A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of MET642 after single and multiple ascending oral dose administration in healthy subjects

开始日期2020-03-18

申办/合作机构

Metacrine, Inc.

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2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2022-09-07

·Endpts

A Rich Heyman biotech backed by a top Salk scientist is auctioned off for its dwindling cash reserves

It’s time to turn off the lights at Metacrine. The party ended months ago. The Rich Heyman startup $MTCR came out of the IPO gate in the fall of 2020 with high hopes, a top scientist in the founders circle and a well-connected board of directors in pursuit of one of the hottest targets in drug development. But just a year later its great expectations in NASH had foundered, its stock was in a tail spin and the staff roster was cut to the bone. In the end, which came on Tuesday after the market closed, its lingering investors were told that Metacrine was being bought out by another struggling biotech, which made it clear that it was primarily interested in Metacrine’s cash balance. The IPO for Metacrine debuted in a go-go market with a valuation of $364 million after pricing at $13, but Metacrine’s stock price was shaved to 47 cents as of yesterday’s close. Now La Jolla-based Equillium, which has seen its own stock price shrivel in a brutal market downturn, will pick up net cash of $26 million after issuing stock worth a 25% premium over that amount. From the announcement, we learned: Equillium is not planning to retain any current Metacrine employees and expects to assume minimal operating expenses while maintaining sole discretion over the timing and extent of advancing development of the Metacrine programs. Heyman, a San Diego-based biotech entrepreneur best known for launching Aragon and Seragon and then selling them for more than a billion dollars, had thrown in his lot with noted Salk scientist Ron Evans in kickstarting Metacrine. Metacrine had initially tempted investors with a first-gen FXR drug dubbed MET409, and then followed that up with a second-gen therapy designated as MET642. Its board included Kristina Burow at ARCH, Amir Nashat at Polaris and John McHutchison, the CEO at Assembly and former CSO at Gilead. Then mixed results for ‘642 hit last fall in a Phase IIa NASH study — the field has been blighted by setbacks — and the biotech opted to switch focus to IBD, leaving analysts shaking their heads over the prospects of paying for tox work to clear safety frets in the midst of a cash crunch. By the time RBC’s Brian Abrahams dropped coverage last April, the biotech’s prospects were bleak. In his last note, Abrahams noted: We see potential for $700M in out-year sales in IBD and some mechanistic rationale, though given limited proof-of-concept data for FXRs in IBD, we assign a conservative 10% PoS to the program. Now Metacrine CEO Preston Klassen will join the Equillium board as help with a campaign to explore the “strategic opportunities” for the IBD program as Equillium extends its runway to 2024. Equillium $EQ is looking to a near term readout for its lupus nephritis treatment. Equillium originally obtained its anti-CD6 antibody itolizumab from India’s Biocon more than 5 years ago. Biocon won an OK for the drug in India and sells it as Alzumab.

