Rituximab-Pvvr

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、DeepSeek:药物发现简史 2、学术界的药物发现(一) 3、学术界的药物发现(二) 一、DeepSeek:药物发现简史 （结构药理学） 药物发现：从经验探索到理性设计的科学革命 By DeepSeek 一、历史脉络：从巫术到分子医学的范式跃迁 原始经验主义时期  　神农尝百草的传说揭示了早期药物发现的试错本质，天然产物（如奎宁、洋地黄）通过数千年人体实验积累经验，但受限于认知框架，疗效与毒性常被神秘化解释。 　　19世纪前，90%的药物源自植物、矿物或动物组织，《本草纲目》记载的1892种药物中，有327种经现代科学验证具有明确活性成分（Nature Reviews Drug Discovery, 2016）。 化学合成革命    1909年埃尔利希发明砷凡纳明（首个合成抗菌剂），标志着药物开发进入分子设计时代。磺胺类药物（1935）和青霉素（1940）的工业化生产，使人类预期寿命在20世纪增长逾30岁。  　1953年DNA双螺旋结构的发现，推动药物靶点从器官层面（如洋地黄作用于心脏）深入到蛋白质-配体相互作用层面，催生了首个靶向药物伊马替尼（2001）。天然产物的复兴 　　青蒿素（1972）、紫杉醇（1971）等里程碑式发现证明，天然产物仍是药物创新的金矿。现代技术揭示，海洋生物（如芋螺毒素衍生镇痛药齐考诺肽）和极端环境微生物（深海热泉菌次级代谢产物）蕴藏着远超陆地的化学多样性。 二、技术革命：多学科工具重塑研发范式 结构生物学的突破 　　冷冻电镜技术将膜蛋白（如GPCR、离子通道）结构解析分辨率提升至2Å以内，2021年科学家首次捕获mRNA疫苗关键元件——刺突蛋白动态构象（Science, 2021），为广谱抗冠状病毒药物设计提供蓝图。 　　AlphaFold2预测的2.14亿个蛋白质结构，覆盖98.5%人类蛋白质组，使靶点发现效率提升300%（Nature, 2021）。 人工智能驱动的理性设计 　　DeepMind的AlphaFold与Schrödinger的Physics-Informed ML结合，实现从靶点预测到分子生成的闭环。辉瑞Paxlovid（2021）的快速开发，正是通过AI筛选优化蛋白酶抑制剂的类药性，将临床前周期缩短至12个月。 　　生成式AI（如Insilico Medicine的GENTRL）可设计具有特定ADMET特性的分子，成功率较传统HTS提升5倍（Nature Biotechnology, 2022）。 颠覆性技术集群    　PROTAC技术：利用泛素化系统降解“不可成药”靶点（如KRAS突变体），ARV-471（乳腺癌治疗药物）二期临床数据显示，对ER阳性患者客观缓解率达42%（2023 ASCO）。    合成生物学：工程化酵母生产青蒿酸，成本降低至植物提取法的1/10；CRISPR-Cas9定向进化P450酶，实现吗啡生物合成路径重构（Cell, 2023）。三、核心挑战：三重矛盾的动态博弈 耐药性与进化速度的竞赛 　　金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性出现仅用2年（1942-1944），而新型抗生素研发平均需10-15年。噬菌体疗法与CRISPR-Cas抗菌剂（如Locus Bioscience的CRISPR-Cas3）或成破局关键。 慢性病治疗的复杂性 　　阿尔茨海默病药物研发失败率高达99.6%，靶向Aβ的单抗（如Aducanumab）虽能清除斑块，却未能逆转认知衰退，提示需转向多靶点调控（如tau蛋白、神经炎症通路联用）。经济模型的可持续性 　　一款新药研发成本已突破26亿美元（JAMA, 2020），而孤儿药（如Zolgensma定价212万美元）的商业逻辑与公共卫生需求间的矛盾，催生出“风险共担”模式（如英国NHS与诺华签订的按疗效付费协议）。 四、未来图景：四个维度的战略转型 从单一靶点到系统调控 　　多组学整合（单细胞测序+空间转录组+代谢流分析）揭示疾病网络枢纽，如肿瘤免疫微环境中的STING通路调控，推动双特异性抗体（如PD-1/TIGIT双抗）开发。 从治疗疾病到预防衰老 Senolytics（清除衰老细胞药物）联合NAD+增强剂（如NR、NMN），在动物实验中延长健康寿命30%。Altos Labs的细胞重编程技术，使老年小鼠视网膜神经细胞年轻化（Nature, 2023）。 从化学分子到数字疗法　　脑机接口（Neuralink）与AI诊断系统（如Paige前列腺癌病理检测平台）的结合，实现闭环治疗：癫痫发作预测精度达90%，并自动触发深部脑刺激。 从地球实验室到深空医学 　　NASA的组织芯片计划模拟火星辐射环境，筛选抗宇宙射线损伤化合物；合成微生物群落（SynBio）用于构建太空站闭环生态系统，生产必需药物前体。五、伦理与愿景：科学精神的人文回归    药物发现的终极目标不是征服死亡，而是拓展人类自由的边界——让个体免于病痛恐惧，让社会摆脱公共卫生危机，让文明在星际迁徙中延续。正如mRNA技术之父Katalin Karikó所言：“我们不是在与自然对抗，而是在解读她的密码，学习与她共舞。”这条道路注定荆棘密布，但每一次分子结构的解析、每一例患者康复的微笑，都在证明：智慧与仁爱，终将照亮通往星辰的征途。 二、学术界的药物发现(一) （原创 众药-ZY 众药-ZY） 学术界的药物发现（一） 1.1 简介 据估计，在2007-2017十年间，全球制药行业的总投资已超过1.36万亿美元，而2020年度支出总额为1810亿美元。2019年底，十大制药公司的市值总额约为1.68万亿美元。 20世纪90年代开始生命科学的巨大进步为研究人员带来了希望，当时研究人员认为新药的发现将很快成为一个工程化的过程。人类基因组测序的完成为开发新靶点带来了大量的机会，研究人员已开始应用大规模化合物库筛选技术、高效小型化高通量筛选技术，以及用于苗头化合物生成的计算机辅助方法，这也表明大量获得针对这些靶点的合理先导化合物应该是可行的。此外，用于预测早期代谢倾向和毒理学风险的细胞模型也促进了类药性的优化。然而，30年后，这些希望并没有变为现实，至少在1989-2013年期间每年获批药物的数量基本保持不变。2019年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了47个新药，其中9个为生物药（图1.1）。一个有趣的现象是，尽管存在将研究重点聚焦在生物药上的趋势，且小分子药物业务也已经消沉了数年，但每年新批准生物药的比例仍然停滞在25%左右。 在2011年发表的一篇文章中，史蒂文斯（Stevens）分析了40年来公共资助组织对当前批准率的贡献。值得注意的是，约有9%的药物（143/1541）是利用公共资金获批的，或至少是由公共资金促成的。如果比较对新分子实体（new molecular entity，NME）的贡献，该比例将上升至13.3%（64/483）。对于获得优先审查的NME，该比例为21.1%（44/209）。在最近的一项研究中，纳亚克（Nayak）等人证实了由大学和临床中心推动的药物研究的重要性。他们全面分析了2008-2019年间FDA批准的药物，并且考虑了专利方面的信息。他们发现在获批的248个NME中，公共资助组织对其中62个（25%）药物做出了重大贡献。令人费解的是，虽然制药企业雇佣了大量的高技能科学家，拥有几乎不设上限的资金、专门用于药物发现的基础设施，但其表现却不尽如人意。为了维持公司未来的发展，开发新药显然是至关重要的任务，而且已批准药物的专利周期明显是非常有限的。因此，考虑到这些因素，制药公司的表现就更加令人意外了。 独立将药物开发上市显然不属于任何学术研究的范畴。据估计，一种药物获批的花费可达13亿美元，其中大部分预算用于临床试验。此外，该过程还需要经验丰富的临床科学家进行监督和管理，优化研究方案，以确保临床试验不会因研究组效力不足或患者群体选择不当而失败。 当临床试验开始时，研究人员已经完成治疗方案的选择，目标和方法也已经确定，从此时起临床医生的任务就是验证提出的假设是否成立。 学者们利用他们的特殊优势为药物发现做出了重要贡献。这些优势可能是基于好奇心、特定领域的专业知识、对意外发现的探索、振奋人心的跟进研究，以及不同学术实验室合作促成的跨学科研究。本章将讨论不同的案例，以说明这些特殊优势是如何实现药物的成功发现的。 1.2 老药新用 一个反映学术研究对药物发现贡献的经典案例是寻找新的适应症。 由于获批的药物是公开上市的，研究人员尤其是临床中心的科学家可以提出假设（基于患者的数据）并以直接的方式进行探索。在这种情况下，老药新用引起了研究人员的广泛关注，因为这种方法非常直接，由此产生的药物已经被证明是安全的、生物体可利用的，并且在人体中具有良好的耐受性。 通常这种方法以仔细观察疾病伴随因素和解释潜在病理学为指导，特别是患有多种疾病患者症状的变化可能为提出新的假设提供有趣的起点。癌症治疗药物利妥昔单抗（Rituximab）的开发就是一个经典案例，本章将对其发现过程进行更详细的讨论。爱德华兹（Edwards）等人提出，自我存留的B淋巴细胞可能在推动类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和自身免疫性疾病的进展中发挥关键作用。他们推测分化簇20（cluster of differentiation 20，CD20）靶向治疗能够特异性地消耗这一B细胞群体，可能是一个很好的治疗选择。1999年出现了第一例非霍奇金淋巴瘤伴炎性关节病的病例报告。在使用单克隆抗CD20抗体治疗的几周内，研究人员观察到患者的关节疼痛显著改善，三个月后症状几乎消失，每天能够步行5英里。在随后的II期临床研究中，利妥昔单抗在RA患者中的阳性结果进一步得到证实，随后，研究人员开展了进一步的试验，在证明了确切的获益后，利妥昔单抗于2006年被批准与甲氨蝶呤（Methotrexate）联用治疗类风湿性关节炎。 1.2.1 沙利度胺衍生物 另一个案例是使用沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）治疗麻风病和各种癌症。在沙利度胺臭名昭著的悲惨历史之后，几乎任何一家大型制药企业的研究人员都不可能使这一药物起死回生。沙利度胺于1957年在德国获批上市，用于治疗晨吐。由于副作用似乎非常小，也经常用于孕妇止吐。然而，1961年报道了出生缺陷增加的报告，并最终发现与沙利度胺有关。这些缺陷导致婴儿出生时死亡率显著增加、肢体变形、心脏问题和其他毒副作用。据估计，伴有肢体缺陷的婴儿数量超过1万名。沙利度胺从欧洲市场的撤出促使监管部门在注册过程中对药物安全性表征的要求更加严格。如今，致畸性已成为候选化合物被排除在药物优化项目之外的重要限制因素，因为很难保证不会有育龄妇女错误地使用具有致畸性的药物。然而，在撤市仅三年后的1964年，耶路撒冷哈德萨大学（Hadassah University）的雅各布·瑟斯琴（Jacob Sheskin）开始使用沙利度胺治疗患有严重麻风病的患者。在他的原始文献中，瑟斯琴提到将沙利度胺作为镇静药物用于治疗六名麻风病患者，令他惊讶的是所有患者的病情都得到了改善。在最初的研究之后，研究人员进行了多项对比试验，证明了该药物的临床获益——尤其是在快速起效和良好耐受性方面获益明显。沙利度胺最终于1998年被批准用于治疗麻风病。 哈佛医学院儿童医院（Children's Hosiptal at Harvard Medical School）犹大·福克曼（Judah Folkman）实验室的研究进一步表明，沙利度胺能有效抑制成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2）诱导的血管生成，这也解释了其导致肢体缺陷毒性的可能机制。然而，血管生成是肿瘤生长的标志之一，因此研究人员在1997年启动了一项试验，以验证沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效。多发性骨髓瘤是一种血液系统癌症，常规化疗无法治愈。该试验最终的应答率为32%。事实上，早在1965年就已经开展了沙利度胺的第一次抗肿瘤临床试验。奥尔森（Olsen）等人采用沙利度胺治疗了21名患有各种类型晚期癌症的患者，但总体上该研究未观察到对肿瘤进展的抑制作用，但三分之一的患者产生了主观缓解。尽管没有观察到肿瘤消退，但作者注意到两名患者快速进展的肿瘤可能暂时得到减缓。有趣的是，其中一人患有多发性骨髓瘤。 1.2.2 化疗：氮芥类化合物 另一个老药新用的案例是癌症化疗（chemotherapy）疗法的建立。芥子气（mustard gas）是第一次世界大战中使用的最致命、最可恶的武器之一，造成了数十万人死亡。在暴露于芥子气士兵的医疗记录中，研究人员发现其血液成分发生了显著变化，尤其是白细胞明显减少。受此启发，化学家米尔顿·温特尼茨（Milton Winternitz）与耶鲁大学（Yale University）的两位药理学家路易斯·古德曼（Louis Goodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）开始开展合作，以研究化学毒剂对癌症治疗的潜在效果（图1.2）。尽管芥子气（sulfur lost，S-lost）挥发性过高不能用于医疗用途，但其相应的氮衍生物氮芥（Mustargen，Chlormethine，N-lost）却更易于给药。其盐酸盐在应用中明显更为安全，使用前用无菌生理盐水溶解即可很容易地制成注射溶液。在小鼠淋巴肉瘤模型中，研究人员观察到肿瘤快速消退，但作者指出所需的剂量与毒性水平接近，且肿瘤仍会复发。第一位患者于1942年8月27日接受了氮芥的治疗，这一天也可被视为化疗的诞生日。J. D.（目前只知道该患者名字的首字母缩写）患有晚期非霍奇金淋巴瘤，已经接受了放疗，但肿瘤仍在扩散，情况非常严重。因此，他自愿参加了这项探索性研究。事实上，每天注射该药物使症状得到扭转，肿瘤迅速消退，患者整体状况明显改善。