Rituximab biosimilar (Genor Biopharma)

生物类似药发展概要 近年来，我国生物类似药行业快速发展，已成为医药产业的重要组成部分。自2015年《生物类似药研发评价与技术指导原则》发布，到2019年首款抗体类生物类似药正式获批上市，生物类似药在我国快速发展。截至2024年，我国已制定16项生物类似药技术指导原则。批准上市的生物类似药达87款，市场规模突破200亿元。此外，伴随医药产业的国际化浪潮已经起航，我国生物类似药也加快了向全球市场拓展的步伐，产业影响力持续扩大。 国际方面，多国致力松绑生物类似药发展限制，促进生物类似药发展。美国食品药品监督管理局（FDA）在2024年更新两项关键指南，允许药企通过可比性分析和临床数据（而非强制转换研究）获得生物类似药的可互换性认定，并提议取消标签中的可互换性描述要求。通过简化可互换性认定流程，有望降低企业研发成本，促进市场竞争。同年，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）年宣布生物类似药可纳入医保常规替换范围，无论是否获可互换认定，以推动市场普及。欧洲药品管理局（EMA）在2024年初发布文件重新评估生物类似药可比性疗效研究（CES）相关问题，提议免除对具有简单作用机制的生物类似药（如重组蛋白和单克隆抗体）的CES，简化相关审评流程。总体来看，国际对生物类似药的态度向宽松和鼓励转变，将加速其市场发展，进一步激发国际生物类似药市场活力。 生物类似药品种布局 我国生物类似药行业当前处于快速发展阶段。截至2024年，我国已有87款生物类似药获批上市（包含胰岛素），涉及23个药品通用名和41家制药企业。 其中，抗体类似药获批46款，在现已上市的生物类似药中占比超50%，是我国生物类似药的主要品类。贝伐珠单抗（11款）、阿达木单抗（7款）、曲妥珠单抗（5款）为三大重点品种，获批数量排名居前。多肽、融合蛋白类和胰岛素类似药获批数量也在持续增长，以GLP-1类似药为代表的利拉鲁肽（3款）加速进口替代。2024年共计5个生物类似药品种首次获批，分别为德谷胰岛素、乌司奴单抗、奥马珠单抗、雷珠单抗和西妥昔单抗。我国生物类似药行业当前处于快速发展阶段。截至2024年，我国已有87款生物类似药获批上市（包含胰岛素），涉及23个药品通用名和41家制药企业。 其中，抗体类似药获批46款，在现已上市的生物类似药中占比超50%，是我国生物类似药的主要品类。贝伐珠单抗（11款）、阿达木单抗（7款）、曲妥珠单抗（5款）为三大重点品种，获批数量排名居前。多肽、融合蛋白类和胰岛素类似药获批数量也在持续增长，以GLP-1类似药为代表的利拉鲁肽（3款）加速进口替代。2024年共计5个生物类似药品种首次获批，分别为德谷胰岛素、乌司奴单抗、奥马珠单抗、雷珠单抗和西妥昔单抗。 在研方面，2024年我国生物类似药3.3类注册申请77件，包括49件临床申请和28件上市申请，再创新高。2024年生物类似药申请以代谢领域为主。其中仅司美格鲁肽的申请即达30件，占比接近40%，2023年这一比例为30%，反映目前国内司美格鲁肽的研发热度居高不下。其次为自免领域相对活跃，乌司奴单抗、奥马珠单抗、度普利尤单抗等已注册申请数十件，后者度普利尤单抗目前暂无类似药获批上市。最后为抗肿瘤领域呈两级分化，一方面，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等竞争格局相对充分的类似药，2024年暂无企业申报，反映相关品种研发吸引力逐渐降低，而达雷妥尤单抗、帕妥珠单抗等新型类似药申报量同比持续增长。 治疗领域集中于肿瘤与自免 已获批上市的抗体生物类似药2主要集中于抗肿瘤和自身免疫系统疾病（自免）两大治疗领域。抗肿瘤领域竞争格局充分，累计获批27款生物类似药，涉及6个通用名，包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗等主要品种。自免为第二大治疗领域，累计获批22款生物类似药，涉及6个通用名，包括阿达木单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗等头部品种。除此之外，代谢领域与眼科治疗领域为重要方向。代谢治疗领域除了胰岛素类似物、已有利拉鲁肽、特立帕肽等品种的生物类似药获批上市，且司美格鲁肽的生物类似药研发管线众多。眼科治疗领域已有雷珠单抗、阿帕西普的生物类似药获批上市。 企业多管线布局 从上市许可持有企业来看，我国生物类似药持有企业呈“头部集中+多元参与”格局。