Nanjing Yoko Pharmaceutical Group Co. Ltd.

笔者之前分享过一篇《脑卒中“一哥”丁苯酞或遇下一代王者》，主角右莰醇，就是先声药业的当家花旦先必新主要成分之一。 9月2日，先声药业自愿公告“先必新®舌下片获美国食品药品监督管理局突破性疗法认定”，终于让我们看到中国新药再次挑战脑保护全球难题的希望。 毕竟到目前为止，欧美国家对脑保护剂的认可度是非常低的。此次得到FDA审评部门BTD认定，进一步印证了下一代王者并非浪得虚名！ 先必新®舌下片是先声药业与南京宁丹新药技术有限公司合作开发的创新药，是一种经舌下黏膜吸收的固体制剂，所含依达拉奉和右莰醇可在舌下迅速崩解，通过舌下静脉丛吸收进入血液，其主要药理作用为抗炎和清除自由基，从而最大限度地减轻AIS引发的级联反应，保护脑细胞，符合当下多靶点治疗策略。 独特的剂型有望增加卒中治疗方式的灵活性。先必新®舌下片未来有望与已上市的先必新®注射液组成序贯疗法，利于患者获得完整疗程。同时，舌下片不受医疗场所条件限制，也更利于拓展其他神经系统疾病适应症。 目前先必新®舌下片已在中国完成一期（CTR20191246）和三期（CTR20210233），申报NDA中（受理号CXHS2300058）；美国已完成一期（NCT05940883），目前中国正在探索卒中后认知功能障碍二期（CTR20240862）和脑出血二期（CTR20231571），确证性临床序贯治疗急性缺血性脑卒中三期（CTR20234056）。 2024年中报先声药业披露先必新®舌下片已完成美国一期临床。 从FDA官网对突破性疗法定义猜测：先声可能是完成美国一期临床试验后，大概率暴露量与国人无显著差异，再基于已有的中国临床三期数据和美国对脑保护剂的治疗需求申请BTD认定。 既然能够通过BTD，脑卒中属于严重影响生存质量的疾病毋庸置疑，说明已有的临床数据可能比美国现有疗法更优，我们就扒一扒中国的临床数据。 2024年2月19日，《美国医学会杂志.神经病学》（JAMA NEUROLOGY，影响因子：29.0）在线发表了先必新®舌下片治疗急性缺血性脑卒中多中心、随机、双盲、 安慰剂对照III期临床研究（TASTE-SL研究）的主要结果。 2021年6月28日至2022年8月10日，TASTE-SL研究在中国33家研究中心，共纳入发病48小时內的AIS患者914例。其中，先必新®舌下片组450例患者接受36mg剂量依达拉奉右莰醇舌下片（依达拉奉30mg，右莰醇6mg）每日2次，连续给药14天；安慰剂组464例患者接受安慰剂（依达拉奉0mg，右莰醇60μg）每日2次，连续给药14天。 结果显示，先必新®舌下片显著改善AIS患者治疗后神经功能恢复及独立生活能力。第90天功能良好结局mRS评分0-1分比例显著高于安慰剂组（64.4% vs 54.7%）。 如果中国三期的结果能在美国得到重现，BTD实至名归！甚至NDA时还能同时享受加速审批和优先审批。 但获得突破性疗法认定只是可以加速一个新药的上市进程，并不代表一定能够被美国FDA批准上市，因为突破性疗法认定资格在授出后也可能因临床数据而被FDA撤销。 能否顺利上市，关键还要看三期临床，毕竟在中国做的三期临床和美国做的三期临床，无论是方案设计，患者严重程度，发病时间窗，医疗实践（基础治疗），预算还是质量都不可同日而语。从发表的文章“Limitations”部分不难看出，有几个未来在美国做三期临床的核心方案设计需要考虑，尤其是血管内治疗患者和NIHSS高分患者猜测是不能被排除的！ 此次先声药业发布的公告，让大家的关注焦点又一次拉回到脑保护剂，相信也是很多药企今年讨论比较多的领域！毕竟很多仿制药企业和CRO今年纷纷立项开发先必新®注射液，笔者在此大胆预测，未来两年至少20~30家仿制药企业申报上市。 同样在CDE临床试验登记平台可以看到，当下脑保护剂“一哥”丁苯酞在2024年登记了多项BE试验，包括安徽艾立德制药、江西科伦、辰欣药业、浙江仙琚制药、吉林省奇健生物、江西千湖药业、石家庄四药，加之前几年早早完成BE的华海、丽珠、优科，大家明知丁苯酞未纳入参比制剂目录，纷纷投入几百万元，不也就是看到先必新®注射液已纳入参比目录，丁苯酞也是迟早的事？对此笔者表示有些担忧！ 下一代王者能否成功闯关美国，前路充满挑战，也同样充满机会！ 有志者事竟成，破釜沉舟百二秦关终属楚，苦心人天不负，卧薪尝胆三千越甲可吞吴。如果成功，先声股价必定翻倍；如果失败，笔者相信对股价影响也不大！ 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