不幸的是，疗效相对短暂，虽然第二轮治疗仍能缓解肿瘤复发，但第三轮治疗再无法改善患者的病情，最终J. D.在首次给药后的96天死亡。但其寿命可能已经得到了显著延长，这些结果促使研究人员开展了进一步的临床研究。总体而言，尽管效果短暂、治疗窗窄，但研究人员已观察到其对霍奇金病或淋巴肉瘤患者的有益效果。研究人员在第二次世界大战期间就已经开展过初步的研究，但由于化学毒剂被列为调查对象，相关研究成果被视为机密信息，一直推迟到1946年才被公开。结果公开后引发了科学界的一波兴奋，但治疗效果持续时间有限和最终无法治愈癌症的现实导致人们改变了对该药物的看法，并在医学界引发了广泛的悲观情绪。由此产生的癌症不能通过化学药物治愈的观点持续了很多年。尽管如此，这些标志性的成果仍为化疗奠定了基础，研究人员陆续开发了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、美法仑（Melphalan）和环磷酰胺（Cyclophosphamide）（图1.2）等其他烷化剂，这些药物耐受性更好，至今仍在临床使用。值得注意的是，这里需要纠正一个历史错误。二战期间巴里（Bari）的一艘轮船被炸导致船员暴露于芥子气中。人们通常认为这是芥子气抗肿瘤活性和化学疗法发现的开始，但这并不正确。尽管在受影响的士兵中也观察到严重的白细胞减少症，但德国对巴里港船只的空袭发生于1943年12月2日，即患者J. D.接受治疗一年多之后。化学疗法的开发是一个引人入胜的话题，其他文献也进行了详细的综述 。 1.3 普瑞巴林 理查德·西尔弗曼（Richard Silverman）及其同事发现的普瑞巴林（Pregabalin）是学术界成功研发小分子药物的经典案例。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在早期被认为是大脑中一种重要的抑制性神经递质（图1.3）。在癫痫、阿尔茨海默症和帕金森病等多种疾病中GABA水平和L-谷氨酸脱羧酶（L-glutamic acid decarboxylase，GAD）活性降低，这一发现激发了研究人员研发提高大脑中GABA水平药物的热情。相关研究策略包括开发GABA受体激动剂、GABA摄取抑制剂和4-氨基丁酸-氧代戊二酸氨基转移酶（4-aminobutyrate-oxo-glutarate aminotransferase）抑制剂。后者是GABA的关键分解代谢酶。1961年，研究人员报道了羟胺对γ-氨基丁酸氨基转移酶（γ-aminobutyric acid aminotransferase，GABA-AT）的抑制作用，1966年报道了氨基氧乙酸对GABA-AT的抑制作用。 研究表明，当时已有的抑制剂选择性不足，因此这种方法很可能不适合治疗人体癫痫。1976年，西尔弗曼在伊利诺伊州西北大学（Northwestern University）建立了自己的实验室，随后他对GABA-AT的生物学产生了兴趣，并着手开发其化学抑制剂。早在1980年他就发表了第一篇关于这一主题的文章。虽然他最初努力的方向是优化不可逆抑制剂，但他未能克服这些化合物固有的非特异性。具体而言，这些化合物对GAD的抑制是主要问题。GAD催化兴奋性神经递质L-谷氨酸转化为抑制性神经递质GABA，抑制GAD会导致GABA浓度降低，这是非常不希望看到的结果。 1988年，在格但斯克大学（Gdansk University）访学的博士后里斯扎德·安德鲁斯基维茨（Riszard Andruskiewicz）加入了西尔弗曼的实验室，从事3-取代GABA和谷氨酸类似物的合成和表征工作。他合成了一系列3-烷基-GABA衍生物（图1.4）、4-甲基GABA和两个对映体，以及七个谷氨酸衍生物。最有趣也令人有点意外的是，他最终发现所有的GABA类似物都是GAD的激活剂。 当时（1989年）他们提交了一份发明专利申请，并与潜在的企业合作伙伴开展了洽谈，最终与普强（Upjohn）制药公司和帕克-戴维斯（Parke-Davis）制药公司开展了合作。然而，活性最强的化合物(R)-3-甲基-GABA并没有表现出令人信服的抗惊厥活性。此时专注于剖析“最优”化合物的普强制药公司结束了与他们的合作，而帕克-戴维斯的科学家测试了所有衍生物，发现其中一个异丁基衍生物具有非常优异的药理作用。这有些令人意外，因为该化合物激活GAD的活性明显弱于相应的甲基衍生物(R/S)-甲基-GABA（浓度为2.5 mM时对GAD的活性为239%，而外消旋异丁基类似物的活性为143%）。在合成两个异丁基对映体后，他们得以确认化合物(S)-3-异丁基-GABA是抗惊厥活性最显著的化合物之一，后来将其命名为普瑞巴林。几年后，帕克-戴维斯的科学家证明了普瑞巴林会与钙离子通道结合，进而诱导钙离子流入神经元。这反而会抑制兴奋性神经元分泌谷氨酸和P物质。此前认为普瑞巴林的药理作用是通过激活GAD来介导的，而事实上并非如此。不过抑制谷氨酸分泌确实会产生相似的药理作用。此外，与其他相关衍生物相比，普瑞巴林的活性更强，可以解释为普瑞巴林是系统L转运体（System L transporter）的底物，能够主动被摄取进入大脑。其他化合物，如GABA，并不是这种转运体的底物，因此其穿透血脑屏障的能力非常有限。 有趣的是，实际上只合成了16个化合物即成功发现了一个候选药物。当然，西尔弗曼实验室合成并表征了更多的化合物，而且该药物的开发又经历了15年时间，直到2004年12月普瑞巴林（LyricaTM）才最终获得FDA的批准。但在项目早期就已经获得最终分子是比较罕见的案例。最初假设的优化原理最终在各个方面都是不正确的，但通过仔细的药理学测试最终确定了普瑞巴林。该案例强调了对意外发现保持开放态度，以及对采取的优化目标和目标值甚至整个优化策略保持灵活性的必要性。 作为与西尔弗曼和格但斯克大学交易的一部分，辉瑞（Pfizer）公司（后来收购了帕克-戴维斯和普强）同意向该大学支付全球销售额4.5%的权益费，同时向理查德·西尔弗曼及其同事安德鲁斯基维茨支付1.5%的权益费。随着普瑞巴林成为真正的重磅炸弹分子，该大学获得了约14亿美元的权益费。 关于学术界药物发现的话题，西尔弗曼在2016年写道：“学术科学家不应受到保持产品可行性要求的限制；因此他们不需要走捷径，可以去探索发散性的观察结果，这可能导致新的发现。正因如此，需要在所有可能获得对社会有价值的新产品的研发领域鼓励学术发明；而工业界应为这些产品的开发提供资金协助。” 参考文献： 《成功药物研发III》, 2023.06, 科学出版社, ISBN: 9787030757630. 三、学术界的药物发现(二) （原创 众药-ZY 众药-ZY） 学术界的药物发现（二） 1.4 基于天然产物的药物发现 1.4.1 抗生素 在学术界发现的药物中，抗生素占据突出地位。青霉素G（Penicillin G）是天然产物研究中最具影响力的发现之一，拯救了数百万人的生命。1928年9月28日，伦敦大学（University of London）的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现一个细菌培养皿被霉菌污染，但霉菌周围的细菌都被杀死了。他推测霉菌产生了一种抗生素物质。他于1929年发表了这一研究成果，但这篇文章和一些后续工作并没有受到太多关注。这种化合物很难分离，直至1942年才获批上市。时至今日，青霉素G仍在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）基本药物目录中。1945年，弗莱明、霍华德·弗洛里（Howard Florey）和恩斯特·伯利斯·柴恩（Ernst Boris Chain）共同获得了诺贝尔医学奖。弗莱明对他的科学发现进行了精彩的描述，提醒我们机遇是科学工作的重要组成部分——科学家当然不能完全依赖机遇，但应该为发现并实现机遇而做好准备。 一个人有时会发现自己并未在寻找的东西。当我在1928年9月28日黎明醒来时，我当然没有计划通过发现世界上第一个抗生素或细菌杀手来彻底改变医学界，但我想这正是我所做的。 链霉素（Streptomycin）是世卫组织基本药物清单中的另一抗生素，是由罗格斯大学（Rutgers University）塞尔曼·A·瓦克斯曼（Selman A. Waksman）实验室的博士生艾伯特·沙茨（Albert Schatz）于1943年首次分离获得的，该研究成果于1944年1月1日发表，该化合物很快进入临床研究。瓦克斯曼还发现了其他几种重要的抗生素天然产物，其中包括放线菌素（Actinomycin）和新霉素（Neomycin）。他因“发现了第一种对结核病有效的抗生素链霉素”而独享了1952年的诺贝尔医学奖。然而，其他贡献者尤其是沙茨的作用是否被低估了，一直备受争议。 短杆菌肽S（Gramicidin S）是由俄罗斯微生物学家格奥尔基·弗朗茨维奇·高斯（Georgyi Frantsevitch Gause）和他的妻子于1942年发现的，并于1943年被用来治疗二战中受伤的苏联士兵。短杆菌肽S是由短杆菌（Brevibacillus brevis）产生的，由两个相同的五聚体组成，通过偶联形成环状十肽。 1.4.2 抗肿瘤药物 1.4.2.1 喜树碱 1952年美国国家癌症咨询委员会讨论了化疗治愈癌症的前景并得出结论：现有的知识不足以支持为发现癌症化疗药物而成立一个特定的资助项目。然而，1955年美国国会批准成立了癌症化疗国家服务中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，CCNSC），并批准500万美元的相关预算用于癌症研究。其中420万美元专门用于支持特定的研究计划，80万美元用于新化合物的发现和测试。由此成立了专门的分析实验室，并构建了大规模的化合物库。这一努力在1960年得到更有利的推进，当时美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与美国农业部（US Department of Agriculture，USDA）合作收集植物和动物样本以寻找具有潜在抗癌活性的天然产物。事实证明这一联盟非常富有成效。1960-1981年间共筛选了30000个化合物，并鉴定了许多具有药学意义的结构。在北卡罗来纳州新成立的三角研究园（Research Triangle Park）内，在一个参与该项目的分析实验室中，化学家门罗·艾略特·沃尔（Monroe Elliot Wall）和曼苏克·C·瓦尼（Mansukh C. Wani）报道了一种名为喜树碱（Camptothecin）的天然产物的结构和活性（图1.6）。 喜树碱是从中国喜树（Camptotheca）的树皮和茎中分离获得的，于1971年由斯托克（Stork）和舒尔茨（Schultz）（康奈尔大学，Cornell University）首次通过全合成进行化学衍生化；随后丹尼谢夫斯基（Danishefsky）实验室（匹兹堡大学，University of Pittsburgh）和温特费尔特（Winterfeldt）实验室（汉诺威大学，University of Hanover）完成了其全合成研究。喜树碱是拓扑异构酶I（topoisomerase I）抑制剂，通过与拓扑异构酶-DNA共价复合物结合而发挥作用。该药物对处于有丝分裂S期的细胞具有较大的毒性。尽管喜树碱本身毒性过大不能用作患者的化疗药物，但其是获批药物拓扑替康（Topotecan，HycamtinTM，1996年获批用于治疗卵巢癌，2006年获批用于治疗宫颈癌，2007年获批用于治疗小细胞肺癌）和伊立替康（Irinotecan，CamptosarTM，1996年获批用于治疗结肠癌和小细胞肺癌，是拓扑替康的前药）的重要先导化合物（图1.6）。这两种衍生物都是通过半合成制备的。 1.4.2.2 紫杉醇 紫杉醇（Taxol，图1.7）的发现是该项目的另一个成功案例。1962年，美国农业部植物学家亚瑟·巴克利（Arthur Barclay）在华盛顿州的吉福德·平肖（Gifford Pinchot）国家森林公园远足，为化合物筛选项目收集样本。他在几个月内收集了200多份样本，并选择了太平洋红豆杉的针叶、嫩枝和树皮进行进一步研究。事实证明这是抗癌药物发现的一个重要时刻。 两年后，北卡罗来纳州三角研究园的沃尔（Wall）和瓦尼（Wani）发现，从收集的树皮中获得的提取物具有很好的抗白血病和肿瘤抑制活性。然而，从干燥树皮中的分离产率仅为0.02%。他们联系了美国农业部并要求提供更多材料以开展进一步的研究。1964年9月，巴克利回到吉福德·平肖国家森林公园又重新采集了30磅红豆杉树皮。 长期以来，研究人员就熟知红豆杉本身就具有毒性。红豆杉树的几乎任何部位都具有毒性，而种子周围的红色杯状物尤其危险。据估计，红豆杉针叶的成人致死剂量约为50 g左右。毒性作用是由所含的紫杉碱类生物碱[主要为紫杉碱B（Taxine B）]引起的，此类生物碱会导致心源性休克。这些心脏效应与紫杉醇的主要作用机制不同，可归因于与离子通道的结合。引起毒性的主要成分似乎是紫杉碱B（图1.7）。其结构与紫杉醇相似，含有一个环外亚甲基和一个二甲氨基，但不含氧杂环丁烷和苯甲酰胺结构。然而，也有关于紫杉醇心脏毒副作用的报道。 紫杉醇确实对各种肿瘤细胞模型显示出有趣的活性，并且在不同的白血病模型中表现出中等活性。此外，其在水溶性介质中的溶解度非常低。由于其可获得性非常有限，研究人员起初对该化合物的总体兴趣很低。20世纪70年代初，在NCI引入新的体内测试模型后，这一情况很快发生了改变，研究人员发现紫杉醇在黑色素瘤小鼠模型中具有很强的活性。紫杉醇优秀的药理活性最终使其在1977年被提名为候选药物，随后研究人员对其开展了进一步的研究。 同年，NCI联系了苏珊·班德·霍维茨（Susan Band Horwitz）（叶史瓦大学阿尔伯特爱因斯坦医学院，Albert Einstein College of Medicine，Yeshiva University），并委托她探索紫杉醇的作用机制。