YL-202

点击上方蓝字 关注我们编者按：随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，实体瘤药物治疗已取得长足进步。然而在临床实践中，TKI等靶向治疗耐药及免疫治疗进展患者，仍存在众多未满足的治疗需求；近年来，以B7-H3、HER3、NaPi2b等新兴靶点为代表的抗体偶联药物（ADC）在临床研究不断取得突破，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。为此，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，系统解析实体瘤治疗的困境与ADC药物的创新突破，以期进一步提升患者生存获益。01《肿瘤瞭望》：肿瘤作为一类严重威胁人类生命健康的重大疾病，其治疗药物与治疗模式在不断演变。请您分享下，近年来实体瘤内科治疗取得了怎样的发展？目前还存在哪些困境，如耐药、后线选择等？郑玉龙教授：近年来，实体肿瘤的内科治疗领域取得了显著进展。其中，免疫治疗与靶向治疗的突破性发展尤为引人注目。在免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中展现出显著的生存获益，部分患者甚至获得长期缓解。与此同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的临床探索正持续推进，为攻克这一治疗难题提供了新的思路。靶向治疗则朝着精准化方向迈出重要步伐。目前的泛癌种靶向药物，通过靶向NTRK融合、RET融合等突变，成功突破传统组织来源的治疗限制，实现了跨瘤种的精准治疗；靶向治疗耐药机制领域，也在深入探索。其次，针对EGFR T790M突变和ALK耐药突变的新一代TKI抑制剂，有望延长患者生存。然而，当前治疗仍面临多重挑战：其一，耐药机制复杂；如，靶向治疗中旁路激活及下游信号代偿导致的耐药，免疫治疗中原发/继发耐药及T细胞耗竭等问题，其分子机制尚未完全阐明，针对性治疗策略仍有待突破；其二，后线治疗选择有限。经多线治疗后的患者常面临无标准方案可用的困境；尽管新型疗法不断涌现，但临床研究入组门槛较高，可能导致可及性受限；其三，药物安全性与经济性问题突出。免疫治疗相关不良事件（如心肌炎、肠炎、垂体炎等）的管理难度较大，新型药物的高昂治疗成本及潜在毒性进一步限制了临床应用。总体而言，实体肿瘤治疗已迈入精准靶向与免疫治疗并行的新阶段，但耐药性、肿瘤异质性及后线治疗匮乏仍是核心挑战。新型靶向药物ADC的出现，为实体瘤治疗带来全新选择；例如，HER2 ADC在乳腺癌、胃癌后线甚至一线治疗中展现出突破性疗效，为晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。未来通过整合多维数据资源，加速创新疗法研发，通过动态监测实现真正的个体化治疗，最终实现将恶性肿瘤转化为可控慢性疾病的目标。02《肿瘤瞭望》：发现治疗新靶点，研发抗肿瘤新药物，成为肿瘤治疗临床研究的重要方向。作为抗肿瘤药物临床研究专委会委员，您认为目前发现哪些新的靶点有望实力大展，如B7H3、HER3、NaPi2b等，助力实现精准打击肿瘤的目标？郑玉龙教授：确实，当前抗肿瘤药物治疗领域涌现了多种靶点，尤其是抗体偶联药物（ADC）等精准治疗展现出突破性潜力。以宜联生物研发的多款ADC为例，其针对B7-H3、HER3及NaPi2b等新兴靶点布局，展现出肿瘤精准治疗的新趋势。其中，B7-H3是近年来发现的新免疫检查点，在肺癌、鼻咽癌、前列腺癌等多种实体瘤中存在特异性高表达。其促瘤机制包含以下两种，一方面通过抑制T细胞活化，削弱抗肿瘤免疫应答；另一方面可直接激活PI3K/AKT等下游信号通路，驱动肿瘤增殖、转移及耐药形成。目前针对B7-H3靶点的ADC众多，其中宜联生物研发YL201在2期临床研究中疗效突出，不仅在小细胞肺癌和鼻咽癌中展现显著疗效，而且间质性肺病等不良反应事件发生率较低，有望成为同类疗法中更具临床适用性的选择。