An Open-Label Study Evaluating the Safety and Pharmacokinetics of Ataluren in Children From ≥6 Months to <2 Years of Age With Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy

This study is designed to evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) in male children with nmDMD aged ≥6 months to <2 years treated daily for 24 weeks with orally administered ataluren 10, 10, and 20 milligrams/kilogram (mg/kg) (morning, mid-day, and evening dose, respectively).

开始日期2021-12-29

申办/合作机构

PTC Therapeutics, Inc.

CTR20211795

/ Completed临床3期

一项 ATALUREN (PTC124) 在无义突变型杜兴氏肌营养不良患者中的长期安全性、疗效和耐受性的开放性研究

本研究的目标在于评估长期 Ataluren 10 mg/kg 、10 mg/kg 和 20 mg/kg 给药在完成 III 期研究 (PTC124-GD-041-DMD )后希望继续接受治疗的 nmDMD 受试者中的安全性、疗效和耐受性。将根据所有不良事件 (AE)、实验室检查异常、生命体征、心电图 (ECG)、超声心动图和体格检查结果的类型、频率、严重程度、时间以及与 Ataluren 的关系来描述 Ataluren 的安全性特征。Ataluren 的疗效将根据上肢功能 (PUL)、DMD 上肢患者报告结局指标 (PROM)、肺量测定、行走能力丧失 (LoA)和 6 分钟步行试验 (6MWT)较基线的变化来评估。

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

ROVI Pharma Industrial Services SA

[+2]

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2026-10-01·LIFE SCIENCES

Patient-derived cornea organoids as drug repurposing models for aniridia-associated keratopathy

Article

作者: Koc, Ali Can ; Karakülah, Gökhan ; Kocak, Gamze ; Kahveci, Burak ; Mardinoglu, Adil ; Güven, Sinan ; Utine, Canan Aslı

AIMS:

This study aims to investigate the efficacy of drug repurposing using a corneal organoid model developed from patient-derived iPSCs and to elucidate the pathophysiology of Aniridia-Associated Keratopathy (AAK).

MATERIALS AND METHODS:

A 90-day stepwise differentiation protocol was used to generate corneal organoids from iPSC cell lines developed from aniridia patients and healthy control. The corneal organoids produced were characterized using histology, immunofluorescence, qPCR, western blot, and transcriptomics. Two known agents, Duloxetine and Ataluren, were tested for corneal organoids for the restoring PAX6 protein expression.

KEY FINDINGS:

Histological analyses showed that the corneal organoids had a similar architecture to the native corneal tissue. Corneal epithelial, stromal, and endothelial cell biomarker staining showed positive expressions. AAK corneal organoids exhibited features that indicate the AAK disease phenotype, such as thickening of the epithelial cell layers and decrease in expressions of PAX6, ΔNP63, and keratocan genes. An increase in PAX6 protein was observed in organoids produced from AAK1 after duloxetine treatment and in organoids produced from AAK2 following ataluren treatment. AAK3 did not respond to either agent, indicating that there was no mutation-specific drug activity. Transcriptomic analyses showed clear corneal differentiation and absence of retina or lens profile in organoids.

SIGNIFICANCE:

This study presents patient-specific organoid models for AAK using iPSCs and offers insight into mutation effects and PAX6 restoration following drug repurposing. The findings form the basis of personalized treatments for congenital aniridia.

2026-06-01·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE

Identification of novel small molecule compounds with readthrough activity in Nagashima-type palmoplantar keratosis

Article

作者: Ohguchi, Yuka ; Miyauchi, Toshinari ; Suzuki, Shotaro ; Sugiyama, Takato ; Takeda, Masae ; Nomura, Toshifumi ; Ujiie, Hideyuki ; Peh, Jin Teng ; Nobuta, Risa

BACKGROUND:

Nagashima-type palmoplantar keratosis (NPPK), the most common form of hereditary palmoplantar keratodermas in East Asian populations, is caused by biallelic loss-of-function mutations in SERPINB7 such as p.Arg266Ter (c.796 C>T). This mutation introduces a premature termination codon (PTC). Given the minimal efficacy of current drugs in improving NPPK skin phenotypes, we applied readthrough therapy to enable the production of functional proteins by allowing ribosomes to read through premature stop codons.

OBJECTIVE:

To discover small molecule compounds with readthrough potency.

METHODS:

Using high-throughput screening, we initially screened nearly 20,000 small molecule compounds. Using Western blot, we assessed the readthrough effectiveness of shortlisted compounds on the mutant SERPINB7 vector. We identified a promising compound and acquired structurally related compounds, comparing then their potency with that of gentamicin and ataluren. In addition, we evaluated the readthrough capability of the identified compounds on other 11 premature termination codons with different + 4 nucleotides.

RESULTS:

The identified hit compounds demonstrated superior readthrough efficacy than gentamicin and ataluren. Notably, our compounds were effective in enabling readthrough, particularly on UGAA and UAAG premature stop codons.

CONCLUSION:

Our research identified new compounds that effectively promote the readthrough of premature stop codons. In vitro, these compounds showed higher readthrough potency than drugs such as gentamicin or ataluren. These results suggest that these compounds could be promising therapeutic agents for genetic diseases caused by nonsense mutations.

2026-06-01·EPILEPSIA

Mutation type‐specific transcriptomic signatures and readthrough therapy rescue in SMC1A ‐related developmental and epileptic encephalopathy

Article

作者: Antonio Musio ; Iñigo Marcos-Alcalde ; Francesca Sardina ; Ian D. Krantz ; Maddalena Di Nardo ; Cinzia Rinaldo ; Paulino Gómez-Puertas ; Maria M. Pallotta

Abstract:

Objective:

This study was undertaken to investigate the molecular consequences of pathogenic variants in the SMC1A gene—particularly those associated with developmental and epileptic encephalopathy (DEE85)—and to evaluate the therapeutic potential of ataluren in restoring SMC1A function and mitigating disease‐related transcriptomic and genomic alterations.

Methods:

The study analyzed transcriptomic profiles from cell lines derived from individuals with DEE85 and Cornelia de Lange syndrome (CdLS), comparing the effects of different SMC1A variants. Particular focus was placed on nonsense variants and their impact on gene expression. Functional assays were conducted to assess the ability of ataluren to restore SMC1A protein expression, correct transcriptional defects, and reduce genomic instability.

Results:

Transcriptomic alterations were strongly dependent on variant type, with nonsense variants causing the most profound gene expression changes. DEE85 and CdLS cell lines exhibited distinct transcriptional signatures. Treatment with ataluren led to successful restoration of SMC1A protein levels, partial correction of gene expression abnormalities, and a reduction in genomic instability in cells harboring nonsense variants.

Significance:

These findings demonstrate that SMC1A ‐related epileptic encephalopathies are driven by variant‐specific molecular mechanisms and highlight the therapeutic promise of ataluren for DEE85. The study supports further development of precision medicine strategies targeting nonsense variants in SMC1A , with potential implications for improving diagnosis, treatment, and quality of life in affected individuals.

