Omesdafexor

最近凯思凯迪的药CS0159上Nature了，这个不得不佩服！这个药是在药物所研发的，后面许可给了凯思凯迪，在药物所的网站上，对于这 个药物的标题是这样的： 让我们一起来看看这个药： 一、结构及作用机理： 上面的分子是不是很像一把钥匙？而且是药物化学家们精心打磨的一把钥匙，这把钥匙严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”（配体结合口袋），通过氢键与疏水作用稳稳“咬合”，把受体锁定在“开启”状态，这样起到治疗作用。 CS0159（Linafexor）是全球首个脉冲式FXR激动剂，通过超短半衰期实现短暂、可逆的FXR激活，模拟胆汁酸生理波动，高效调控胆汁酸稳态、抗炎抗纤维化、改善脂质代谢，同时彻底解决传统长效 FXR 激动剂的瘙痒、血脂异常与受体脱敏三大痛点。 二、研发历程（2016–2026）临床前阶段（2016–2020） 早期研发从2016年开始，设计分子，做相关的早期数据，临床前数据表明药效为奥贝胆酸（OCA） 的≈300–800 倍，EC50低至0.35纳摩尔。肝靶向性强，无LDL升高与瘙痒信号。2020年上海药物所把这个药独占许可给凯思凯迪，推进全球临床开发。 临床阶段（2021–目前） 这个药IND申报在2021年底，然后推进了一期临床，2022年一期结束，后又推进了二期临床，并增加了适应症。 目前主要是有三个适应症在临床，原发性胆汗性胆管炎这个适应症已经推到了临床三期，其它适应症如原发性硬化胆管炎到了临床二期。非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎这个适应症一期已经完成。 临床表现很好：安全窗口极大（MTD / 有效剂量 > 20,000），确认半衰期 < 1 小时，支持每日一次给药。瘙痒率核心优势为短半衰期（≈0.5–1 小时）、脉冲式激活、无 LDL 升高，瘙痒发生率极低几乎为零，药效大大强于奥贝胆酸（OCA）。 二、 适应症 主要适应症，主要有三个适应症：原发性胆汁性胆管炎（PBC），原发性硬化性胆管炎(PSC) 非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（MASH/NASH）： 三、其它FXR激动剂1. 已上市：奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸原研是Intercept，这个药2016 年 获得FDA 加速批准 PBC适应症；2024 年欧洲退市，FDA 黑框警告（肝损伤）。痛点：瘙痒率 > 50%、LDL 升高、肝毒性风险；PBC 市场份额下滑，MASH 适应症终止。结构如下： 2025年9月11日，Intercept宣布应美国FDA要求，自愿撤回原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗药物OCALIVA（奥贝胆酸）在美国市场的销售。同时FDA暂停了所有涉及奥贝胆酸的临床试验。 2. 其它临床阶段的药诺华的Tropifexor，PBC适应症 III 期；吉利德的Cilofexor，PBC/MASH II 期； Organovo的FXR314（被礼来收购）， MASH III 期。这几个药有一个共同的副作用，就是用药带来的瘙痒，如Tropifexor瘙痒发生率平均在45%左右。 国内这个靶点有恒瑞的 SHR-29120， PBC II 期；ALP 降幅接近 OCA，瘙痒率较低。东阳光的HEC96719， MASH II 期，是非甾体 FXR类的激动剂，肝靶向性强。总之，CS0159（Linafexor） 是中国原创、全球领先的FXR激动剂，以脉冲式激活解决传统药物的瘙痒与安全性痛点，临床数据表明CS0159口服后被迅速吸收、迅速清除，半衰期同样不到 1 小时；另外血药浓度随剂量成比例增加，而且几乎不受进食影响，给药相当灵活。PBC III 期推进中、ASH/PSC II 期临床结果积极，CS0159有望成为全球首个无瘙痒副作用的FXR 激动剂，并抢占OCA退市后这一领域的市场空白，重塑胆汁淤积性肝病与 MASH 治疗格局。