除ADC外，B7-H3靶向的CAR-T疗法在神经母细胞瘤、卵巢癌等肿瘤模型中亦显示出抗肿瘤活性，多项临床试验正在推进。对于HER3靶点，以我自身参与的临床试验经验来讲，其研究价值体现在对表皮生长因子受体（EGFR）通路的调控作用，或可作为克服TKI耐药的关键靶点。作为EGFR/HER2异源二聚体组分，HER3通过激活下游PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，并与TKI耐药密切相关。研究估计，32%-83%的原发性NSCLC肿瘤表达HER3，HER3活性的升高与NSCLC中EGFR的突变显著相关。宜联生物开发的HER3 ADC药物YL202在临床研究中取得突破性进展——在三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中观察到显著疗效，提示该靶点在克服靶向治疗耐药中的独特价值。未来ADC与TKI或免疫检查点抑制剂的联合应用，有望形成克服TKI耐药的新策略，甚至可能重塑晚期NSCLC的一线治疗格局。NaPi2b作为跨膜钠依赖性磷酸盐转运蛋白，其靶向治疗潜力源于独特的表达特征：在卵巢癌、非鳞状NSCLC等肿瘤中表达较高，而在正常组织分布有限。这一特性使NaPi2b成为实体瘤差异化治疗的理想靶点。宜联生物研发的NaPi2b ADC药物YL205在临床前研究及I期临床试验中已展现出对卵巢癌的良好疗效，其低脱靶风险的特性为实体瘤靶向治疗提供了新思路。其他值得关注的靶点包括，DLL3靶向治疗在小细胞肺癌二线治疗中实现40%客观缓解率、近15个月的中位生存期；TROP2靶点则在三阴性乳腺癌、肺癌等瘤种中呈现潜在应用前景。综合来看，B7-H3因其广泛表达谱与多样化开发形式（ADC、双抗、CAR-T），HER3在克服TKI耐药中的不可替代性，以及NaPi2b的差异化治疗优势，共同构成了实体瘤精准治疗的重要突破口。未来通过联合治疗，有望进一步优化抗肿瘤治疗方案，推动肿瘤治疗向个体化精准医疗迈进。03《肿瘤瞭望》：其中，靶向B7H3的ADC药物（YL201）在小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌中取得了显著疗效，请您分享下其具体疗效和安全性，这对于改善上述3类人群的临床实践，乃至临床指南有何价值？郑玉龙教授：在临床疗效方面，我们参与的B7-H3靶向药物YL201临床研究已经发表于国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine），获得国际认可。以小细胞肺癌（SCLC）为例，其II期临床试验数据显示，在72例患者中客观缓解率（ORR）达63.9%，显著优于传统二线药物拓扑替康（ORR约24%）和卢比替定（ORR约35%）；疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。值得注意的是，在21例可评估的基线伴脑转移患者中，颅内客观缓解率约为30%，颅内PFS达6.2个月，突破了血脑屏障对药物治疗的限制。鼻咽癌队列中（n=70），ORR为48.6%，DCR达92.9%，中位PFS 7.8个月，中位缓解持续时间（DoR）8.4个月；对于既往接受过免疫治疗和二线化疗及以上的难治性患者，ORR仍然较高。此外，在肺淋巴上皮瘤样癌（n=24）中，ORR达54.2%，首次为该领域后线治疗提供了有效选择。安全性方面，YL201总体耐受性良好，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%，主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少31.7%），通过粒细胞集落刺激因子等支持治疗可有效管理。