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多组学技术与人工智能（AI）的融合已成为现代精准医学，特别是药物研发领域的变革性力量。2026年6月，《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述文章深入探讨了多组学在药物研发流程中的应用和人工智能在药物发现中的关键作用，提出未来药物研发的前瞻性愿景 多组学 在药物发现中的应用 多组学在药物发现中的应用 1 多组学在药物靶点鉴定中的应用 通过系统性整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多维数据，克服了传统单组学方法的局限性，从而精准解析疾病病理网络并识别核心调控节点。该策略结合CRISPR筛选等高通量技术，能够在2D/3D细胞模型中构建功能脆弱性图谱。此外，空间与单细胞多组学的发展更使得在微环境和细胞异质性层面识别新靶点成为可能，而微生物组-宿主互作研究则提供了通过短链脂肪酸等代谢物调节免疫的崭新干预思路。 多组学药物靶点发现的典型案例 2 多组学在药物重定位中的应用 通过系统性整合基因组、蛋白质组和代谢组等多维数据，超越传统单组学方法的局限，从而精准识别现有药物与疾病之间的隐藏关联。该策略结合网络药理学框架，成功预测了多种疾病的潜在治疗药物，例如在阿尔茨海默病中识别出钠通道阻滞剂、在COVID-19中验证了抗炎药物巴瑞替尼的疗效、以及发现降糖药二甲双胍可抑制HIV-1复制。此外，单细胞与空间多组学技术进一步实现了对临床样本的高通量药物筛选，揭示了抗抑郁药沃替西汀的抗胶质母细胞瘤活性，而微生物组-宿主互作分析则为优化免疫治疗效果提供了新策略。尽管成果显著，但当前仍面临数据时间分辨率不足、临床前模型与患者数据差异等挑战，未来需整合因果推断算法与跨物种验证以建立闭环重定位系统。 基于多组学的药物重定位的代表性实例 3 多组学在原创化合物发现中的应用 通过系统性整合转录组、蛋白质组和代谢组等多维数据，从生物合成机制、作用网络和进化逻辑出发，实现对天然产物及合成化合物的高效挖掘。该策略不仅成功识别了丹参中参与丹参酮合成的关键基因，揭示了雷公藤红素通过结合特定酶诱导病原体氧化应激的抗菌机制，还从四逆汤中筛选出改善线粒体功能的先导化合物。同时，单细胞多组学、微生物组分析与CRISPRi等高通量技术的融合，进一步拓展了来源于肠道微生物的稀有代谢物及新型作用靶点的发现。然而，该领域仍面临跨物种数据标准化缺失、天然产物合成复杂度高等挑战，未来需结合类器官模型、自动化平台及因果推理算法，推动药物发现从“试错筛选”向“可编程创造”范式转变。 基于多组学的原创化合物发现的代表性实例 人工智能 在药物研发中的作用 人工智能在药物设计中的应用 1 人工智能在药物设计中的应用 人工智能通过深度学习、生成模型（GAN、VAE）和强化学习等架构，贯穿药物设计全流程——从靶点识别（GNN预测潜在靶点及脱靶效应）、先导化合物发现（虚拟筛选数十亿化合物、从头分子设计）到药物性质评估（ADMET预测、毒性分析）和合成优化（逆合成路线规划、自动化机器人合成）；代表性突破包括GENTRL在21天内发现DDR1抑制剂、AlphaFold实现近实验精度蛋白质结构预测、D-MPNN发现新型抗生素，以及AI设计的INS018_055在18个月内进入临床，显著缩短传统研发周期并降低成本，但数据异质性、模型"黑箱"可解释性不足、生成化合物合成可行性及生物活性验证仍是制约其临床转化的核心挑战。 2 人工智能在预测药物相互作用中的应用 通过整合药代动力学（PK）与药效学（PD）数据，利用机器学习（如逻辑回归、随机森林、支持向量机）和深度学习架构（如图神经网络GNN、循环神经网络RNN、变换器Transformer），克服了传统定量构效关系（QSAR）模型的线性局限，实现了对药物-药物相互作用及药物-靶点相互作用的高通量、高精度预测。具体应用包括，预测CYP450酶系介导的代谢性DDI（识别了超过5.4万个潜在药物对）、利用分子图表示增强子结构相互作用预测、以及通过DrugSchizoNet等模型为精神分裂症患者预测药物-靶点相互作用等。然而，该领域仍面临三大核心挑战：数据异质性、可解释性差距以及动态系统建模缺陷。