上篇《脑卒中“一哥”丁苯酞或遇下一代王者》聊了可能超越丁苯酞的下一代脑卒中王者，是一个已经存在千年的分子右莰醇，这篇再回过头来聊聊当今王者——石药集团独家产品丁苯酞。 丁苯酞畅销华夏20年，销售额年超60亿，多少家仿制药企业虎视眈眈想要分一杯羹，但从未得逞过。原因几何？正值中国神药上市近20周年之际，我们再来谈谈仿制“王者”的无奈！ 仿制王者的无奈？ 笔者正好在临床登记平台注意到丁苯酞BE登记企业又多了几家，其中不乏科伦和石四药这样的集采大户。 其实早在前两年，大厂华海药业早已完成丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊的BE，但一直未申报，症结就在于两个剂型迟迟未纳入参比制剂目录。为此在2022~2024年两会期间，全国人大代表、华海药业老板陈保华甚至连续三次递交国产新药加快纳入参比制剂的提案。 OS：是不是大厂也已经感受到了来自工业界的压力？ 按理说，原研明确产品通过遴选入参比并不困难。 参考化学仿制药参比制剂遴选与确定程序，原研药品是指境内外首个获准上市且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 遴选流程为：CDE基于申报资料直接推荐或者药品生产及研发企业或行业协会提出申请，药审中心对企业及行业协会提交的申请资料进行审核，并形成初步审核意见，提交专家委员会审议；对外公示审议结果，国家局发布。 那是什么原因，使得丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊，至今均仍未被列入参比目录？毕竟很多企业已经完成BE，等着申报，还有很多企业正在CMC阶段。 可能原因？ 我们试着去猜测一些可能原因： 1、找不到原研？ 显然不是，持有人石药集团恩必普药业有限公司，全球独一家。 2、原研停止生产？或质量等原因？ 显然不是，畅销中国20年。原辅包质量标准清晰，供应稳定。 3、上市基础不好？ 不太像，乍一看，毕竟二十多年前，石药集团也是豪掷重金做了非临床研究、I期、II期、III期和IV期临床，还多次入选国家级重大新药/科技专项。 4、适应症定位不明确，给药方案不清晰，不符合现阶段我国临床诊疗需求与实践？ 也不太像，丁苯酞氯化钠注射液适应症：用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善，丁苯酞软胶囊适应症：用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。 相比于已经进入参比目录的依达拉奉右莰醇适应症：用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，丁苯酞氯化钠注射液的适应症定位明确很多，但软胶囊相对笼统（未明确“改善神经症状、日常生活活动能力和功能障碍”）。 且丁苯酞早已纳入医保，已纳入的诊疗指南或者专家共识更是数不胜数。 5、临床试验粗糙？ 深究丁苯酞说明书中的【临床试验】部分，当初的临床研究还是比较粗糙的，比如注射液三期临床是以奥扎格雷钠为对照药，从科学性角度一般与安慰剂对照才能得出真实的有效性结果，且注射液和软胶囊的患者人群仅限颈动脉梗死，与医疗实践的用药人群不一致。软胶囊仅入组中度NIHSS评分16~30分的患者，但批准的适应症却是轻中度；软胶囊IV期临床没有mRS评分结果。 6、国外对丁苯酞临床效果的质疑？ 国心脏学会/美国卒中学会AHA/ASA于2019年发布的急性卒中诊疗方案对神经保护作用的药物或非药物治疗均不推荐（均无获益）。 早在2017年石药已在美国开展了软胶囊二期临床研究NBP in Adult Patients With Acute Ischemic Stroke，2020年完成，但毫无音讯。 参比有转机？ 综合分析以上信息，笔者推测——【丁苯酞的有效性不够充分】可能是影响其参比目录准入的最大因素： 1、当初申报注册的临床试验方案较如今公认的研究设计有明显的差异，比如目标人群，样本量，标准治疗，对照选择等。即使后续石药做了很多的上市后作用机制和临床研究，同步发表了国内外文献无数，但这些研究并不是以注册为目的。 2、当初申报注册的临床试验方案与现阶段全球公认的诊疗手段差异较大，主要表现在溶栓和血管内治疗。但实际医疗实践中无论是否溶栓，无论是否取栓，很多情况下都用上了丁苯酞。联合溶栓和联合血管内治疗的有效性尚不明确。 3、批准的适应症包含大多数急性缺血性脑卒中患者，当初的研究人群相对较窄，能否反映批准的目标适应症人群，值得商榷! 其实各版本的脑卒中诊疗指南对丁苯酞和神经保护剂的推荐意见：均为有效性和安全性尚需要开展更多高质量临床试验进一步探索。但令笔者困惑的是：为什么依达拉奉右莰醇可以进入参比目录。 那丁苯酞还有路可走么？ 就法规而言，没有参比制剂是无法仿制的，4类走不通，有些企业另辟蹊径，从2类入手，南京优科首先按照2.2类注册申报临床，将丁苯酞大输液改良成小水针，笔者倒认为南京优科的注册策略完全是为了避开参比制剂的门槛，从“具有明显临床优势”角度似乎难以说服CDE，被毙也是意料之中。 四川汇宇、奥信阳光、吉林省奇健生物、仁合益康和河北赛谱睿思医药紧随其后在按照2.2类取得临床批件，但均还未开展临床，能否过评也不好说。 但是进入2024年，尤其是石四药和科伦继续用真金白银实践“明知无参比，偏要做BE”，笔者又觉得他们不是空穴来风，不会仅仅是为了贡献GDP，难道参比目录有转机？ 最后，要是真的哪天丁苯酞纳入参比目录了，笔者认为大概率应当是注射剂型。 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 推荐阅读

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