间质性肺病（ILD）发生率仅1.3%，低于同类药物DS7300（6.9%），脑转移等特殊人群中未观察到明显的中枢神经系统毒性。治疗中断率与剂量降低率分别为5.4%和17%，在老年及多线治疗患者中未出现额外安全性信号。从临床实践价值来看，YL201有望重塑多个瘤种后线治疗格局：其一，在SCLC领域，其疗效较现有二线方案提升近两倍，具备成为二线及以上治疗新标准的潜力；其二，首次为淋巴上皮瘤样癌等罕见亚型提供了有效治疗手段，填补了领域空白；其三，在鼻咽癌免疫化疗耐药人群中，展现出优于传统化疗（如多西他赛、甲氨蝶呤）的疗效，可能成为新的标准后线方案。YL201为小细胞肺癌和鼻咽癌等实体瘤带来了突破性疗法，若III期临床试验进一步验证当前数据，YL201有望被纳入CSCO或NCCN指南推荐，并可能通过联合化疗、免疫或靶向治疗探索一线应用前景，最终推动实体瘤精准治疗向更深层次发展。04《肿瘤瞭望》：上述宜联生物原研ADC药物部分已经开展3期临床研究。在YL201和YL202等药物的1-3期临床研究过程中，对于多线治疗（如化疗、TKI等）出现耐药的患者，您有哪些印象深刻临床研究病例进行分享？对于其未来在临床上的广泛应用，您有何期待？郑玉龙教授：在宜联生物多款ADC药物的开发过程中，我参与了I期至III期的临床试验，在此分享一例极具代表性的病例：该患者为一名携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在历经TKI治疗失败、化疗进展后，于2023年11月入组YL202（HER3 ADC）的II期临床试验。经YL202治疗后，患者靶病灶显著缩小，达到深度缓解，且至今仍持续维持治疗并保持稳定疗效。该病例不仅印证了YL202对TKI耐药NSCLC患者的强大抗肿瘤活性，更通过长期用药验证了其良好的耐受性与安全性（其他信息及代表性病例，可见相关链接）。基于现有临床数据，我也对于ADC靶向治疗的未来应用前景存在多种期待。胃癌晚期、多发转移...义乌市中心医院新型抗肿瘤药物试验项目带来新希望！2024年09月18日癌症耐药并非终章，他们用“放手一搏”换来新生2025年04月08日未来需要进一步扩大B7-H3（如YL201）与HER3（如YL202）等治疗靶点的应用范围。现有研究已初步揭示YL201在小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌及淋巴上皮癌中的突破性疗效，未来需进一步探索其在不同实体瘤的应用情况，尤其针对传统治疗效果不佳的难治性瘤种，有望通过精准分型覆盖更广泛的耐药人群。当前ADC药物多聚焦于后线治疗，但其潜在价值远不止于此。通过与TKI、免疫检查点抑制剂或化疗的联合使用，或可突破现有治疗瓶颈，推动其在前线甚至一线治疗中的布局。此外，基于生物标志物的动态监测与分层研究，将助力精准筛选优势人群（如特定通路激活或生物标志物阳性患者），同时识别毒性预测因子以优化安全性管理。为惠及更多患者，亟需通过工艺改进降低ADC生产成本，并加速推动产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围。这不仅涉及药物经济学评估，更需要产学研协同创新，构建全流程解决方案，最终改善患者可及性，为实体瘤患者带来更大生存获益。郑玉龙 教授副主任医师，博士浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科（一），科室副主任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合康复专委会分员CSCO罕见病专委会委员浙江省数理医学会精准诊疗专委会副主任委员浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委常务委员浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员义乌市抗癌协会副理事长浙江省医师协会肿瘤医师分会、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。