IBD赛道大变天。 撰文丨蜉蝣 全球有超过300万人受到炎症性肠病（IBD）的影响。该疾病可伴随患者终身并不断进展，常导致频繁住院、手术，并严重影响生活质量。现有医疗手段无法完全预防或逆转疾病及并发症，使得该领域存在巨大未满足的临床需求。 IBD领域正经历深刻变革。TL1A等新兴靶点崭露头角，口服小分子疗法取得里程碑突破，一个治疗选择更多元、更精准的时代已然到来。与此同时，中国也正逐渐融入全球创新浪潮，成为这场变革中不可或缺的关键力量。 IL-23上位，中国提速 炎症性肠病（IBD）是一类慢性进行性疾病，其特征是肠道严重炎症和粘膜破坏，伴随着持续的腹痛、腹泻、体重减轻等症状。主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两大类疾病。其临床表现复杂，常伴随腹泻、便血、腹痛及体重减轻等症状，且易引发肠外并发症及肠道纤维化、狭窄等结构性损伤，疾病负担显著。 两类炎症性肠病的炎症区域 图片来源：财通证券研报 据Evaluate Pharma数据，2022年全球IBD市场规模约为230亿美元，预计2028年将达到280亿美元。当前市场高度集中，由肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）如英夫利西单抗和阿达木单抗、白细胞介素抑制剂如乌司奴单抗以及整合素抑制剂维得利珠单抗等主导，四款药物合计占据全球75%的市场份额。然而，这一格局在2025年迎来松动。 2025年，IL-23抑制剂成为IBD领域主流力量。 2025年全球获批上市的IBD药物 数据来源：公开资料整理 礼来的米吉珠单抗在继2023年获批UC适应症后，2025年1月拿下CD适应症，成为首个能够帮助中重度活动性UC患者实现长达四年的持续、长期疗效的IL-23p19拮抗剂。同年10月27日，其每月一次、单次注射的皮下维持治疗方案获美国FDA批准，进一步提升了用药便利性。 强生的古塞奇尤单抗表现也极为亮眼，先后获得中国NMPA和欧盟EMA对CD及UC适应症的批准，成为中国首个全程可通过皮下方案实现诱导与维持治疗的IL-23p19抑制剂。其同时提供皮下注射与静脉输注的剂型选择，在临床上也形成差异化优势。 艾伯维的利生奇珠单抗于2025年3月10日获NMPA批准，用于治疗对传统或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性CD成年患者，成为全球首个获批用于此类患者的IL-23抑制剂。该药配备可居家使用的随身给药器，大幅提升了患者依从性。 与此同时，小分子药物的发展也让IBD治疗选择更趋多样化。 辉瑞的伊曲莫德作为S1P受体调节剂，自2023年10月在美国获批用于治疗UC以来，已在38个国家和地区获得批准，包括欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新加坡、瑞士和以色列等。2025年9月12日，伊曲莫德再获日本PMDA批准用于中重度UC，成功进军日本IBD市场。 艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼也在2025年10月获美国FDA批准用于中度至重度活动性UC和CD，进一步巩固了其在IBD领域的地位。其口服剂型带来显著便利性，且通过与仿制药企达成和解，其市场独占期预计将持续至2037年。 值得关注的是，中国市场在IBD创新疗法引入方面进展显著，古塞奇尤单抗与利生奇珠单抗均在2025年获得重要批准，既体现了该领域在中国的快速发展，也反映出庞大患者群体尚未满足的临床需求。 此外，剂型创新成为2025年的另一重要亮点，从米吉珠单抗的单针维持方案到古塞奇尤单抗的双方案选择，均围绕患者治疗体验进行优化，已成为企业竞争的重要发力点。 TL1A崛起，口服药突破 2025年，以TL1A为代表的新兴靶点展现了成为BIC的巨大潜力。TL1A通过与其受体DR3结合，不仅能放大炎症反应，还与IBD相关的肠道纤维化进程密切相关，这为同时实现抗炎和抗纤维化提供了独特机会。 