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项与爱塔乐伦相关的新闻（医药）

2026-09-14

·数智猎药人

2026年第37周值得关注的新药专利活性分子

周专利情报｜新药研发机会雷达深挖全球公开专利信号，聚焦 Fast Follow 高效跟进开发，精准筛选可落地靶点、新颖分子骨架与优化研发路线；同时全域捕捉源头创新苗头、拆解竞品专利布局、研判 FTO 知识产权风险、挖掘 BD 合作资产，一站式覆盖新药跟进研发、源头创新与产业决策全场景。各组结构与数据见下文。 Patent Highlight 01｜STAT6 Kymera Therapeutics美国 US生物科技公司体外药理 STAT6降解 DC₅₀ A (<1 nM) A549 HiBiT，24小时 STAT6降解 Dmax AA (>90%) A549 HiBiT，24小时观察 Kymera已把KT-621推进到哮喘与特应性皮炎两项IIb期研究，STAT6降解的临床落点已经清晰：以长期口服方案控制2型炎症。I-285为这一方向补充了新的化学跟踪线索。后续竞争将集中在口服剂量、皮肤和肺组织药效以及长期给药窗口，公司后续披露也将进一步明确I-285与KT-621的资产映射。[1] 体外药理 DC50分级 A (<1 nM) Dmax分级 A (>90%) 观察 Kymera同周公开的第二件STAT6申请，又提供了一个结构起点。I-1与8071系列共同拓宽了骨架和连接方式选择，也便于外部团队比较哪些设计更有利于口服暴露、组织分布和持续降解。两件申请更像一个候选物池，而不是简单的活性分档排名。[1] Patent Highlight 02｜STAT6 百时美施贵宝（BMS）美国 US跨国药企体外药理 pSTAT6抑制 IC₅₀ 0.001 μM THP-1；IL-4诱导Y641磷酸化，TR-FRET 观察 BMS为STAT6增加了一条功能抑制路线，与本期多家公司的降解剂形成鲜明对照。研发选择由此从“换骨架”扩展到作用机制、持续时间和可逆性。当前数据来自IL-4诱导的pSTAT6功能实验，后续若能补齐细胞选择性、组织药效和口服暴露，将形成区别于KT-621路线的产品定位。[1] Patent Highlight 03｜GIPR 藤屿医药美国 US生物科技公司体外药理人GIPR拮抗 IC₅₀ +++++ (≤ 10 nM) 几何均值；专利分级人GCGR拮抗 IC₅₀ + (> 10,000 nM) 几何均值；专利分级观察 Terns在2024年报中已提出，将TERN-800系列GIPR调节剂与TERN-601等口服GLP-1药物组合。这件拮抗剂申请与公司的全口服减重方向形成呼应。两个小分子分别调剂量，为疗效和耐受性优化留下更大空间；吸收、作用时长和联用窗口将决定组合价值，公司后续披露可进一步明确具体资产代号。[2] Patent Highlight 04｜PAH Agios制药美国 US生物科技公司体外药理PK/PD PAH通量 AC₅₀ 0.088 μM SPR结合 Kd 1.272 μM 大鼠口服生物利用度 87.7 % 口服10 mg/kg；静脉3 mg/kg hERG IC₅₀ >100 μM 观察 Agios从代谢酶调节延伸到PAH稳定剂，已有AG-181进入人体研究的公开路线。这件Example D把PAH通量、结合、口服药代和hERG放在同一个实例上，适合研究“保留酶功能”的小分子方案。对苯丙酮尿症，最终要落到患者基因型、持续降苯丙氨酸能力与日常给药负担，而不只是体外活性。[3] 观察这件PAH申请与同周另外四件文献共同勾勒出Agios的化学覆盖。Example 67补充了可比较的骨架和权利要求空间，适合用于寻找功能保留与结构变化之间的联系。五件申请合起来体现的是候选物池与专利纵深，后续可继续比较各系列的突变覆盖、成药性和保护边界。[3] 观察 PAH稳定剂的核心竞争，是在不同患者突变背景下恢复足够的残余酶功能。Example 32为Agios的临床方向补充了另一套化学线索，值得重点观察其突变覆盖、持续作用和长期用药性质；公司后续披露将进一步明确该系列与AG-181的对应关系。[3] 观察 Example 1为Agios的PAH稳定剂组合增加了另一条化学路线，可降低先导优化对单一骨架的依赖。它的商业价值将取决于突变覆盖、持续降苯丙氨酸能力和长期口服性质；Agios现有临床计划则提供了清晰的开发参照。[3] 观察 Example 2进一步扩展了Agios在PAH稳定剂上的结构选择。五件申请同期出现，显示公司正在围绕同一生物学方向建立多系列专利纵深。对Fast Follow与BD评估而言，保护范围、可修饰位置和功能数据的横向比较，将直接影响可进入空间与差异化路线判断。[3] Patent Highlight 05｜PRMT5 IDEAYA Biosciences美国 US生物科技公司体外药理 PRMT5 IC₅₀ A (<=0.1 μM) MTA浓度100 nM HCT116野生型 EC₅₀ I (>20 μM) 5天 HCT116 MTAP缺失 EC₅₀ A (<=0.1 μM) 5天观察 IDEAYA围绕MTAP缺失肿瘤布局PRMT5、MAT2A及联合治疗，IDE892也已进入单药扩展。该申请用MTAP缺失与野生型细胞形成清晰对照，贴近按肿瘤代谢缺陷选择患者的产品思路。后续竞争重点是选择性窗口和联合给药空间，公司后续披露也将进一步明确图示异构体与IDE892的资产映射。[4] Patent Highlight 06｜STING 罗氏（Roche）瑞士 CH跨国药企体外药理 STING FRET IC₅₀ <0.2 nM 观察罗氏选择抑制STING，产品逻辑与肿瘤免疫中的STING激动剂截然不同。极低的FRET读数说明结合效力已进入高水平区间，下一阶段更值得看细胞内功能、人STING变体覆盖和目标组织暴露。若定位慢性炎症，异常信号控制与正常免疫防御之间的窗口将决定产品上限。 Patent Highlight 07｜SMARCA2 和誉医药（Abbisko）中国 CN生物科技公司体外药理 SMARCA2降解 DC₅₀ 0.21 nM HeLa HiBiT，24小时 SMARCA4降解 DC₅₀ >10000 nM HeLa HiBiT，24小时观察和誉此前已公开SMARCA2 PROTAC研究，这件申请可放在其既有肿瘤发现路线中跟踪。SMARCA4缺陷为选择性移除SMARCA2提供了明确的合成致死基础，同时保留SMARCA4也是拉开治疗窗的关键。当前选择性结果具备项目价值，患者分层和体内肿瘤药效将决定其后续竞争力。[5] Patent Highlight 08｜TOP1 药明合联中国 CN生物偶联药服务企业体外药理PK/PD NCI-N87细胞毒性 IC₅₀ 0.25 nM 完整ADC 小鼠第5天存活率 100 % 单次静脉350 mg/kg；急性观察结构展示按交付包保留；细胞毒性与动物结果属于Trastuzumab–PL1整体，不能转写成游离载荷活性。观察药明合联兼具偶联药研发与生产能力，连接子—载荷技术有机会在多个抗体项目中复用。本件以曲妥珠单抗验证PL1，已展示完整ADC层面的细胞与动物结果。其合作价值将主要取决于跨抗体稳定性、释放效率、可制造性及放大生产表现。[6] Patent Highlight 09｜STAT6 海思科中国 CN药企体外药理PK/PD STAT6降解 DC₅₀ <10 nM A549，24小时，MSD 猴 AUC₀–t 390 h·ng/mL 静脉0.1 mg/kg 猴半衰期 10.2 h 静脉0.1 mg/kg 猴清除率 3.98 mL/min/kg 静脉0.1 mg/kg 观察 STAT6降解已有KT-621临床开发作参照，海思科进入这一方向面对的是口服慢病药的产品竞争。Compound 16的猴静脉药代为清除和持续暴露提供了早期依据。下一步若补齐口服吸收、皮肤或肺组织降解和停药恢复数据，将更接近临床候选物的产品画像。[1] Patent Highlight 10｜PKMYT1 阿斯利康（AstraZeneca）瑞典 SE跨国药企体外药理 PKMYT1 NanoBRET IC₅₀ 0.004 μM 细胞靶点结合 pCDK1（Thr14）IC₅₀ 0.011 μM 下游磷酸化观察 PKMYT1临床探索已围绕CCNE1、FBXW7等分子特征展开，Repare也在研究与ATR抑制剂联用。阿斯利康本件把细胞靶点结合与CDK1磷酸化连接起来，提供了清晰的化学筛选起点。患者选择、联合耐受性和暴露覆盖将决定其相对lunresertib等先行项目的竞争位置。[7] Patent Highlight 11｜TYK2 JH2 诺诚健华中国 CN生物科技公司体外药理PK/PD TYK2 JH2 IC₅₀ 5.1 nM 小鼠EAE评分下降 82 % 口服3 mg/kg，每日两次；研究终点大鼠脑脊液 Kpuu 60.9 % 口服20 mg/kg 观察诺诚健华已有ICP-488的外周自身免疫开发经验，本件的脑脊液暴露和EAE研究则把视角移向神经炎症。与同周另一件TYK2申请对照，可以看到外周和中枢两种组织分布方向。Compound 15若能进一步建立脑内暴露、靶点调节和疾病改善之间的联系，将形成更清晰的中枢产品定位。[8] Patent Highlight 12｜Lp(a) 成都闻泰中国 CN生物科技公司观察闻泰的两件申请为口服Lp(a)组装抑制提供了不同结构线索。相较核酸药，小分子保留了给药便利和剂量调整空间；pelacarsen III期结局试验未达到主要终点后，行业评价标准也从“降多少”转向“能否改善心血管结局”。本件Compound 1提供独立的化学起点，可与4515系列并行比较。