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新兴靶点崛起。 撰文丨蜉蝣 1月27日，勃林格殷格翰与先声药业宣布达成一项许可与合作协议，双方将共同开发先声药业的临床前阶段TL1A/IL23p19双特异性抗体SIM0709，用于炎症性肠病（IBD）的治疗。先声药业可获最高约10.58亿欧元的里程碑付款。 SIM0709是先声药业多抗技术平台开发的长效人源化双特异性抗体，可同时靶向肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）和白介素23（IL-23），阻断导致IBD发生发展的两条核心通路。SIM0709在体外原代细胞实验和体内动物实验中均表现出优异的药效协同效果。 全球有超过300万人受到炎症性肠病（IBD）的影响。该疾病可伴随患者终身并不断进展，常导致频繁住院、手术，并严重影响生活质量。现有医疗手段无法完全预防或逆转疾病及并发症，使得该领域存在巨大未满足的临床需求。 IBD领域正经历深刻变革。TL1A等新兴靶点崭露头角，口服小分子疗法取得里程碑突破，一个治疗选择更多元、更精准的时代已然到来。与此同时，中国也正逐渐融入全球创新浪潮，成为这场变革中不可或缺的关键力量。 IL-23上位，中国提速 炎症性肠病（IBD）是一类慢性进行性疾病，其特征是肠道严重炎症和粘膜破坏，伴随着持续的腹痛、腹泻、体重减轻等症状。主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两大类疾病。其临床表现复杂，常伴随腹泻、便血、腹痛及体重减轻等症状，且易引发肠外并发症及肠道纤维化、狭窄等结构性损伤，疾病负担显著。 两类炎症性肠病的炎症区域 图片来源：财通证券研报 据Evaluate Pharma数据，2022年全球IBD市场规模约为230亿美元，预计2028年将达到280亿美元。当前市场高度集中，由肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）如英夫利西单抗和阿达木单抗、白细胞介素抑制剂如乌司奴单抗以及整合素抑制剂维得利珠单抗等主导，四款药物合计占据全球75%的市场份额。然而，这一格局在2025年迎来松动。 2025年，IL-23抑制剂成为IBD领域主流力量。 2025年全球获批上市的IBD药物 数据来源：公开资料整理 礼来的米吉珠单抗在继2023年获批UC适应症后，2025年1月拿下CD适应症，成为首个能够帮助中重度活动性UC患者实现长达四年的持续、长期疗效的IL-23p19拮抗剂。同年10月27日，其每月一次、单次注射的皮下维持治疗方案获美国FDA批准，进一步提升了用药便利性。 强生的古塞奇尤单抗表现也极为亮眼，先后获得中国NMPA和欧盟EMA对CD及UC适应症的批准，成为中国首个全程可通过皮下方案实现诱导与维持治疗的IL-23p19抑制剂。其同时提供皮下注射与静脉输注的剂型选择，在临床上也形成差异化优势。 艾伯维的利生奇珠单抗于2025年3月10日获NMPA批准，用于治疗对传统或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性CD成年患者，成为全球首个获批用于此类患者的IL-23抑制剂。该药配备可居家使用的随身给药器，大幅提升了患者依从性。 与此同时，小分子药物的发展也让IBD治疗选择更趋多样化。 辉瑞的伊曲莫德作为S1P受体调节剂，自2023年10月在美国获批用于治疗UC以来，已在38个国家和地区获得批准，包括欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新加坡、瑞士和以色列等。2025年9月12日，伊曲莫德再获日本PMDA批准用于中重度UC，成功进军日本IBD市场。 艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼也在2025年10月获美国FDA批准用于中度至重度活动性UC和CD，进一步巩固了其在IBD领域的地位。其口服剂型带来显著便利性，且通过与仿制药企达成和解，其市场独占期预计将持续至2037年。 值得关注的是，中国市场在IBD创新疗法引入方面进展显著，古塞奇尤单抗与利生奇珠单抗均在2025年获得重要批准，既体现了该领域在中国的快速发展，也反映出庞大患者群体尚未满足的临床需求。 此外，剂型创新成为2025年的另一重要亮点，从米吉珠单抗的单针维持方案到古塞奇尤单抗的双方案选择，均围绕患者治疗体验进行优化，已成为企业竞争的重要发力点。 