未来突破有赖于整合跨尺度模拟（从分子动力学到数字孪生患者）与联邦学习，构建闭环的DDI预测、验证与优化生态系统。 利用人工智能预测药物相互作用 人工智能预测的药物相互作用的典型例子 3 人工智能在预测药物安全性方面的应用 通过整合定量构效关系（QSAR）建模、高通量筛选数据及多组学图谱，利用机器学习和深度学习架构（如图神经网络、知识图谱深度神经网络KGDNN），实现对心脏毒性、肝毒性、肾毒性、致突变性及致癌性等多种毒性终点的早期预测与评估。具体应用包括，构建模型预测药物性肝损伤（准确率达89%）、利用KGDNN模型预测药物不良反应（AUROC达0.917）、以及整合物理化学性质与脱靶相互作用数据提高药物性肾损伤预测准确性等。AI还贯穿临床前筛选、临床试验优化（如风险分层队列划分、早期信号检测）及上市后药物警戒（如从FAERS、VigiBase及电子健康记录中挖掘药物-不良事件关联）全流程。然而，该领域仍面临模型可解释性不足、数据质量参差不齐及跨物种预测可靠性等挑战。未来趋势在于整合自我监控与联邦学习构建跨物种知识框架，结合器官芯片实时数据优化“干-湿闭环”验证系统，以及利用强化学习与自动化合成平台实现安全性导向的分子优化。 利用人工智能进行药物安全性预测 用于药物安全性预测的人工智能模型的典型示例 多组学和人工智能整合 进行药物开发的典型案例 AI与多组学的融合彻底变革了药物开发，解决了长期存在的瓶颈问题，并增强了对新药靶点和生物标志物的识别能力。 利用多组学和人工智能技术进行药物开发的实例 1 开发治疗神经系统疾病的药物 通过分析血浆蛋白水平量化器官特异性衰老差异，机器学习模型揭示了心脏、大脑和血管加速衰老与心力衰竭及阿尔茨海默病（AD）进展的独立关联，其预测能力与AD金标准生物标志物pTau-181相当。在靶点发现方面，利用LASSO回归、支持向量机递归特征消除和随机森林等算法，结合单细胞RNA测序与分子对接技术，成功识别了缺血性中风中CFL1、HMCES和GIMAP1等核心免疫相关基因。在药物设计领域，生成式模型如生成张量强化学习（GENTRL）成功设计了靶向盘状结构域受体1（DDR1）的抑制剂，而AI设计的双靶点药物DSP-0038（靶向5-HT1A和5-HT2A）已进入针对AD相关精神病的I期临床试验。此外，基于机器学习的DRIAD框架通过分析FDA批准药物在神经细胞中诱导的扰动谱，优先推荐巴瑞替尼作为AD重定位候选药物；AlzGPS平台整合了超过100个AD相关多组学数据集，支持网络可视化与药物作用机制分析。通过共识聚类分析8个AD脑组织和3个血液数据集，研究进一步揭示了两种分子亚型及其特异性可药物候选基因（LIMK2、MAPK8、NDUFV2），为个性化治疗提供了框架。在神经毒性预测方面，结合随机森林与脑类器官图像分析，以及基于分子指纹的分类器（如MACCS-SVM），实现了对化合物神经毒性的早期评估与结构警报识别。 神经系统疾病药物的研发 2 抗肿瘤药物的研发 通过分析TCGA、ICGC等大规模肿瘤图谱数据，结合单细胞RNA测序、空间蛋白质组学及循环肿瘤DNA甲基化分析，构建预测模型以识别治疗反应生物标志物并指导临床决策。例如，机器学习方法成功预测了EGFR抑制剂活性，识别了N-取代喹唑啉-4-胺类化合物作为主要先导结构；在胰腺导管腺癌中，整合批量基因组学、单细胞空间转录组学及深度学习驱动的QSAR建模，预测了TNFRSF10A编码的TRAILR1死亡受体为潜在治疗靶点，并发现temsirolimus等现有药物具有调节作用。单细胞多组学揭示了肿瘤干细胞群及肿瘤浸润免疫细胞的异质性，而空间组学则绘制了肿瘤微环境的空间异质性图谱，为理解耐药机制和优化联合治疗提供了关键信息。在临床应用层面，AI增强的HER2定量评分与肿瘤微环境分析改善了HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗反应预测；PERCEPTION计算pipeline利用单细胞表达谱成功预测了骨髓瘤、乳腺癌和肺癌患者对靶向治疗的响应。此外，深度学习模型还被用于预测药物不良反应（如通过MSDSE框架预测临床试验中出现的不良事件）、识别miRNA-药物敏感性关系（如hsa-miR-34a介导的顺铂再增敏），并通过PERCEPTION等工具解析药物耐药机制。 