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咨询、商务合作沟通欢迎电话☎️or添加微信：13380632632（文章最底下也有微信二维码，记得备注企业+职位+姓名） 2025年11月10日，生物制药领域传来一则重磅消息：MannKind Corporation（纳斯达克代码：MNKD）正式宣布终止其用于治疗难治性非结核分枝杆菌（NTM）肺病的雾化吸入氯法齐明混悬液（MNKD-101）的III期ICoN-1临床试验。这一决定源于对首批46名完成双盲治疗阶段受试者数据的分析——无一人达到痰液培养转阴的主要终点，独立数据安全监测委员会（DSMB）经评估后一致认为试验“无继续推进价值”（futility）。尽管此次终止不涉及安全性问题，但作为全球NTM治疗领域的重要研发管线，MNKD-101的折戟沉沙，无疑为这一“罕见却致命”的肺病治疗赛道蒙上了一层阴影欢迎扫码加入群聊👇 一、试验终止背后：关键数据“归零”，科学决策下的无奈选择要理解此次试验终止的核心原因，需先厘清ICoN-1试验的设计逻辑与核心终点。根据MannKind公开资料，ICoN-1是一项跨国、随机、双盲、安慰剂对照的III期注册试验，旨在评估MNKD-101联合指南推荐疗法，用于治疗由鸟分枝杆菌复合群（MAC）引起的难治性NTM肺病的疗效与安全性，后续还计划开展开放标签延伸研究其疗效评价体系具有明确的分层设计：在美国境内，试验设置了双重主要终点——从基线至治疗第6个月末的痰液培养转阴（连续3个月NTM检测阴性），以及同期患者生活质量（QoL）的改善；在美国境外，主要终点则聚焦于痰液培养转阴这一关键指标。这一设计并非随意设定，而是基于NTM肺病的临床治疗痛点——对于难治性患者而言，痰液培养转阴是判断治疗有效、降低肺部损伤进展的核心标志，也是全球监管机构认可的“金标准”终点然而，从首批46名受试者的数据分析结果来看，这一“金标准”终点遭遇了“归零”困境。MannKind在公告中明确指出，“所有完成双盲治疗阶段的受试者均未出现痰液培养转阴”，这直接引发了对试验能否达到预设目标的质疑。按照临床试验伦理与科学原则，当独立DSMB基于中期数据判定“试验成功概率极低”时，终止试验既是对受试者权益的保护（避免无效治疗），也是对研发资源的合理分配。值得注意的是，DSMB同时确认“试验全程未发现任何安全性隐患”，这与2022年MNKD-101首次公布的I期临床试验结果一致——该剂型在安全性上表现稳定，但疗效短板最终成为“致命伤”回溯该试验的研发历程，其起点曾承载着行业期待。2024年5月，MNKD-101获美国食品药品监督管理局（FDA）授予“快速通道资格”（Fast Track Designation），这一资格旨在加速针对未满足医疗需求的罕见病或严重疾病的药物研发与审批。彼时，MannKind计划在全球多个地区招募234名患者，试验站点覆盖美国、日本、澳大利亚、韩国及中国台湾地区，足见其对该管线的重视。但仅一年多后，中期数据的“无效性”结果，让这项雄心勃勃的研究戛然而止二、NTM肺病：被忽视的“隐形杀手”，全球治疗需求迫切MNKD-101的研发终止之所以引发关注，本质上源于NTM肺病这一疾病本身的“高负担、低治疗选择”现状。作为一类被称为“隐形杀手”的罕见肺病，NTM肺病正以全球蔓延之势，成为威胁人类呼吸健康的重要隐患从疾病定义来看，非结核分枝杆菌（NTM）是一类天然存在于环境中的细菌，广泛分布于水、土壤、灰尘等介质中，与导致结核病的结核分枝杆菌同属“分枝杆菌家族”，但致病性与传播途径存在显著差异。NTM肺病由NTM感染肺部引发，其核心特点是“发病率低但危害大”——根据MannKind公告及《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》数据，2022年美国NTM肺病患者已超10万人，日本超15万人，且全球发病率仍在以每年7.5%的速度上升（美国医保数据）。更值得警惕的是，NTM肺病具有明显的“高危人群倾向”：患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、支气管扩张等基础肺部疾病的人群，以及65岁以上女性，感染风险显著高于普通人群从临床危害来看，NTM肺病堪称“缓慢进展的肺部摧毁者”。患者初期常表现为慢性咳嗽、乏力、体重下降等非特异性症状，易被误诊为普通支气管炎或肺结核；随着病情进展，细菌会持续破坏肺组织，导致肺功能不可逆下降，最终引发呼吸衰竭。更棘手的是，约15%-20%的NTM患者会发展为“难治性病例”——即对标准治疗方案反应不佳或耐药，这部分患者的预后极差，生活质量严重受损，且缺乏有效的替代治疗手段当前，NTM肺病的标准治疗方案以“多药联合、长期用药”为核心，常用药物包括大环内酯类（如克拉霉素）、氨基糖苷类（如阿米卡星）及氯法齐明（Clofazimine）等口服或注射剂型。但这些方案存在显著局限：一方面，口服药物难以在肺部达到有效治疗浓度，需加大剂量才能起效，却会增加胃肠道反应、皮肤色素沉着等不良反应风险（如氯法齐明可能导致皮肤红染、鱼鳞病样改变）；另一方面，注射剂型（如阿米卡星）需长期静脉给药，患者依从性差，且可能引发肾毒性、耳毒性等严重副作用正是基于这一临床痛点，“吸入剂型氯法齐明”的研发思路应运而生。正如《非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展》（2021年）指出，氯法齐明吸入混悬液（CIS）可使小鼠肺内药物浓度达到口服剂型的4倍以上，且能显著减少肺内NTM载量——这一动物实验结果为MNKD-101的研发提供了理论依据。MannKind希望通过雾化吸入技术，让药物直接作用于肺部病灶，在提升局部疗效的同时降低全身副作用。可惜的是，此次III期试验的失败，意味着这一思路在人体临床应用中仍需突破关键技术瓶颈三、MannKind：从“胰岛素创新者”到“罕见病攻坚者”，管线调整背后的战略考量作为此次试验的发起方，MannKind Corporation并非生物制药领域的“新手”。