[9][10] 体外药理PK/PD Lp(a)组装 EC₅₀ 0.17 nM Compound 23 小鼠Lp(a)变化 -59.12 % 口服10 mg/kg，每日两次食蟹猴Lp(a)变化 -49.02 % 口服10 mg/kg，每日一次，5天观察 9月4日，诺华披露pelacarsen虽降低Lp(a)，却未达到III期心血管结局主要终点。对闻泰这样的口服小分子项目，立项依据因此需要重新掂量：muvalaplin已提供人体降Lp(a)参照，预防心血管事件的获益仍待证明。本件动物结果有助于筛选口服化学系列；患者选择、治疗时机和结局研究，将决定其更长远的开发价值。[9][10] Patent Highlight 13｜SIK2 Nimbus Salacia美国 US生物科技公司体外药理 SIK2 Assay A A (<10 nM) 专利分级观察 Nimbus公开的SIK2研究同时关注抗炎与组织修复，为该路线提供了比单一细胞因子抑制更完整的产品假设。I-11为公司化学布局增加了一条可跟踪线索。亚型选择性、组织效应和长期用药窗口，是判断该系列能否转化为差异化药物的三个核心维度。[11] Patent Highlight 14｜TDP2 百时美施贵宝（BMS）美国 US跨国药企观察 TDP2参与修复TOP2造成的DNA损伤，为BMS探索抗肿瘤增敏提供了机制依据；但人类TDP2失功能与神经异常的研究也提示，正常组织并非旁观者。BMT-937370的价值应放在联合治疗窗口中判断：能否在肿瘤中增强损伤，同时控制正常组织暴露。这里的开发难点更接近给药选择性，而非单纯提高降解深度。[12] Patent Highlight 15｜β-内酰胺酶新兴际华医药中国 CN药企体外药理 KPC-2 IC₅₀ 24.72 nM NDM-1 IC₅₀ 4.85 nM AmpC-PA IC₅₀ 10.89 nM OXA-48 IC₅₀ 224.10 nM 观察这类抑制剂通常要与具体抗生素组成产品，临床价值来自覆盖哪些耐药菌，而不是抑制多少种纯化酶。本件兼测丝氨酸酶和金属酶，为广谱组合研究提供线索。后续应把搭配药、临床分离菌株、耐药产生频率与可达暴露一起评估；其中任一项薄弱，都会限制复方的实际用途。 Patent Highlight 16｜TYK2 诺诚健华中国 CN生物科技公司体外药理 TYK2 JH2 IC₅₀ 3.0 nM IL-12／IFNγ IC₅₀ 0.3 nM NK-92MI细胞 IL-12／pSTAT4 IC₅₀ 1.8 nM 人PBMC GM-CSF／pSTAT5 IC₅₀ >10000 nM 人PBMC 观察诺诚健华这件TYK2申请更偏向外周抗炎与细胞选择性：人PBMC功能和GM-CSF通路对照，为评估目标作用与广泛JAK影响提供了依据。公司已有ICP-488临床开发经验，本件与另一件带脑脊液研究的申请共同展示了外周和中枢两种组织分布方向。[8] Patent Highlight 17｜AR／GSPT1 深圳湾实验室中国 CN科研机构体外药理 LNCaP增殖 IC₅₀ A (<0.1) μM VCaP增殖 IC₅₀ B (0.1至<0.5) μM 22Rv1增殖 IC₅₀ D (>1) μM AR-FL／AR-V7／GSPT1降解 A (>80% each) 分别测定观察耐药前列腺癌中的AR变体使单一结合方式面临覆盖挑战。本件采用ARB–L–E3LB框架，并同时涉及AR与GSPT1降解，打开了多机制组合空间。对后续研发，AR结合模块、E3配体和连接子的贡献需要分别量化，最终价值取决于降解选择性、耐药覆盖和安全窗口。 Patent Highlight 18｜c-MYC 肯塔基大学美国 US学术机构体外药理PK/PD MYC-on IC₅₀ 20 μM MYC-off IC₅₀ >100 μM 小鼠移植瘤与肿瘤PD 10 mg/kg 给药剂量；观察MYC、Ki-67和凋亡相关标志物观察 MYC已有OMO-103人体I期作为直接干预参照，但微型蛋白与MY05代表的小分子路线面临不同的成药性问题。肯塔基大学本件给出了MYC依赖性对照和肿瘤内作用线索，适合作为后续化学优化起点。若小分子能同时保持机制选择性和给药便利性，将形成区别于蛋白药的产品空间。[13] Patent Highlight 19｜溶酶体BK通道哥伦比亚大学／伦斯勒理工学院美国 US学术机构体外药理PK/PD FLIPR EC₅₀ 3.4 ± 2.1 μM Lamp2缺失小鼠研究 25 mg/kg 饲料给药6个月；该观察期未见全身不良事件兔泪液钾PD 1% suspension 滴眼悬液浓度观察哥伦比亚大学已将这类溶酶体BK激动技术面向干性AMD、剥脱性青光眼等方向推介，思路是改善细胞器降解功能，而非只抑制炎症。GLA-1-1的眼部研究与这一转化方向相接。局部给药有机会把作用集中在眼组织，但眼科与全身用药仍是两套产品：前者看眼部暴露和长期视网膜安全，后者还需处理广泛BK通道作用。[14] Patent Highlight 20｜cPLA2 南加州大学（USC）美国 US学术机构体外药理PK/PD 花生四烯酸释放 IC₅₀ 0.88 nM cPLA2介导的功能实验脑／血浆总浓度比 >40 % 小鼠皮下3 mg/kg 脑游离比例 3.28 % 血浆游离比例 0.39 % 观察 BRI-50460已有2026年原始论文支撑：团队从大规模虚拟筛选出发，经两轮优化推进cPLA2抑制，目标是干预神经炎症中的脂质信号。本件因此具备清晰的发现路径和可延伸的化学基础。后续合作重点可放在脑内游离暴露、靶点占有和疾病相关功能验证。[15] Patent Highlight 21｜NLRP3 薛定谔（Schrödinger）美国 US药物发现企业体外药理 THP-1 IL-1β IC₅₀ 0.001 μM THP-1 TNF-α IC₅₀ >10 μM 观察薛定谔已将NLRP3管线区分为神经退行性疾病方向的SGR-6016，以及外周炎症和心血管代谢方向的SDGR-3907，组织分布成为明确的产品分工。本件保留TNF-α对照，为判断炎症小体功能选择性提供了信息。该骨架更适合入脑还是外周限制，将是后续项目映射的关键。[16] 观察薛定谔的NLRP3布局已覆盖中枢与外周两条产品路线，对化学性质提出不同要求。本件与8106并列，展示了公司保留的另一套骨架选择；Example 7可用于结构层面的横向比较。两件申请共同提供了按组织暴露需求拆分化学系列的研发线索。[16] Patent Highlight 22｜JAK 齐鲁制药／齐鲁动物保健中国 CN药企体外药理 JAK1 IC₅₀ 0.78 nM JAK2 IC₅₀ 2.665 nM 观察齐鲁制药与齐鲁动物保健共同申请，为这组JAK1/JAK2抑制剂带来了人用和动物健康两类潜在场景。本件的双靶点特征使疾病、物种和治疗时长成为产品定义的重要变量。后续优化重点将落在通路覆盖、选择性窗口和长期给药安全性。 Patent Highlight 23｜无义突变读穿 Urania Therapeutics法国 FR生物科技公司 PK/PD 小鼠皮下半衰期 7.8 ± 1.1 h 小鼠静脉半衰期 4.2 ± 0.7 h 观察 Urania以人核糖体结构为基础寻找读穿分子，希望恢复无义突变造成缺失的完整蛋白，具备跨基因探索的可能。ataluren在欧盟因疗效未获确认而未获续批，提醒后来者把蛋白恢复与患者功能改善接起来。URN-0000829的药代为后续验证提供基础；不同终止密码子和序列环境，需要分别找到真正受益的人群。[17][18] Patent Highlight 24｜Tau聚集 AC Immune瑞士 CH生物科技公司体外药理 ThT荧光抑制 +++ 专利分级 ePHF播种抑制 +++ 专利分级观察 AC Immune与礼来在2026年修订Tau小分子合作协议，显示该方向仍有持续产业投入。本件同时研究Tau聚集与播种，可放在阻断病理传播的产品逻辑中理解。Example 151提供了具体化学线索，脑暴露、病理负荷变化和患者分层将决定其转化价值。[19] Patent Highlight 25｜EfrRotomycin 兴和／北里研究所日本 JP药企与研究机构体外药理PK/PD 艰难梭菌 MIC ≤0.125 μg/mL 4株大鼠静脉 AUC₀–₂₄h 3.605 ± 0.381 μg·h/mL 1 mg/kg 大鼠口服 AUC₀–₂₄h 0.150 ± 0.05 μg·h/mL 3 mg/kg 口服生物利用度 1.39 ± 0.46 % 大鼠观察艰难梭菌感染更看重肠腔局部作用和复发控制，较低系统暴露反而可能成为产品设计的一部分。兴和与北里研究所这件申请提供了局部抗感染化学线索。后续价值取决于复发率、菌群影响、肠腔有效浓度和制剂表现能否同时成立。 Patent Highlight 26｜APJ 普罗思特（南京）中国 CN生物科技公司观察 APJ小分子的开发并不局限于减重。Structure与薛定谔合作发现的ANPA-0073已沿肺动脉高压和肺纤维化方向探索，为该受体提供了心肺产品参照。普罗思特本件补充了另一组骨架，信号偏向、作用时长和血流动力学效应将影响其疾病定位；206A/206B的具体结构映射仍待后续资料补充。[16] 体外药理PK/PD APJ cAMP EC₅₀ B+ (1-20) nM 专利分级小鼠静脉半衰期 1.9 h DIO小鼠研究 12.5/25/50 mg/kg 口服，每日两次，29天；摄食与体重呈剂量依赖下降 206A／206B图示的具体对应关系在源包中未区分；本组下列药理结果对应Compound 106。观察与APJ既有的心肺疾病方向相比，普罗思特本件的肥胖小鼠研究把用途延伸到代谢。Compound 106同时影响摄食和体重，提示其减重机制需要结合体成分和能量代谢继续判断。