齐鲁制药、正大天晴、复宏汉霖、信达生物等传统大型制药企业和头部生物制药企业采取广布局策略，均获批3款及以上抗体类似药，占据第一梯队。其中，齐鲁制药在抗肿瘤、眼科领域均有类似药布局，形成了丰富的产品管线。正大天晴通过自主研发、投资并购及外部引进等多重策略，不断丰富其类似药产品线。除头部企业外，更多生物制药企业专注重点品种及细分领域突破，如博安生物聚焦抗肿瘤领域，嘉和生物聚焦自免领域等。 产品层面的差异化开发同样成为企业探索方向。企业为打破原研品牌优势，实现快速市场渗透，部分抗体类似药通过“适应症拓展与联合疗法”策略实现差异化市场覆盖。适应症方面，复宏汉霖的利妥昔单抗基于关键临床研究结果获批用于类风湿关节炎患者，而原研美罗华国内尚未有该适应症布局。联合疗法方面，信达生物的贝伐珠单抗联用信迪利单抗用于肝癌治疗已获批上市。恒瑞医药的贝伐珠单抗联用阿得贝利单抗正在开展临床试验。另一方面，企业持续在产品处方工艺、剂型品规上开展差异化布局。针对患者体重差异导致的剂量需求问题，复宏汉霖的曲妥珠单抗开发了60mg和150mg两种小规格，且不含防腐剂，与原研药相比，不仅处方工艺上避免了防腐剂的使用，且小规格为临床提供了更多选择。 国际化浪潮加速 在我国医药产业国际化浪潮的背景下，生物类似药也加快了进军全球市场的步伐。截至2024年，我国已有4款生物类似药在欧美市场获批上市。百奥泰托珠单抗、贝伐珠单抗类似药以及复宏汉霖的曲妥珠单抗类似药均在2024年实现欧美两地获批。其中，百奥泰的托珠单抗类似药更是成为美国同类首款获批。2024年初，另有齐鲁制药雷珠单抗类似药获欧盟批准上市，成为首个成功“出海”的国产眼科生物制剂，标志着我国生物类似药出海再进一步。 生物类似药竞争格局 市场持续扩容 自2019年进入市场，我国抗体生物类似药市场呈爆发式增长，至2024年突破200亿元，年复合增长率高达250%，平均每年增加40亿元。抗肿瘤领域的贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗类似药，以及自免领域的阿达木单抗类似药为主要增量来源。其中，贝伐珠单抗原研药及类似药自上市以来适应症不断增加，逐步覆盖肺癌、肝癌、宫颈癌等大瘤种，贝伐珠单抗类似药也发展为抗体类似药市场的半壁江山。 渗透率加速提升 贝伐珠单抗、阿达木单抗和利妥昔单抗三大品种是类似药推动同通用名市场结构调整的典型代表。2019年之前，上述通用名市场以原研药为主。然而，得益于适宜的价格以及国内企业出色的商业化能力，三大品种的生物类似药成为临床主流用药选择。截至2024年，贝伐珠单抗、阿达木单抗和利妥昔单抗类似药占同通用名的市场份额分别为83%、80%和69%。期间，政策对抗体类似药市场渗透也起到了推动作用。2019年11月，国家医保局发布《关于将2019年谈判药品纳入<国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录>乙类范围的通知》政策解读，明确谈判药品同通用名仿制药上市自动属于目录范围，为抗体类似药挂网入院及市场推广提供极大便利。而从国际经验看，政策对生物类似药替代进程的影响可能更为关键。过去美国对可互换性标准较为严格，导致早期生物类似药虽然价格远低于原研药，但市场渗透有限。而随着近年来美国对生物类似药可互换性态度的转变以及IRA法案对Medicare Part D的报销结构进行重大调整，促使支付方更加注重成本控制，美国生物类似药的市场渗透率快速提升，如阿达木单抗类似药2024年占同通用名市场份额提升23个百分点。 调整市场结构的同时，抗体类似药也促进了市场充分竞争，抗体药物价格持续下降。以阿达木单抗原研药为例，自2010年国内上市以来，其挂网价格长期稳定在7900元（0.8ml：40mg），直至2019年纳入医保目录，价格下降至3160元，降幅超50%，而同年国内首个阿达木单抗类似药获批上市。与阿达木单抗相似，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗等通用名原研药均于2019年前后大幅降价，以应对生物类似药上市后所形成的冲击。未来，抗体药物价格体系有望在充分的市场竞争推动下更加完善合理，降低患者用药负担，满足患者用药需求。 竞争步入红海 我国抗体类似药市场竞争已相对激烈，参与企业较多，头部企业集中趋势凸显。截至2024年，我国抗体类似药在售企业数15家，复宏汉霖、齐鲁制药、信达生物3家第一梯队企业合计市场规模占比70%，占据主要市场份额。此外，在贝伐珠单抗、阿达木单抗等增量大品种中，在售企业数均超过8家，充分竞争的市场格局已然形成。 