其中，赛诺菲与梯瓦制药联合开发的Duvakitug(TEV-574)在IIb期RELIEVE UCCD研究中取得了亮眼数据，证实了该靶点的治疗价值。 研究数据显示：在接受Duvakitug治疗的UC患者中，高剂量组（900mg）有48%实现了临床缓解，显著优于安慰剂组的20%；在CD患者中，高剂量组达到内镜缓解的患者比例同样为48%，安慰剂组仅为13%。值得注意的是，该药物在对生物制剂应答不足的难治性患者群体中也观察到了显著疗效，这为临床治疗提供了新的选择。基于这些积极数据，赛诺菲已于去年9月底启动了Duvakitug的4项III期研究。 Duvakitug(TEV-574)在IIb期RELIEVE UCCD研究数据UC（左）、CD（右） 数据来源：Teva 2025 ECCO大会演示材料 全球范围内，TL1A赛道竞争已日趋激烈，默沙东、罗氏等企业的同类产品也已进入后期研发，但Duvakitug凭借其优秀的IIb期数据，在CD适应症上展现了突出的潜力。 IL-23/Th17炎症轴是IBD的核心致病通路，针对该通路的药物已成为中重度患者的基石疗法。2025年，以古塞奇尤单抗（Guselkumab）和米吉珠单抗（Mirikizumab）为代表的IL-23p19抑制剂，通过公布多项长期研究和新适应症数据，进一步确立了其“优势管线”的地位。 古塞奇尤单抗在QUASAR III期维持研究中显示：每4周一次200mg的皮下给药方案，能让50%的UC患者在44周时维持临床缓解，疗效持久。更值得关注的是，2025年7月发表于The Lancet期刊上的GALAXI-2/3两项大型III期研究数据显示：古塞奇尤单抗在48周的CD治疗中显示出优于传统药物乌司奴单抗（ustekinumab）的内镜疗效，实现了“头对头”比较的优效性，为其在CD市场的竞争力增加了重要砝码。 GALAXI-2 /3 合并数据中guselkumab与ustekinumab在主要次要终点的长期疗效 图片来源：The Lancet 米吉珠单抗作为首个获批用于UC的IL-23p19抑制剂，其长期疗效与安全性数据在2025年得到进一步夯实。去年12月1日，发表于Am J Gastroenterol期刊的一项为期两年的长期扩展研究（LUCENT-3）证实：患者可获得持续达4年的症状、内镜和组织学获益。同时，其在CD的VIVID-2研究中也显示，大多数患者在接受两年连续治疗后能维持临床缓解，为需要长期管理的IBD患者提供了可靠选择。 口服小分子治疗领域同样迎来里程碑事件。2025年7月22日，Abivax研发的全球首创口服miR-124增强剂Obefazimod(ABX464)，在两项大规模III期诱导试验（ABTECT-1和ABTECT-2）中取得双阳性结果。汇总分析显示，每日一次50mg剂量在主要终点临床缓解率上，经安慰剂校正后的改善达到16.4%，且所有关键次要终点均达成。该消息直接推动Abivax股价单日暴涨466%，反映出市场对这款颠覆性疗法的极高期待。该药物的维持期研究预计于2026年第二季度公布结果，届时将为其全球上市申请提供完整支持。 Obefazimod在ABTECT-1/2中取得双阳性结果 图片来源：Abivax官网 在捷报频传的同时，2025年部分采用新作用机制的后期项目遭遇失败，为领域的探索提供了重要反思。 AnaptysBio公司的PD-1激动型抗体Rosnilimab，旨在通过耗竭致病性T细胞来治疗UC，但其II期诱导研究未能达到主要终点，临床缓解率（18.9%）与安慰剂组（15.9%）无统计学差异，导致该适应症的开发被立即终止； 同样，艾伯维的IL-1α/β双重抑制剂Lutikizumab也终止了UC单药治疗的开发。 这些挫折提示，尽管IBD的免疫机制复杂，但并非所有免疫调节途径都同样适用于治疗干预。将其他自免疾病中有效的机制直接迁移到IBD，可能面临特殊挑战。 BD交易持续升温 2025年，IBD治疗领域BD持续活跃。据不完全统计，近一年多以来，IBD领域的相关交易，覆盖TL1A双抗、FXR激动剂、口服小分子、多抗等机制，累计交易总额突破200亿美元。 