若进入代谢组合开发，保肌、运动能力和心血管耐受性将共同决定产品价值。[16] Patent Highlight 27｜GLP-1R 霁山生物中国 CN生物科技公司观察 orforglipron已于2026年4月获FDA批准，口服小分子GLP-1R路线有了上市产品参照。霁山这件专利的价值落在可继续优化的骨架和可进入的化学空间。与4746并列比较，有助于评估合成复杂度、可修饰位置、口服性质和专利边界之间的取舍。[20] 体外药理 GLP-1R EC₅₀ 0.29 nM Example 9 观察在orforglipron上市之后，新进入的小分子GLP-1R项目要面对具体产品的比较。霁山Example 9的细胞活性支持继续优化，但临床剂量还受吸收、清除和持续受体作用影响。若把这一骨架作为跟进起点，应尽早将口服剂量、制剂与合成成本纳入筛选，避免到了后期才发现活性优势换不来用药优势。[20] Patent Highlight 28｜ITK Georgiamune美国 US生物科技公司体外药理PK/PD Jurkat NFAT EC₅₀ <10 nM 人T细胞活化 EC₅₀ <10 nM CT26小鼠肿瘤研究抑制肿瘤生长口服20 mg/kg，每日一次观察 Georgiamune把ITK功能实验与肿瘤模型放在同一申请中，显示其产品思路更接近T细胞状态调节和肿瘤免疫，而非传统皮炎项目。人T细胞功能、肿瘤微环境和联合治疗条件，是这条路线形成差异化的关键。 Patent Highlight 29｜HbS 弗吉尼亚联邦大学／Illexcor美国 US学术机构与生物科技公司体外药理 HbS聚合延迟 >1000 s；>3倍红细胞分配比例 >=95 % 观察 HbS聚合是清晰的干预环节，但Oxbryta退出市场已经把行业标准从实验室读数提高到长期临床获益与安全性。Compound 31的红细胞分配贴近靶点所在位置。携氧能力、红细胞寿命、血管阻塞事件和持续暴露，需要共同进入候选物选择。[21] Patent Highlight 30｜FabI 伊利诺伊大学美国 US学术机构体外药理PK/PD 大肠杆菌 MIC 0.5 µg/mL BW25113 小鼠口服 AUC 56.44 h·µg/mL 50 mg/kg 小鼠口服半衰期 4.46 h 50 mg/kg 观察伊利诺伊团队此前的fabimycin研究，已把FabI抑制从抗葡萄球菌推进到革兰阴性菌，关键工作是解决药物进入细菌的问题。本件氟化系列沿这一发现路线继续做药化优化，LMR-6-213兼有整菌与口服暴露读数。合作价值更接近一套可延伸的抗菌化学方法；能否扩大临床菌株覆盖、控制耐药并取得有效暴露，比氟取代本身更重要。[22] Patent Highlight 31｜LolCDE 伊利诺伊大学美国 US学术机构体外药理PK/PD 大肠杆菌 MIC 0.125 µg/mL BW25113；L-8 小鼠口服 MTD >200 mg/kg 肺炎模型菌负荷显著降低小鼠10 mg/kg，每日两次观察 Flightpath把LolCDE项目区分为肠道限制型FP385与系统性FP380，说明同一抗菌机制可以服务不同产品方向。本件lolevexin提供了另一条可跟踪路线。目标病原菌、给药部位、制剂和有效暴露的组合，将决定它更适合局部还是系统性抗感染开发。[23] Patent Highlight 32｜麦角固醇 Elion Therapeutics美国 US生物科技公司体外药理PK/PD 烟曲霉 MIC₅₀ 0.5 mg/L 157株临床分离株；17醋酸盐／DSG-PEG2000 人体终末半衰期 88.10 ± 21.369 h 静脉2.0 mg/kg，n=6 人体 AUC₀–₁₆₈ 568900 (CV 20.2%) ng·h/mL 静脉2.0 mg/kg，n=6 本件保护内容涉及制剂；图为化合物17母体，人体结果来自专利所述给药制剂。观察 Elion已在2026年4月宣布turletricin进入侵袭性霉菌感染II期研究，本件制剂专利对应的是给药形态和暴露维持的产品升级。长半衰期有望降低给药频次，同时也要求更精细的蓄积和剂量管理。不同配方的稳定性、暴露曲线和临床便利性将决定专利价值。[24] Patent Highlight 33｜CDH17 维立志博中国 CN生物科技公司 PK/PD SNU-16移植瘤 TGI 105.2 % ADC13；静脉1.3 mg/kg单次，第42天小鼠总抗体半衰期 218.94 h 静脉5 mg/kg 食蟹猴偶联抗体半衰期 49.6 h 静脉10 mg/kg 药效对应完整ADC13；连接子–载荷95为组分展示。不同物种与分析物的半衰期不作直接比较。观察维立志博已公开TOPiKinectics载荷与ImBiTDC平台，本件CDH17 ADC体现了公司抗体和偶联技术的协同布局。消化系统肿瘤给出了明确疾病方向，完整ADC体内研究则同时检验抗体、连接子和载荷。对合作开发，抗体选择、偶联工艺和平台复用能力最值得关注。[25] Patent Highlight 34｜MEK1／2 Recursion美国 US生物科技公司体外药理PK/PD MEK1 IC₅₀ 2.4 nM ATP 10 μM 人体pERK抑制 33–53 % 口服4 mg，每日一次，第14天，n=2 pERK抑制相关血浆 EC₅₀ 44.5 ng/mL HT-29移植瘤研究本件为用途相关专利，Compound A对应TAK-733／REC-4881；人体pERK是药效学指标，不等于息肉减少。观察 Recursion将已有MEK抑制剂用于FAP，重点是疾病用途和给药方案再开发。官方管线已将REC-4881列入FAP临床研究。对慢性预防性治疗，息肉负担、手术需求和长期耐受性是核心产品指标，人体pERK下降则提供了直接的药效学支持。[26] Patent Highlight 35｜5-HT1B 大冢美国制药（Otsuka）美国 US跨国药企体外药理PK/PD 人5-HT1B cAMP EC₅₀ 26.31 nM Compound 13 Emax 101.32 % 10 μM 小鼠行为学给药范围 0.3–10 mg/kg 皮下给药观察大冢长期深耕中枢神经药物，这件5-HT1B申请值得沿功能药理、脑暴露和行为效应持续跟踪。不同5-HT亚型、镇静和活动能力都会影响行为学结果。后续若能锁定与受体作用一致的症状场景，并建立有效脑暴露与安全窗口的联系，便有机会形成清晰的产品定位。 Patent Highlight 36｜NLRP3 复旦大学中国 CN学术机构体外药理PK/PD IL-1β释放 IC₅₀ 9.8 nM THP-1细胞体系 DSS结肠炎研究 1 / 5 mg/kg 小鼠口服，10天；专利报告定性改善观察复旦这条NLRP3路线已有口服结肠炎模型，立项背景比泛指“抗炎”更具体。对炎症性肠病开发，局部肠道作用和全身免疫影响需要权衡；与本期其他NLRP3系列比较时，组织暴露和疾病模型比跨实验IC₅₀名次更能决定跟进价值。当前仍属于临床前研究。资料来源 [1] Kymera：KT-621哮喘与特应性皮炎开发进展（2026-04-13） [2] Terns 2024年报：TERN-800与口服GLP-1的组合研发方向 [3] Agios：2026年PAH稳定剂AG-181开发计划 [4] IDEAYA：IDE892单药扩展及联合开发（2026-07-27） [5] 和誉：SMARCA2 PROTAC与CDK4/2临床前研究披露（港交所，2025-10-27） [6] 药明合联：生物偶联药研发与生产技术平台 [7] Repare：PKMYT1抑制剂lunresertib的MYTHIC一期初步结果（2023） [8] 诺诚健华：ICP-488皮肤型红斑狼疮II期首例给药（2026-05-19） [9] 礼来：muvalaplin II期Lp(a)结果（2024-11-18） [10] 诺华：Lp(a)HORIZON III期未达到心血管结局主要终点（2026-09-04） [11] Nimbus：选择性SIK2抑制剂的抗炎与组织修复研究（2026-04-16） [12] TDP2缺失、TOP2损伤与神经功能的原始研究（Nature Genetics，2014） [13] 直接MYC抑制剂OMO-103的人体I期研究（Nature Medicine，2024） [14] 哥伦比亚大学：溶酶体BK通道技术及眼病转化方向 [15] BRI-50460的虚拟筛选与临床前药理研究（npj Drug Discovery，2026） [16] 薛定谔：中枢与外周NLRP3项目管线 [17] Urania：以核糖体结构为基础的无义突变读穿研发路线 [18] EMA：ataluren因疗效未获确认而未获续批 [19] AC Immune与礼来修订Tau小分子合作协议（2026-04-07） [20] FDA：批准口服小分子GLP-1药物orforglipron（2026-04-01） [21] FDA：Oxbryta因安全性问题退出市场（2024-09-26） [22] Fabimycin原始研究：从细菌积累规律推进革兰阴性菌抗生素（ACS Central Science，2022） [23] Flightpath：FP385与FP380的肠道限制型及系统性LolCDE路线 [24] Elion：turletricin进入侵袭性霉菌感染II期TREAT-1研究（2026-04-15） [25] 维立志博：TOPiKinectics与ImBiTDC技术平台 [26] Recursion：REC-4881／FAP管线结构与实验数据来自各节卡片所列专利；数值对应具体化合物与实验条件，不作跨实验活性排名。本文用于药物研发与行业信息交流，不构成诊疗、投资或法律意见。