TL1A崛起，口服药突破 2025年，以TL1A为代表的新兴靶点展现了成为BIC的巨大潜力。TL1A通过与其受体DR3结合，不仅能放大炎症反应，还与IBD相关的肠道纤维化进程密切相关，这为同时实现抗炎和抗纤维化提供了独特机会。 其中，赛诺菲与梯瓦制药联合开发的Duvakitug(TEV-574)在IIb期RELIEVE UCCD研究中取得了亮眼数据，证实了该靶点的治疗价值。 研究数据显示：在接受Duvakitug治疗的UC患者中，高剂量组（900mg）有48%实现了临床缓解，显著优于安慰剂组的20%；在CD患者中，高剂量组达到内镜缓解的患者比例同样为48%，安慰剂组仅为13%。值得注意的是，该药物在对生物制剂应答不足的难治性患者群体中也观察到了显著疗效，这为临床治疗提供了新的选择。基于这些积极数据，赛诺菲已于去年9月底启动了Duvakitug的4项III期研究。 Duvakitug(TEV-574)在IIb期RELIEVE UCCD研究数据UC（左）、CD（右） 数据来源：Teva 2025 ECCO大会演示材料 全球范围内，TL1A赛道竞争已日趋激烈，默沙东、罗氏等企业的同类产品也已进入后期研发，但Duvakitug凭借其优秀的IIb期数据，在CD适应症上展现了突出的潜力。 IL-23/Th17炎症轴是IBD的核心致病通路，针对该通路的药物已成为中重度患者的基石疗法。2025年，以古塞奇尤单抗（Guselkumab）和米吉珠单抗（Mirikizumab）为代表的IL-23p19抑制剂，通过公布多项长期研究和新适应症数据，进一步确立了其“优势管线”的地位。 古塞奇尤单抗在QUASAR III期维持研究中显示：每4周一次200mg的皮下给药方案，能让50%的UC患者在44周时维持临床缓解，疗效持久。更值得关注的是，2025年7月发表于The Lancet期刊上的GALAXI-2/3两项大型III期研究数据显示：古塞奇尤单抗在48周的CD治疗中显示出优于传统药物乌司奴单抗（ustekinumab）的内镜疗效，实现了“头对头”比较的优效性，为其在CD市场的竞争力增加了重要砝码。 GALAXI-2 /3 合并数据中guselkumab与ustekinumab在主要次要终点的长期疗效 图片来源：The Lancet 米吉珠单抗作为首个获批用于UC的IL-23p19抑制剂，其长期疗效与安全性数据在2025年得到进一步夯实。去年12月1日，发表于Am J Gastroenterol期刊的一项为期两年的长期扩展研究（LUCENT-3）证实：患者可获得持续达4年的症状、内镜和组织学获益。同时，其在CD的VIVID-2研究中也显示，大多数患者在接受两年连续治疗后能维持临床缓解，为需要长期管理的IBD患者提供了可靠选择。 口服小分子治疗领域同样迎来里程碑事件。2025年7月22日，Abivax研发的全球首创口服miR-124增强剂Obefazimod(ABX464)，在两项大规模III期诱导试验（ABTECT-1和ABTECT-2）中取得双阳性结果。汇总分析显示，每日一次50mg剂量在主要终点临床缓解率上，经安慰剂校正后的改善达到16.4%，且所有关键次要终点均达成。该消息直接推动Abivax股价单日暴涨466%，反映出市场对这款颠覆性疗法的极高期待。该药物的维持期研究预计于2026年第二季度公布结果，届时将为其全球上市申请提供完整支持。 Obefazimod在ABTECT-1/2中取得双阳性结果 图片来源：Abivax官网 在捷报频传的同时，2025年部分采用新作用机制的后期项目遭遇失败，为领域的探索提供了重要反思。 AnaptysBio公司的PD-1激动型抗体Rosnilimab，旨在通过耗竭致病性T细胞来治疗UC，但其II期诱导研究未能达到主要终点，临床缓解率（18.9%）与安慰剂组（15.9%）无统计学差异，导致该适应症的开发被立即终止； 同样，艾伯维的IL-1α/β双重抑制剂Lutikizumab也终止了UC单药治疗的开发。 这些挫折提示，尽管IBD的免疫机制复杂，但并非所有免疫调节途径都同样适用于治疗干预。将其他自免疾病中有效的机制直接迁移到IBD，可能面临特殊挑战。 BD交易持续升温 2025年，IBD治疗领域BD持续活跃。据不完全统计，截至2025年12月，该领域已达成7笔重要交易，覆盖TL1A双抗、FXR激动剂、口服小分子、多抗等机制，累计交易总额突破200亿美元。 