这家成立于1991年、总部位于美国加利福尼亚州西湖村的企业，始终以“通过创新、以患者为中心的解决方案变革慢性病治疗”为使命，其核心竞争力集中在“药物-器械组合”研发领域，尤其在吸入制剂技术上积累深厚回顾MannKind的发展历程，最引人注目的成果当属其用于治疗1型和2型糖尿病的吸入式胰岛素产品——Afrezza®（人胰岛素吸入粉剂）。该产品于2014年获FDA批准上市，是全球首个商业化的吸入式胰岛素制剂，打破了传统胰岛素需注射给药的局限，极大提升了患者依从性。这一产品的成功，不仅奠定了MannKind在吸入制剂领域的技术地位，也让其明确了“聚焦 cardiometabolic（心代谢）疾病与罕见肺病”的研发战略近年来，MannKind将研发重心逐步拓展至NTM肺病等罕见病领域，此次终止的MNKD-101与后续计划推进的MNKD-102，正是这一战略的核心管线。值得注意的是，MNKD-102与MNKD-101虽同为氯法齐明制剂，但剂型存在本质差异：MNKD-101是雾化吸入混悬液（nebulized inhalation suspension），而MNKD-102是干粉吸入剂（DPI，dry powder inhalation），且采用了MannKind于2024年5月从Pulmatrix公司获得授权的iSPERSE®干粉吸入技术这一剂型选择的调整，并非偶然。MannKind在2024年5月的授权公告中曾暗示，“对于NTM治疗所需的高剂量药物，干粉吸入剂（DPI）可能比混悬液更适合”——从药物制剂原理来看，DPI具有剂量准确性更高、稳定性更好、无需依赖液体载体等优势，尤其适合需要长期、高剂量给药的慢性肺部疾病。此次MNKD-101失败后，MannKind首席医疗官Ajay Ahuja博士在声明中强调：“我们仍对MNKD-102的潜力充满信心，该管线已在推进I期临床试验准备工作。我们将深入分析雾化剂型失败的原因，并将这些经验应用于后续研发。”从财务与市场表现来看，MNKD-101试验终止对MannKind的短期影响已有所显现。根据2025年11月11日的美股交易数据，MannKind（MNKD）股价当日下跌3.14%，收盘价为5.25美元，总市值16.12亿美元，成交量312.19万股——尽管股价波动未出现“断崖式下跌”，但市场对其NTM管线的信心仍需后续MNKD-102的研发进展来修复除了NTM领域，MannKind的研发管线还覆盖肺动脉高压、心力衰竭合并液体超负荷等疾病，其核心产品包括用于肺动脉高压治疗的Tyvaso®（曲前列尼尔吸入溶液）及用于心力衰竭的AQST-108（口服托伐普坦前药）。这些管线的推进情况，将与MNKD-102共同决定MannKind未来在罕见病治疗领域的市场地位四、行业启示：NTM治疗研发“道阻且长”，技术突破仍是核心MNKD-101的试验终止，不仅是MannKind一家企业的研发挫折，更折射出全球NTM治疗领域研发的“高难度、高风险”特性。从当前行业格局来看，NTM治疗药物的研发仍面临三大核心挑战：第一，疾病机制复杂，动物模型与人体临床存在“转化鸿沟”。尽管氯法齐明吸入混悬液在小鼠实验中展现出“肺部高浓度、高杀菌活性”的优势，但此次人体III期试验的失败表明，动物模型的疗效数据难以直接等同于人体疗效。NTM在人体肺部的定植、繁殖机制，以及患者个体差异（如基础疾病、免疫状态、细菌耐药性），都会显著影响药物疗效，这需要更精准的临床前研究模型与更细致的患者分层设计第二，治疗终点评估难度大，临床试验周期长。NTM肺病的治疗周期通常长达1-2年，痰液培养转阴需持续3个月以上才能确认，这导致临床试验的随访周期长、成本高。此次ICoN-1试验仅招募46名患者就因“无效性”终止，虽体现了科学严谨性，但也反映出NTM临床试验“早期判断疗效”的难度——如何找到更灵敏的“替代终点”（如生物标志物），缩短疗效评估时间，是未来研发需要突破的关键第三，现有治疗手段有限，耐药问题日益严峻。根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》，约95%的脓肿分枝杆菌和59%的偶发分枝杆菌对氯法齐明耐药，而MAC等常见NTM菌株的耐药率也在逐年上升。这意味着，即使是新剂型的传统药物，也可能面临“刚上市就耐药”的风险，亟需开发作用机制全新的抗NTM药物（如针对细菌新型靶点的小分子药物、免疫疗法等）尽管挑战重重，但NTM治疗领域并非“一片黑暗”。除了MannKind的MNKD-102，全球还有多家企业在推进相关研发：例如，Insmed公司的Arikayce®（阿米卡星脂质体吸入混悬液）已获FDA批准用于治疗MAC肺病，其采用脂质体技术提升肺部药物浓度；此外，针对NTM的新型抗生素、噬菌体疗法、免疫检查点抑制剂联合治疗等也在临床前或早期临床阶段。这些研发方向，为NTM患者带来了新的希望结语：以科学理性面对挫折，为罕见病患者坚守研发初心MannKind终止MNKD-101 III期试验的消息，或许会让关注NTM治疗的医生、患者与投资者感到失望，但从医药研发的本质来看，“失败是成功的必经之路”。每一次临床试验的数据分析，无论结果好坏，都是对疾病认知的深化——此次MNKD-101的无效性结果，不仅为MannKind调整MNKD-102的研发策略提供了依据，也为整个行业规避“雾化剂型高剂量给药”的风险提供了参考对于MannKind而言，MNKD-102的I期临床试验将成为其NTM管线的“关键一战”。如何基于MNKD-101的失败经验优化DPI剂型的剂量设计、患者选择标准，如何与Pulmatrix公司协同发挥iSPERSE®技术的优势，将直接决定这一管线的未来走向。而对于整个NTM治疗领域，此次事件也再次提醒行业：罕见病药物研发需要“长期主义”思维，既需要企业的持续投入，也需要监管机构、临床研究机构、患者组织的协同支持——只有多方合力，才能推动更多创新疗法从实验室走向临床，为患者带来真正的希望正如MannKind在公告中所说，“我们向所有参与ICoN-1试验的受试者、研究者与团队表示衷心感谢，他们的贡献为NTM治疗的进步奠定了基础。”