抗体IPO

2022-07-04

·E药经理人

裁员进行时！平均3天就有一家，营销、行政已成“高危”，研发类“饭碗”也岌岌可危……

2022年的前6个月里，平均每3天就有一家海外药企正在宣布裁员。FierceBiotech日前公布了一份统计名单，今年1-6月，已有60家药企宣布裁员。不仅包含蓝鸟生物、BridgeBio Pharma、BeyondSpring等昔日明星Biotech，甚至还出现了诺华、赛诺菲、吉利德、渤健等跨国药企的名字。药企裁员潮轰轰烈烈。对MNC而言，市场发展趋势、政策的变化让他们寻求转型，通过裁员达到优化及调整架构的目的，而对这个资本寒冬中越来越多陷入“钱荒”的Biotech而言，当“一块钱掰成两半花”都不足以自救时，裁员是更直接的保命方式……01MNC在裁谁？行政、销售等岗位已被列入裁员“高危”名单。自4月初发布重组计划，诺华就有裁员的消息传出。诺华全球首席执行官Vas Narasimhan表示预计通过重组计划到2024年每年将削减至少10亿美元的销售和管理费用。随后有外媒报道，作为重组计划的一部分，诺华将在全球范围内裁员数千人。裁员在6月末有了更确切的消息。据《华尔街日报》6月30日报道，诺华表示计划在全球范围内裁减多达8000个工作岗位，包括在瑞士的1400个岗位，这是之前披露的重组计划的一部分，旨在节省约10亿美元的成本。这些削减将影响到诺华全球7.4%的工作岗位和瑞士12%的员工。根据此前消息，诺华裁员将主要针对常规岗、行政岗以及“面向客户”岗。截至2021年底，诺华拥有41280名销售和营销员工，约12800名运营员工和4727名普通和行政员工，这些领域可能是裁员风险最大的领域。诺华不是近来第一个宣布裁员的跨国药企，也不会是最后一个。此前，赛诺菲宣布将在今年裁撤6000名员工。在今年2月初的一次投资者电话会中，赛诺菲的高管们曾透露，2022年会继续施行公司的裁员计划，并预计全年总共在全球裁员6000人。截至2021年底，赛诺菲全球拥有员工96000多人，这一数字相比2020年减少了5%。但到2022年年底，这一数字将继续减少直至9万人。针对裁员计划，赛诺菲首席财务官Jean-Baptiste再度强调赛诺菲希望通过裁员降低人力成本。而赛诺菲的成本节约计划始于2019年，并计划到2022年节省20亿欧元的成本。裁员，是最好的解决成本之道。2018年时，赛诺菲的员工总数达到10.5万人，此后便走上裁员之路。“在整个成本削减期间，赛诺菲大约会裁去15%的员工。”Jean-Baptiste表示，按照计划这一目标将在2022年底实现。在经历备受争议的阿尔兹海默症药物Aduhelm 艰难上市并商业化受挫的动荡之后，渤健3月份宣布计划裁员以节省开支。根据STAT News的报告渤健的裁员计划可能涉及近千名员工。吉利德也宣布在新泽西州的前免疫医学总部解雇114名员工，而这里正是吉利德2020年以210亿美元收购的肿瘤药物公司Immunomedics的前总部。更早以前，GSK、默沙东等巨头也纷纷在2021年挥下了裁员的“斧头”。显然，在跨国药企纷纷公布即将进行架构优化与调整的洪流中，裁员才刚刚开始。02断臂，为了能“活”的更久大药企尚可通过裁员进行公司架构调整。对于现金流主要依靠融资的Biotech公司而言，裁员更是求生之法。没有跨国药企那样强有力的现金流，初创药企的生存来源几乎是资本市场。而资本市场对初创药企是否“大方”，更多取决于初创药企如何“描述”自己的未来。经历过大步流星式的管线扩张后，初创公司终于在资金亮起警报时意识到商场如战场，应再谨慎一些。面对资本寒冬，开源变得艰难，裁员作为最快速的节流手段，让越来越多的初创公司不得不做出断臂求生之举。根据FierceBiotech统计，今年上半年以来已有近60家Biotech公司进行了裁员，平均每3天，就有一家公司在裁员。如果只有一两家公司出现这种情况，可能是偶发事件。但短时间内大量Biotech出现裁员动作已经表明，初创型药企正处在一段难熬的市场低迷时期。在医药行业猎头看来，随着全球范围内的市场陷入动荡，投资者的谨慎让越来越多的Biotech开始担心自己的资金链。而改善自身财务困局最直观的办法便是裁员。减少人力支出即可快速降低运营成本，缓解已经或即将陷入的现金储备减少带来的财务困境。