霍维茨初步开展了一些试验，发现紫杉醇具有诱导有丝分裂停滞的能力，即使在纳摩尔浓度下也能阻止海拉（HeLa）细胞的复制。此外，她还发现紫杉醇处理过的细胞内部会充满稳定的微管束。在之后的研究中，她确定紫杉醇能有效地稳定微管，进而阻止细胞分裂。这种新作用机制引起了研究人员对紫杉醇的极大兴趣，但获得该化合物的途径非常有限。据估计， 3000棵树的树皮才能分离出1 kg紫杉醇。考虑到剥去树皮后红豆杉树将死亡，且太平洋红豆杉生长缓慢，紫杉醇的开发过程一度放缓。 碳骨架和取代模式极具特色的复杂性，以及对树皮以外的其他来源的明显需求，促使许多学术机构开始寻求紫杉醇的全合成方法。1971年，瓦尼通过核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波谱阐明了紫杉醇的结构，霍尔顿（Holton）和尼克劳（Nicolaou）首次报道了两种成功全合成紫杉醇的方法。这种具有挑战性的分子也激发了整个天然产物领域科学家的兴趣。丹尼舍夫斯基、文德尔（Wender）、桑岛（Kuwajima）、向山（Mukaiyama）和高桥（Takahashi）等也陆续报道了其他优化的合成方法。然而，所开发合成方法的复杂性还是限制了其实际应用。 第一批用于临床前和临床研究的药物仍然是从红豆杉中提取得到的。紫杉醇最终于1984年进入治疗卵巢癌的I期和II期临床试验，并于1985年正式启动。但由于化合物供应有限，临床研究被再次延迟。首次试验结果由威廉•麦圭尔（William McGuire）（纽约约翰霍普金斯中心，John Hopkins Center，New York）发表。据报道，紫杉醇对既往治疗无应答的女性癌症患者的初始应答率为30%。1987年，NCI估计需要采集6万磅树皮才能满足II期临床研究的需求，1989年还需要额外6万磅树皮。不断增长的化合物需求使进一步开展临床研究变的不可能。此外，对环境影响的担忧也引发了公众讨论。冒着物种灭绝的风险来支持即便最终成功也可能只会拯救一部分人生命的临床试验是否合适？  此前6500磅的树皮足以支持10年的研究，1962年至1966年期间只需要2000磅树皮就可以提供所需数量的紫杉醇。在发现该化合物27年后的1989年，仍没有合适的途径来获得更大规模的化合物，也没有申请保护该化合物的专利，这些都是亟待解决的问题。NCI最终决定将该项目转让给制药公司以解决后续的开发和商业化问题。因为研究成本高昂，且业界普遍预期开发出有效药物的机会渺茫，当时并没有太多公司对癌症化疗感兴趣。此外，1988年化疗药物仅占全球药物市场份额的不到3%，而心血管药物则超过17%。因此，只有四家公司提出申请。1991年，NCI最终决定根据合作研发协议将开发权转让给百时美施贵宝公司（Bristol Meyers Squibb，BMS）。授予BMS的合同条款非常优惠，BMS不仅获得了紫杉醇的市场独占权，还获得了孤儿药地位，有权使用所有NCI获得的临床数据申请卵巢癌及其他适应症，并与土地管理局和林业局签订了单独的协议，对从公共土地上种植的红豆杉获得的所有产品享有优先购买权。这种独占权引发了一场公开争论，即将公共土地上的植物垄断权授予私营企业，以及对基于公共资助获得数据开发的新抗癌药物给予排他性是否合适。此外，研究人员担心红豆杉可能会被采伐到灭绝的地步，因此于1992年通过了《太平洋红豆杉法案》，该法案对红豆杉的采伐进行了规范，以确保对剩余的太平洋红豆杉资源进行合理的管理，以便在未来仍能供应充足的紫杉醇。1992年，尽管已经使用了20多年，BMS最终获得了“Taxol”的商标，但BMS为该药物命名了新的通用名“paclitaxel”。 研究人员通过综合不同学术实验室的成果，最终解决了化合物供应不足的问题。格林（Greene）、波蒂埃（Potier）及其同事发现英国紫杉（Taxus baccata）的针叶中含有大量的（高达 0.1%）10-脱乙酰基巴卡亭III（10-deacetyl baccatin III）。他们开发了一种选择性硅烷基化C-7羟基然后乙酰化C-10羟基的方法，可以得到光学纯的产物（图1.8）。此外，佛罗里达州立大学（Florida State University）的霍尔顿（Holton）开发了一种高效打开β-内酰胺环的方法，他为该工艺申请了专利，并授权给BMS。BMS因此向佛罗里达州立大学支付了超过4亿美元的特许权使用费。 如今，紫杉醇已成为一种经过广泛研究的癌症治疗药物，2020年3月1日，临床试验网站（clinicaltrials.gov）上共有3875项关于紫杉醇的研究。该药物在美国获批用于治疗乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、卡波西肉瘤和非小细胞肺癌。 紫杉醇的一个局限性是其水溶性非常差，低于0.01 mg/mL。临床使用的静脉注射剂由1:1比例的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和乙醇混合溶液组成，使用时用葡萄糖溶液或生理盐水稀释。制剂必须使用的高浓度聚氧乙烯蓖麻油并不是应用于人体的理想载体，会产生超敏反应、改变内皮细胞和心肌功能，诱发一些其他副作用。 1992年，化学工程师尼尔·德赛（Neil Desai）和外科医生兼企业家黄馨祥（Patrick Soon Shiong）在NCI组织的一次紫杉醇学术会议上会面，他们推测应该有可能开发出一种耐受性更好的制剂。经过大量优化工作，他们发现紫杉醇与白蛋白结合并制成纳米制剂是一种更安全的替代品，可显著改善紫杉醇的可操作性、溶解性和副作用。 这种白蛋白紫杉醇（AbraxaneTM）可将紫杉醇剂量提高约50%，并且仍然具有更好的耐受性。临床研究显示，随着耐受性的提高应答率也有所提高。这种创新可看作是一种渐进式的创新，特定的方法可以帮助已有治疗方式发挥更大的潜力。研发白蛋白紫杉醇的阿博瑞斯（Abraxis）是一家旨在推动新制剂开发的公司，于2010年以29亿美元的价格被新基（Celgene）制药收购。 个体研究人员的不同贡献对一种药物的总体成功影响巨大，紫杉醇就是一个完美的案例。大量的科学家解决了该药物的分离、结构解析、构效关系（structure–activity relationship，SAR）、获取途径和制剂等方面的困难，贡献了大量的专业经验，最终使紫杉醇成为多种癌症的重要治疗选择。 1.4.2.3 埃博霉素 另一个相关的案例是埃博霉素（Epothilone）的研究工作（图1.9）。埃博霉素最初是由位于不伦瑞克的德国联邦研究中心生物技术研究学会（German Federal Research Center Gesellschaft für Biotechnologische Forschung，GBF）的霍夫勒（Hofle）等人从纤维堆囊菌（Sorangium cellulosum）中分离得到的。该大环内酯类化合物因结构和生物学特性而引起了研究人员的广泛关注。 埃博霉素的16元、高度官能团化的环状骨架激发了许多学术机构的创造力，并推动了新颖的高效合成方法的开发，如用于构建埃博霉素环状骨架的闭环复分解反应。其中塞缪尔·丹尼舍夫斯基（Samuel Danishefsky）、K.C.尼克劳（K.C. Nicolaou）、阿洛伊斯·弗斯特纳（Alois Fürstner）、迪特尔·辛泽（Dieter Schinzer）、埃里克·卡雷拉（Eric Carreira）和约翰·穆尔泽（Johann Mulzer）等著名专家报道的多种全合成研究尤其值得关注。几家公司受到核心结构合成可及性的鼓舞，陆续开始从事先导化合物的优化工作。其中一种衍生物伊沙匹隆（图1.9）由BMS开发，并于2007年获得FDA批准用于治疗晚期或转移性乳腺癌。 1.4.2.4 艾日布林 虽然全合成方法不是生产埃博霉素和紫杉醇衍生物的可行途径，但却是开发另一种微管稳定剂的关键方法。1986年，平田（Hirata）和植村（Uemura）从海绵（Halichondria okadai）中分离出一类新型天然产物。此类化合物由几个氧化状态不同的家族成员组成，并表现出显著的结构复杂性，被命名为软海绵素（Halichondrin）。软海绵素B（Halichondrin B）（图1.10）具有惊人的32个立体中心，并对60种人源肿瘤细胞系显示出优异的细胞毒性（这些细胞系当时是由NCI建立的，因此被称为NCI-60）。更重要的是，软海绵素B在体内肿瘤模型中表现出优异的活性。然而，尽管可在Axinella、Phakellia和Lissodendoryx家族的少数海绵中检测到软海绵素B的存在，但其含量却极为有限，只能从采集的海绵中获得极少量的化合物。由于该化合物具有很高的效价，经估算仅需10 g就足以满足临床开发，而未来的商业化需求在1-5 kg之间。但天然来源的软海绵素B还是非常有限，据估计当时提取一吨采集的Lissodendoryx n.sp.1仅能获得300 mg的软海绵素B，而且研究人员发现Lissodendoryx n.sp.1仅生长在新西兰海岸以南约5平方公里的区域内80-100米深处。而根据1993年的研究估算，Lissodendoryx n.sp.1的总可利用生物量仅为289±90吨。哈佛大学（Harvard University）的岸义人（Yoshoito Kishi）对软海绵素B的独特结构产生了兴趣，并着手开发其合成路线。实际上其最主要的动机并不是药物的抗癌特性，而是在复杂的真实案例中证明Nozaki–Hiyama–Kishi反应的实用性。这是一个巨大的挑战，但岸义人及其同事还是于1992年首次成功完成了全合成，总计包含128步反应。同年，NCI对软海绵素B开展临床前测试。卫材（Eisai）公司决定引进岸义人实验室软海绵素B合成专利，并发起了一项非常独特且富有成果的合作，在该合作中岸义人实验室向卫材的研究人员提供高级中间体。这一共同努力最终确定了几种类似物，并探明了骨架结构的构效关系。在探索过程中研究人员发现，软海绵素B的抗癌活性可能与分子的右侧结构相关，从而可以显著简化分子结构，相关研究最终发现了E7389，即后来的艾日布林（Eribulin）（图1.10）。已有文献详细综述了艾日布林的构效关系和相关合成挑战。通过全合成获得的化合物对于启动临床试验是至关重要的。艾日布林的临床前数据令人非常信服，但由于内部原因卫材当时无法继续研究该化合物，因此决定通过NCI资助的I期临床试验探索该化合物的作用。最终试验结果非常理想，因此卫材决定进一步资助其临床试验。仅在提交申请的八个月后，艾日布林便于2010年11月获得FDA的批准。如今，艾日布林已在50个国家用于晚期转移性乳腺癌的治疗。该药物也成为第一个可提高多线治疗失败的转移性乳腺癌女性患者生存率的药物。 尽管已经对软海绵素B的结构进行了明显的简化，但艾日布林仍然包含19个立体中心，是通过有机合成获得的结构最复杂的化合物之一。岸义人团队和卫材工艺开发团队通过全面的优化显著改进了艾日布林的合成工艺。虽然目前可通过62步合成获得艾日布林，但该药物仍然是迄今为止合成技术最复杂的上市药物。然而，这一记录有可能被打破，因为岸义人团队最近报告了一种更为复杂的候选药物合成工作，该候选药物被称为E7130，最初的合成路线总共需要109步。但他们设法将合成优化至“仅”92步——产率显著提高——并获得了惊人的11 g产物。 E7130目前正在处于临床试验阶段，最终可能成为下一个艾日布林。 1.4.3 青蒿素和蒿甲醚 另一个应用专业知识解决棘手问题的案例是彼得·西伯格（Peter Seeberger）及其同事开发青蒿素（Artemisinin）流动合成工艺的案例（图1.11）。青蒿素的发现本身就是一件激动人心的故事，研究人员已经综述过多次。疟疾是一种具有重大疾病负担的致死性疾病，而青蒿素是治疗疟疾的一种基本药物。据估计，每年有3亿儿童感染疟疾。由于这种锥虫病在发展中国家普遍存在，因此药物生产成本是一个值得考虑的重要问题。但青蒿素半衰期较短，需要相对较高的剂量才能治愈疾病。青蒿素分子骨架复杂，合成具有挑战性。这种倍半萜内过氧化物被认为过于复杂而无法通过全合成方法大量制备。 西伯格小组利用流动化学知识设计并优化了结构相关药物蒿甲醚（Artemether）的流动合成工艺（图1.11），利用原位生成的单线态氧生成过氧化物，然后进行霍克裂解（Hock cleavage）反应。该工艺涉及活化的二氢青蒿素酸的光氧化，并且每批次的平均产量为370 kg，虽然最终生产工艺并没有采用该流动化学工艺，但该方法在未来的应用中仍有很大潜力。这一令人印象深刻的案例证明，对生产工艺的再思考非常重要，简便的光化学可应用于化学工艺中，而利用连续工艺将大规模批量合成转化为稳定的小规模合成也可生产大量的原料药。 1.4.4 卡非佐米 卡非佐米（Carfilzomib）的发现始于定期的文献检索。克雷格·克鲁斯（Craig Crews）（耶鲁大学，Yale University）在寻找新项目时回顾了过去几期的《抗生素杂志》（Journal of Antibiotics）。一种名为环氧霉素（Epoxomicin）的抗生素（图1.12）引起了他的注意。该化合物是从放线菌（Actinomycete）中分离获得的，对各种肿瘤细胞表现出良好的细胞毒活性，并对B16白血病模型显示出体内活性。其立体化学结构尚未确定，但含有暴露的环氧结构，这也是一种相当不寻常的结构特征。该分子实际上是由BMS的日本研究人员发现的，但由于尚不清楚其作用机制，且成药性非常差，最终BMS决定放弃该项目。克鲁斯并不打算启动一个药物发现项目，但他对将新兴的化学生物学技术应用于环氧霉素并揭示其作用模式产生了浓厚的兴趣。他首次完成了该分子的全合成，确定了之前未知的立体化学信息。他利用环氧霉素的生物素衍生物确定其靶点为蛋白酶体（proteasome）。蛋白酶体是一种约1700 kDa的蛋白复合物，存在于所有真核细胞、古细菌及一些原核生物中，负责降解错误折叠的蛋白。关闭蛋白酶体将显著干扰正常细胞生理过程，并会迅速杀死细胞。而高复制率的细胞会更加依赖蛋白酶体的功能，从而为治疗癌症提供了机会。文献中已报道了几种天然和人工合成的蛋白酶体抑制剂，但这些化合物结构中通常包含非常活泼的“弹头部分”，导致化合物的选择性不足。克鲁斯证明，与其他带有反应性“弹头部分”的化合物相比，环氧霉素可选择性地抑制蛋白酶体。随后他与德国马克斯普朗克生物化学研究所（Max Planck Institute for Biochemistry，in Martinsried）的诺贝尔奖获得者罗伯特·胡贝尔（Robert Huber）展开合作，解析了蛋白酶体与环氧霉素复合物的晶体结构。他们发现，环氧霉素会与20S蛋白酶体的N-末端苏氨酸残基发生反应（图1.12），20S蛋白酶体的亲核羟基首先进攻环氧霉素的酮羰基，接着末端氨基与环氧基团发生开环反应形成稳定的吗啉环。这一特异性非常显著，促使克鲁斯及其同事开展了对环氧酶素的进一步改造和衍生化。 参考文献： 《成功药物研发III》, 2023.06, 科学出版社, ISBN: 9787030757630. end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