东曜药业, 2%；百奥泰, 3%；恒瑞医药, 5%；博之锐生物, 6%；正大天晴, 9%；贝达药业, 1%；神州细胞, 1%；博安生物, 3%；信达生物, 22%；齐鲁制药, 23%；复宏汉霖, 25%；其他企业, 1%。 数据来源：公开信息资料、中国医药工业信息中心整理 编辑：陈敏佳 审核：周时华 免责声明：本文章中的信息来源于已公开的资料，本公司对该等信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。所载的资料、意见及推测仅反映发布当日的判断，不保证本文章所含信息保持在最新状态。在任何情况下，本文章中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。就医请到国家正规医疗机构！本公司及关联人员不承担任何法律责任。请广大读者对信息独立评估。如有疑问请联系HuashMed0411(微信号)。

一款具有独特设计的新型双特异性抗体，正在血液肿瘤和自身免疫疾病领域展现巨大潜力。CD261，更广为人知的名字是GB261，是一种创新型CD20/CD3双特异性抗体。它通过同时靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3受体，激活T细胞介导的免疫反应，精准杀伤肿瘤细胞。这款由嘉和生物开发的药物，以其"不平衡设计"和保留Fc功能的特点，在临床前和临床研究中显示出优异的安全性/有效性平衡，成为全球双特异性抗体领域的一颗新星。 01 CD261的生物学特性与作用机制 CD261（GB261）是一种高度分化的CD20/CD3双特异性T细胞激发剂（T cell engager）。它与众不同的特点在于采用了“不平衡”设计理念：一方面高亲和力结合B细胞上的CD20抗原，另一方面以超低亲和力结合T细胞上的CD3受体。这种独特设计带来多重机制优势。GB261保留了Fc效应功能，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒作用（CDC），能够通过多种途径扩大肿瘤细胞杀伤效果。当肿瘤负荷重而T细胞比例低时，GB261可通过不依赖T细胞功能的ADCC/CDC作用先协调肿瘤细胞和T细胞比例，促进T细胞活化。这种多机制作用可以更好地对抗肿瘤异质性和耐药性，有望使其成为更有效、更安全的T细胞接合器治疗药物。 02 CD261药物的研发历程 CD261的开发历程体现了中国生物医药企业在创新药物研发领域的迅速崛起。嘉和生物与Ab Studio公司合作，于2019年9月成立项目公司Ab Therapeutics，嘉和生物持股85%，依托其计算机辅助抗体设计技术平台进行药物开发。2020年3月17日，嘉和生物宣布向澳大利亚递交CD3/CD20双抗GB261的临床试验申请，使GB261成为首个进入临床阶段的国产CD3/CD20双抗。2021年10月，GB261在澳大利亚达成首次人体临床试验（FIH）的首位患者给药。2022年3月18日，GB261的临床试验申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并于2022年5月24日获得I/II期临床试验默示许可，用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的治疗。2023年，嘉和生物在美国血液学会年会（ASH）上公布了GB261的I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果，数据显示出令人鼓舞的治疗效果和安全性特征。 03 临床研究突破：优异的安全性与有效性平衡 根据2023年ASH年会上公布的数据，截至2023年6月17日，研究纳入了47例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（其中弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL占76.6%，滤泡性淋巴瘤FL占23.4%）。在剂量从3mg到100mg的疗效可评估的患者（n=22）中，中位随访时间为4.5个月。总体客观缓解率（ORR）达到73%（16/22），完全缓解率（CRR）为45.5%（10/22）。尤其令人印象深刻的是，在不同剂量组都观察到显著疗效：3mg组的ORR和CRR均为100%；10mg组ORR为56%、CRR为22%；30mg组ORR为67%、CRR为33%；100mg剂量组ORR为100%，CRR达到80%。在安全性方面，GB261表现出显著优势。不良事件（TEAEs）发生率为95.7%，治疗相关不良事件为85.1%。