若问过去两年中国医药产业最丰硕的果实是什么？ADC药物绝对堪称“顶尖”。从2021年荣昌生物维迪西妥单抗以26亿美元授权出海，到2022年科伦博泰与默沙东达成总金额超百亿美元的ADC合作，再到2023年百利天恒凭借双抗ADC与BMS签下单个项目84亿美元的“天价交易”，国产ADC的License out纪录一次次刷新行业认知。巨额BD交易引发资本蜂拥而入，国产ADC赛道管线如雨后春笋般激增，行业甚至喊出“弯道超车国际巨头”的豪言。但风最会过去，当潮水逐渐退去，诸多问题逐渐浮出水面：一些被寄予厚望的ADC管线进展迟缓，部分授权项目惨遭退货，靶点同质化严重、研发瓶颈等短板尽显。随着热度降温，资本也开始变得理性，不少ADC企业遭遇融资困难、现金流告急，部分药企更是无奈砍掉ADC管线，中国ADC行业泡沫的裂痕初现。01资本幻觉2019年，是ADC发展历程中的重要分水岭。在这一年，Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批，其中第一三共与阿斯利康携手打造的 Enhertu，堪称ADC领域的“标杆药物”。它的意义非凡，不仅在临床治疗与商业推广上成绩斐然，更重要的是革新了ADC药物的开发思路。从最初针对单一靶点的“精准武器”，进阶成为基于生物标志物的“平台化治疗系统”，拉开了精准医学的“生物导弹”时代大幕。Enhertu获批后，ADC瞬间跃升为生物创新药投资领域最炙手可热的赛道之一。海外跨国药企纷纷入局：辉瑞豪掷430亿美元收购 Seagen，吉利德以210亿美元并购 Immunomedics，艾伯维斥资101亿美元拿下 ImmunoGen，默沙东分别与科伦博泰、第一三共达成超百亿美元合作，BMS与百利天恒也达成了 84 亿美元的授权交易。图：中国ADC管线BD一览，来源：锦缎研究院这些国际医药巨头的大动作，被中国药企视作“技术变现”的绝佳范例。受此影响，2020年国内ADC领域融资额一举突破360亿元，荣昌生物、科伦博泰等企业通过License out协议获得数亿美元首付款，资本市场更是将ADC奉为 “确定性最高的赛道”在这样的大环境下，市场对于ADC药物的前景预期也被无限拉高。根据Frost&Sullivan的预测，全球ADC药物市场规模在未来几年将显著扩张。2022年，全球ADC市场规模达到79亿美元，在2018—2022年间实现了40.4%的复合年增长率。展望未来，预计到2030年，全球ADC市场规模有望攀升至647亿美元，复合年增长率将达到30%。在资本的狂热追捧与跨国药企的示范带动下，中国ADC行业呈现出一种虚假繁荣的景象。众多药企为迎合资本与跨国药企，盲目跟风布局热门靶点。部分企业自身研发实力不足，却试图通过包装项目、夸大预期来吸引投资，使得市场上充斥着大量看似前景无限，实则竞争力匮乏的项目。据统计，国产ADC新药研发达到惊人的500多项，大概占全球管线的40%。但实际上，ADC药物的技术门槛被集体低估。ADC研发需要巧妙平衡抗体、连接子、毒素三者间的稳定性与毒性，这一过程极为复杂，研发生产技术难度大，成本非常高。以连接子技术为例，国际巨头第一三共的DXd平台经过20年迭代才实现精准可控的药物释放。部分国内企业采取“微创新”策略规避国外专利限制，或者直接外购技术，缺乏真正意义上的自主创新，这导致药物在疗效与安全性方面难以实现突破，临床失败率居高不下。资本幻觉，为后续泡沫的破裂埋下了隐患。02中国ADC开始退潮国内ADC领域表面繁荣背后，行业的根基并不稳固，资本热潮一旦退去，各类深层次问题便纷纷暴露。今年3月20日，美国生物技术公司Elevation Oncology宣布终止Claudin18.2 ADC药物EO-3021（SYSA1801）的全球开发，并将资源转向HER3 ADC新药EO-1022。