在攻克罕见病的道路上，每一次挫折都是向成功迈进的一步——这或许就是医药研发最动人的意义所在 司徒梵克（珠海横琴）科技有限责任公司： 吸入制剂全场景服务商+跨剂型专科赋能平台司徒梵克是一家双核心定位的专业商务服务平台：以吸入制剂为垂直赛道核心，同时围绕吸入制剂关联专科（呼吸系统疾病、全身性疾病、局部治疗与罕见病等适应症领域），拓展其配套的口服、注射等全剂型服务，旗下“吸入制剂总台”是国内独家专注吸入制剂领域头部的标杆服务平台。一、核心定位：吸入制剂垂直深耕+关联专科全剂型赋能+创新药全球化我们以吸入制剂为垂直赛道支点，深耕其覆盖的全适应症（呼吸系统疾病、精神类疾病、全身性疾病、局部治疗与罕见病等）及配套药械组合、药械一体业务；同时围绕“吸入制剂关联专科”，延伸提供相关专科下口服、注射等全剂型的商务服务支持；此外同步布局创新药全球化服务——助力中国创新药（尤其“青苗🌱”项目）对接欧美药企渠道，完成海外管线license out（销售权益授权）。二、吸入制剂总台：吸入制剂领域的“垂直服务枢纽”作为国内首家且唯一专注吸入制剂的独家商务服务平台，吸入制剂总台聚焦吸入制剂全链条提供精准服务：• 技术端：覆盖吸入制剂研发生产技术、全适应症下药械组合产品技术研发开发的定制化方案支持；• 注册端：提供国内、国际（尤其是欧美体系下）吸入制剂及药械组合产品的注册申报全流程咨询服务、以及部分非吸入制剂的产品注册；• 商务端：承接吸入制剂全适应症领域、以及相关的专科（呼吸系统疾病、全身性疾病、局部治疗与罕见病等，全剂型）销售项目对接、市场准入咨询，联动中国以及海外（outside China）资源链接全球销售渠道。三、全剂型服务：关联专科的配套能力延伸围绕吸入制剂所在的关联专科（如呼吸系统疾病、全身性疾病、局部治疗与罕见病等），我们同步提供该专科下口服、注射等全剂型的商务服务，包括专科适应症的销售项目对接、准入咨询等，形成“吸入制剂垂直深耕+关联专科全剂型配套”的互补服务能力。四、平台价值：伴随式全流程服务伙伴如同酒店总台响应客人全场景需求，吸入制剂总台及全剂型（司徒梵克）服务体系，以中立身份为企业提供伴随式支持：从吸入制剂/药械组合的方案设计、项目管理，到关联专科全剂型的商务对接，再到创新药海外license out的渠道链接，通过资源整合帮企业降风险、降成本、提效率。五、服务覆盖：链接全球的垂直+跨剂型服务网络我们的服务已覆盖国内吸入制剂相关企业，同时连通关联专科全剂型的行业资源，并实现与全球吸入制剂领域、关联专科销售端、药械组合项目的深度对接，既是国内吸入制剂赛道的核心服务平台，也是中国创新药及专科剂型出海的桥梁。 PS：文章内容为结合公开资料整理，不构成任何投资、用药指导建议，如有任何问题需要沟通，欢迎联系公众号负责机构👇

点击蓝字 关注我们本文刊登于《肿瘤药学》2025, 15(1): 10-20. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.01.02.【引用本文】陆佩瑶, 陈丽华, 向阳 . 抗体偶联药物在妇科肿瘤中的研究 进展 [J]. 肿瘤药学 , 2025, 15(1): 10-20. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.01.02.作者：陆佩瑶，陈丽华，向 阳通信作者：向阳，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科/国家妇产疾病临床医学研究中心，教授，主任医师。     以宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌为主的妇科肿瘤是威胁女性健康的一大类疾病。2022年我国女性宫颈癌发病率为21.81/10万，死亡率为8.06/10万；子宫 体 肿 瘤 发 病 率 为 11.25/10 万 ，死 亡 率 为1.96/10 万；卵巢癌发病率为 8.84/10 万，死亡率为4.73/10 万［1］。目前，妇科恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗和化疗为主。传统化疗缺乏肿瘤特异性、对正常细胞损伤大，严重的不良反应常使患者难以耐受，进而影响治疗效果。近年来，免疫治疗和靶向治疗为肿瘤患者提供了新的治疗方向。免疫治疗副作用整体较轻，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在妇科肿瘤中取得了较好的成效。然而，不同人群疗效差异大，整体有效性低。精准有效的靶向治疗是近年来临床研究和治疗更新的热点之一，但传统靶向治疗往往缺乏较强的细胞毒性，且易发生耐药。因此，如何精准地向目标肿瘤细胞输送细胞毒性药物，避免损伤正常细胞，是肿瘤药物治疗中待解决的难题。     抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）是一种新兴的治疗药物。2000 年，吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）作为第一款ADC被批准用于白血病的治疗，随后ADC研究在肿瘤领域快速进展，尤其在乳腺癌、尿路上皮癌和多种血液系统肿瘤中取得了良好的治疗效果。随着对 ADC 机制的不断深入了解和技术的更新与突破，目前全球已有16 种 ADC 上市，其中 7 种在中国获批（表 1）。ADC在妇科肿瘤领域也正在蓬勃发展，其中两种药物已获批上市。同时，多个临床试验正在进行，初步结果显示ADC在妇科肿瘤治疗中有较好的应用前景。本文对ADC的基本结构与作用特点、在妇科肿瘤中的应用进展及其未来发展趋势进行系统综述。1  ADC概述     ADC 主要由抗体（antibody）、连接子（linker）和载药（payload）组成，可通过特异性识别肿瘤表面抗原进入肿瘤细胞内部，并释放载药，杀伤肿瘤细胞（图1）。其主要作用机制分为以下五个步骤：（1）抗体与肿瘤细胞上的靶抗原结合；（2）抗体-药物复合物通过受体介导的内吞作用进入内吞体；（3）复合物在内吞体中裂解或抗体部分在溶酶体中降解；（4）载药被释放到细胞质中；（5）载药通过损伤DNA或抑制微管组装导致细胞死亡。因此，ADC兼具单克隆抗体的靶特异性与细胞毒素的毒性，既可以避免传统化疗药物严重的全身毒性，又可以基于肿瘤中普遍高表达的靶点提高治疗的有效性，还可以弥补传统靶向治疗毒性不足的缺陷（图1）。