一项最近将新冠疫苗接种与新癌症或快速恶化癌症报告联系起来的研究引发了争议——不仅因为其描述内容，还因为该医学期刊网站遭遇疑似网络攻击后，研究访问权短暂消失。虽然该研究本身并未声称有确凿证据，但它记录了数百例与 COVID-19 疫苗接种相关的癌症病例，分布在多个国家。结合多年来官方对疫苗安全的保证以及对异见科学声音的强硬压制，这一事件暴露了一个日益严重的问题：在企业利润优先于透明度的时代，医疗审查的普遍存在。 风暴中心的研究于 2026 年 1 月初发表在同行评审期刊 《Oncotarget》上。该报告由美国癌症研究人员撰写，审阅了来自世界各地 69 篇已发表的医学论文和病例报告。作者指出，癌症在接种 COVID-19 疫苗后数周内新被诊断或急剧恶化的病例为 333 例。值得注意的是，这些患者来自 27 个不同国家，研究涵盖五年期——因此很难将病例视为孤立的偶然事件。 值得注意的是，研究发布后几天内，Oncotarget 网站就下线了。此前一个月同一地点发生了类似事件。该杂志将责任归咎于网络攻击，并表示将向美国联邦调查局（FBI）报告。针对此次攻击，研究作者之一 Wafik S. El-Deiry 医学博士在 X 上公开表示：“如果医学界的武器化审查继续压制任何能抗衡制药行业的叙事，未来将一片黯淡。”唯一报道此次袭击的主流/传统媒体网站是英国的《每日邮报》。 无论是破坏、巧合还是网络安全不佳，结果都是一样的：一项敏感的研究突然变得难以找到。在当局一再坚持“遵循科学”的时代，科学变得不可接近是最糟糕的形象。 研究作者们到底发现了什么？重要的是，他们没有进行新的实验。相反，他们只是回顾了自2020年以来医学文献中已公开报道的内容。大多数论文是个别病例报告，医生描述他们在特定患者身上观察到的情况。还有一些是规模更大的人口研究，包括一项涉及意大利约30万人的项目，另一项涵盖韩国840万人的项目，以及美国对130万军人的分析。 在这些报告中，出现了几个令人担忧的主题。部分患者在接种疫苗后不久就发展出侵袭性癌症。还有一些人看到之前生长缓慢或稳定的癌症突然加速。在多例情况下，肿瘤活动异常出现在疫苗注射部位附近或附近的淋巴结。还有报道指出，疫苗接种可能重新激活了已知与癌症相关的休眠病毒，比如导致卡波西肉瘤的病毒——这是一种导致皮肤、口腔或内脏出现暗色病变并削弱免疫系统的癌症。 更大的人口研究加剧了不安。在意大利和韩国，接种人群显示出某些癌症的发病率更高，包括甲状腺、乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。在一些分析中，后续接种更多剂量或加强针的人，某些癌症的发病率高于接种较少的人。 这并不意味着所有新冠疫苗接种后癌症诊断都是由注射本身引起的。但这确实意味着公众被承诺了确定性，而实际上并不存在确定性。这也意味着，在追求信任的过程中，合法的安全信号可能被忽视，而负责保护公共健康的机构应该更谨慎一些 让我们看看这个发表于2026年1月3日的论文吧 Charlotte Kuperwasser  和 Wafik S. El-Deiry PMC9361430 2026年1月3日 1美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院发育、分子和化学生物学系， 2美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院生物医学、物理和工程科学融合实验室， 3美国布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学与实验室医学系转化肿瘤学与实验癌症治疗实验室， 4美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学健康中心及布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院内科血液肿瘤科， 5美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院莱戈雷塔癌症中心， 概述：越来越多的同行评审出版物报告称，多种癌症的出现与 COVID-19 疫苗接种或感染存在时间上的关联。为了描述这些报告的性质和范围，我们根据既定的纳入标准，对 2020 年 1 月至 2025 年 10 月期间发表的文献进行了系统检索。共有 69 篇文献符合纳入标准：66 篇文章级报告，描述了来自 27 个国家的 333 例患者；2 项回顾性人群研究（意大利：约 30 万人口队列；韩国：约 840 万人口队列）量化了接种疫苗人群的癌症发病率和死亡率趋势；以及一项针对约 130 万美国军人（涵盖疫情前至疫情后时期）的纵向分析。大多数研究记录了血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、白血病）、实体瘤（乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、胰腺癌和胶质母细胞瘤）以及病毒相关癌症（卡波西细胞癌和默克尔细胞癌）。在所有报告中，出现了几个反复出现的主题：（1）异常快速的进展、复发或既往惰性或控制性疾病的再激活；（2）非典型或局限性组织病理学发现，包括疫苗注射部位或区域淋巴结受累；（3）急性感染或疫苗接种与肿瘤休眠、免疫逃逸或微环境变化之间可能存在的免疫学联系。病例级观察和早期人群水平数据的普遍存在表明，潜在的安全信号检测已进入早期阶段。这些发现强调了开展严格的流行病学、纵向研究、临床研究、组织病理学研究、法医研究和机制研究的必要性，以评估 COVID-19 疫苗接种或感染是否以及在何种条件下可能与癌症有关。 介绍 新冠肺炎疫情以及新型mRNA和病毒载体疫苗的广泛应用重塑了人类免疫学的格局[ 1-4 ] 。从未有如此大比例的全球人口在相对较短的时间内同时接触到核酸免疫原、脂质纳米颗粒（LNP）递送系统以及反复的加强免疫方案。为应对新冠肺炎疫情而采取的空前规模的应对措施，已经并将继续产生大量的临床、分子和流行病学数据，揭示出超越传统疫苗诱导免疫激活和反应的生物学效应。这些效应包括一系列感染后和疫苗接种后的神经系统、自身免疫和炎症综合征，例如心肌炎、免疫介导的神经病变、自身免疫性血细胞减少症、全身炎症反应[ 5-7 ] ，以及与癌症诊断、复发或疾病进展异常迅速的时间上的共现[ 8-11 ]。这些事件促使人们开展广泛的临床研究，并凸显了疫苗诱导的免疫激活能够扰乱易感人群的免疫稳态。重要的是，许多此类疾病的特征是细胞因子失调、先天性和适应性免疫信号传导改变以及组织特异性炎症反应；这些通路也与肿瘤的发生、发展和免疫监视密切相关。本综述重点关注疫苗接种后免疫紊乱这一更广泛背景下与癌症相关的观察结果。 自2020年初疫情爆发以来，近六年过去了，目前全球关于COVID-19感染或疫苗接种与癌症之间关系的研究文献仍然匮乏、异质性高，且大多局限于个案报告和小样本病例系列，不足以得出关于因果关系或风险量化的明确结论。美国食品药品监督管理局（FDA）发布的COVID-19疫苗说明书[ 12-15 ]明确指出，这些疫苗尚未进行致癌性或遗传毒性评估，也未进行多次接种疫苗和加强针后或与后续SARS-CoV-2感染联合应用的研究。 在新冠疫情期间，人们预测由于疫情期间筛查减少和治疗机会减少，癌症发病率会在疫情期间及之后上升。然而，例如，年轻人群中早发性结肠癌的发病率在过去二十年中一直在上升[ 16 , 17 ]。胆管癌和子宫内膜癌的发病率也在上升。美国癌症死亡人数在2024年首次超过60万，预计2025年还将继续上升[ 18 ]。截至撰写本文时，美国尚无已发表的人群研究，对新冠感染与未感染或接种新冠疫苗与未接种新冠疫苗后42天以上的死亡率或癌症发病率进行随访。这部分是由于缺乏包含此类信息的高质量数据库。美国国家癌症研究所（NCI）资助成立了新冠与癌症联盟（CCC），但该联盟尚未发表关于此主题的专门研究。 在临床证据有限且临床前毒理学研究尚不完善的背景下，一项近期研究报告称，SARS-CoV-2 mRNA疫苗实际上可能增强肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性[ 19 ]，这引发了人们对COVID-19 mRNA疫苗接种可能增强接受免疫检查点抑制治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）患者的抗肿瘤反应的广泛解读。此外，该分析显示，mRNA疫苗接种与I型干扰素信号通路增强和肿瘤PD-L1表达升高相关。然而，在未接受检查点抑制剂治疗的情况下，PD-L1上调通常与肿瘤免疫逃逸增强和对T细胞介导的细胞毒性的抵抗相关，这引发了人们对这些发现的生物学解释的疑问。尽管基于干扰素的疗法已在黑色素瘤中确立了临床应用价值，但该研究并未提供干扰素治疗与mRNA疫苗接种联合检查点阻断疗法之间的比较分析。此外，该研究没有解决关键的局限性、替代的机制解释，也没有充分解释所报告的效果所需的更广泛的临床背景。 由于缺乏对新冠疫苗致癌性和遗传毒性的评估，我们开展了一项系统性综述，对2020年至2025年间有关新冠疫苗接种、SARS-CoV-2感染和癌症的现有证据进行综合分析。具体而言，我们旨在：(i) 对在疫苗接种或感染后不久报告的恶性肿瘤进行分类；(ii) 评估不同肿瘤类型的时间模式和临床特征，以寻找新冠疫苗接种患者的相关信号；(iii) 概述可能导致这些现象的免疫学和分子机制。 在已发表的文献中，我们发现了一些涉及血液系统恶性肿瘤（包括淋巴瘤和白血病）、实体瘤（如乳腺癌、肺癌、胰腺癌和神经胶质瘤）、病毒相关恶性肿瘤（包括卡波西肉瘤和默克尔细胞癌）以及罕见肿瘤（如肉瘤、黑色素瘤和腺样囊性癌）的报告。虽然研究的数量或其时间关联性并不能确定因果关系，但了解这些关联究竟是巧合、免疫失调，还是感染、疫苗接种和癌症发生之间更广泛的生物学联系，目前至关重要。 重要的是，就已报告的不良事件和潜在风险而言，即使最终证明这些事件极其罕见，了解已发生的情况也是知情同意的必要组成部分，尤其是在新冠肺炎疫情不再构成公共卫生紧急事件的情况下。癌症风险可能基于个体间的异质性，以及遗传、环境和相互作用的社会健康决定因素的影响，而这些因素因人而异。本文可就此领域为未来的研究奠定基础，以完善个体化风险评估。因此，本文旨在系统地综合和分析已发表文献中关于与新冠肺炎疫苗接种或SARS-CoV-2感染存在时间相关性的恶性肿瘤的研究结果，而不试图评估风险、确定因果关系或为个体临床或疫苗接种决策提供依据。 结果 本次范围审查涵盖 2020 年 1 月至 2025 年 4 月期间，其目的并非评估癌症风险或发病率，也并非得出因果推论，而是系统地收集、分类和分析已发表的与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染在时间上相关的恶性肿瘤报告。该研究共检索到 69 篇文献 [ 8 , 20–87 ] ，描述了与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染存在时间关联的恶性肿瘤或恶性肿瘤进展，共涉及 333 例患者（不包括人群水平研究 [ 8 , 20 ]）。此外，还检索到一篇人群水平文献 [ 85 ] ，该文献对疫情期间及疫情后初期癌症发病率进行了纵向评估。在这 69 项研究中，大多数为单例病例报告或小型病例系列研究 (55/69, 81%)，系统评价或叙述性综述 (3/69, 4.5%)、机制/实验研究 (2/69, 3%) 以及大型病例系列研究、多中心研究或数据库水平分析 (8/69, 12%) 较少（表 1）。与早期信号检测阶段相一致，现有证据主要集中于记录潜在不良事件的发生情况和提出假设。病例层面的观察，而不是基于人群的流行病学研究。 表1：关于COVID-19疫苗接种或感染与癌症之间关联的报告摘要研究类型N占总数的百分比（N = 69）评论病例报告5072%主要研究类型；大多为单例患者描述病例系列57%通常有2-几名患者系统性/叙述性综述34%摘要或文献综述队列/回顾性/观察性人群研究812%更大规模的数据（例如，人群队列、单中心队列）机制/转化研究（组织、类器官、小鼠）34%实验或临床前机制研究地理分布 报告来自亚洲、欧洲、中东、非洲以及北美洲和南美洲的众多国家。发表数量最多的国家是日本（n =11）和美国（n =11），其次是中国（n =7）和意大利（n =4）。此外，西班牙、韩国、沙特阿拉伯、印度、尼日利亚、巴西、土耳其、新加坡、黎巴嫩、埃及、保加利亚、台湾、乌克兰、伊朗、俄罗斯、希腊、奥地利、德国、波兰/乌克兰以及多机构或国际合作机构也报告了个案或小型病例系列。这种广泛的地域分布表明，已报道的COVID-19疫苗接种或感染与肿瘤事件之间的时间关联并非局限于特定地区或医疗体系，而是在全球各地不同的临床环境和诊断体系中均有发现。暴露类型：疫苗接种与感染 检索到的文献中，大多数集中于COVID-19疫苗接种后发生的肿瘤事件（56/69；89%），其余文献描述了SARS-CoV-2感染后的关联（5/69；7%），以及SARS-CoV-2感染合并既往疫苗接种后的关联（7/69；10%）。