YL-202

恒瑞医药从未忘记自己是一头雄狮。 从 2023 年拿下 5 笔 License-out 合作，到今年以 NewCo 形式达成 60 亿美元交易，恒瑞的出海速度明显加快。 更重要的是，恒瑞的后续管线中还有不少具备 BD 预期的潜在重磅药物。可以确切地说，「医药一哥」的国际化之路尚未结束。 当「医药一哥」剑指海外 这几年，国产药企一直在加速全球化的步伐，出海形式也变得多样，涵盖 License-out、兼并收购、NewCo 模式等。 比如，近日康诺亚再次以 NewCo 模式成功出海，将 CM336（BCMA/CD3 双抗）在大中华区以外的全球权益授予 Platina Medicines Ltd（PML），总交易额超 6 亿美元。 不久前，百济神州宣布将公司英文名更名为「BeOne Medicines」，中文名保持不变。这一品牌焕新的举动，被市场解读为百济又往全球化进程跨了一大步。 事实上，百济神州已经在国际化市场结出了丰收的硕果。 得益于泽布替尼和替雷利珠单抗实现全球收入快速增长，今年前三季度百济实现总营收同比大幅增长 48.6% 至 191.36 亿元，营收规模已超过去年全年营收。市场预计，今年百济有望突破 200 亿元营收，这几乎相当于恒瑞医药 2023 年的总营收（228.2 亿元）。 这几年，百济的海外收入占公司总营收比重一直保持较高比例，从 2020 年不足 6% 迅速飙升至 2022 年的 59.32%，并在 2023 年、2024 年上半年分别达到 55.23%、59.79%。 对比来看，恒瑞医药这几年海外收入占比均不足 4%。不过，恒瑞也一直在剑指更广阔的海外市场，近年来频繁达成 BD 合作就是最好证明。  恒瑞医药已达成 License-out 的管线 数据来源：Insight 数据库 例如，恒瑞仅在 2023 年就达成了 5 笔海外授权合作，总交易金额超过 40 亿美元，管线包括 SHR2554、SHR-1905、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗、HRS-1167 与 SHR-A1904。 值得一提的是，就 HRS-1167 和 SHR-A1904 与德国默克达成交易，是恒瑞首次与大型跨国药企达成合作。而且，今年上半年恒瑞还收到了默克支付的 1.6 亿欧元首付款。若算上这笔对外许可收入和创新药收入，恒瑞的创新收入总和占总营收比重已过半。 尤其今年 5 月，恒瑞通过 NewCo 这一创新出海方式，将 3 款 GLP-1 产品组合授予美国 Hercules 公司，不仅达成总价高达 60 亿美元的交易，还获得了 Hercules 公司 19.9% 的股权。这反映出恒瑞的国际化进程不仅提速，而且出海策略更加明智有力。 目前，这 3 款 GLP-1 产品都在顺利推进研发： 其中，HRS-7535 是口服小分子 GLP-1R 激动剂，相比注射型 GLP-1R 具有差异化优势，治疗糖尿病已处于Ⅲ期临床，针对肥胖、糖尿病肾病均已处于 II 期临床。 GLP-1/GIP 双受体激动剂 HRS9531，正在国内开展用于肥胖和头对头对比司美格鲁肽治疗 2 型糖尿病的Ⅲ期临床，临床研究显示 24 周减重达到 16.8%，而且片剂正在国内开展针对 2 型糖尿病和肥胖的Ⅰ期临床。 HRS-4729 是下一代肠促胰岛素产品，目前尚处于临床前研究阶段。 需要注意的是，上述管线只是恒瑞医药众多达成 License-out 管线的缩影。 BD 管线全面开花 恒瑞医药已达成 BD 合作的管线，覆盖了肿瘤、心血管与代谢、自免等多个疾病领域。    肿瘤管线方面 卡瑞利珠单抗已在国内获批 9 个适应症，今年 10 月再次向 FDA 递交了联合阿帕替尼（双艾组合）一线治疗肝癌的上市申请，该项适应症还获得欧盟孤儿药资格认定，而且针对非鳞状非 NSCLC 等实体瘤的海外研究正在进行中。 去年 10 月，恒瑞将卡瑞利珠单抗在除大中华区和韩国以外的全球权益和商业化「双艾组合」一线治疗肝癌的独家权利，以总价 6 亿美元授权给美国 Elevar Therapeutics 公司。 HER2 抑制剂吡咯替尼，已经获批一线/二线治疗 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗等多个适应症，目前正在美国、欧洲开展治疗 HER2 突变晚期非鳞状 NSCLC 的 III 期试验。在 2020 年和 2023 年，恒瑞已经分将吡咯替尼的海外权益授权给 HLB LifeScience 和 Dr. Reddy's 。 新型 PARP1 抑制剂 HRS-1167，正在国内开展联合 SHR-A1921 或贝伐珠单抗或醋酸阿比特龙片（I）及泼尼松/泼尼松龙（AA-P）治疗晚期实体瘤的Ⅱ期试验，同时其合作伙伴默克在美国、欧盟、日本开展针对实体瘤的 I 期临床。 首个国产 EZH2 抑制剂 SHR2554，已提交用于治疗既往接受过至少 1 线系统性治疗的复发或难治外周 T 细胞淋巴瘤的上市申请，针对成熟淋巴细胞肿瘤、复发难治滤泡性淋巴瘤等临床研究正在进行中。去年 3 月，恒瑞以超 7 亿美元将 SHR2554 在大中华区以外的全球权益授权给 Treeline 公司。 瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）已在国内提交一线治疗胃癌的上市申请，目前国内外尚无 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白获批上市，其他在研适应症还有宫颈癌、围手术期直肠癌、EGFR 突变 NSCLC 等。