1.1 ADC的一般结构1.1.1　抗体 理想的 ADC 抗体应靶向仅在肿瘤组织中高表达、而在健康组织中低表达的肿瘤抗原。如人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）在肿瘤中的表达较正常细胞高 100倍［2］。目前的靶点选择通常包括肿瘤细胞过表达的抗原或驱动基因编码的抗原，如FRα、Trop2、PSMA、Mesothelin、CD56、CD70、Nectin4、HER2、EGFR等，以及肿瘤微环境中的重要抗原，如脉管结构中的VEGFR2和基质中的Collagen Ⅳ等［3］。抗体还应具有良好的亲和力，以实现与肿瘤抗原的结合，介导药物的内吞。目前的ADC主要基于IgG，尤其是具有较长血清半衰期的IgG1，其Fc片段具有高抗原亲和力，同时还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity， ADCC）、补体依赖性的细胞毒性（complement dependent cytotoxicity， CDC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis， ADCP），可能产生额外的抗肿瘤作用［4］。理想的抗体还应具备较低的免疫原性，尽可能减轻免疫反应并延长抗体在循环中的存续时间。从第二代ADC开始，人源化或嵌合抗体已经基本取代了鼠源抗体，降低了免疫原性，减少了药物的副作用。1.1.2　连接子 连接子将载药结合于单克隆抗体，并使载药随抗体递送至靶细胞。因此，理想的连接子需要连接足够数量的载药，在循环中保持稳定，以避免过早解偶联导致的全身脱靶毒性，抵达肿瘤细胞后则应高效释放载药，使其发挥细胞毒性。连接子分为不可裂解和可裂解两类。使用不可裂解连接子的ADC在被内吞至细胞后，抗体部分被溶酶体降解，释放药物。而可裂解连接子，如二硫化物和二肽连接子，对肿瘤细胞内的酸性 pH、高谷胱甘肽水平或蛋白酶作用具有敏感性，可较早准确释放细胞毒性药物，提高载药释放效率，但也可能因过早释放导致脱靶毒性。此时裂解释放的载药不含抗体降解产生的带电荷氨基酸残基，可以穿过细胞膜，对邻近肿瘤细胞产生“旁观者效应”（图1）［5］。1.1.3　载药 应用于 ADC 的载药需要兼具高细胞毒性和良好的稳定性，同时，具有强疏水性、可透膜的药物还可借助旁观者效应扩散至附近可能不表达靶抗原的肿瘤细胞，发挥杀伤作用。目前最常用的载药是微管蛋白抑制剂和可导致 DNA 损伤的化疗药物。如奥瑞他汀（应用最广泛的为 MMAE 和MMAF）、美登素（应用最广泛的为 DM1 和 DM4）及艾日布林等可抑制微管的组装，引起细胞周期停滞，因此仅对增殖细胞起作用［6］。而 DNA 损伤药物，如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）和喜树碱类衍生物（DXd）等，可以结合并稳定拓扑异构酶-DNA复合物，导致DNA双链断裂，进而诱发细胞凋亡，具有非细胞周期毒性，在有丝分裂不活跃的肿瘤中更有效［7］。1.2 ADC的药物毒性尽管理论上 ADC 能够靶向肿瘤细胞并减少对正常组织的损害，但仍然存在一定的药物毒性，包括血液学毒性、神经毒性、眼毒性和胃肠道毒性。荟萃分析显示，ADC 的治疗相关不良事件（treatment-related adverse event， TRAE）总 体 发 生 率 为91.2%，最常见的是淋巴细胞减少症、恶心、中性粒细胞减少症、视力模糊和周围神经病变等，大部分为低级别可控不良事件；严重不良事件主要为血液学毒性和神经毒性，最常见的包括中性粒细胞减少症、感觉迟钝、血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症［8］。     ADC 的主要药物毒性以脱靶、非肿瘤作用为主，与载药密切相关。临床数据表明，大多数 ADC相关不良事件在发生谱、发生率和严重程度上与载药的不良事件相似［8-9］，并且无论靶抗原差异如何，相同载药的不同ADC通常具有相似的毒性特征［10］。如携带奥瑞他汀的ADC通常会导致周围神经病变，而以美登素作为载药的 ADC 可诱导肝毒性和血小板减少症。这种不良反应的发生机制主要与作为载药的化疗药物提前释放有关，过早的解偶联使载药进入循环并扩散至正常细胞，造成典型的化疗相关毒性，如血细胞减少和胃肠道反应。在使用可裂解连接子的ADC中，旁观者效应也可通过载药的扩散增加对邻近正常组织的毒性。其他脱靶毒性机制还包括完整 ADC 在非肿瘤细胞中的非特异性内吞，以及抗体Fc结构域相关受体介导的非特异性摄取，前者可能与部分 ADC 特异性的眼毒性相关［11］，而后者被认为可能是多种 ADC 诱发特异性间质性肺病的机制［12］。      另一部分药物毒性由靶抗原在正常组织中的表达引起，为靶向的非肿瘤作用，其不良反应特征与靶抗原的分布紧密关联。例如，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）可观察到特异性心脏毒性，这与曲妥珠单抗的分布特点有关；而同样以DXd为载药、靶向滋养层细胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen 2， Trop2）的 Dato-DXd 则与其他 Trop2 靶向 ADC 相似，有较高的皮疹和口炎发病率，可能与皮肤和黏膜组织中 Trop2 高表达有关［13］。因此，尽管ADC的主要不良反应往往与负载的细胞毒药物有关并表现出相似的毒性特征，但由于靶抗原不同，也可以观察到独特的不良反应，甚至可能出现与靶点相关的严重不良事件，如靶向新生血管生成相关受体 EphA2 的 ADC 可能引发危及生命的出血或凝血事件，需予以关注。2  ADC在妇科肿瘤中的应用2.1　以TF为靶点      组织因子（tissue factor， TF）是一种重要的跨膜蛋白，可参与外源性凝血途径，对肿瘤的发展、转移和血管生成有重要作用。TF 在 94%~100% 的宫颈癌组织中表达，其水平显著高于宫旁正常组织［14-15］。