有一篇文献（1/69；1%）未明确指出所报告的肿瘤事件是疫苗接种、SARS-CoV-2感染还是两者共同作用的结果。这些文献包括病例报告和机制研究，评估了SARS-CoV-2感染后（但未接种疫苗）或SARS-CoV-2感染合并既往接种疫苗或加强免疫后发生的感染后肿瘤行为、免疫紊乱或疾病加速等情况。疫苗接种相关病例报告占主导地位可能反映的是报告模式，而非生物学风险的比较，而且现有数据缺乏足够的个体层面细节，无法确定感染和疫苗接种后肿瘤反应是否存在差异，以及如何差异。 已发表的文献中，报告的疫苗配方和暴露类型各不相同，但可以归纳为几个主要的平台类别。在与疫苗相关的报告中，大多数涉及mRNA疫苗，其中约56%的报告涉及辉瑞-BioNTech疫苗（BNT162b2），25%的报告涉及Moderna疫苗（mRNA-1273）。另有5%的报告涉及接种过不同剂量辉瑞和Moderna疫苗的患者。腺病毒载体疫苗是第二大类，包括阿斯利康（ChAdOx1/Covishield）（5.8%）、强生（Ad26.COV2.S）（2.9%）和俄罗斯的Sputnik-V（1.4%）。灭活疫苗（例如，国药集团BBIBP-CorV、CoronaVac或其他配方）以及未报告具体疫苗类型的研究最少（分别为2.6%和1.1%）。这种分布表明，已发表的文献严重偏向于mRNA疫苗平台，尤其是辉瑞-BioNTech和Moderna，这两家公司合计占据了疫苗相关报告的绝大多数。这一模式与全球疫苗接种实践高度吻合，mRNA疫苗在全球范围内得到了最广泛的应用。腺病毒载体疫苗和灭活疫苗平台相对较少的篇幅，可能反映了它们在某些地区的使用较为有限以及报告方式的差异，而非对生物风险的比较评估。 图 1：按 COVID-19 疫苗类型划分的报告恶性肿瘤分布。 在接种过 COVID-19 疫苗后报告罹患癌症的患者中，疫苗制剂的分布情况如下：大多数病例涉及辉瑞-BioNTech（BNT162b2；56%）和 Moderna（mRNA-1273；25%）疫苗，其次是阿斯利康/ChAdOx1（Covishield；17%）和强生/Ad26.COV2.S（8%）。少数报告涉及科兴（CoronaVac）、国药集团（BBIBP-CorV）或其他灭活疫苗，以及未指明的 mRNA 疫苗或 COVID-19 疫苗类型。mRNA 疫苗占主导地位反映了其在研究期间的全球广泛使用。 癌症类型和临床表现 约43%（30/69）的文献报道了淋巴系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和白血病（图2和表2）。这些肿瘤涵盖了多种淋巴系统肿瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、各种T细胞淋巴瘤（例如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）以及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。一些报告强调了疾病进展异常迅速、临床表现不典型或病程异常凶险。 图 2：按肿瘤类型划分的疫苗接种后和感染后恶性肿瘤分布。 报告显示，恶性肿瘤或肿瘤样病变与 COVID-19 疫苗接种、SARS-CoV-2 感染或 SARS-CoV-2 感染和疫苗接种在时间上存在关联。饼图描绘了观察到的主要癌症类别的比例。( A ) 所有研究。( B ) COVID-19 疫苗接种，( C ) SARS-CoV-2 感染，以及 ( D ) SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 疫苗接种联合。癌症类型被归纳为七个高级类别。癌包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、默克尔细胞癌、胃肠道肿瘤/息肉病。淋巴瘤还包括淋巴瘤、皮肤淋巴增生性疾病、淋巴增生性疾病。其他包括良性肿瘤、假瘤、混合瘤、心脏肿瘤、炎症性和非特异性肿瘤（例如，肌成纤维细胞瘤）。表2：疫苗接种后淋巴瘤的临床病理谱血统子类型主要特点T细胞淋巴瘤CTCL、LyP、ALCL、AITL、SPTCL、TFH型、PCGDTCL、T-ALL、T-细胞NOS以皮肤和 TFH 衍生实体为主；注射部位有多个；许多惰性自消退（CD30 +）。B细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤；mRNA疫苗接种后常发生淋巴结或腋窝淋巴结转移；通常为原发性；大多数采用R-CHOP方案治疗。NK/NK-T细胞淋巴瘤ENKL（鼻型），NK/T细胞重叠EBV +鼻部病变；对 SMILE + 放射治疗有部分反应；提示 EBV 再激活。混合/未指明的LPD来自系统评价（Cui 2024）和 PCLDs 的大型“未指定/其他”队列未进行细胞谱系解析的汇总数据；主要来自文献或登记系列。 实体瘤占已发表文献的41%（28/69），涵盖多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤和其他神经胶质瘤、肉瘤以及各种器官特异性癌，例如胰腺癌（图2和图3）。多篇报告指出，胰腺腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤类型具有异常快速的发病、短潜伏期复发或侵袭性临床进展等特征；这些非典型特征被认为是值得关注的时间观察结果。 图 3：与 COVID-19 疫苗接种存在时间关联的癌症的代表性示例。 图表经许可转载（补充表 1）。淋巴瘤：（A）腋窝淋巴结肿大，以及 i）基线时右侧腋窝淋巴结肿块的 18-FDG-PET/CT 检查结果，以及 ii）疫苗接种后多发性腋窝淋巴结肿大及随后的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 诊断结果。图片转载自 Cavanna 等人，Medicina，2023。© MDPI。（B）首次接种 BNT162b2 后颞部肿块，影像学检查显示持续性淋巴结肿大。轴位计算机断层扫描图像显示（i，ii）颌下区和颈静脉区。图片转载自 Sekizawa 等人，Front Med，2022。© Frontiers。肉瘤：（C）注射部位附近发生的高级别肉瘤。第二次接种 Moderna 疫苗后，右上臂靠近先前注射部位出现 6 cm 肿块；病理证实为高级别肉瘤。图片经 Bae 等人（Cureus，2023）许可改编 © Springer Nature。（D）经典皮肤卡波西肉瘤，改编自 Li 等人（Front Med，2022 © Frontiers）。一名 79 岁男性在接种第一剂 ChAdOx1 疫苗后双腿出现紫红色丘疹；活检证实为卡波西肉瘤。治疗包括放射疗法和多柔比星。卡波西肉瘤的临床图像：（i）左脚出现深褐色斑疹，（ii）右脚以及左小腿出现较大的红色红斑性丘疹（iii，iv）。癌（E）在一项包含 96 名患者的队列研究中，重复加强免疫接种与胰腺导管腺癌患者总体生存率降低和 IgG4 水平升高相关。对96例已知疫苗接种史且测量了IgG4水平的PC患者进行Kaplan-Meier生存分析，并按疫苗接种次数统计总IgG4水平，以及按IgG4水平对PC患者进行Kaplan-Meier生存分析。图片经Abue等人许可改编自Cancers 2025 © MDPI。（F）一例表达SARS-CoV-2刺突蛋白的转移性乳腺癌皮肤病例。皮肤转移灶的组织病理学检查以及核衣壳蛋白和刺突蛋白的免疫组化染色。图片改编自Sano, S., J. Derm Sci, 2025. © Elsevier。黑色素瘤（G）标本大体检查显示广泛的眼内出血，累及前房和后房，并伴有完全性视网膜脱离。HE染色切片显示严重退化、坏死的黑色素细胞病变，黑色素细胞肿瘤内广泛坏死。 SOX10 IHC 染色证实存在胞质内含有黑色素的黑色素细胞，这些细胞散布在大量 SOX10 阴性的黑素细胞中。图片经 Wagle 等人许可改编自 Indian J Ophthalmo 2022 © Wolters Kluwer。( H)最大强度投影PET图像显示左侧腋窝和锁骨上淋巴结内放射性示踪剂摄取显著增加。代表性轴位CT和相应的PET/CT融合图像突出了主要的淋巴结聚集。患者在影像检查前两个月内于左上臂接种了COVID-19疫苗。图像改编自Gullotti等人，《放射病例报告》，2022 © Elsevier。胶质母细胞瘤（I）：两名患者（年龄分别为40岁和31岁）在接种mRNA疫苗后不久出现新的神经功能缺损和额叶肿块。图像改编自O'Sullivan等人，《神经病学杂志》（J）：COVID-19疫苗接种后发现胃肠道息肉病。图像经Kim等人许可改编。 Clin Endosc 2024 © 韩国胃肠内镜学会 ( K ) 一名80岁女性在接受第二次辉瑞-BioNTech疫苗注射三个月后出现腋窝淋巴管瘤；影像学检查显示为囊性淋巴管瘤。 部分报告描述了疫苗注射部位或附近、三角肌区域、腋窝或引流淋巴结区域的肿瘤形成或复发，包括腋窝淋巴结肿大与实体瘤转移同时发生的病例。一些报告还指出存在病毒相关恶性肿瘤，例如卡波西肉瘤、默克尔细胞癌和EB病毒阳性淋巴瘤。其余16%的文献（11/69）被归类为其他或未明确，其中包括混合或不确定病例、非恶性增生、提及“癌症”、“肿瘤”或“恶性肿瘤”但未明确组织病理学分类的研究，以及未明确描述肿瘤类型的人群水平分析。 癌症与新冠疫苗接种关联的具体例子 淋巴瘤 Cavanna 等人 [ 26 ] 报告了一系列 8 例在接种 COVID-19 疫苗后发生非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的患者（表 3），其中男性 4 例，女性 4 例。5 例患者接种了 BNT162b2 疫苗（辉瑞公司），1 例接种了 ChAdOx1 nCOV-19 疫苗（阿斯利康公司，英国剑桥），1 例接种了 mRNA 1273/Spikevax 疫苗（ModernaTX 公司），1 例接种了基于重组复制缺陷型 26 型腺病毒 (Ad26) 病毒载体的 COVID-19 疫苗（杨森制药公司，比利时比尔斯）。其中 1 例 NHL 患者在接种 COVID-19 疫苗后不久出现右侧腋窝淋巴结肿大（图 3A）。 表3：mRNA COVID-19疫苗接种后发生恶性淋巴瘤病例系列总结案例 N性别/年龄（岁）从接种疫苗到淋巴增生性疾病发作的时间组织病理学检查新冠疫苗类型淋巴结肿大的部位和直径淋巴瘤的治疗1M/671剂后1天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧腋窝 6.0 厘米化疗联合利妥昔单抗2F/80服用1剂后2天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧腋窝 4.1 厘米化疗联合利妥昔单抗3F/58两次给药后7天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧颈部区域 4 厘米根治性手术加放射治疗4M/531剂后3天结外NK/T细胞淋巴瘤BNT162b2上唇糜烂性病变，直径达 5 毫米化疗加放疗5M/511剂后7天EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤ChAdox1 nCOV-19纵隔肿块 5 厘米利妥昔单抗6F/28“服用一剂后几天”SPTCL基于Ad26病毒载体注射部位：上臂环孢素加泼尼松7F/801剂后1天EMZLBNT162b2右侧颞骨不治疗8M/76加强剂量后10天PC-ALCLmRNA-1273 *右臂上外侧 6 厘米不治疗 表格摘自 Cavanna 等人，《Medicina》，2023 年。© MDPI。缩写：ALCL：间变性大细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV：Epstein-Barr 病毒；EMZL：结外边缘区淋巴瘤；PC-ALCL：原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；SPTCL：皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。（*前两剂疫苗为 BNT162b2。） Sekizawa 等人 [ 28 ] 描述了一例 80 岁日本女性边缘区 B 细胞淋巴瘤病例。该患者在接种第一剂 mRNA COVID-19 疫苗（BNT162b2）后的第二天早晨，右侧颞部出现肿块（图 3B）。肿块逐渐缩小，但在首次接种疫苗后 6 周内持续存在（第二次接种疫苗后 3 周）。初诊时，超声检查显示肿块大小为 28.5 Å～5.7 mm，计算机断层扫描显示右侧腮腺、颌下、颈静脉和锁骨上区域存在多发淋巴结肿大。该病例提示，初始肿块可能并非完全由癌细胞组成，可能包含宿主反应成分，这种反应可能根据免疫或其他因素限制肿瘤进展。本例患者在接种 BNT162B2 COVID-19 疫苗后发生边缘区 B 细胞淋巴瘤。 肉瘤 Bae 等人 [ 21 ] 报道了一例在接种第二剂 Moderna 疫苗后发生高级别肉瘤的病例。该患者为 73 岁女性，既往有高血压、高脂血症和肾血管平滑肌脂肪瘤病史（2019 年曾行肾血管平滑肌脂肪瘤切除术），近两周来右上臂肿胀加重。她在接种第二剂 Moderna 疫苗后 2 至 4 天注意到，肿胀部位距离上次注射部位 1 cm 以内。体格检查发现右上臂有一个 6 cm 大小的圆形、可移动的软性肿块（图 3C）。Li 等人 [ 23 ] 报道了一例 79 岁男性在接种第一剂 ChAdOx1 nCov-19 疫苗后发生经典型皮肤卡波西肉瘤的病例，该患者既往无 SARS-CoV-2 感染史或 HIV 感染史。患者腿部和足部出现多发性红蓝色丘疹，经组织病理学检查确诊为卡波西肉瘤（图3D）。