2020 年 11 月，恒瑞将 SHR-1701 在韩国的权益以总额约 1.4 亿美元授权给韩国东亚公司。 SHR-A1904（CLDN18.2 ADC）针对胃癌已处于 III 期阶段、针对胰腺癌已处于 I/II 期，并在美国、澳洲开展晚期实体瘤的 I/II 期试验，不过这一赛道竞争相当激烈，仅中国就有 20 款左右同类竞品在研发当中，其中已有多款进展到 III 期阶段。 恒瑞医药已达成 License-out 管线的海外进展情况 数据来源：Insight 数据库    自免管线方面 除肿瘤管线外，已达成 BD 交易的自免管线同样值得关注。 TSLP 单抗 SHR-1905，正在开展针对哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉的Ⅱ期研究，以及慢性阻塞性肺疾病的Ⅰ期研究。去年 8 月，恒瑞将 SHR-1905 在除大中华区以外的全球权益，以超 10 亿美元授权给美国 One Bio 公司。 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼（SHR0302）已在国内递交 4 项上市申请：用于治疗成人活动性强直性脊柱炎、青少年中重度特应性皮炎、中重度活动性类风湿关节炎、斑秃，并开展针对银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、白癜风等多个适应症的 II 期及以上研究。 值得一提的是，早在 2018 年，恒瑞就以约 2.2 亿美元将 SHR0302 授权给美国 Arcutis 公司。目前，SHR0302 正在美国、欧洲开展治疗溃疡性结肠炎的 Ⅲ 期试验，以及在加拿大开展用于中重度特应性皮炎的 Ⅲ 期临床。 ADC 矩阵强势出击 除已达成 BD 合作的管线外，恒瑞医药也在大力推进自研管线的海外进展，多个创新药颇具看点，尤其是展现出强劲势头的 ADC 矩阵，其中不乏具备 BD 潜力的管线。 截至目前，恒瑞已有 4 个 ADC 产品获得 FDA 授予快速通道资格，有望加速药品临床试验及上市注册的进度，分别为： SHR-A2009（HER3 ADC）用于治疗三代 EGFR-TKI 和含铂化疗耐药的 NSCLC 患者，目前该药正在国内开展该适应症的 Ⅲ 期临床，其他在研适应症还有 ER 阳性乳腺癌等晚期实体瘤，并在日本、韩国开展治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床； SHR-A2102（Nectin-4 ADC）用于治疗晚期尿路上皮癌，目前国内已进入 II 期临床的适应症有食管癌，HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌，三阴性乳腺癌等，在美国开展的晚期实体瘤已处于 Ⅱ 期临床； SHR-A1912（CD79b ADC）用于治疗既往接受过至少 2 线治疗的复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，目前正在美国开展治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床； SHR-A1921（TROP-2 ADC）用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌，目前在国内开展的单药、联合或不联合卡铂治疗铂敏感复发上皮性卵巢癌，均已处于 Ⅲ 期临床，同时正在美国、澳洲开展单药治疗晚期实体瘤的 Ⅱ 期临床。 值得一提的是，除 CD79b ADC 外，上述药物的同类竞品都达成过重磅交易，例如 BioNTech 以超 10 亿美元引进了宜联生物 HER3 ADC 新药 YL202，石药集团 SYS6002 以总价近 7 亿美元授权给了美国 Corbus，吉利德斥巨资 210 亿美元通过收购 Immunomedics 拿下全球首款 Trop2 ADC 药物 Trodelvy。 恒瑞医药的 ADC 管线矩阵 数据来源：Insight 数据库 在热门的 HER2 ADC 领域，恒瑞布局了 2 款不同定位的药物： SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）走的是广泛适应症路线，开展了超过 20 项临床试验，2024 半年报显示已有 6 项适应症被 CDE 纳入突破性治疗品种名单，目前已提交治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的上市申请，并有多项 III 期试验在进行中，覆盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、胃癌、结直肠癌，同时在美国、澳洲开展晚期实体瘤的Ⅰ期试验。 第 2 款 HER2 ADC 药物 SHR-4602 的定位是针对 DS-8201 或 SHR-A1811 耐药的后线治疗，正在开展治疗 HER2 表达或突变的实体瘤的Ⅱ期试验。 其他抗肿瘤管线海外进展： 氟唑帕利正在美国、欧洲开展联合阿比特龙用于转移性去势抵抗性前列腺癌的 Ⅲ 期试验。 全球首创的 CD112R/TIGIT 双抗 SHR-2002 正在澳洲开展联合阿得贝利单抗用于晚期实体瘤的Ⅰ期试验。 自免管线海外进展： IL-4Rα单抗 SHR-1819 正在开展针对特应性皮炎（Ⅲ期）、中重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Ⅱ 期）的临床试验，同时在澳洲开展评估健康受试者的Ⅰ期试验。