因此，TF成为宫颈癌治疗的重要靶点。      Tisotumab vedotin（TV）由抗TF单克隆抗体与微管蛋白抑制剂 MMAE通过可裂解连接子连接而成。Ⅰ/Ⅱ期试验 InnovaTV 201初步研究显示了 TV在复发/转移性宫颈癌患者中的安全性与抗肿瘤活性，最常见的TRAE包括鼻出血、疲劳、恶心、结膜炎、脱发和食欲下降［16］。随后进行的InnovaTV 204试验纳入102例复发/转移性宫颈癌患者给予TV单药治疗，结果显示，客观缓解率（objective response rate， ORR）为 24%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为 8.3 个月，中位无进展生存期（progress freesurvival， PFS）为4.2个月，中位总生存期（overall survival， OS）为 12.1 个月［17］。基于 InnovaTV 204 试验的结果，2021 年 9 月，FDA 加速批准 TV 用于治疗期间或治疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌。在日本针对复发/转移性宫颈癌患者开展的Ⅰ/Ⅱ期试验 InnovaTV 206 则确认了 TV 在日本患者中的安全性与疗效［18］。另外一项Ⅲ期试验InnovaTV 301比较了 TV 与化疗在复发/转移性宫颈癌患者中的疗，结果表明，与化疗相比，TV 组 ORR 明显改善（17.8% vs. 5.2%），死亡风险降低了 30%，中位 OS 显著延长（11.5 个月 vs. 9.5 个月），PFS 也显著延长［19］。这些结果显示，对于化疗期间或化疗后出现疾病进展的复发/转移性宫颈癌患者，TV 可能成为有效的治疗选择。2022 年，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）宫颈癌指南推荐TV用于复发/转移性宫颈癌的二线及以上治疗，并已于 2023 年将 TV 更新为二线及以上复发/转移性宫颈癌的首选药物之一。2.2　以HER2为靶点      HER2 是由 ERBB2 编码的受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族，在多种实体瘤中过表达。例如，子宫内膜癌组织标本中 HER2 阳性率为39.7%~44%，其中浆液性子宫内膜癌的 HER2 阳性率可达61%［20-21］。2.2.1 T-DXd T-DXd 由靶向 HER2 的曲妥珠单抗、肿瘤选择性的可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成，在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的早期研究中均呈现出阳性结果。     针对HER2表达的局部进展期或转移患者的Ⅱ期研究 DESTINY-PanTumor02 将患者分为 7 个队列，分别纳入 40 例 HER2 阳性宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者。研究结果显示，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者的 ORR 分别为 50.0%、57.5% 和45.0%，DOR 分别为 14.2 个月、未达到和 11.3 个月，中位PFS分别为7.0个月、11.1个月和5.9个月，中位OS 分别为 13.6 个月、26.0 个月和 13.2 个月［22］，最常见的 TRAE 是恶心、贫血、腹泻、呕吐和疲倦。经 T-DXd 治疗后，上述患者均获得了持久的临床效益，且安全性可控。不仅如此，T-DXd 在免疫组化HER2 3+人群中的疗效也较其他人群更为突出。2023 年 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会（European Society forMedical Oncology， ESMO）大 会 公 布 了 DESTINYPanTumor 01 研究的结果：针对 HER2 激活突变患者，其中 3 例宫颈癌患者和 2 例子宫内膜癌患者经T-DXd 治 疗 后 ORR 分 别 为 66.7%（2/3）和 100%（2/2）［23］。2023年美国临床肿瘤学会（American Societyof Clinical Oncology， ASCO）大会公布的 HERALD/EPOC1806研究结果指出，针对 cfDNA 检测到 HER2基因扩增的宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者，经 T-DXd治疗后可获得较高的 ORR、较长的缓解时间和可控的安全性［24］。STATICE 试验则专门研究了 T-DXd在HER2阳性晚期或复发性子宫癌肉瘤患者中的作用，HER2高表达组和HER2低表达组均显示出良好的疗效［25］。这些阳性结果为T-DXd成为HER2过表达妇科肿瘤的潜在标准治疗提供了有力证据。然而，对于HER2突变妇科肿瘤患者的远期获益，仍需更大样本量的临床试验来证实。2.2.2　维迪西妥单抗（RC-48） 维迪西妥单抗是另一种靶向HER2的ADC，以MMAE为载药，最早应用于胃癌和尿路上皮癌。2023年一项研究显示，包含维迪西妥单抗的联合方案（联合放疗、PD-1/PD L1抑制剂、GM-CSF和IL-2）在HER2阳性妇科肿瘤中 ORR 达 66.7%［26］。最新研究结果表明，维迪西妥单抗单药应用于 HER2 阳性复发/转移性宫颈癌患者的二线及以上治疗，ORR 为 36.4%，中位 DOR 为5.52个月，疾病控制率（disease control rate， DCR）达86.4%，中位 PFS 为 4.37 个月，中位 OS 未达到，最常见的TRAE包括肝酶升高和白细胞减少［27］。该研究进一步支持了维迪西妥单抗在 HER2 阳性复发/转移性宫颈癌患者中的应用，尤其是多线治疗失败的患者。