2025年2月25日，礼来收购Organovo的FXR项目，获得其核心资产FXR314，以拓展UC及MASH等肝脏疾病的管线； 2025年4月17日，赛诺菲与华深智药海外公司Earendil Labs达成18.45亿美元授权合作，引进两款AI驱动的TL1A双抗（HXN-1002与HXN-1003），用于IBD等自身免疫性疾病； 2025年7月9日，默沙东以约100亿美元收购Verona Pharma，明确强化其在心肺疾病与IBD领域的布局； 2025年7月30日，元启生物与Dr.Falk Pharma达成合作，共同开发用于中重度UC的AhR激动剂ATB102，Dr.Falk Pharma后续可获得大中华区外的全球权益； 2025年9月2日，罗氏旗下基因泰克与OMass Therapeutics达成超4亿美元授权协议，获得一款用于IBD的临床前口服小分子候选药物； 2025年10月28日，荃信生物将其针对IBD的靶向TSLP和IL-33的长效双抗QX031N授权给罗氏，交易凸显该靶点组合的全球领先性与临床稀缺价值。 2025年11月14日，Numab Therapeutics与科研制药就IBD治疗领域多抗NM81达成战略许可及联合开发协议，由科研制药提供研发资金直至临床概念验证。 纵观全年交易，我们发现TL1A靶点持续受到关注。继2023–2024年默沙东108亿美元收购Prometheus、罗氏71亿美元收购Telavant、赛诺菲15亿美元引进梯瓦的TL1A抗体后，2025年赛诺菲再度重金引进两款TL1A双抗。 这种“靶点集中、持续加码”的现象，一方面源于TL1A抗体药物如Duvakitug、Tulisokibart在II期临床中已显示出显著疗效，为MNC买家提供了明确的临床价值预期；另一方面，TL1A与α4β7、IL-23等靶点结合的双抗设计，旨在实现“1+1>2”的协同疗效，推动MNC不惜重金竞逐该赛道领先地位。 另外，双抗/多抗成为主流，除赛诺菲的TL1A双抗外，罗氏从中国公司荃信生物引进的QX031N，以及Numab与科研制药合作的NM81均为多抗。这类药物能同时阻断多个疾病相关通路，理论上具有更强疗效和更广患者覆盖潜力，代表了当前药物设计的重要方向。 与此同时，口服小分子药物也备受青睐。罗氏与OMass合作开发IBD口服小分子，以及强生旗下口服IL-23受体环肽抑制剂JNJ-2113公布的优异II期数据，均反映出患者对便捷给药方式的迫切需求。相较于注射类生物制剂，口服药物有望显著提升患者生活质量和用药依从性，市场潜力巨大。 值得注意的是，AI在IBD新药开发中开始发挥重要作用。赛诺菲引进的两款双抗由AI平台驱动设计，礼来收购的FXR项目亦得益于Organovo先进的3D人体组织模型技术。这些交易表明，MNC不仅意在获取资产，也在积极布局代表未来研发生产力的关键技术平台。 结语 2025年的IBD赛道，是突破与选择并存的一年。IL-23抑制剂确立了优势地位，TL1A等新靶点展现了巨大潜力。2026年1月勃林格殷格翰与先声药业的TL1A/IL23p19双抗交易，再次验证了TL1A靶点的巨大商业价值与中国创新药企业的全球竞争力。可以预见，未来IBD赛道将因创新力量持续绽放更多可能。 END 往期精彩内容 石药打出长效减重“核弹”，185亿美元交易潜藏哪些秘密？ 周霞萍将卸任诺和诺德中国总裁，刘燕正式上任武田中国总裁 豪掷185亿美金！阿斯利康扫货中国减肥药管线

前言PREFACE 2026年1月21日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来旗下GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽注射液（受理号：JXHL2500275）拟纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为代谢相关性脂肪性肝病（MASH）。这一进展不仅为替尔泊肽的适应症拓展再添关键一笔，也折射出全球MASH治疗领域药物研发的加速态势，为广大缺乏特效治疗方案的患者带来新希望。 突破性疗法背后的临床数据支撑 PART 01 1 突破性疗法申请核心信息 此次替尔泊肽的突破性疗法申请于2025年12月2日正式提交，CDE于2025年9月10日承办，公示期为2026年1月21日至1月28日。 该申请符合《药品注册管理办法》及《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等相关规定，其核心支撑源于一项关键II期临床研究的积极数据。