治疗方案包括放射治疗和多柔比星序贯化疗。疫苗可能通过涉及SARS-CoV-2刺突蛋白和腺病毒载体的机制激活潜伏的HHV-8，从而诱导免疫反应和炎症通路。 癌 Abue 等人 [ 32 ] 描述了 96 例胰腺导管腺癌患者的病例系列（图 3E）。重复接种 COVID-19 加强疫苗与胰腺癌患者总体生存率降低相关。分析显示，疫苗诱导产生的高水平 IgG4 与不良预后相关。Sano [ 36 ] 描述了一例 85 岁女性患者，她在接种第 6 剂（辉瑞-BioNTech）疫苗后一个月内，右胸出现无症状皮肤病变。该患者两年前被诊断为右侧乳腺癌，并接受了部分乳房切除术和激素治疗，当时被认为处于缓解期。该病变被证实为皮肤转移，被认为是手术切缘局部复发所致（图 3F ）。 黑色素瘤 Wagle等人[ 56 ]描述了一例49岁的印度男性患者，他在接种第二剂BNT162b2 mRNA新冠疫苗（辉瑞-BioNTech，美国）后一天出现快速进展性视力丧失。眼科检查发现继发性闭角型青光眼、大疱性视网膜脱离和广泛的眼内出血。眼部影像学检查和磁共振成像（MRI）证实存在边界不清的异质性视网膜下病变，组织病理学检查证实为坏死性葡萄膜黑色素瘤（图3G）。Gullotti等人[ 55 ]也描述了一例既往健康的53岁男性患者，他在接种新冠疫苗后不久出现同侧腋窝淋巴结肿大及相关不适。接种疫苗后两个月内进行的细针穿刺活检显示转移性黑色素瘤，随后的 18F-FDG PET/CT 成像显示腋窝和锁骨上淋巴结代谢高度增高，但未发现原发肿瘤（图 3H）。 胶质母细胞瘤 Tosun等人[ 29 ]报道了一例40岁男性患者，表现为左侧偏瘫。该患者在3周前接种了新冠疫苗。脑部MRI显示右侧额叶中央存在边界不清的囊性坏死性病变，呈轻度周边强化，周围环绕着较小的结节状病变。O'Sullivan等人[ 84 ]也描述了一例31岁女性患者，她在接种第一剂新冠mRNA疫苗（Comirnaty® ，德国BioNTech Manufacturing GmbH公司）约7天后首次出现右下肢轻度无力。接种疫苗后，她最初报告有轻微嗜睡和头痛，但无发热，这些症状在24小时内消退。在接种第二剂疫苗（第一剂后21天）后，原有的右下肢无力症状迅速加重，并伴有剧烈头痛和夜间寒战。第 28 天的神经系统检查显示右腿轻度中枢性瘫痪和足底麻木（图 3I）。 其他 Kim 等人 [ 31 ] 描述了两例在接种 COVID-19 mRNA 加强疫苗后不久发生的胃肠道息肉病（克朗凯特-加拿大综合征）。两例患者均表现出大量红斑性胃息肉和结肠息肉，并伴有小肠绒毛萎缩（图 3J）。作者指出，发病时间、自身免疫特征以及对类固醇的反应性提示，mRNA 疫苗接种可能在具有遗传易感性的个体中诱发克朗凯特-加拿大综合征，因此需要临床密切关注。Sasa 等人 [ 33 ] 报告了一例 80 多岁的日本女性在感染 COVID-19 后出现腋窝淋巴管瘤的病例，该女性于 2021 年在左侧三角肌接受了第二次辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗注射（图 3K）。她曾患有右侧乳腺癌（T1N0M0），70多岁时接受了保乳手术和前哨淋巴结活检。术后随访检查持续进行，直至2021年均未观察到复发迹象，包括左侧腋窝区域。左侧腋窝区域无外伤史。接种疫苗后，她早期不良反应为接种当天及次日接种部位轻微疼痛。然而，第二次接种疫苗3个月后，她发现左侧腋窝肿胀。 新发疾病与复发或进展 大多数文献（包括上述所有示例）描述的是新发恶性肿瘤或先前亚临床疾病的“显露”或激活。少数文献主要关注有明确癌症病史患者的复发、进展或转移性再激活。另有13篇文献报告了混合队列，包括新诊断和复发病例，或对这两类病例均进行了明确的量化。仅有一篇文献未明确区分新发疾病和复发性疾病。 综上所述，这些模式表明，文献中观察到的信号并非仅限于已知恶性肿瘤的复发或加重。相反，相当一部分报告涉及首次确诊的癌症，这些癌症在时间上与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染相关，这凸显了评估可能导致疾病发生、显现或加速的潜在机制的必要性。 发病时间 纳入的研究中，新冠疫苗接种后癌症发病时间差异显著，表明潜伏期并非局限于单一的早期窗口期。约一半的病例报告描述了接种疫苗后2-4周内确诊的病例，部分病例甚至在接种后7-14天就已确诊。然而，许多报告也记录了更长的时间间隔，包括接种疫苗后2-3个月、4-6个月以及8个月以上的确诊病例。值得注意的是，时间间隔较短的报告更容易被识别并因其时间意义而被发表。 此外，在许多描述首月内确诊病例的报告中，发病事件发生在第二剂或加强针接种之后，这使得确定具体致病因素变得复杂，也无法定义统一的潜伏期。多中心分析通常将潜伏期描述为可变的，从数周到数月不等，一些综述或人群研究报告的平均发病间隔约为 8-9 周。 肿瘤生长速度因肿瘤类型而异，从生长最快的淋巴瘤和白血病到生长较慢的实体瘤[ 87-92 ]。因此，虽然部分已发表的病例报告显示，接种疫苗后数周内即可确诊，但更广泛的文献反映出潜伏期长达数月，且通常与累积暴露有关。因此，这些观察结果最好被解释为描述性和假设生成性的，强调了制定标准化潜伏期定义以及在适当控制的研究中进行系统评估的必要性。 人口层面和基于登记的研究 三项大规模人群水平分析提供了更广泛的流行病学背景，以补充基于病例的文献。两项回顾性人群水平调查，一项在意大利[ 20 ]，一项在韩国[ 8 ]，量化了接种疫苗人群的癌症发病率和死亡率趋势。Kim等人[ 8 ]利用韩国国民健康保险服务数据库，分析了2021年至2023年间约840万人的数据，以评估COVID-19疫苗接种后1年内的累积癌症发病率。作者使用倾向评分匹配和多变量Cox比例风险模型，报告了疫苗接种与六种特定癌症之间存在统计学意义上的关联，包括甲状腺癌（HR 1.35）、胃癌（HR 1.34）、结直肠癌（HR 1.28）、肺癌（HR 1.53）、乳腺癌（HR 1.20）和前列腺癌（HR 1.69）。不同疫苗平台的关联性有所不同：mRNA疫苗与甲状腺癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌相关；cDNA/腺病毒疫苗与甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌相关；异源疫苗接种与甲状腺癌和乳腺癌相关。分层分析提示性别和年龄可能影响关联性，加强剂量分析发现胃癌和胰腺癌的风险增加。作者强调，尽管已对已知的混杂因素进行调整，但残余混杂、检测偏倚和有限的随访时间仍无法得出因果推断，因此应将研究结果解释为流行病学关联，需要进一步研究，而非疫苗诱发癌症风险的证据。 Acuti Martellucci 等人 [ 20 ] 使用多变量 Cox 比例风险模型，在一项针对意大利佩斯卡拉省 296,015 名居民的全人群回顾性队列研究中，评估了 SARS-CoV-2 疫苗接种、全因死亡率和癌症住院之间的关联，随访时间长达 30 个月（2021 年 6 月至 2023 年 12 月）。研究发现，接种疫苗者因任何部位癌症住院的风险略高于未接种疫苗者（≥1剂：HR 1.23，95% CI 1.11–1.37；≥3剂：HR 1.09，95% CI 1.02–1.16）。接种≥1剂疫苗后，结直肠癌（HR 1.35）、乳腺癌（HR 1.54）和膀胱癌（HR 1.62）的风险显著升高；接种≥3剂疫苗后，乳腺癌和膀胱癌的风险显著升高。这些关联性受性别、既往SARS-CoV-2感染史、疫苗类型以及接种疫苗与发生癌症之间的时间间隔的影响；当设定更长的潜伏期（365天）时，这种关联性减弱或消失。分析已针对年龄、性别、既往SARS-CoV-2感染史以及多种合并症（包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、肾病和既往癌症）进行调整，但缺乏关于关键行为和医疗资源利用混杂因素的信息，例如吸烟、癌症筛查和就医行为。作者明确指出，残余混杂因素、健康疫苗偏倚、检测偏倚以及依赖住院数据作为癌症发病率的替代指标限制了因果解释，并将研究结果描述为初步的、假设生成性的，而非疫苗诱发癌症风险的证据。这两项研究提供的是早期的、人群层面的关联，而非因果估计，并强调了长期随访和分子相关性分析的重要性，以区分真正的生物学效应与医疗系统或行为混杂因素。 除了这些人群层面的研究之外，近期美国武装部队健康监测部门 (AFHSD) 的一份报告也提供了 2017 年至 2023 年美国现役军人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 发病率的人群层面分析 [ 85 ]。美国国防部 (DoD) 自 2020 年底起强制所有现役军人（约 130 万人）接种新冠疫苗，并在 2020 年年中实现了近乎全民接种；该队列研究为我们提供了一个难得的纵向视角，得以观察这一过渡时期癌症的发病率变化。作者利用国防医疗监测系统 (DMSS) 的数据，计算了每 10 万人年的年发病率 (IR)，并按淋巴瘤亚型对病例进行分类。2017-2020 年期间主要代表疫苗接种前的基线，而 2021-2023 年则反映了完全接种疫苗后的大流行后癌症发病率 [ 86 ]（图 4）。 图 4：2017-2023 年美国现役军人中非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 亚型的年发病率。 该图改编自 Russell 等人 [ 85 ] 的研究，使用了国防医疗监测系统的数据，展示了特定/未特定 NHL 和成熟 T/NK 细胞亚型的增加。垂直线表示关键时间点：COVID-19 大流行的开始（2020 年初）和国防部疫苗强制接种令的开始（2020 年末至 2021 年初）。 值得注意的是，成熟T/NK细胞淋巴瘤的发病率在2020-2021年过渡期开始上升，这一时期涵盖了COVID-19感染和军队大规模疫苗接种的开始。从2021年开始，特定/未特定亚型和非滤泡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率增加了约50%，同时成熟T/NK细胞淋巴瘤的发病率相对于疫情前持续升高。值得注意的是，作者并未将观察到的NHL发病率变化归因于疫苗接种或感染，且该分析并非旨在确定个体层面的因果关系。与疫情期间进行的其他研究一样，诊断实践、医疗保健服务获取和利用的变化以及疫情对常规医疗服务的干扰，都无法排除在本次时间趋势分析之外。然而，这些发现为一个独特且高度结构化的群体提供了描述性的时间趋势，为未来的对照分析提供了流行病学框架。 综合来看，这些人口层面的分析与基于病例的文献表明，癌症信号值得进一步的前瞻性评估，以确定 COVID-19 疫苗接种是否会带来任何可衡量的癌症风险，或者仅仅反映了监测和报告偏差。 材料与方法 2020 年 1 月至 2025 年 4 月期间，我们使用 PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholar 和 React19 对全球文献进行了全面检索。符合条件的出版物包括病例报告、病例系列、队列或人群水平分析、系统评价以及机制或临床前研究，这些研究描述了以下两种情况之一：(i) 与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染在时间上相关的新发、复发或快速进展的恶性肿瘤；或 (ii) 表明疫苗或感染引起的免疫紊乱与致癌、增殖或转移过程有关的实验证据。 在PubMed中使用诸如“COVID-19疫苗与癌症”、“疫苗接种与癌症”、“COVID-19疫苗与肿瘤”或癌症相关术语与“COVID-19疫苗”组合等常规关键词组合进行初步检索，几乎没有或根本没有检索到任何结果。即使使用已知的病例报告作为“相似文章”的锚点，PubMed也未返回任何相关条目。这凸显了标准索引路径的结构性局限性，并表明需要采用更广泛、更具策略性的检索方法。 使用通用网络搜索（例如 Google）查询“新冠疫苗与癌症”时，返回了自动生成的 AI 摘要，其中指出包括美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国国家癌症研究所 (NCI) 在内的主要卫生机构建议癌症患者接种新冠疫苗，并声称该疫苗对该人群是安全的，不会导致癌症或诱发癌症复发。因此，我们采用了扩展的搜索策略，结合通用术语和肿瘤特异性术语，包括：“COVID-19”、“SARS-CoV-2”、“刺突蛋白”、“疫苗接种”、“疫苗”、“肿瘤”、“癌症”、“新生物”、“恶性肿瘤”、“复发”、“进展”、“淋巴瘤”、“白血病”、“黑色素瘤”、“胶质瘤”、“腺癌”、“肉瘤”、“卡波西肉瘤”、“默克尔细胞癌”、“心脏”以及相关描述词。为了克服病例报告标签不完整或索引不典型等问题，我们使用布尔运算符、不同的术语顺序以及 MeSH/非 MeSH 变体对数据库进行了搜索。 纳入研究不考虑患者年龄、性别、地理区域、癌症组织学类型或疫苗平台（mRNA、病毒载体或灭活疫苗）。排除标准包括评论、观点性通信、缺乏临床或实验数据的纯理论文章以及在不同出版物中重复的病例条目。标记为“COVID相关”或“COVID相关”的研究，特别是针对心脏肿瘤的研究，最终描述的是SARS-CoV-2检测呈阴性的患者[ 93 ]。为了方法学的一致性，我们将此类报告从以感染为重点的分析部分中排除，因为缺乏病毒学证实无法将观察到的恶性肿瘤归因于活动性或近期感染。我们手动筛选了系统评价和大型病例汇编的参考文献列表，以识别主要检索中未涵盖的二次引用。所有纳入的文章尽可能在PubMed中进行独立交叉引用，以确认索引状态并确保完整性。 将新冠病毒疫苗接种或感染与致癌事件联系起来的机制假说 上述案例研究和新兴的人群层面数据可能预示着疫苗接种或感染与癌症之间可能存在关联，值得进一步研究。这就引出了一个问题：如果确实存在关联，那么其机制基础是什么？ 病毒可导致癌症[ 94-97 ]。