抗肿瘤药物的研发 3 研发治疗心血管疾病的药物 通过构建大规模人群队列（如INTERVAL，包含5万名参与者）并整合血浆蛋白质组、代谢组及转录组等多维数据，结合机器学习训练的遗传评分，研究揭示了与CVD相关的代谢遗传机制通路，如JAK-STAT信号通路和冠状动脉粥样硬化。在心力衰竭研究中，利用堆叠泛化框架与梯度增强算法整合遗传、转录组及蛋白质组数据，识别了与死亡率相关的四条主要通路，包括心脏保护性ERBB2受体的激活减少。通过BAG3缺陷的人诱导多能干细胞衍生心肌细胞模型结合高内涵表型筛选与深度神经网络，研究发现了HDAC6抑制剂ACY-1215能够恢复肌节完整性、归一化钙处理并缩短临床前开发时间。此外，多组学时间深度学习框架绘制了心肌梗死后重塑的三个病理阶段（急性期、亚急性期、慢性期），并验证了RAF1抑制可减轻心室壁变薄。在药物重定位方面，机器学习识别了二甲双胍（通过AMPK-PGC1α激活）和罗格列酮（通过PPARγ介导的NF-κB抑制）作为心力衰竭的潜在治疗药物。在冠状动脉疾病中，整合基因表达与表达数量性状位点分析揭示了SORT1基因调控血浆LDL水平的机制，而针对PCSK9的抑制剂已在临床实践中应用。 多组学与人工智能整合 助于精准药物临床试验设计 通过利用患者特异性多组学图谱（基因组、暴露组等），AI能够实现精准的患者分层与筛选，提高II/III期试验的入组精准度，并预测药物-靶点相互作用以优化试验方案。AI还支持适应性试验设计，能够根据中期数据实时调整方案，从而优化资源利用并提高成功率。在患者依从性管理方面，基于计算机视觉的移动软件（如AiCure）通过监测用药行为，将精神分裂症患者的依从性提高了25%，直接促进了试验成功。预测性建模与反事实推理算法可在试验启动前评估先导化合物的疗效，实现分子候选物与基因型匹配患者亚群之间的战略对齐。此外，AI驱动的计算机试验能够在虚拟患者群体中模拟药物方案的有效性和安全性，进一步优化试验设计。尽管AI在加速临床试验执行、提高数据鲁棒性方面展现出巨大潜力，但仍面临模型可解释性不足（深度学习模型常为“黑箱”）、伦理复杂性（数据隐私、模型验证）以及训练数据集偏差可能加剧医疗不平等挑战。代表性成功案例包括：AI发现TNIK为特发性肺纤维化治疗靶点后，其抑制剂INS018_055在18个月内即推进至I期临床；Numerate与武田合作开发的S48168及Atomwise与礼来合作的BBT-401均已进入临床阶段。 多组学与人工智能的融合有助于精准药物临床试验设计 将多组学和人工智能相结合，用于精准药物临床试验设计 过去十年见证了人工智能和多组学技术的变革性融合，从根本上重新定义了药物发现和开发的范式。 多组学与人工智能的整合促进了药物发现 然而，该领域仍面临多重挑战：技术上，数据归一化不一致导致整合伪影，深度学习模型的“黑箱”特性与可解释性不足限制了监管接受与临床采用；伦理上，算法正义问题亟待解决，源于祖先偏倚训练数据集的多基因风险评分错配可能加剧而非减轻现有医疗保健差距。为应对这些挑战并确保持续进展，需要采取多管齐下策略：技术上，开发保护隐私的联邦学习生态系统、部署可解释AI技术（如反事实推理、概念激活向量），并利用基于类器官的微生理平台等人类相关验证系统弥合转化鸿沟；治理上，强制实施“设计即公平”协议以确保队列多样性与主动缓解偏差。以MELLODDY项目（预测准确性提升40%）和ATOM联盟（临床前失败率降低63%）为代表的国际协作成功案例，验证了共享数据与专业知识的力量。展望未来，实现该范式的全部潜力有赖于对FAIR数据本体论的长期投入、建立全球协调的治理框架，以及通过系统性解决当前局限性，最终将AI驱动的多组学潜力转化为全球患者可及的精准疗法。 // 建议对技术细节感兴趣的小伙伴请参考文献原文~ 对于文献整理过程中有翻译不当或错误也欢迎大家在评论区留言指出，互相交流学习！ 参考文献 Liu, Y., Zhu, K., Peng, W. et al. Multi-omics and artificial intelligence for precision drug discovery and potential clinical applications. Sig Transduct Target Ther 11, 210 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02631-6 封面及图片均来源于参考文献。