作为一款已在代谢领域崭露头角的双受体激动剂，替尔泊肽此次跨界布局MASH治疗，凭借的是其在肝脏脂肪代谢、炎症调控等方面的多重药理作用。 2 II期SYNERGY-NASH研究关键结果 2024年6月，礼来在欧洲肝病研究学会年会（EASL）上公布了替尔泊肽治疗MASH的II期SYNERGY-NASH研究详细数据，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），数据说服力十足。该研究纳入190例经活检证实的MASH患者（含伴或不伴2型糖尿病人群），均存在2期或3期肝纤维化，核心终点聚焦肝脏组织学改善。 在主要终点方面，治疗52周后，替尔泊肽5mg、10mg、15mg剂量组分别有51.85%、62.8%和73.3%的患者实现“MASH完全缓解且纤维化未恶化”，而安慰剂组这一比例仅为13.2%，剂量依赖性疗效特征显著。 次要终点数据同样亮眼，59.1%（5mg组）、53.3%（10mg组）、54.2%（15mg组）的患者实现≥1阶段肝纤维化改善且MASH未恶化，安慰剂组为32.8%；此外，药物还同步带来体重下降、肝脏损伤血液标志物改善，以及肝脏脂肪、炎症和纤维化相关生物标志物的全面优化，所有剂量组均展现出具有临床意义的抗纤维化疗效。 全球MASH药物研发格局 PART 02 1 研发方向演进：从单通路到多机制调控 MASH的病理机制复杂，涉及代谢紊乱、炎症反应、纤维化进展等多个环节，早期研发多聚焦于单一代谢通路靶点，而当前已进入多机制协同调控的研发阶段，覆盖代谢调节、炎症抑制、纤维化改善等核心病理环节，形成了多元化的靶点布局矩阵。 2 已上市核心药物 THR-β激动剂：首款新药的市场验证2024年3月，Madrigal公司开发的Rezdiffra获美国FDA批准上市，成为全球首款MASH特效药。作为甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂，其通过增加线粒体生物合成增强肝细胞脂肪处理能力，从而减少肝脏脂肪堆积。凭借明确的疗效和市场需求，Rezdiffra上市仅五个完整季度，销售额便突破10亿美元，印证了MASH治疗领域的巨大市场潜力。 GLP-1受体激动剂：代谢领域跨界赋能2025年8月，诺和诺德的Wegovy（2.4mg司美格鲁肽）获FDA加速批准用于MASH治疗，成为首个获批该适应症的GLP-1受体激动剂。加速批准基于ESSENCE试验第一部分数据，显示司美格鲁肽可显著改善肝纤维化且不加重脂肪性肝炎，疗效优于安慰剂。此次礼来替尔泊肽拟纳入突破性疗法，标志着GLP-1类药物在MASH领域的竞争进一步升级。 3 潜力靶点布局：差异化机制填补细分需求 除已上市靶点外，多个潜力机制的药物研发正积极推进，聚焦不同患者群体的治疗需求。 FXR激动剂：通过调节胆汁酸代谢和改善胰岛素敏感性发挥作用，但副作用问题曾限制其发展（如奥贝胆酸终止MASH适应症开发），目前FXR314等后续药物仍处于临床试验阶段，致力于优化安全性。 DGAT2抑制剂：通过抑制二酰基甘油酰基转移酶2降低肝脏甘油三酯合成，直接改善肝脏脂肪变性。反义寡核苷酸药物ION224在IIb期研究中，高剂量组60%患者肝脏健康状况显著改善，且疗效与体重变化无关，为非肥胖型MASH患者提供了差异化治疗思路。 FGF21类似物：2025年成为行业关注焦点，多家跨国药企通过并购加速布局：葛兰素史克7月收购波士顿制药获得efimosferminalfa，罗氏9月收购89bio获得Pegozafermin，诺和诺德10月以52亿美元收购AkeroTherapeutics及其III期核心产品Efruxifermin（EFX）。此类药物主要针对中重度肝纤维化及肝硬化患者，精准匹配高危人群的迫切治疗需求。 MASH治疗行业展望 PART 03 1 “精准+协同”竞争新阶段 随着替尔泊肽等重磅药物入局，MASH治疗领域正从“无药可医”迈向“多药竞争”的新阶段。未来研发将呈现两大趋势：一是多机制联合治疗，通过不同靶点药物的协同作用，进一步提升疗效、覆盖更广泛患者群体；二是精准化治疗，基于患者代谢特征、肝纤维化程度等指标，实现个体化用药方案优化。 对于患者而言，突破性疗法的加速审评与多款药物的梯队上市，将彻底改变依赖生活方式干预的被动局面；对于行业而言，MASH作为继糖尿病、肥胖症后的又一重大代谢相关疾病赛道，其市场规模将随药物可及性提升持续扩大。礼来替尔泊肽的后续III期临床进展及上市表现，或将进一步重塑全球MASH治疗的竞争格局，推动行业进入更高效、更精准的治疗时代。