在不受控制的胸腔积液、腹水或心包积液，需要反复引流手术（每月一次或更频繁或在PH009-1首次给药前2周内进行过引流手术）的受试者。 11、存在有症状的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫的受试者。既往接受过脑转移治疗，但在入组时无症状且稳定，且在PH009-1首次给药前4周内不需要接受皮质类固醇治疗的受试者可以入组。 更多项目信息请参考： http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 温馨提示：文章入排信息来源于国家临床试验官网公示信息，具体情况以实际咨询为准！ 报名方式 参与临床试验，获取国际前沿新药新疗法使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！ 【印塔健康】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 扫描下方二维码添加医学运营一对一咨询或点击左下角“阅读原文”直接报名！我们将会在24小时内（工作日）与您电话或微信联系，请保持手机畅通！ 【重要提示】印塔健康旗下公众号【全球好药资讯】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！ EGFR突变肺癌新药临床：Dato-DXd ADC新药YL202招募非小细胞肺癌 GTA182片联合伏美替尼招募肺癌 笑对人生 不负所爱