2.2.3 DB-1303 DB-1303也是靶向HER2的ADC，载药为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 P1003。一项Ⅰ/Ⅱa 期研究对既往全身治疗失败的HER2阳性或突变肿瘤患者应用 DB-1303 治疗，结果表明，DB-1303 在晚期/转移性实体瘤患者中耐受性良好，并具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。其中1例子宫内膜癌患者达到客观缓解（33.3%，1/3）［28］。基于上述初步结果，FDA已批准DB-1303用于治疗晚期或转移性HER2阳性子宫内膜癌的快速通道认定。2.3　以FRα为靶点      叶酸是一种细胞生长、增殖过程中必需的物质，而叶酸受体-α（folate receptor α， FRα）在叶酸的细胞摄取过程中起着重要作用。研究发现，FRα在64%的子宫内膜癌和82%的卵巢癌中表达［29］。2.3.1　索米妥昔单抗 索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine， MIRV）是全球首个靶向 FRα 的ADC，由抗 FRα 抗体、二硫化物连接子和抗微管蛋白DM4组成。MIRV在子宫内膜癌中目前仅有一项Ⅰ期临床研究数据，11例FRα阳性子宫内膜癌患者经过 MIRV 治疗后，有 2 例临床获益［30］，表明 MIRV在子宫内膜癌患者中的应用价值仍需要更多支持证据。而MIRV对于晚期或复发性卵巢癌患者的治疗作用已有较强证据支持，尤其是既往接受过 1~3线全身治疗的FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者可能从MIRV治疗中获益。如Ⅱ期试验SORAYA研究纳入106 例 FRα 高表达铂耐药卵巢癌患者进行 MIRV 单药治疗，ORR 为 32.4%，中位 DOR 为 6.9 个月，中位PFS 为 4.3 个月，中位 OS 为 13.8 个月，最常见的TRAE包括视物模糊、角膜病变和恶心［31］。基于此，MIRV已成为首个被FDA批准用于铂耐药复发性卵巢癌的 ADC。MIRASOL 试验是一项比较 MIRV 与标准化疗在铂耐药晚期高级别上皮性卵巢癌患者中的疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示，MIRV组中位PFS（5.62 个月 vs. 3.98 个月）、中位 OS（16.46 个月 vs.12.75个月）和 ORR（42.3% vs. 15.9%）均明显优于化疗组，且TRAE发生率较低［32］。Ⅲ期临床试验FOR⁃WARD Ⅰ也在 FRα 高表达铂耐药卵巢癌患者中得到了相似的结果，MIRV 治疗组 ORR 优于化疗组（24% vs. 10%）［33］。2.3.2 Luveltamab tazevibulin （STRO-002）STRO-002 是一种靶向 FRα 的新型 ADC。STRO-002-GM 1研究中，STRO-002在复发/进展的子宫内膜样癌中 DCR 达到 68.8%［34］。该研究也探索了STRO-002在晚期进展的铂耐药/难治性上皮性卵巢癌患者中的疗效与安全性，结果显示，31 例患者中有 10 例获得客观缓解，最常见的 3~4 级 TRAE 为中性粒细胞减少、关节痛和神经病变［35］。STRO-002已于 2021 年通过应用于卵巢癌的 FDA 快速通道认证。2.3.3 Farletuzumab ecteribulin（MORAb-202）MORAb-202 也是一种以 FRα 为靶点的 ADC，载药为甲磺酸艾日布林。MORAb-202在 FRα 阳性晚期实体瘤患者中的Ⅰ期研究纳入12例卵巢癌患者，显示出有效活性和安全性［36］。随后扩展部分纳入 45例FRα阳性铂耐药卵巢癌患者，前期和后期队列的ORR 分别为 25.0% 和 52.4%，中位 PFS 分别为 6.7 个月和8.2个月，前期队列的中位OS为10.5个月，后期队列的 OS 目前尚未达到［37］。初步试验结果表明，MORAb-202也可能成为 FRα 阳性铂耐药卵巢癌患者的治疗药物。2.4　以Trop2为靶点     Trop2 是一种肿瘤相关钙信号转导蛋白，62%~96.2% 的子宫内膜癌中有 Trop2 表达［38-39］。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan， IMMU-132）是首个靶向 Trop2 的新型 ADC，由抗 Trop2 抗体、可裂解连接子与SN-38组成。SN-38是伊立替康的活性代谢产物，是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。IMMU-132-0118试验纳入18例难治性转移性子宫内膜癌患者，采用戈沙妥珠单抗治疗，ORR为22.2%，中位PFS为3.2个月，中位 OS为 11.9个月［40］。针对 28例晚期子宫内膜癌患者的Ⅱ期试验 TROPiCS-03也显示了相似的疗效［41］。在Trop2过表达复发性子宫内膜癌患者中，戈沙妥珠单抗疗效更佳，21 例患者 ORR 为35%，中位 PFS 为 5.7 个月，中位 OS 为 22.5 个月［42］。但整体而言，戈沙妥珠单抗治疗复发或转移性子宫内膜癌仍需更多证据支持。2.5　以NaPi2b为靶点   钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2B（sodium-dependent phosphate transport protein 2B， NaPi2b）是一种在全身磷酸盐稳态中起关键作用的转运蛋白。免疫组化染色结果显示，高达93%的卵巢癌组织样本表达NaPi2b，而正常卵巢组织染色大多呈阴性［43］。2.5.1 Lifastuzumab vedotin（LIFA） LIFA 是 一种靶向 NaPi2b 的 ADC，以 MMAE 为载药。Ⅰa 期试验结果显示，30 例铂耐药卵巢癌患者经 LIFA 单药治疗后，46% 达到部分缓解（partial response， PR），中位 DOR 为 342 天［44］。