消息一出，Elevation股价单日暴跌超40%，市值蒸发近半。不仅如此，因EO-3021源于中国石药集团授权，更是引发了市场对中国创新药临床数据可信度的连锁性质疑。EO-3021是石药集团自主研发的首款ADC药物，早在2020年 11月就获得 FDA 授予针对胃癌治疗的孤儿药资格，并于2021年先后在中国和美国获批开展临床研究。2022年7月，Elevation以 2700万美元首付款，外加最高11.48亿美元里程碑付款以及净销售额特许权使用费的条件，获取了EO-3021在大中华区以外的开发权益。起初，EO-3021在中国启动的I期试验初步临床数据颇为亮眼，在17例可评估药效的胃癌患者中，ORR为47.1%，DCR为64.7%。然而，美国开展的临床Ⅰ期结果却不尽如人意，在36名可评估的胃癌患者中，ORR仅为 22.2%，DCR为72.2%。尽管安全性尚可，但对比其他竞品，疗效明显缺乏竞争力。事实上，EO-3021并非首个被“终止”的中国Claudin 18.2 ADC。2024年8月，默沙东宣布退回科伦博泰SKB315（Claudin18.2）的权益；紧接着10月，BMS也将礼新医药同靶点的ADC药物LM-302权益退回。值得注意的是SKB315和LM-302并非临床早期的产品，分别已处于临床II期及III期研究阶段。而曾经被誉为国产“ADC一哥”的荣昌生物，如今也陷入诸多困境。核心人员何如意离职，其首个国产ADC药物维迪西妥单抗，在辉瑞收购Seagen后，在2024年被辉瑞计提2亿元无形资产减值。除此之外，诸多国内ADC项目接连受挫。百奥泰的BAT8001（HER2 ADC）在乳腺癌III期临床试验中未达到主要终点，耗费2亿多人民币后无奈终止开发；东曜药业自主研发的TAA013（HER2 ADC），因市场竞争格局改变，终止III期临床试验；宜联生物的 YL202（HER3 ADC）因安全性问题，被FDA部分暂停I期临床；信达生物从赛诺菲引进的CEACAM5 ADC，由于III期试验未达终点，也被终止开发。在出海方面，2023年达到巅峰之后，2024年的ADC出海似乎被按下了暂停键。根据Insight数据库的统计，2024年国内ADC出海数量23个，相比2023年，交易数量持平，但重磅项目大幅缩水，总金额下降至134亿美元，较2023年下滑43%，交易首付款只有3.7亿美元，相较2023年下降了78%。图：历年ADC出海数据汇总，来源：Insight数据库一系列数据表明，中国ADC的表现远没有表面看上去的那么风光。03泡沫破裂的底层逻辑ADC赛道骤然降温的表象之下，埋藏着更深层次的产业逻辑变革。当跨国药企挥舞的支票簿逐渐合拢，中国创新药企才惊觉自己正站在时代转折的十字路口，资本狂欢塑造的虚假繁荣，终究敌不过医药研发的底层规律。全球生物医药投资风向的转变率先吹响。ADC曾凭借其创新性的治疗理念与亮眼的临床数据，成为生物医药领域的热门赛道，但2024年起，全球医药投资风向已悄然转向GLP-1类药物、双抗及基因治疗领域。诺和诺德的司美格鲁肽年销售额达到293亿美元，几乎追平药王“K药”，资本对ADC的热情被迅速分流：恒瑞医药以“NewCo”模式将三款GLP-1研发管线对外授权，获得1亿美元的首付款和后续总计60多亿美元的里程碑款；联邦制药将一款长效 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂海外权益授予诺和诺德，获得2亿美元首付款以及潜在18亿美元里程碑付款，另含销售分成。双抗领域的BD交易更加活跃。默沙东以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款拿下礼新医药的LM-299；BioNTech以9.5亿美元收购成立仅6年的普米斯；宜明昂科以21.5亿美元的总金额将IMM2510授权给Instil Bio。