2026-09-08

·今日头条

肺动脉高压治疗策略的研究进展

来源《中国心血管杂志》2026年第2期作者：白雅倩夏玉熙魏召威祝田田新乡,河南医药大学药学院【摘要】肺动脉高压本质是以细胞过度增殖、血管损伤、炎症及遗传易感性为基本机制的恶性疾病。近年来对肺动脉高压发病机制及分子生物学的研究已有长足进步,一些新的治疗方法不断涌现。本文结合最新研究报告及治疗指南,对肺动脉高压的治疗策略、新兴疗法及治疗理念展开论述。【关键词】肺动脉高压; 治疗; 研究进展肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是由于多种原因引发的肺血管阻力和肺动脉压力出现异常升高的一种病理生理状态,其血流动力学诊断标准为:在海平面、处于静息状态时,通过右心导管测量的平均肺动脉压≥20 mmHg[1]。PH依据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征及治疗管理等方面可以分为五类:(1)动脉性PH;(2)左心疾病所致PH;(3)肺部疾病和(或)低氧所致PH;(4)慢性血栓栓塞性PH和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH;(5)未明和(或)多因素所致PH[2]。在本文中,我们会对PH治疗的研究进展进行系统阐述,为临床管理和进一步的研究提供一定的指导和参考。 1 PH病理生理机制 PH的发病机制可以概括为遗传易感性与多因素信号通路障碍相互作用的结果,其根本病理特征是肺血管重构,即肺动脉内皮细胞功能障碍、肺动脉平滑肌细胞异常增殖,从而引起肺血管阻力进行性升高及右心衰竭[3-4]。从遗传学角度来看,转化生长因子β超家族成员骨形态发生蛋白受体2(bone morphogenetic protein receptor type 2,BMPR2)的杂合突变是目前所知最常见、最明确的PH遗传病因。该突变通过中断BMPR2信号传导,直接导致肺动脉内皮细胞过度凋亡、内皮功能障碍,又促使平滑肌细胞异常增殖及炎症细胞向血管壁迁移,从而加剧肺血管重构[5]。更重要的是,近年研究已经鉴定出多个与骨形态发生蛋白信号轴失调及离子通道功能异常相关的罕见基因,包括SMAD家族成员SMAD1/4/9、陷窝蛋白1、激活素A受体Ⅱ型样1、内皮糖蛋白、钾离子双孔道结构域亚家族K成员3及激酶插入域受体等,充分支持了PH遗传异质性的概念。基于BMPR2突变的功能修复策略,通读化合物Ataluren可恢复功能性蛋白表达,为靶向治疗提供了新方向[5]。 2 PH治疗策略 PH属于罕见疾病,其致死率极高,1年死亡率能达到9%。有一项针对PH长期生存率的研究发现,PH患者5～7年死亡率处于32%～51%范畴[6]。因此,迫切需要创新疗法来改变这一现状。接下来将围绕PH在基因治疗、靶向治疗、临床管理及手术治疗、辅助与前沿治疗的当前进展予以阐述。 2.1 基因治疗由于PH与多种致病基因缺陷有关,基因治疗可通过转移目的基因(如血管舒张因子、BMPR2)在体内生成有效治疗产物,为根治PH提供了有前景的思路。动物实验已经充分证明,BMPR2基因转移能有效逆转右心室收缩压,其机制可能是促进了肺内皮一氧化氮合酶的表达。更重要的是,近年来研究者开发了以腺相关病毒为代表的高效、安全的病毒载体系统,可精准靶向不同细胞类型递送核酸:递送细胞存活基因鞘脂激活蛋白原可修饰微小RNA-223通路,从而减轻氧化应激及炎症[7];而腺相关病毒1气管内递送短发夹RNA靶向敲低Krüppel样因子4基因,在烟雾诱导的PH模型中已显示出极好的预防及治疗效果[8]。 2.2 靶向治疗现阶段,PH靶向治疗药物主要以内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist,ERA)、5型磷酸二酯酶抑制剂(hosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5i)、可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂为主,激活素信号抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)等新型的靶向治疗药物同样受到了一定程度的关注[9]。 2.2.1 ERA 机体在正常情况下是以内皮素及其受体作为基础,对血管收缩、增生、肥大等进程维持着精细的调控。详细来讲,内皮素A受体主要在肺动脉平滑肌细胞中表达,其活化能够直接导致血管收缩[10],并且内皮素A受体拮抗剂TBC11251在离体、动物模型中都已被证实可以阻断此效应进而改善PH[11]。相比之下,内皮素B受体主要分布在肺动脉内皮细胞,通过促进一氧化氮、前列腺素的释放来介导血管扩张,从而参与肺血管稳态的维持。现有文献已明确表明,内皮素B受体的缺失会增加与PH相关的病理性细胞的活性及分子标志物的表达,加快疾病进展,进一步暗示了内皮素B受体对肺血管稳态有着明确的保护作用[10]。考虑到上述机制,ERA现已成为PH治疗中的核心药物之一,其中波生坦、安立生坦、马昔腾坦等药物的临床疗效都得到了充分验证[2]。具体而言,波生坦作为内皮素A和内皮素B双重竞争性ERA,能够有效改善PH患者的活动能力,并且延长患者的生存期[12]。有关波生坦对动脉性PH和慢性血栓栓塞性PH特异性作用的荟萃分析显示,波生坦对动脉性PH有着明确的疗效;然而对于慢性血栓栓塞性PH来讲,仅能够改善部分血流动力学参数,而且其出现肝功能异常的风险较高,所以应用时需格外谨慎。为了解决这个问题,近年来几种新型波生坦衍生物17d、16j、16h已经在野百合碱诱导的PH大鼠模型中进行了体内研究,其中衍生物16h在分子对接分析、体外实验及体内实验中效果均最为突出,有希望成为当前极具前景的新型ERA候选药物,不过其临床价值有待进一步考察[13]。安立生坦作为高选择性内皮素A受体拮抗剂,能改善心功能、血流动力学,并且在与伊洛前列素联合使用时有明确的协同效应[14]。马昔腾坦作为口服ERA,其药理作用是阻断内皮素诱导的气管、大动脉血管收缩,具备极好的组织穿透力和受体亲和力,至今未见重大不良事件的报道。安全性分析同样表明,马昔腾坦治疗PH有着良好的有效性与安全性,但需注意其可能会增加贫血发生的风险[15]。阿普昔坦是新型双重ERA,也是马昔腾坦的活性代谢产物,能够与内皮素A受体和内皮素B受体结合,进而发挥阻断作用。它对这两类受体的抑制效力之比为1∶16[16]。针对阿普昔坦展开了多中心、随机、平行组Ⅲ期临床试验,结果显示其降压效果明显,水钠潴留、肝肾损伤等传统不良反应事件发生率较低,耐受性极佳[17],因此阿普昔坦很可能是PH治疗药物研发的新方向。 2.2.2 PDE5i PDE5i能够抑制环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的分解,从而延长血管舒张介质的作用时间,最终促进肺血管舒张[9]。目前临床上常用的PDE5i有西地那非、他达拉非和伐地那非。西地那非通过一氧化氮-cGMP途径来扩张肺血管以降低平均肺动脉压,有充分的循证依据支持:一项纳入17项随机对照试验的荟萃分析表明,西地那非试验组患者的平均肺动脉压下降幅度明显优于对照组[18];还有一项针对60例患者的前瞻性对照研究直接证实了西地那非治疗PH的效果,即其能够改善血流动力学参数,而且安全性良好[19]。他达拉非作为长效PDE5i,除了可以改善PH患者的临床症状、运动能力、血流动力学参数、生活质量外,还能够减少临床恶化情况的发生。一种含有马昔腾坦、他达拉非的复方制剂现已在德国成功上市,被应用于PH治疗。将马昔腾坦与他达拉非进行初始联合治疗时,患者耐受性良好,并且能够改善患者的心肺血流动力学状况及功能。针对187例PH患者展开的一项随机研究进一步表明,该复方制剂在降低血压、改善运动能力两方面都优于单一药物治疗[20]。伐地那非属于新型高选择性PDE5i,能够对肺动脉平滑肌细胞中cGMP的转化起到强效抑制作用,进而促使肺血管舒张。其吸入粉剂RT234-CL202的临床试验结果显示,这种药物具有肺选择性,并且耐受性良好,为PH治疗提供了全新的给药策略[21]。 2.2.3 sGC激动剂 sGC激动剂能以独立于一氧化氮增强sGC活性及与内源性一氧化氮协同的双重机制增加cGMP产量,从而促进cGMP介导的一氧化氮下游活性,诱导血管舒张,发挥治疗PH的作用[22]。利奥西呱是目前唯一有充分随机对照试验证据支持其改善患者运动耐量、世界卫生组织肺动脉高压功能分级(world health organization functional class,WHO-FC)及肺血流动力学参数的口服sGC激动剂[23],也是肺动脉内膜切除术后被认为不可手术或持续性慢性血栓栓塞性PH患者中唯一获批的药物[24],但存在热潮红、头晕、鼻充血等常见不良反应[23]。