一项Ⅱ期试验比较了 LIFA与聚乙二醇脂质体多柔比星（pegylated liposomaldoxorubicin， PLD）在铂耐药卵巢癌患者中的疗效，结果显示，LIFA组与PLD组中位PFS分别为5.3个月和3.1个月，ORR分别为34%和15%，但差异均无统计学意义［45］。2.5.2 Upifitamab rilsodotin （UpRi） UpRi 是 另一种以NaPi2b为靶点的ADC，载药为抗有丝分裂化合物AF-HPA。一项针对多种实体瘤的Ⅰ期剂量递增研究结果显示，22例卵巢癌患者经 UpRi治疗后，有 2 例达到 PR［46］。该试验的扩展研究入组了 27 例卵巢癌患者，其结果在 2020 年 ESMO 大会上公布，ORR为 35%，DCR为 80%［47］。基于以上初步数据在268 例铂耐药卵巢癌患者中开展的Ⅱ期试验 UP⁃LIFT 却未能复制同样的结果，NaPi2b 阳性人群中ORR 仅 15.6%，置信区间下限低于标准治疗单药化疗的12%，因主要终点未达到，已停止研发［48］。2.6　以间皮素为靶点     研究显示，细胞表面糖蛋白间皮素（mesothelin）在71%的卵巢癌中表达，成为卵巢癌药物治疗的可能靶点之一［49］。Anetumab ravtansine（AR）是一种抗间皮素抗体、可裂解二硫化物连接子和DM4组成的ADC。AR 在针对晚期或转移性实体瘤的Ⅰ期研究显示出良好的安全性与潜在的治疗价值，在61例卵巢癌患者中，观察到 1 例完全缓解（complete response， CR），4 例 PR，29 例 疾 病 稳 定（stable disease， SD），最常见的TRAE是疲乏、恶心、腹泻、厌食和呕吐［50］。然而，在比较 AR+贝伐珠单抗与紫杉醇+贝伐珠单抗治疗铂耐药或难治性卵巢癌的疗效的Ⅱ期随机临床研究中，由于无效性分析时后者的结局优于前者（中位PFS为5.3个月vs. 9.6个月），研究已经终止［51］。2.7　以CDH6为靶点     人钙黏蛋白 6（human cadherin-6， CDH6）是一种单跨膜蛋白，在浆液性卵巢癌中表达特异性升高，可增强上皮-间充质转化，促进细胞迁移和侵袭，参与淋巴结转移，并与预后相关［52］。Raludotatug deruxtecan（R-DXd）是一种靶向CDH6 的 ADC，以拓扑异构酶抑制剂 DXd 作为载药。R-DXd 单药治疗在既往接受过治疗的卵巢癌患者中表现良好且安全性可控，首次人体Ⅰ期研究显示 ORR 为38%，最常见的TRAE是恶心、疲劳、呕吐和腹泻［53］。3  ADC耐药     随着ADC研发和应用的快速进展，其耐药性也成为需要关注的问题。耐药包括治疗失败及治疗有效性降低，可能在药物治疗后发生（继发性耐药），也可能在治疗开始时就存在（原发性耐药）［54］。主要的耐药机制与ADC的作用机制密切相关，任何水平的改变均可能导致肿瘤细胞获得耐药性，包括：（1）抗体与靶抗原结合的改变，如靶抗原数量减少、结构改变及掩蔽作用。（2）内吞作用的改变，主要通过改变内吞和运输途径干扰 ADC 进入溶酶体中降解。（3）溶酶体降解作用的改变，如通过提高溶酶体内的 pH 值降低其蛋白水解活性，干扰 ADC 的降解。（4）载药释放的改变，主要通过抑制载药进入细胞质所需转运蛋白的表达，使ADC裂解或降解释放的载药在溶酶体中积累并失效。（5）载药作用的改变，包括通过靶标突变、细胞周期静止、凋亡途径改变降低载药作用靶点对载药的敏感性，以及增加载药外排。（6）其他尚不明确的机制，例如PI3K/AKT等多种信号通路的激活均可能增加肿瘤细胞对ADC的抗性［54-55］。值得注意的是，由于目前ADC尚未在妇科肿瘤患者中长期广泛应用，其耐药相关数据和结论主要来源于乳腺癌领域的研究，ADC在妇科肿瘤中的耐药情况及机制仍待进一步探索。4　双特异性ADC     针对当前存在的毒性和耐药问题，一个改良方向是研发双特异性 ADC。双特异性 ADC 可分为两类：针对同一抗原不同表位的双表位ADC和针对不同抗原的双靶点 ADC。双表位 ADC 多以 HER2、间充质上皮转换因子（mesenchymal epithelial transition factor， MET）和FRα为靶点，而双靶点ADC主要结合表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ceptor， EGFR）和其他靶点。双表位/靶点通过增加内吞和促进溶酶体运输产生协同作用，减少耐药可能 ，并 增 强 药 物 对 肿 瘤 细 胞 的 选 择 性 ，降 低 其毒性［56-57］。      目前，双特异性 ADC 均处于临床研究阶段，大部分研究对象为乳腺癌、胃癌和肺癌患者，但也有部分试验同时招募多种晚期实体瘤患者。这些临床试验未来公布的结果中，可能包含对妇科肿瘤领域双特异性ADC研究有价值的内容。IMGN-151是一种靶向 FRα 的双表位 ADC，以美登素衍生物 DM21 为载药，在复发性子宫内膜癌和复发性高级别浆液性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的首次人体研究（NCT05527184）正在进行中。5 ADC的联合使用策略     面对减少毒性和耐药的挑战，另一个探索方向是 ADC 与其他治疗联合应用，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。ADC 与化疗药物联合可在肿瘤杀伤方面表现出协同活性；靶向药物可与ADC同时抑制多个信号通路或对一种信号通路进行双重阻断，从而以更小剂量达到有效杀伤肿瘤的目标；抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，有助于提高ADC在肿瘤内的渗透性；而ADC与免疫治疗联合可以通过不同机制降低肿瘤的免疫耐受，促进免疫治疗对肿瘤的作用［58］。      目前，多项临床试验聚焦于ADC与其他治疗的联合策略，并已初步显示出令人鼓舞的结果。