病毒感染与癌症之间的关系已得到充分证实，例如人乳头瘤病毒（HPV）可导致宫颈癌、头颈癌以及肛门癌（肛门癌在HIV感染者中发病率较高）。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可导致肝癌。EB病毒（EBV）可导致鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和其他癌症。人类疱疹病毒KSHV/HHV-8可导致卡波西肉瘤，人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）可导致成人T细胞白血病或淋巴瘤，默克尔细胞病毒（MCV）可导致默克尔细胞皮肤癌。多种病毒被怀疑与癌症相关，包括SV40（可导致间皮瘤、原发性脑癌和骨癌等）和HCMV（可导致胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌）。HIV与卡波西肉瘤、宫颈癌、淋巴瘤、肛门癌和其他恶性肿瘤密切相关，这主要是由于免疫抑制和与致癌病毒的合并感染所致。几十年来人们已经知道，病毒蛋白会靶向宿主的肿瘤抑制因子，例如p53和Rb，从而抑制免疫系统并激活致癌信号。 此外，COVID-19 mRNA疫苗的作用机制是诱导靶细胞产生SARS-CoV-2刺突蛋白。具体方法是引入一种合成的修饰mRNA（mod-mRNA），该mRNA在其编码区掺入非天然的假尿苷，从而延长其稳定性，使其超过天然mRNA。mod-RNA的导入是通过脂质纳米颗粒（LNP）形式的脂质转染实现的。这种方法能够高效地将mod-mRNA转染到靶细胞中，其生化和药理学行为与天然mRNA不同。因此，mod-RNA能够转录成外源刺突蛋白（以及其他移码蛋白产物），从而引发强烈的免疫反应[ 98-102 ]。鉴于假尿苷修饰的mRNA的稳定性，以及mRNA疫苗制剂中残留的DNA[ 103-108 ]，mRNA疫苗会将外源遗传物质（DNA和RNA（以工程核酸的形式））递送到患者细胞中。COVID-19 mRNA疫苗产生的刺突蛋白由稳定的mRNA编码，并且已被发现可在人体内长期存在[ 109 , 110 ]。据报道，这些核酸成分与新冠疫苗后综合征（PCVS/PVS）有关[ 110 , 111 ]。因此，这些疫苗符合基因治疗的定义[ 112 , 113 ]。尽管如此，欧盟仍在努力修改基因治疗的定义，以将mRNA疫苗排除在该类别之外[ 114 ]。 虽然目前尚无研究证实mRNA疫苗诱发癌症的直接因果机制，但持续存在的刺突蛋白的累积分子效应[ 115 , 116 ]、重复接种疫苗引起的免疫激活和炎症[ 117-119 ]，以及基因组整合事件的可能性[ 120 ] ，都可能导致接种疫苗或感染后出现癌症。鉴于文献中报道的侵袭性罕见肿瘤发病迅速，接种疫苗后数周至数月内出现的癌症或许更符合肿瘤促进机制，而非肿瘤起始机制。然而，肿瘤起始机制也值得考虑。本文提出了至少三种生物学上合理的机制，可能解释COVID-19疫苗接种与癌症之间的关联；其中两种机制与新冠病毒感染、免疫功能障碍和刺突蛋白生物学相关，以及疫苗接种过程中DNA杂质引起的反应有关。 免疫失调 癌症的快速出现、肿瘤与疫苗接种部位的解剖学邻近性以及炎症的组织学特征，都支持促进潜伏克隆进展而非从头癌变的免疫机制。我们假设存在两个相互关联的过程：局部炎症和肿瘤微环境的调节，后者伴随着短暂的功能性免疫抑制，从而放松了免疫监视。这或许可以解释潜伏或隐匿性癌细胞的过度进展（图 5） 图 5：COVID-19 疫苗接种后肿瘤超进展的可能机制。 （A）概念模型展示了接种mRNA疫苗如何根据其生物分布引发免疫反应。强烈的免疫刺激可以克服对潜伏癌细胞的免疫监视，并触发肿瘤的过度进展。（B）示意图展示了mRNA疫苗接种后影响肿瘤生长和免疫调节的主要免疫细胞类型。脂质纳米颗粒（LNP）包裹的修饰mRNA（modRNA/mRNA）与固有免疫传感器相互作用，改变细胞因子信号传导（TNF-α、IL-1β、IL-6）和免疫细胞极化，导致免疫抑制和细胞毒性CD8 + T细胞活性降低。髓系抑制细胞群的扩增以及促肿瘤细胞因子反馈回路促进肿瘤细胞加速增殖和免疫逃逸。抗肿瘤（M1、CD8 +、NK）和促肿瘤（M2、Treg、MDSC）网络之间的失衡有利于肿瘤的过度进展。 大量研究（包括人体和动物研究）表明，COVID-19 mRNA疫苗和感染会在接种后1-3天内触发促炎细胞因子的产生，包括白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素-1β (IL-1β) [ 121-124 ]。就疫苗接种而言，这种反应是由于mRNA和脂质纳米颗粒 (LNP) 成分引起的先天免疫应答，这些成分激活了模式识别受体TLR7/8和NLRP3 [ 125-128 ]。因此，只要mRNA和LNP生物分布于任何部位，包括注射部位、引流淋巴结以及其他远端部位，都会发生这些细胞因子的局部产生 [ 129 ]。 IL-6激活STAT3，进而驱动肿瘤微环境中癌细胞的增殖、存活、血管生成和免疫抑制[ 130 ]。TNF-α激活NF-κB和AP-1，同样驱动细胞存活、增殖、血管生成和免疫逃逸。TNF-α可通过募集髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）形成自我维持的炎症循环，这些细胞抑制细胞毒性T细胞的活性并产生额外的TNF-α、IL-6和IL-10。TNF-α诱导IL-6、CXCL1/2/8和COX-2的进一步表达，从而促进进一步的增殖、血管生成和免疫逃逸[ 130 ]。 IL-1β 上调 VEGF、MMPs 和整合素，促进血管新生和细胞外基质重塑。IL-1β 驱动巨噬细胞向 M2 样（促肿瘤）表型极化，扩增 Th17 细胞和中性粒细胞，从而导致慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境的形成 [ 130 ]。 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 共同构成一个协同促炎通路，能够刺激细胞增殖和血管生成。已知该通路能够加速已存在的转化细胞或癌前细胞的发生发展。事实上，已有数篇报道证实，炎症会加速已存在的疾病进展或激活处于休眠状态的癌细胞[ 74 , 131-134 ]。这三种细胞因子的同步激增可能引发协调的炎症风暴，将惰性或休眠的转化细胞转化为快速增殖和血管生成的恶性肿瘤（图 5）。因此，需要开展研究，以更好地理解 mRNA 疫苗接种是否会引发炎症细胞因子级联反应，从而导致甚至促进疫苗接种后的癌症发生。 除了影响已存在的肿瘤细胞的行为外，这种短暂的细胞因子驱动的炎症爆发也可能调节抗病毒或抗肿瘤免疫监视。IL-6、TNF-α 和 IL-1β 可募集免疫抑制性髓系细胞群并扩增调节性 T 细胞，同时抑制细胞毒性 T 细胞的活性，这些功能对于维持对潜伏性致癌病毒（如 EBV、HHV-8 和 MCV）的控制至关重要 [ 135-137 ] 。因此，观察到一些疫苗接种后病例涉及病毒相关癌症（EBV、HHV-8、MCV） ，这提示免疫监视的短暂改变可能导致病毒的间歇性再激活或病毒驱动肿瘤的进展。从机制上讲，细胞毒性 T 细胞监视的短暂受损可阻止潜伏性致癌病毒的再激活和复制，从而导致病毒癌基因的表达和受感染宿主细胞的增殖。类似的过程在临床免疫抑制状态或接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现超进展时均有详细记录[ 138-140 ]。 除了先天性细胞因子诱导外，多项研究描述了mRNA疫苗接种或急性感染后出现的短暂适应性免疫变化[ 110 , 141-145 ]。尽管这些发现通常被解释为反映生理性免疫调节而非明显的免疫功能障碍，但它们可能对应于免疫反应性短暂降低的时期[ 146-149 ]。如果出现这种窗口期，无论是全身性的还是局限于特定组织微环境的，理论上都可能导致潜伏病毒或肿瘤克隆的短暂扩增。目前，mRNA疫苗接种后是否会发生短暂的功能性免疫抑制，以及这种抑制是局部性的还是全身性的，尚不清楚。需要开展直接研究来确定先天性细胞因子诱导和适应性免疫调节是否会促进或影响易感人群接种疫苗后的癌症事件。 SARS-CoV-2感染后，已有证据支持这些机制。例如，Gregory等人[ 74 ]报道，在COVID-19感染后平均35天出现侵袭性胶质母细胞瘤，其中一名患者在确诊前接种过COVID-19疫苗。胶质母细胞瘤的快速发作归因于免疫紊乱，这可能部分归因于SARS-CoV-2的嗜神经性[ 150 , 151 ]或脂质纳米颗粒（LNP）的生物分布[ 125 , 127 , 129 ]及其引发的免疫反应。事实上，刺突蛋白已被定位到脑组织以及胶质母细胞瘤细胞和肿瘤细胞周围的巨噬细胞中[ 87 ]。Hu等人。 [ 72 ] 的研究也证实，直接病毒暴露以及刺突蛋白的存在，在胶质瘤类器官中，细胞因子介导的损伤会增强肿瘤细胞的增殖和侵袭性，这支持了感染驱动肿瘤刺激的模型。对于乳腺癌，Chia 等人 [ 74 ] 的研究表明，包括 SARS-CoV-2 在内的呼吸道病毒感染，可通过干扰素驱动的 STAT1-NF-κB 通路激活，迅速唤醒肺部休眠的转移性乳腺癌细胞，并将局部微环境重塑为促转移状态。病毒和 mRNA 疫苗均能激活先天免疫传感器，并引发复杂的细胞因子和干扰素反应，从而重塑肿瘤-免疫界面。 这些观察结果共同表明，急性炎症激活、短暂的免疫耐受以及细胞毒性监视的短暂失效构成了一个生物学上合理的框架，疫苗接种可以通过该框架影响并促进已存在或潜伏的肿瘤细胞的行为。免疫学机制提示，感染和疫苗接种可能沿着共同的生物学连续体发挥作用，其主要区别在于它们所诱导的免疫和分子扰动的强度、生物分布和持续时间。尽管目前尚无直接的因果证据，但先天性细胞因子激增、T细胞和B细胞动态的短暂调节以及与免疫调节相关的信号的汇聚凸显了进一步研究的重要性。阐明这些疫苗接种后免疫状态的强度、持续时间和组织特异性，对于确定它们是否以及在哪些个体中与癌症进展或复发具有临床相关性至关重要。 刺突蛋白生物学 正常细胞向癌细胞的转化涉及多种控制细胞生长、存活和DNA修复的保护机制的破坏。实验室研究表明，无论是感染还是疫苗接种产生的刺突蛋白都具有生物活性[ 110, 145, 152-158]，并具有致癌潜力[159-161 ]。例如，刺突蛋白片段除了与ACE2受体相互作用外，还被证实可与NRP-1、整合素和TLR相互作用，从而激活VEGF/NRP-1信号通路[ 155 , 162 , 163 ] 。此外，刺突蛋白还被报道可诱导DNA损伤[ 160 , 164 , 165 ]，并在氧化应激下修饰p53通路[ 164 , 166 ]。因此，理论上，刺突蛋白与这些通路之间的这种相互作用可能导致细胞转化，无论是疫苗还是感染，尤其是在接种疫苗后刺突蛋白仍然存在或多次 COVID 感染的情况下。 据报道，疫苗产生的刺突蛋白在接种后可持续数周、数月甚至数年[ 109, 110, 116, 167-170 ]，这使其在细胞中具有潜在的长期活性。此外，新冠疫苗产生的稳定型刺突蛋白（Spike-2P）与SARS-CoV-2中的天然蛋白不同，它包含两个脯氨酸取代（K986P和V987P），从而增强了稳定性[ 171 ]。因此，评估癌症发病率是否与体内变异型刺突蛋白的表达（或持续存在）相关，以及这种变异型刺突蛋白是否存在于肿瘤中（如在胶质瘤和星形细胞瘤[ 73 ]以及转移性乳腺癌[ 36 ]中报道的那样），都至关重要。在最近一份关于乳腺癌皮肤转移的病例报告中，病变出现在接种第六剂疫苗（辉瑞-BioNTech）后一个月内，转移性癌细胞对SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白呈阳性反应，但对核衣壳蛋白呈阴性反应（[ 36 ]，图3F），提示其为疫苗来源的刺突蛋白。因此，长期暴露于具有破坏细胞周期和DNA损伤反应通路生物活性的物质可能代表一种新的癌症病因。值得注意的是，刺突蛋白的中枢神经系统嗜性可能与COVID感染或疫苗接种后发生的胶质母细胞瘤或其他中枢神经系统（CNS）病变相关[ 150 , 151 , 172 ]。 DNA污染物 生物制品中的残留DNA是疫苗生产过程中一种公认的副产物，美国食品药品监督管理局（FDA）和世界卫生组织（WHO）均对其含量设定了限值，但这些限值仅适用于裸露DNA，不适用于脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA[ 173 ]。mRNA疫苗中的DNA杂质是体外转录的副产物[ 174 ]，可能包括双链DNA（dsDNA）、终止RNA和RNA:DNA杂交体[ 103 , 174 ]。纳米脂质包裹这些DNA可以使其更稳定、更高效地进入细胞，但也增加了整合的风险[ 128 , 175 , 176 ]。此外，mRNA疫苗制剂中残留的DNA[ 103-108 ]即使是裸露DNA，其含量也超过了既定限值。研究直接比较了裸露DNA与脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA的转染效率，结果表明，基于脂质的转染整合率显著高于裸露DNA[ 175 ]。此外，众所周知，骨骼肌和心肌在体内能够摄取（甚至表达）裸露的质粒DNA [ 177-179 ]。值得注意的是，一项针对新冠疫情后心脏肿瘤的研究发现，肿瘤发生率增加了1.5%，且肿瘤中刺突蛋白的表达也增加，尤其是在与疫苗接种相关的肿瘤中[ 86 ]。 多项独立评估报告显示，残留DNA的含量超过了裸露DNA的公认限值，且DNA片段的大小分布，结合脂质纳米颗粒（LNP）增强的转染效率，提示可能发生基因组插入。此外，由于BNT2b疫苗杂质中存在SV40调控元件[ 180 ]，当这些DNA插入基因组时，会改变邻近序列的表达和/或正常的基因调控，并增加致瘤性[ 120 , 181 ]。外源DNA，尤其是通过高炎症性脂质纳米颗粒递送的外源DNA[ 182 ]，可以激活先天免疫感知通路，包括胞质cGAS-STING通路和内体Toll样受体9（TLR9）通路，从而引发I型干扰素和炎症细胞因子反应[ 183 , 184 ]。 