如今年1月，生物制药公司Zymeworks新上任的CEO考虑现金储备的减少和对降低成本的需求，决定让50%高管离职，并在2022年底前至少裁员25%。更有雷厉风行者。同样在1月宣布裁员30%的美国明星Biotech公司Kaleido Biosciences（KLDO），已经在4月向SEC提交申请，计划停止公司运营、解雇剩余员工并从纳斯达克交易所退市。去年11月，KLDO就曾披露公司此前融资获得的2.4亿美元现金，已经消耗殆尽，仅剩5570万美元，并且只能坚持公司运营到今年第二季度。为了活下去而裁员，4月，蓝鸟生物遭遇多项研发失败与商业化遇阻，而为了维持公司业务发展、削减成本，蓝鸟宣布计划裁员30%，以此达到现金流维持至2023年上半年。进入6月，裁员来的更猛烈。干细胞生物技术公司Athersys裁减70%的员工和大部分高管；肿瘤生物技术公司Atreca宣布裁员25%；以癌症为研发重点的VincerxPharma也宣布裁员33%……而这些都只是biotech们自救的冰山一角。投资者对某一赛道未来预期的变化，更有可能导致整个赛道中的企业陷入财务困局。据BiophamaDive此前统计，自去年12月至今年3月间，至少有9家从事基因治疗工作的生物技术公司宣布裁员、削减成本或重组他们的研究。而这些公司做出艰难抉择的原因大多与资本市场的低迷有关。“当投资者调整了对基因治疗公司的预期后，临床研究的不确定性让投资变得具有挑战性，针对这一领域的投资缩减也不难理解。”风险投资家、基因编辑生物技术Intellia Therapeutics的前CEO Nessan Bermingham认为。03“瘦身”，一块钱掰成两半花在众多Biotech的裁员公告中经常看到一种描述：“通过裁撤营销、行政等岗位缩减人力成本支出，缓解现金储备问题以维持现金流专注于研发主业。”那对于企业的研发人员而言，“饭碗”是足够安全的吗？并不尽然。对研发人员而言，临床项目失败是更残酷的裁员导火索。曾在2015年入选“Fierce 15”榜单的帕金森治疗药物头部研发公司Yumanity在今年2月通过裁员60%来求生。因为核心产品YTX-7739的1b期临床没有统计学意义，FDA叫停YTX-7739的多剂量给药临床实验，成为压垮昔日明星公司的稻草。有Yumanity被裁员的员工认为，监管受挫带来的财务影响是公司裁员的促成因素。肝脏和胃肠道疾病开创差异化疗法的生物技术公司Metacrine在关闭了一项针对脂肪肝疾病的临床前研究后，宣布裁撤了半数研发人员。在该公司的核心资产治疗非酒精性脂肪性肝炎药物MET642的一项IIa期临床研究宣告失败后，除了裁掉半数研发团队人员外，该公司的首席医疗官Hubert Chen、总法律顾问兼执行副总裁Catherine Lee也相继辞职。当然，也有目光长远者，在陷入财务困境前主动砍掉研发管线以更好地维持现金流并聚焦核心研发项目。海外biotech的裁员浪潮虽尚未波及至国内，但融资越来越难的现实让一些初创公司已经意识到了“钱要用在刀刃上”。对于研发导向型Biotech而言，研发费用支出是公司运行中最烧钱的所在，已经有药企开始对自身管线进行“瘦身”。就在不久前，已有国内上市药企宣布暂停部分在研管线以聚焦于新冠肺炎相关项目研发。面对有限的现金流，这是国内biotech中第一个宣布砍掉管线寻求瘦身的，但一定不是最后一个。在泰霖投资副总经理王禹看来，研发费用是所有Biotech公司的最大支出，合理控制研发费用的支出，合理控制产品管线的推进，结合自身团队的特点，主动谋求合作、转让、冻结、砍掉某些产品管线，短期可能会受到资本市场的抨击，但长期来看是有助于公司的平稳发展的。不论是因为研发失败导致的裁员，还是主动砍掉管线寻求瘦身，对于尚处在持续亏损之中的Biotech公司而言，当公司无法进一步获得资本支持时，资金压力让它们只能选择裁员与收缩管线，以此延长公司“存活”的时间。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码

基因疗法高管变更并购

100 项与 Omesdafexor 相关的药物交易

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