2025年2月25日，礼来收购Organovo的FXR项目，获得其核心资产FXR314，以拓展UC及MASH等肝脏疾病的管线； 2025年4月17日，赛诺菲与华深智药海外公司Earendil Labs达成18.45亿美元授权合作，引进两款AI驱动的TL1A双抗（HXN-1002与HXN-1003），用于IBD等自身免疫性疾病； 2025年7月9日，默沙东以约100亿美元收购Verona Pharma，明确强化其在心肺疾病与IBD领域的布局； 2025年7月30日，元启生物与Dr.Falk Pharma达成合作，共同开发用于中重度UC的AhR激动剂ATB102，Dr.Falk Pharma后续可获得大中华区外的全球权益； 2025年9月2日，罗氏旗下基因泰克与OMass Therapeutics达成超4亿美元授权协议，获得一款用于IBD的临床前口服小分子候选药物； 2025年10月28日，荃信生物将其针对IBD的靶向TSLP和IL-33的长效双抗QX031N授权给罗氏，交易凸显该靶点组合的全球领先性与临床稀缺价值。 2025年11月14日，Numab Therapeutics与科研制药就IBD治疗领域多抗NM81达成战略许可及联合开发协议，由科研制药提供研发资金直至临床概念验证。 2026年1月27日，勃林格殷格翰与先声药业宣布达成一项许可与合作协议，双方将共同开发先声药业的临床前阶段TL1A/IL23p19双特异性抗体SIM0709，用于炎症性肠病（IBD）的治疗。先声药业可获最高约10.58亿欧元的里程碑付款。 SIM0709是先声药业多抗技术平台开发的长效人源化双特异性抗体，可同时靶向肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）和白介素23（IL-23），阻断导致IBD发生发展的两条核心通路。SIM0709在体外原代细胞实验和体内动物实验中均表现出优异的药效协同效果。 纵观上述多笔交易，我们发现TL1A靶点持续受到关注。继2023–2024年默沙东108亿美元收购Prometheus、罗氏71亿美元收购Telavant、赛诺菲15亿美元引进梯瓦的TL1A抗体后，2025年赛诺菲再度重金引进两款TL1A双抗。 这种“靶点集中、持续加码”的现象，一方面源于TL1A抗体药物如Duvakitug、Tulisokibart在II期临床中已显示出显著疗效，为MNC买家提供了明确的临床价值预期；另一方面，TL1A与α4β7、IL-23等靶点结合的双抗设计，旨在实现“1+1>2”的协同疗效，推动MNC不惜重金竞逐该赛道领先地位。 另外，双抗/多抗成为主流，除赛诺菲的TL1A双抗外，罗氏从中国公司荃信生物引进的QX031N，以及Numab与科研制药合作的NM81均为多抗。这类药物能同时阻断多个疾病相关通路，理论上具有更强疗效和更广患者覆盖潜力，代表了当前药物设计的重要方向。 与此同时，口服小分子药物也备受青睐。罗氏与OMass合作开发IBD口服小分子，以及强生旗下口服IL-23受体环肽抑制剂JNJ-2113公布的优异II期数据，均反映出患者对便捷给药方式的迫切需求。相较于注射类生物制剂，口服药物有望显著提升患者生活质量和用药依从性，市场潜力巨大。 值得注意的是，AI在IBD新药开发中开始发挥重要作用。赛诺菲引进的两款双抗由AI平台驱动设计，礼来收购的FXR项目亦得益于Organovo先进的3D人体组织模型技术。这些交易表明，MNC不仅意在获取资产，也在积极布局代表未来研发生产力的关键技术平台。 结语 2025年的IBD赛道，是突破与选择并存的一年。IL-23抑制剂确立了优势地位，TL1A等新靶点展现了巨大潜力。2026年1月勃林格殷格翰与先声药业的TL1A/IL23p19双抗交易，再次验证了TL1A靶点的巨大商业价值与中国创新药企业的全球竞争力。可以预见，未来IBD赛道将因创新力量持续绽放更多可能。 END 往期精彩内容 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