最常见的TEAEs是COVID-19感染（40.4%）和中性粒细胞减少症（31.9%）。最重要的是，细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅为12.8%（6/47），且均为轻度和一过性。所有CRS均为1级（8.5%，4/47）或2级（4.3%，2/47），无3级CRS发生，未导致治疗中断，也未使用托珠单抗进行治疗。CRS的中位持续时间为7小时。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）报告。 04 研究意义：解决双特异性抗体开发的关键挑战 CD261/GB261的开发解决了双特异性抗体领域的一个关键难题：如何平衡安全性和有效性。传统T细胞接合器往往因与CD3亲和力过强，导致免疫T细胞过度激活，引发严重的细胞因子释放综合征（CRS）。GB261通过降低CD3亲和力，同时保留Fc功能的设计，成功实现了这一平衡。其低CD3亲和力设计减少了T细胞过度活化风险，而保留的Fc效应功能则通过ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞，提供了不依赖T细胞的肿瘤杀伤机制。这种创新设计使得GB261即使在对利妥昔单抗（CD20单抗）耐药的癌细胞中也能显示显著抑制效果，在动物模型中诱发CRS的概率也较低，有望成为一款高效安全的抗肿瘤药物。此外，GB261的成功也展示了计算机辅助抗体设计技术在新型药物开发中的价值。通过AB Studio公司的计算机辅助技术平台，研究人员能够进行显著差异化双靶点及多靶点单克隆抗体的开发和优化，大大提高了药物设计的精准度和效率。 05 商业合作与全球化布局 2024年8月，嘉和生物与TRC 2004达成许可及股权协议，将GB261除大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）外全球权益授权给TRC 2004。 根据协议条款，嘉和生物将获得： (1) 数量可观的股权 (2) 数千万美元的首付款 (3) 高达4.43亿美元的里程碑付款 (4) 净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费 这一交易总价值超过4.5亿美元，体现了国际市场对GB261潜力的高度认可。TRC 2004是一家由Two River和Third Rock Ventures两家美元基金在美国创立的公司。Two River曾创立若干业内知名的细胞治疗公司，包括CD19 CAR-T疗法Yescarta的开发商Kite Pharma（已获Gilead Sciences收购）。与TRC 2004的合作将主要集中在探索GB261在自身免疫疾病方面的潜力，这为GB261的应用开辟了更广阔的空间。 06 未来发展方向与应用前景 CD261/GB261的未来发展主要集中在两个方向：继续深化在血液肿瘤领域的应用，以及拓展在自身免疫性疾病领域的潜力。在肿瘤治疗领域，GB261正在开展针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的I/II期临床研究。未来可能会探索其与其他免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合应用，以及在新辅助治疗、维持治疗等场景的应用。在自身免疫性疾病领域，GB261的B细胞耗竭能力使其有潜力用于治疗多种自身免疫性疾病。2024年8月与TRC 2004的合作将主要集中在探索GB261在自身免疫疾病方面的潜力。2025年7月的消息显示，嘉和生物的合作伙伴Candid Therapeutics, Inc. 在利用GB261进行自身免疫疾病临床评估方面取得了重要进展。首批患者已接受GB261治疗，结果显示其耐受性良好。此外，GB261的皮下给药配方也已成功确定，这为未来的临床应用奠定了基础。GB261的成功开发也为双特异性抗体药物设计提供了新思路。其“低CD3亲和力+保留Fc功能”的设计理念可能会被更多双特异性抗体药物借鉴，用于解决CRS等安全性问题，推动整个领域的发展。 CD261/GB261的开发历程体现了中国创新药物研发能力的提升，从跟随创新到源头创新的转变。其独特的分子设计理念和优异的临床数据，为血液肿瘤和自身免疫性疾病患者带来了新的希望。随着临床研究的深入和适应症的拓展，CD261/GB261有望成为全球双特异性抗体领域的重要产品，为中国乃至全球患者提供更有效、更安全的治疗选择。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除