需要注意的是,利奥西呱与西地那非联合应用存在潜在不利信号,因此明确禁忌与PDE5i同时使用[25]。与PDE5i通过保护cGMP免受降解发挥作用的机制不同,sGC激动剂直接增加cGMP生成,故在一氧化氮耗竭时可能更具治疗优势[22]。初步临床研究提示,PH患者从PDE5i转换为利奥西呱治疗有可能获益,但尚需更严谨、更大规模的研究加以证实[25]。 2.2.4 前列环素类似物和前列环素受体激动剂处于PH病理状态时,前列环素生成会明显减少,因此靶向前列环素通路已成为PH药物治疗的关键方向。目前针对这一通路的药物主要有三种:合成前列环素(依前列醇)、前列环素类似物(伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素)和选择性前列环素受体激动剂(司来帕格)。依前列醇是首个获批用于治疗PH的靶向药物,因其半衰期极短,故常规用法为连续静脉输注,存在中心静脉导管相关感染及血栓形成的风险。尽管如此,大量临床研究证实依前列醇仍是重度PH患者的首选治疗药物,能改善患者WHO-FC和运动能力,且有明确的生存获益[26]。曲前列尼尔是一种长效前列环素类似物,在前列环素类药物中抗增殖活性最强,也是我国目前临床上唯一可静脉或皮下注射的PH靶向药物。作为依前列醇更稳定的替代品,皮下注射可避免连续静脉给药的风险,但其最常见的局限性为注射部位顽固性疼痛[27]。一项针对间质性肺病相关PH患者的随机安慰剂对照Ⅲ期试验证实,吸入曲前列尼尔可显著提高患者从基线到第16周的用力肺活量,同时改善运动能力[28]。然而,另一项针对慢性阻塞性肺疾病合并PH患者的多中心随机双盲对照试验未支持其作为可行治疗选择[29]。因此治疗多种疾病合并PH时,宜根据具体病因进行个体化药物选择。贝前列素是一种口服前列环素类似物,现有资料提示其对早产儿可能有效,但目前所有证据均来自个案报告,长期疗效仍需要前瞻性研究加以验证[30]。值得注意的是,贝前列素钠缓释片已经正式进入国家医保目录,这将在一定程度上减轻PH患者的经济负担,也给患者提供了新的口服治疗选择。除了传统的前列环素类似物外,雾化剂型及新型受体激动剂也展现出独特的优势。伊洛前列素是目前唯一有循证依据的雾化吸入型前列环素类似物,能够在急性情况下降低右心室后负荷,进而改善心血管功能[9]。现有荟萃分析指出,伊洛前列素单独使用或者作为辅助治疗均可提高PH患者的运动能力,改善血流动力学参数,而且对长期结局有益,但它对死亡及临床恶化风险的影响尚不明确[31]。司来帕格是一种新型口服选择性前列环素受体激动剂,其Ⅱ期研究已经显示有良好的血流动力学改善效果及耐受性。随后进行的大规模Ⅲ期临床试验进一步证实其能够降低PH相关并发症风险,减少临床恶化率。针对司来帕格的多项荟萃分析均支持其安全性良好,能延长患者6 min步行距离,改善WHO-FC[32]。特别的是,事件驱动的GRIPHON随机对照试验及其开放标签扩展研究提供了目前PH治疗领域最长的随访数据,其中大多数入组患者在接受司来帕格初始治疗时就联合了其他背景治疗。这些结果进一步展现了司来帕格作为联合治疗组成部分的长期安全性特征[33]。 2.2.5 激活素信号抑制剂索特西普是当前首创的治疗性融合蛋白,能够靶向激活素/生长分化因子、骨形态发生蛋白通路,恢复BMPR2介导的生长促进与抑制间的动态平衡[34]。多中心、双盲Ⅲ期试验表明,对于接受稳定背景治疗的PH患者,索特西普比安慰剂更能改善运动能力[35]。此外,索特西普治疗PH的Ⅱ期临床试验进一步证实,治疗24周后患者平均肺动脉压明显降低,支持了其长期安全性和有效性。不过也需要客观说明,血小板减少、血红蛋白水平升高是其常见的血液学不良事件[34]。 2.2.6 TKI TKI在PH治疗中的作用机制已有研究密切关注:PH状态下肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞的异常迁移、增殖能被TKI有效抑制,故而TKI被视为一类对肺血管有抗增殖、促凋亡作用的治疗药物[36]。伊马替尼是最典型的小分子蛋白TKI,能强效抑制BCR-ABL受体酪氨酸激酶、盘状结构域受体1/2、集落刺激因子受体1及血小板衍生生长因子受体α/β,最初用于治疗慢性粒细胞白血病等肿瘤性疾病[37]。临床试验已经明确证实,伊马替尼能改善晚期PH患者的肺血管阻力及运动能力,但其心脏毒性风险仍是重大限制因素(在1 276例接受治疗者中1.7%出现收缩功能障碍,其中0.6%被判定为药物相关)[36]。塞拉鲁替尼是一种新型吸入性TKI。在PH动物模型中,吸入塞拉鲁替尼较伊马替尼更显著改善心肺血流动力学,恢复肺BMPR2蛋白水平,降低N末端B型利钠肽原水平,同时明显抑制小肺动脉肌化及右心室肥厚[38]。最新公布的吸入性塞拉鲁替尼在PH患者中疗效及安全性的Ⅱ期、双盲、随机、安慰剂对照研究结果更支持了其作用机制,即通过降低后负荷来改善右心室游离壁张力,为其进入Ⅲ期临床研究提供了依据[39]。 2.3 临床管理及手术治疗对于没有其他合并症的PH患者,治疗策略应从多维评估着手,进行规范的风险分层。选用的评估工具包括6 min步行试验、生物标志物、超声心动图、心脏磁共振成像及多参数风险模型,依此把患者分为低风险、中-低风险、中-高风险或高风险四个等级[9]。低风险或中-低风险患者适合接受初始双联口服治疗,即ERA联合PDE5i;中-高风险或高风险患者适合采用包含ERA、PDE5i、肠外前列环素类似物的初始三联疗法。在接受口服双联疗法的中-低风险患者里,若疗效不佳,可以先考虑加用司来帕格,或者把PDE5i更换为sGC激动剂,后者能直接提高心脏及血管组织中的一氧化氮水平,有效减轻氧化应激。对于优化治疗后仍处于中-高风险或高风险范畴的患者,应及时转诊进行肺移植评估[2]。双侧肺移植是终末期PH患者最有效的治疗选择。自2010年以来,成年肺移植受者的1年及5年生存率分别高达85%和59%[40]。虽然药物治疗取得了一定进展,但PH患者的临床症状仍比较严重,长期预后尚不理想。经皮介入技术的发展为这类患者提供了新的管理途径[41]。具体来讲,房间隔造口术能够作为重度或难治性PH患者的姑息性分流手术,用以减轻右心室的超负荷状况,模拟艾森门格综合征的生理状态;Potts分流术适用于儿童、成人PH患者,能够避免脑及冠状动脉循环出现低氧血症,不过围手术期风险也相对较高。对于心原性休克或持续难治性右心衰竭的患者,体外生命支持是一种直接有效的办法,可以降低右心室后负荷并维持重要器官灌注[41-42]。值得注意的是,慢性血栓栓塞性PH患者能够明确从肺动脉内膜切除术或球囊肺血管成形术中获益[43]。而其他PH类型患者适合采用球囊扩张、房间隔造口术、Potts分流或体外生命支持作为桥接或挽救治疗手段[41]。 2.4 辅助与前沿治疗策略虽然针对PH的特异性药物治疗可以改善患者症状并延长寿命,但多数患者仍面临运动耐量下降的问题。最新的《2022欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)肺动脉高压诊断与治疗指南》明确建议,在进行规范化药物治疗的基础上,应联合监督性运动训练[9]。多项国内外对PH患者进行运动训练的随机对照试验显示,规律的运动干预可通过增加肺泡血流灌注缓解呼吸困难,改善组织氧供,从而提高PH患者的心肺功能、运动耐力及骨骼肌力量,最终达到生活质量的整体提高[44]。因此,把心肺康复运动纳入PH综合管理有着重要的临床价值。免疫调节疗法是目前前沿治疗策略中很有前景的一个方向。动物实验表明,皮下注射疫苗可诱导机体产生特异性抗体,从而减轻肺小动脉的病理性组织重构[45]。针对内皮素A受体设计的治疗性疫苗ETRQβ-002在PH小鼠模型中表现出极为优异的疗效,随访21周证实其能降低右心室收缩压、改善肺小动脉重构,并发挥抗增殖、抗炎、抗纤维化作用,因此能持久限制右心室肥厚及纤维化进程,且未引起肝肾的免疫介导性病理损伤[46]。虽然目前尚无强有力的人体临床试验数据,该策略仍面临诸多局限性,但ETRQβ-002的研究为PH的免疫治疗带来了概念性突破,也指明了今后药物开发的方向[45]。 3 小结与展望 PH是一种死亡率很高的复杂病症。在过去的十年间,人们对PH的病理生理学、诊断及治疗方面的认知有了重大进展。然而,当前仍没有有效的PH治疗手段。本文全面总结了当下PH治疗研究的进展,针对基因治疗、靶向治疗、临床管理及手术治疗、辅助治疗分别进行了详述。本文还引入疫苗疗法作为前沿治疗策略,并且指出其还需要进行临床试验加以验证。若PH各个研究领域持续向前推进,我们坚信PH患者的预后、生活质量一定能够得到实质性改善。利益冲突：无作者贡献声明白雅倩、夏玉熙:综述构思与框架设计、论文撰写;魏召威:文献分析、论文修改;祝田田:研究指导、论文修改参考文献 [1] Johnson S, Sommer N, Cox-flaherty K, et al. 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2026-09-03