但这一赛道竞争十分激烈，目前已有近 10 款国产 IL-4Rα单抗进入 III 期阶段。 HRS-7085（靶点暂未披露） 正在国内开展治疗炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的Ⅰ期临床，同时在澳洲开展评估健康受试者的Ⅰ期试验。炎症性肠病是 MNC 巨头必争之地，期待 HRS-7085 临床数据读出。 结语 「我本是高山，而非溪流。」恒瑞医药这头雄狮正在冲向更广阔的海外市场。 从频繁达成海外授权合作，到储备了丰富的海外管线，尤其 ADC 矩阵里拥有不少具备 BD 预期的管线，「医药一哥」的国际化之旅可谓越来越有看头。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

近期，根据UmabsDB数据库的记录，恒瑞医药在药物临床试验登记与信息公示平台上，登记了一项HER3 ADC药物SHR-A2009，在含铂化疗治疗 EGFR TKI 治疗失败的 EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，启动一项三期临床试验CTR20244118。 该临床于2024年11月1日首次公示，主要研究者为广东省人民医院的吴一龙教授，计划入组患者人数为500例，这也是首个本土HER3 ADC药物进入三期临床。 该临床的设计和默沙东/第一三共的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）III期临床HERTHENA-Lung02设计一直，用药设置方面，SHR-A2009为单药，对照药为培美曲塞二钠、卡铂和顺铂。 临床终点方面，和默沙东/第一三共的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）同样一致，PFS为主要终点，OS为次要终点。 在2024年ESMO年会上，恒瑞医药公布了在经治晚期实体瘤患者(pts)中进行了 SHR-A2009 的首次人体多国 1 期试验的研究的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者队列的的疗效和安全性。 该研究包括剂量递增（i3+3 设计）、剂量扩展和适应症扩展阶段，在此期间患者接受剂量为 1.5 - 12.0mg/kg 的 SHR-A2009（每三周一次，静脉注射）。其中一个适应症扩展队列评估了 EGFR 突变的 NSCLC 患者。在 6.0mg/kg - 9.0mg/kg 的剂量范围内进行剂量优化正在进行中。 截止2024 年 3 月 30 日，共有 103  例 EGFR 突变的 NSCLC 患者入组并接受治疗。中位随访时间为 8.6 个月。在以 9.0mg/kg 的扩展剂量治疗的患者中(n = 52)，可评估患者的客观缓解率(ORR)为 46.9%，疾病控制率(DCR)为 93.9%。 考虑所有接受治疗的患者，9.0 mg/kg 队列的中位无进展生存期(PFS)为 9.6 个月，所有剂量队列的中位 PFS 为 6.7 个月。总体而言，103 例患者中有 56.3% 报告了≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），所有发生率≥5% 的均为血液毒性。TRAE 导致 8.7% 的患者停药。8.7% 的患者发生间质性肺病。 目前全球并没有一款HER3 ADC药物上市，此前默沙东和第一三共的HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)，基于生产原因，被FDA延迟批准用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（因为生产问题，第一三共HER3 ADC被延迟批准上市）。 但是两个月前，Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期HERTHENA-Lung02研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。 与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，patritumab deruxtecan治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。在进行分析时，次要终点总生存期（OS）数据尚不成熟，该试验将继续进一步评估OS。 HER3的ADC药物开发与其他ADC药物开发体现出一定差异性，不同疗效效应并没有显示抗原表达差异，也就是说高表达抗原没有带来疗效的提升，这也是此前HER3单抗药物持续失败的主要原因，HER3的单一阻断并不会引起肿瘤生物生物学的改善，此前HER3单抗在单用和联合治疗中均显示不佳的响应率。 今年ASCO会议期间，宜联生物率先展现了HER3 ADC药物BNT326/YL202的一期临床试验，但是随后基于安全性的问题，被FDA部分临床暂停相关试验，虽然两个月后解除了暂停决定，但显然影响了BNT326/YL202进一步快速推进的节奏。 此外，除了在非小细胞肺癌中已经取得积极数据，第一三共还将HER3 ADC药物的应用推广至胃癌。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