DNA杂质含量的限制是针对裸露DNA[ 185 ]制定的，而非针对脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA。后者会导致细胞摄取增强，并使DNA片段在细胞内持续存在。这将增加插入突变的可能性，进而导致基因组重排、持续性刺突蛋白的整合和表达、正常基因调控的破坏，以及原癌基因通路的激活或抑癌基因的失活。事实上，体外研究表明，使用脂质递送系统转染的细胞中，基因组整合率约为1-10%[ 120 ]。目前尚无研究表明疫苗中存在的DNA杂质水平不足以转染细胞，也没有任何研究排除整合的可能性。 知识差距 尽管新冠疫苗接种在全球范围内规模空前，但我们对mRNA疫苗平台如何与宿主防御、组织稳态和肿瘤生物学等基本通路相互作用的理解仍然存在巨大空白。这些空白涵盖分子、细胞、生物体和群体等多个层面。目前尚缺乏将mRNA疫苗，尤其是新冠mRNA疫苗与下游生物学后果联系起来的数据。 在分子水平上，关于SARS-CoV-2刺突蛋白的化学和结构修饰、核苷和氨基酸取代（例如N1-甲基假尿苷）以及脂质纳米颗粒制剂如何影响宿主细胞信号传导、基因组稳定性和免疫调节，目前仍存在诸多知识空白。疫苗工程一直致力于最大限度地提高抗病毒免疫原性，但对于刺突蛋白表达、肿瘤抑制、DNA损伤或应激反应通路之间潜在的相互作用却知之甚少。这些相互作用可能在强烈的免疫激活过程中被无意中调节，或者细胞信号传导发生改变，从而影响宿主的抗癌防御能力。 疫苗接种相关的肿瘤起始和促进之间的区别仍未明确。目前尚无实证研究证实疫苗接种仅加速已存在的疾病进展，而非同时启动新的恶性肿瘤。由于体细胞突变和休眠的肿瘤细胞在成人组织中普遍存在，数周至数月内出现的短潜伏期肿瘤可能反映的是潜伏克隆的增殖，而非从头发生的癌变，这一现象与接受免疫检查点抑制剂治疗的部分患者中观察到的超进展现象相符[ 138 , 139 ]。MDM2/MDM4扩增或EGFR扩增、过表达或突变等致癌驱动因素与超进展[ 138 , 140 , 186 ]和转移侵袭性[ 187 , 188 ]相关，提示疫苗诱导的细胞因子或检查点改变理论上可能汇聚于类似的致癌通路。此外，针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗如何使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感，目前尚不清楚，正如最近有人提出的那样 [ 19 ]。 细胞和免疫学方面的差距 在细胞层面，我们对mRNA疫苗成分、刺突蛋白的持续存在或重复免疫激活如何影响先天免疫和适应性免疫之间的相互作用，尤其是在树突状细胞、巨噬细胞和基质细胞中，机制了解有限。在重症COVID-19和罕见的疫苗接种后事件中观察到的过度炎症反应的分子触发因素和长期免疫后果[ 189 ]仍未得到充分阐明。同样，微生物组在调节疫苗反应性、全身炎症和肿瘤促进中的作用也尚未得到充分研究。了解抗原持续存在、细胞因子极化和模式识别受体激活如何影响局部组织重塑、细胞衰老和促肿瘤炎症，是亟待解决的关键问题。 宿主易感性和生物分布 在生物体层面，最大的不确定性在于宿主易感性的异质性。例如，已有研究报道了COVID-19疫苗接种后个体在激活、反应性和调节方面的基线状态存在异质性[ 190 ]。此外，DNA修复、表观遗传可塑性和细胞因子反应水平的异质性也尚未被充分理解，并且可能调节疫苗反应和风险。脂质纳米颗粒（LNP）的生物分布存在差异，包括在肝脏、脾脏、骨髓和淋巴组织中的摄取，这可能会改变免疫效力和潜在的脱靶效应，但这些参数尚未在人体中进行系统性分析。此外，目前也缺乏关于在SARS-CoV-2感染期间或感染后不久接种疫苗，或累积暴露于多个mRNA剂量如何影响长期免疫稳态和肿瘤监视的数据。疫苗诱导的炎症与潜伏性致癌病毒（例如EBV、HHV-8、MCPyV）之间的相互作用仍未得到充分研究。 人口和流行病学差距 在人群层面，大规模流行病学研究仍然有限，且往往结论不明确。现有的登记系统很少整合分子或免疫学相关性，这阻碍了因果推断。此外，目前的药物警戒系统并非旨在检测罕见但具有生物学意义的肿瘤事件，导致个案报告与汇总安全性分析之间存在盲点。对接种疫苗的人群进行稳健的纵向随访，并整合分子谱分析，对于区分真正的生物学信号与背景发病率以及识别易感亚群至关重要。 替代预防和治疗策略 填补关键知识空白需要探索互补的抗病毒策略，以降低感染风险并最大程度地减少对宿主的干扰。例如，MEK抑制剂已被证明可以抑制ACE2表达和病毒入侵[ 191 ]，但针对宿主的抗病毒药物却鲜少受到关注。同样，通过增强模式识别受体信号传导或干扰素反应的药物来增强先天免疫，理论上可以通过恢复平衡的免疫监视来减轻COVID-19感染和癌症风险。事实上，FDA已经验证了一些已获批准的免疫调节剂[ 192 ]和新兴类似物[ 193 ]的有效性。 目前，法医证据在评估新冠病毒感染或新冠疫苗刺突蛋白在癌组织中的扩散及其对体内细胞生长调控通路的影响方面存在重大空白。我们目前缺乏组织水平、机制或分子水平的研究来追踪感染或接种疫苗后刺突蛋白在体内的定位，尤其是在肿瘤中的定位。目前尚无系统性的研究通过免疫组织化学、质谱分析、RNA原位杂交或其他分子组织追踪方法绘制肿瘤（实体瘤或血液肿瘤）内刺突蛋白的分布图。此外，也几乎没有体内研究（动物或人类肿瘤样本）表明刺突蛋白暴露如何影响细胞增殖、信号传导、凋亡通路、肿瘤-免疫相互作用或癌基因/抑癌基因的调控。 总之，该领域面临着相互交织的知识空白，包括疫苗-宿主相互作用的分子特征描述不完整、免疫失调和组织重塑的机制研究不足、宿主易感因素定义不清以及纵向监测有限。弥合这些空白需要开展多尺度、跨学科的研究。 局限性 本综述的研究结果应在现有文献和研究设计固有的几个重要局限性范围内进行解读。首先，尽管已发表了一些规模较大的研究，但大多数报告仅为个案描述或小型病例系列。许多报告缺乏对既往疾病、肿瘤病史、并发感染或用药情况的记录，这些因素可能会影响结果的解读。因此，尽管这些观察结果对于早期信号检测具有价值，但它们极易受到发表偏倚和选择性报告的影响。很可能，那些被认为不寻常或与疫苗接种存在时间关联的病例会被优先投稿发表，而缺乏可比的对照观察则限制了对发病率或相对风险的推断。 其次，由于研究涵盖了mRNA和非mRNA疫苗平台、剂量、人群以及诊断标准化等方面的异质性，导致mRNA疫苗与其他COVID-19疫苗之间的关联性存在显著差异。在缺乏直接体内验证的情况下，本文提出的机制假设仍属推测。目前尚无研究证实COVID mRNA疫苗或其成分可导致致癌转化或肿瘤发生。动物研究也未证实疫苗可促进肿瘤生长。因此，这些机制应被视为生物学上合理的模型，需要进行针对性的实验研究。 最后，本次文献综述所依据的公开文献缺乏标准的医学主题词表（MeSH）索引。综述结果表明，确实存在大量关于该主题的文献，分散在许多期刊上，但由于缺乏有效的索引或交叉引用，且未使用明显的索引词汇，因此无法通过常规数据库查询检索到这些文献。这不仅限制了数据的完整性和验证，也限制了知识空白的识别。 伦理考量 不同学科采用不同的证据标准来确定应广泛共享的治疗标准。2025年，对于已发表的证据，如果未达到特定人群层面的标准，一些人会将其视为“错误信息”或“散布恐慌”，这引发了巨大的分歧。在肿瘤学领域，关于药物研发和临床实践中不良事件的评估标准已沿用数十年。任何单一的严重不良事件都必须向机构审查委员会（IRB）和监管机构（例如FDA）报告。mRNA疫苗采用了通常与基因治疗技术相关的机制，但其监管审查遵循的是疫苗审批流程，而非通常用于人类基因治疗产品的严格评估标准。癌症（包括插入突变、克隆扩增、白血病发生和治疗相关恶性肿瘤）是基因治疗法规明确旨在监测的关键安全终点，而疫苗则没有这项规定。 关于新冠病毒mRNA疫苗，在美国和全球范围内，目前尚无涵盖所有已知和潜在不良事件的知情同意书。所有已知和潜在的严重不良事件都必须在疫苗信息表和知情同意书中披露，因此，无论风险多么罕见，医生和其他医护人员都必须充分了解这些风险。一个重要的例子是，在缺乏DPYD检测数十年后，美国改变了临床实践。这项现已成为强制性检测的项目可以识别DPYD（二氢嘧啶脱氢酶）基因中的致病性或功能降低的变异，这些变异会损害5-氟尿嘧啶/卡培他滨的代谢。近期，临床实践发生了改变，并与欧洲的实践接轨，以降低5-氟尿嘧啶化疗药物引起的严重毒性风险。 癌症易感性因人而异，受遗传和环境因素的影响，越来越多的文献表明，社会经济因素也会以复杂的方式与遗传和环境因素相互作用。接种新冠疫苗后，人群中罹患癌症的风险可能存在显著差异，部分人群的风险更高。认识到这些问题并对其进行研究至关重要，以便在知情同意的前提下，制定更完善的风险获益分析指南。 在肿瘤学领域，确定或排除因果关系通常需要数年甚至数十年的时间。但这不应减轻我们向考虑接种疫苗或加强针的个人提供准确、最新信息的紧迫伦理责任。明确的因果推断需要机制研究、纵向队列研究和大型流行病学分析，但这不应成为隐瞒新出现的临床观察结果或生物学上合理的担忧的理由。确保临床医生和患者能够获得不断更新的证据，包括罕见但机制上可信的不良事件，符合医学伦理的核心原则，并通过清晰阐明已知信息、未解决的问题以及正在进行的研究来增强公众信任。知情同意必须随着新数据的积累而调整，即使因果关系问题仍未解决，这样做并不意味着对未来研究的最终结果抱有偏见。 结论 2020年至2025年间全球范围内的综合证据表明，新冠疫苗接种与癌症之间存在生物学上合理的关联。众多报告中反复出现的临床发现，包括新发癌症、肿瘤快速进展、病毒再激活以及休眠疾病的复发，凸显了我们对疫苗引起的大规模免疫变化如何与癌症生物学相互作用的认知和理解存在重大空白。 SARS-CoV-2感染和COVID-19疫苗接种都会激活一些重叠的生物学通路，这些通路原则上可能影响癌症风险，但它们在作用机制、强度、生物分布和持续时间方面存在差异。共同的机制包括激活先天免疫系统、强烈的干扰素信号传导、细胞因子诱导、氧化应激以及免疫细胞稳态的短暂破坏。理论上，这些变化可能暴露潜在的恶性肿瘤，促进已存在的突变细胞的克隆扩增，或创造有利于肿瘤进展的微环境。 此外，感染和疫苗接种均可诱导刺突蛋白表达，该蛋白与表达ACE2的组织相互作用，并可触发内皮细胞活化、炎症和细胞应激通路，这些通路与致癌信号传导相关。两者还可能导致持续的炎症和组织损伤状态，所有这些都可能导致基因组不稳定、表观遗传重塑和慢性免疫失调。 然而，新冠疫苗与自然感染之间存在独特的机制差异。疫苗接种涉及广泛的生物分布、细胞内摄取以及修饰核酸模板的持久存在，这些修饰核酸模板驱动非天然刺突蛋白的合成，不仅在注射部位，而且在全身范围内均有发生。残留或片段化的DNA的存在，结合脂质纳米颗粒（LNP）介导的向免疫和非免疫组织的递送，以及持续数月至数年的刺突蛋白表达，构成了疫苗特有的因素，这些因素理论上可能促进插入突变、扰乱免疫监视或加速已存在的恶性克隆的生长。因此，我们需要从人体组织和血液样本以及尸检中获取大量信息，以更好地了解新冠感染、疫苗接种和癌症机制之间的相互作用。 为此，需要研究刺突蛋白的存在和持久性，以及其细胞自主或依赖于宿主免疫相互作用的生物学效应，以建立其与癌症发生和发展的联系。因此，我们建议使用标准化的免疫组织化学分类框架评估已确诊的SARS-CoV-2感染后或COVID-19疫苗接种后出现的肿瘤。 至少，这应包括通过免疫组化（IHC）评估病毒抗原表达模式。应明确定义刺突蛋白阳性/核衣壳蛋白阳性、刺突蛋白阳性/核衣壳蛋白阴性和刺突蛋白阴性/核衣壳蛋白阴性表型。该评估应与增殖活性（例如Ki-67）、细胞死亡和DNA损伤反应标志物、抑癌基因和癌基因通路特征以及肿瘤免疫微环境的详细表征相结合。 在临床病理学和尸检评估中实施此类报告，将有助于更精确地区分可能由感染、疫苗相关抗原表达或无关致癌过程驱动的肿瘤，并可实现跨机构病例的汇总。建立此类统一标准对于构建连贯的证据基础、支持机制研究以及最终确定观察到的关联是巧合、潜在疾病的揭示、免疫扰动还是真正的因果关系至关重要。 要确定SARS-CoV-2感染、COVID-19疫苗接种和癌症之间的因果关系，所需的证据远超时间上的关联性。在肿瘤学领域，因果关系绝非仅凭单一的观察或研究就能确定；它只有在多条独立的证据线随着时间的推移汇聚在一起时才会显现。这些证据线包括机制数据（例如基因组整合分析、克隆进化轨迹、免疫谱分析和表观遗传学改变）、基于病理学的发现（包括具有分子特征的尸检）、能够准确反映人体组织生物学的实验模型（类器官、人源化系统、暴露组织的长读长测序）以及能够从背景发病率中检测到微小但有意义的信号的人群流行病学研究。只有整合这些方法，我们才能区分巧合与潜在疾病的显现、既有恶性克隆的扩增或真正的从头肿瘤发生。重要的是，不应以需要严格证据为由而忽视新出现的模式。 对生物学上合理的机制和监测策略进行透明的讨论，对于确定这种时间关联是否具有因果关系至关重要。目前缺乏可靠的流行病学数据来证明疫苗接种不会增加人群癌症发病率。同行评议的文献尚未得到全面或便捷的索引。建立疫苗接种后癌症监测框架，有助于及早发现罕见的不良反应模式，并在不损害公众信任的前提下开展机制性后续研究。本综述的目的并非评估人群癌症风险，而是对现有的同行评议文献进行结构化的综合分析，识别反复出现的临床和生物学主题，并阐明需要进行严格的流行病学和机制性后续研究的关键空白。这将有助于更好地理解免疫反应的全谱，从而为更安全的免疫策略提供信息，并揭示免疫与癌症生物学之间此前未被充分重视的联系。 未来科学发展的当务之急是建立一个协调一致的框架，将长期监测与机制实验相结合，以便区分巧合与因果关系，并据此改进未来的疫苗平台。这样做不仅能让我们更清晰地了解疫苗的安全性，还能让我们更深入地理解免疫、感染和癌症发生之间的根本联系。 Copyright: © 2026 Kuperwasser and El-Deiry. 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