·中国心血管杂志

综述｜肺动脉高压治疗策略的研究进展

中国心血管杂志 2026 Chinese Journal of Cardiovascular Medicine 本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2025收录期刊、中国科学引文数据库（CSCD）来源期刊（2025—2026年度）、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！ photo by meilan 肺动脉高压治疗策略的研究进展 Research progress on strategies in the treatment of pulmonary hypertension 白雅倩　夏玉熙　魏召威　祝田田作者单位：453003 新乡，河南医药大学药学院通信作者：祝田田，电子信箱：zhutt@xxmu.edu.cn 引用本文：白雅倩, 夏玉熙, 魏召威, 等. 肺动脉高压治疗策略的研究进展[J].中国心血管杂志, 2026, 31(2): 271-275. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2026.02.021. 肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由于多种原因引发的肺血管阻力和肺动脉压力出现异常升高的一种病理生理状态，其血流动力学诊断标准为：在海平面、处于静息状态时，通过右心导管测量的平均肺动脉压≥20 mmHg[1]。PH依据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征及治疗管理等方面可以分为五类：（1）动脉性PH；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH[2]。在本文中，我们会对PH治疗的研究进展进行系统阐述，为临床管理和进一步的研究提供一定的指导和参考。 1 PH病理生理机制 PH的发病机制可以概括为遗传易感性与多因素信号通路障碍相互作用的结果，其根本病理特征是肺血管重构，即肺动脉内皮细胞功能障碍、肺动脉平滑肌细胞异常增殖，从而引起肺血管阻力进行性升高及右心衰竭[3-4]。从遗传学角度来看，转化生长因子β超家族成员骨形态发生蛋白受体2(bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)的杂合突变是目前所知最常见、最明确的PH遗传病因。该突变通过中断BMPR2信号传导，直接导致肺动脉内皮细胞过度凋亡、内皮功能障碍，又促使平滑肌细胞异常增殖及炎症细胞向血管壁迁移，从而加剧肺血管重构[5]。更重要的是，近年研究已经鉴定出多个与骨形态发生蛋白信号轴失调及离子通道功能异常相关的罕见基因，包括SMAD家族成员SMAD1/4/9、陷窝蛋白1、激活素A受体Ⅱ型样1、内皮糖蛋白、钾离子双孔道结构域亚家族K成员3及激酶插入域受体等，充分支持了PH遗传异质性的概念。基于BMPR2突变的功能修复策略，通读化合物Ataluren可恢复功能性蛋白表达，为靶向治疗提供了新方向[5]。 2 PH治疗策略 PH属于罕见疾病，其致死率极高，1年死亡率能达到9%。有一项针对PH长期生存率的研究发现，PH患者5～7年死亡率处于32%～51%范畴[6]。因此，迫切需要创新疗法来改变这一现状。接下来将围绕PH在基因治疗、靶向治疗、临床管理及手术治疗、辅助与前沿治疗的当前进展予以阐述。 2.1 基因治疗由于PH与多种致病基因缺陷有关，基因治疗可通过转移目的基因(如血管舒张因子、BMPR2)在体内生成有效治疗产物，为根治PH提供了有前景的思路。动物实验已经充分证明，BMPR2基因转移能有效逆转右心室收缩压，其机制可能是促进了肺内皮一氧化氮合酶的表达。更重要的是，近年来研究者开发了以腺相关病毒为代表的高效、安全的病毒载体系统，可精准靶向不同细胞类型递送核酸：递送细胞存活基因鞘脂激活蛋白原可修饰微小RNA-223通路，从而减轻氧化应激及炎症[7]；而腺相关病毒1气管内递送短发夹RNA靶向敲低Krüppel样因子4基因，在烟雾诱导的PH模型中已显示出极好的预防及治疗效果[8]。 2.2 靶向治疗现阶段，PH靶向治疗药物主要以内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist，ERA)、5型磷酸二酯酶抑制剂(hosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i)、可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂为主，激活素信号抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)等新型的靶向治疗药物同样受到了一定程度的关注[9]。 2.2.1　ERA 机体在正常情况下是以内皮素及其受体作为基础，对血管收缩、增生、肥大等进程维持着精细的调控。详细来讲，内皮素A受体主要在肺动脉平滑肌细胞中表达，其活化能够直接导致血管收缩[10]，并且内皮素A受体拮抗剂TBC11251在离体、动物模型中都已被证实可以阻断此效应进而改善PH[11]。相比之下，内皮素B受体主要分布在肺动脉内皮细胞，通过促进一氧化氮、前列腺素的释放来介导血管扩张，从而参与肺血管稳态的维持。现有文献已明确表明，内皮素B受体的缺失会增加与PH相关的病理性细胞的活性及分子标志物的表达，加快疾病进展，进一步暗示了内皮素B受体对肺血管稳态有着明确的保护作用[10]。考虑到上述机制，ERA现已成为PH治疗中的核心药物之一，其中波生坦、安立生坦、马昔腾坦等药物的临床疗效都得到了充分验证[2]。具体而言，波生坦作为内皮素A和内皮素B双重竞争性ERA，能够有效改善PH患者的活动能力，并且延长患者的生存期[12]。有关波生坦对动脉性PH和慢性血栓栓塞性PH特异性作用的荟萃分析显示，波生坦对动脉性PH有着明确的疗效；然而对于慢性血栓栓塞性PH来讲，仅能够改善部分血流动力学参数，而且其出现肝功能异常的风险较高，所以应用时需格外谨慎。为了解决这个问题，近年来几种新型波生坦衍生物17d、16j、16h已经在野百合碱诱导的PH大鼠模型中进行了体内研究，其中衍生物16h在分子对接分析、体外实验及体内实验中效果均最为突出，有希望成为当前极具前景的新型ERA候选药物，不过其临床价值有待进一步考察[13]。