此外，同润生物、嘉和生物、岸迈生物、康诺亚、百奥赛图等企业，也纷纷通过license out双抗产品，收获了数亿美元的收益。如果说风口转移只是行业发展的正常周期波动，那么同质化竞争引发的内卷旋涡则加速了泡沫破裂。有别于全球市场，国内ADC在强确定性靶点的研发竞争上更为激烈，超过50%的ADC管线集中于 HER2、TROP2、Claudin18.2 等前五大靶点。以HER2、TROP2、CLDN18.2这三个靶点为例，国内ADC候选药物数量在全球管线数量中的占比，分别高达63.6%、76.5% 和85.7%。这种同质化的竞争导致患者招募困难，临床试验周期延长，研发成本大幅增加。不同企业的ADC产品在临床试验中相互竞争患者资源，使得入组难度加大，许多试验不得不降低入组标准或延长招募时间，这不仅耗费更多资金，还可能影响试验结果的准确性与可靠性。另一方面，大量同质化产品的出现，使得市场对单个产品的价值评估降低。当众多企业的产品都针对同一靶点，且疗效与安全性并无显著差异时，即便有产品成功上市，也将面临激烈的市场竞争，难以获得理想的市场份额与商业回报。与此同时，跨国药企大多已构建起成熟靶点的ADC管线，在靶点选择上变得愈发挑剔。例如，默沙东以40亿美元的预付款，总计220亿美元总金额从第一三共引进的三款ADC，分别靶向HER3、B7-H3和CDH6，属于新兴或冷门靶点，且临床进度均已推进至全球前三。对于那些同质化竞争激烈、临床进度滞后的靶点，跨国药企宁可放弃首付款，也会果断选择放弃。作为甲方的MNC，终究掌控着核心话语权。04追风出不来巨头中国ADC的泡沫破裂，既是一场资本的退潮，更是一次行业价值体系的重构。回顾近几年中国ADC行业的License out模式，长期遵循“高总金额、低首付”的叙事逻辑，这种设计表面看似为国内药企描绘了巨额收益的蓝图，实则暗藏风险分配的高度不对等。以石药集团Claudin 18.2 ADC为例，其与Elevation的合作首付款仅2700万美元，占总交易额2.3%，后续的11.68亿美元里程碑付款需要跨越三期临床试验到商业化阶段才能获得，这意味着当项目推进受阻时，Elevation可随时以“战略调整”为由终止合作，并只需要付出极小的代价。这种模式正在严重扭曲中国ADC创新的价值。当MNC通过小额首付款批量“扫货”中国ADC管线时，实质上是在进行创新资产的“风险对冲式采购”，用微小的首付成本来锁定潜在的优质资产。而中国创新药企却陷入“卖青苗”的困境，难以凭借创新成果收获与之匹配的回报。并且一旦管线失败，企业不仅失去现金流，更面临市场信心的崩盘。恒瑞医药的“NewCo”模式则给了中国ADC出海新的启发，通过与MNC共同设立新的海外公司，以股权绑定实现从单纯技术授权向战略共生转变，联合组建全球研发团队，共享数据资源，最大化挖掘创新价值。另一方面，中国创新药企要清楚认识到，License-out虽可解一时之困，是穿越寒冬的“救命稻草”，但自主商业化才是立足全球市场的终极答案。中国ADC若想在国际竞争中比肩第一三共等巨头，不仅要加大研发投入，还需构建海内外营销网络，如百济神州自主推广泽布替尼，持续提升产品国际认可度，实现从“卖技术”到“创品牌”的跨越。这就更要求创新回归本真，药企必须跳出“跟随式创新”陷阱，自主搭建核心技术平台，进行差异化探索，精准对接未满足的临床需求。比如，宜联生物自主开发的三肽连接子TMALIN，具有独特的酶切特性，具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力，无论抗体是否可被内吞，ADC都仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。基于TMALIN技术平台，宜联生物开发十多款进入临床阶段的ADC药物，其中不乏NaPi2b、DLL3、MSLN、LRRC15等差异化靶点。中国ADC行业泡沫的破裂并非终点，而是价值重构的起点。当风口退去，唯有真正具备平台创新、临床洞察和全球商业能力的药企才能穿越周期。