InnovaTV 205 研究探索了 TV 联合卡铂或帕博利珠单抗治疗复发/转移性宫颈癌患者的疗效，结果显示，一线 TV+卡铂组 ORR 为 54.5%，中位 PFS 为6.9个月，中位OS未达到；一线TV+帕博利珠单抗组ORR 为 40.6%，中位 PFS 为 5.3 个月，中位 OS 未达到；二/三线 TV+帕博利珠单抗组 ORR 为 35.3%，中位 PFS 为 5.6 个月，中位 OS 为 15.3 个月［59］，表明 TV联合卡铂或帕博利珠单抗都可能成为复发/转移性宫颈癌患者的可选治疗方案。FORWARD Ⅱ研究分别评估了MIRV联合贝伐珠单抗、联合卡铂和贝伐珠单抗，以及联合帕博利珠单抗在 FRα 阳性卵巢癌患者中的治疗效果。最终结果显示，MIRV联合贝伐珠单抗的ORR为47%，中位 DOR 为 9.7 个月，中位 PFS 为 8.3 个月［60］；联合卡铂和贝伐珠单抗的ORR为81%，中位DOR为10.7个月，中位 PFS 为 12.0 个月［61］，均有良好的治疗效果；而联合帕博利珠单抗的疗效则不理想。基于该试验的结果，2023 年 NCCN 指南将 MIRV 和贝伐珠单抗联合治疗推荐用于 FRα 阳性的铂耐药复发卵巢癌患者。6　总结与展望      ADC是一种新型抗肿瘤药物，因其独特的结构有弥补现有抗肿瘤治疗不足的潜力，在妇科肿瘤中也具有令人期待的应用前景，特别是对于治疗选择有限的复发/转移性患者。目前，TV 治疗复发/转移性宫颈癌和MIRV治疗铂耐药复发性卵巢癌已获得FDA 批准，并已成为 NCCN 宫颈癌指南推荐的二线及以上复发/转移性宫颈癌的首选药物之一，但尚未在国内上市。在国内获批后，将为复发/转移性妇科肿瘤患者提供更多有效的治疗选择。德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗和戈沙妥珠单抗已在国内上市，但适应证尚不包含妇科肿瘤。当前的临床试验结果初步显示了这些药物在妇科肿瘤领域的应用潜能，但均以小样本量早期试验为主。期待未来开展更多这几种药物针对妇科肿瘤的临床研究，以获得更强的证据支持，进而使其获批用于妇科肿瘤患者。其他正在研发中的药物，包括 DB-1303用于子宫内膜癌、STRO-002 用于子宫内膜癌和卵巢癌、MORAb-202 和 R-DXd 用于卵巢癌等，都处于更早的研究阶段，尽管获得了积极的结果，但在妇科肿瘤领域的作用仍待更多有效证据的确认。      虽然研究和应用已表明 ADC 具有独特的优势和令人鼓舞的疗效，但是其药物毒性与耐药性仍不可忽视。特别是部分ADC 与细胞毒药物不同的特异性不良反应，如MIRV的眼毒性，需要在使用过程中重点关注。而不同ADC在妇科肿瘤中的耐药情况及机制尚不明确，需要更多样本和相关研究进行探索。      为了增加 ADC 的有效性，减少毒性和耐药，首先可以从其结构和作用机制入手进行优化。ADC作为一种靶向特异性抗原的药物，靶抗原的基因突变或蛋白表达对于其疗效至关重要。以靶向HER2的 T-DXd 为例，其在 HER2 激活突变或基因扩增的患者中均显示出良好的治疗效果，在 HER2 阳性妇科肿瘤患者中也有持久的临床效益，且在高表达人群中疗效更突出。因此，在复发/转移性妇科肿瘤患者中进行各靶点的检测，可能为对应ADC的应用提供针对性支持，为高表达患者带来较好的疗效。这也为妇科肿瘤 ADC 的进一步创新研发提供了一个重要方向，即寻找各类肿瘤患者中普遍具有基因突变或蛋白表达的靶抗原。以T-DXd为例，在子宫癌肉 瘤 中 分 别 检 测 到 5%~25%、15%~35% 和 20%~40%的免疫组织化学 HER2 3+、2+和 1+。基于此高阳性率，研究者设计了 STATICE 试验，并获得了 TDXd 用于治疗子宫癌肉瘤患者的有利结果。沿着相似的路径，除上述提到的 TF、HER2、FRα、Trop2、NaPi2b、间皮素、CDH6 外，目前尚有多个潜在的优良靶点值得进一步研究并设计成为可能的 ADC 靶抗 原 ，如 子 宫 内 膜 癌 中 的 CD116，卵 巢 癌 中 的MUC16、PTK7、CD116、AXL、EFNA-4、DPEP3等。      ADC的下一步更新迭代还依赖于抗体、连接子和载药的进一步创新发展。抗体的亲和力对 ADC的靶向性调节至关重要，过低的亲和力使其不足以有效结合至靶抗原并被内吞发挥抗肿瘤作用，而过高的亲和力则可能使其过度结合于表达靶抗原的正常细胞，造成严重的毒性。一种研究方向是开发可变抗原亲和力的工程化抗体，如使用对肿瘤过表达蛋白酶敏感的肽来掩蔽抗体的 Fab 结构域，增强其肿瘤特异性。连接子的特性也是 ADC 有效性和特异性的关键。目前临床获批使用的ADC中，超过80% 采用了可裂解连接子，通过在肿瘤细胞环境中裂解增强了特异性，但仍存在因提前释放产生毒性的情况。因此，重要的更新方向是设计裂解条件更具有选择性的可裂解连接子，如受肿瘤细胞中过表达的水解酶硫酸酯酶、β-半乳糖苷酶等切割的连接子。载药方面，目前以微管蛋白抑制剂和可导致DNA损伤的化疗药物为主，下一代载药的拓展方向包括毒性更强的小分子降解物、可激活免疫的药物及多药负载等。      除ADC的设计更新外，增加特异性和有效性的其他研究方向主要包括研发双特异性 ADC 和将ADC与其他治疗联合。前者仍处于起步阶段，可开发的方向包括针对同一抗原不同表位的双表位ADC和针对不同抗原的双靶点ADC。然而，其在妇科肿瘤领域的临床数据仍接近空白，需要更多研究探索双特异性 ADC 对妇科肿瘤患者的疗效。ADC联合策略已经在妇科肿瘤中取得一些有效成果。MIRV与贝伐珠单抗联合治疗铂耐药复发性卵巢癌已获得 NCCN 指南推荐，ADC 与免疫治疗联合的研究也正在如火如荼地开展，可能是未来的突破口之一。      总的来说，ADC在国内尤其在妇科肿瘤领域应用时间尚短，因此需要格外谨慎地对其适应证和TRAE 进行评估和处理，也亟待开展更多临床试验探索其适宜的应用场景和下一步改良策略。随着对ADC的不断研究和改进，未来有望进一步改善妇科肿瘤患者的结局。［1］ HAN B, ZHENG R, ZENG H, et al. 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