安立生坦作为高选择性内皮素A受体拮抗剂，能改善心功能、血流动力学，并且在与伊洛前列素联合使用时有明确的协同效应[14]。马昔腾坦作为口服ERA，其药理作用是阻断内皮素诱导的气管、大动脉血管收缩，具备极好的组织穿透力和受体亲和力，至今未见重大不良事件的报道。安全性分析同样表明，马昔腾坦治疗PH有着良好的有效性与安全性，但需注意其可能会增加贫血发生的风险[15]。阿普昔坦是新型双重ERA，也是马昔腾坦的活性代谢产物，能够与内皮素A受体和内皮素B受体结合，进而发挥阻断作用。它对这两类受体的抑制效力之比为1∶16[16]。针对阿普昔坦展开了多中心、随机、平行组Ⅲ期临床试验，结果显示其降压效果明显，水钠潴留、肝肾损伤等传统不良反应事件发生率较低，耐受性极佳[17]，因此阿普昔坦很可能是PH治疗药物研发的新方向。 2.2.2　PDE5i PDE5i能够抑制环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的分解，从而延长血管舒张介质的作用时间，最终促进肺血管舒张[9]。目前临床上常用的PDE5i有西地那非、他达拉非和伐地那非。西地那非通过一氧化氮-cGMP途径来扩张肺血管以降低平均肺动脉压，有充分的循证依据支持：一项纳入17项随机对照试验的荟萃分析表明，西地那非试验组患者的平均肺动脉压下降幅度明显优于对照组[18]；还有一项针对60例患者的前瞻性对照研究直接证实了西地那非治疗PH的效果，即其能够改善血流动力学参数，而且安全性良好[19]。他达拉非作为长效PDE5i，除了可以改善PH患者的临床症状、运动能力、血流动力学参数、生活质量外，还能够减少临床恶化情况的发生。一种含有马昔腾坦、他达拉非的复方制剂现已在德国成功上市，被应用于PH治疗。将马昔腾坦与他达拉非进行初始联合治疗时，患者耐受性良好，并且能够改善患者的心肺血流动力学状况及功能。针对187例PH患者展开的一项随机研究进一步表明，该复方制剂在降低血压、改善运动能力两方面都优于单一药物治疗[20]。伐地那非属于新型高选择性PDE5i，能够对肺动脉平滑肌细胞中cGMP的转化起到强效抑制作用，进而促使肺血管舒张。其吸入粉剂RT234-CL202的临床试验结果显示，这种药物具有肺选择性，并且耐受性良好，为PH治疗提供了全新的给药策略[21]。 2.2.3　sGC激动剂 sGC激动剂能以独立于一氧化氮增强sGC活性及与内源性一氧化氮协同的双重机制增加cGMP产量，从而促进cGMP介导的一氧化氮下游活性，诱导血管舒张，发挥治疗PH的作用[22]。利奥西呱是目前唯一有充分随机对照试验证据支持其改善患者运动耐量、世界卫生组织肺动脉高压功能分级(world health organization functional class，WHO-FC)）及肺血流动力学参数的口服sGC激动剂[23]，也是肺动脉内膜切除术后被认为不可手术或持续性慢性血栓栓塞性PH患者中唯一获批的药物[24]，但存在热潮红、头晕、鼻充血等常见不良反应[23]。需要注意的是，利奥西呱与西地那非联合应用存在潜在不利信号，因此明确禁忌与PDE5i同时使用[25]。与PDE5i通过保护cGMP免受降解发挥作用的机制不同，sGC激动剂直接增加cGMP生成，故在一氧化氮耗竭时可能更具治疗优势[22]。初步临床研究提示，PH患者从PDE5i转换为利奥西呱治疗有可能获益，但尚需更严谨、更大规模的研究加以证实[25]。 2.2.4 前列环素类似物和前列环素受体激动剂处于PH病理状态时，前列环素生成会明显减少，因此靶向前列环素通路已成为PH药物治疗的关键方向。目前针对这一通路的药物主要有三种：合成前列环素(依前列醇)、前列环素类似物(伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素)选择性前列环素受体激动剂(司来帕格)。依前列醇是首个获批用于治疗PH的靶向药物，因其半衰期极短，故常规用法为连续静脉输注，存在中心静脉导管相关感染及血栓形成的风险。尽管如此，大量临床研究证实依前列醇仍是重度PH患者的首选治疗药物，能改善患者WHO-FC和运动能力，且有明确的生存获益[26]。曲前列尼尔是一种长效前列环素类似物，在前列环素类药物中抗增殖活性最强，也是我国目前临床上唯一可静脉或皮下注射的PH靶向药物。作为依前列醇更稳定的替代品，皮下注射可避免连续静脉给药的风险，但其最常见的局限性为注射部位顽固性疼痛[27]。一项针对间质性肺病相关PH患者的随机安慰剂对照Ⅲ期试验证实，吸入曲前列尼尔可显著提高患者从基线到第16周的用力肺活量，同时改善运动能力[28]。然而，另一项针对慢性阻塞性肺疾病合并PH患者的多中心随机双盲对照试验未支持其作为可行治疗选择[29]。因此治疗多种疾病合并PH时，宜根据具体病因进行个体化药物选择。贝前列素是一种口服前列环素类似物，现有资料提示其对早产儿可能有效，但目前所有证据均来自个案报告，长期疗效仍需要前瞻性研究加以验证[30]。值得注意的是，贝前列素钠缓释片已经正式进入国家医保目录，这将在一定程度上减轻PH患者的经济负担，也给患者提供了新的口服治疗选择。除了传统的前列环素类似物外，雾化剂型及新型受体激动剂也展现出独特的优势。伊洛前列素是目前唯一有循证依据的雾化吸入型前列环素类似物，能够在急性情况下降低右心室后负荷，进而改善心血管功能[9]。现有荟萃分析指出，伊洛前列素单独使用或者作为辅助治疗均可提高PH患者的运动能力，改善血流动力学参数，而且对长期结局有益，但它对死亡及临床恶化风险的影响尚不明确[31]。司来帕格是一种新型口服选择性前列环素受体激动剂，其Ⅱ期研究已经显示有良好的血流动力学改善效果及耐受性。随后进行的大规模Ⅲ期临床试验进一步证实其能够降低PH相关并发症风险，减少临床恶化率。针对司来帕格的多项荟萃分析均支持其安全性良好，能延长患者6 min步行距离，改善WHO-FC[32]。特别的是，事件驱动的GRIPHON随机对照试验及其开放标签扩展研究提供了目前PH治疗领域最长的随访数据，其中大多数入组患者在接受司来帕格初始治疗时就联合了其他背景治疗。这些结果进一步展现了司来帕格作为联合治疗组成部分的长期安全性特征[33]。 2.2.5　激活素信号抑制剂索特西普是当前首创的治疗性融合蛋白，能够靶向激活素/生长分化因子、骨形态发生蛋白通路，恢复BMPR2介导的生长促进与抑制间的动态平衡[34]。多中心、双盲Ⅲ期试验表明，对于接受稳定背景治疗的PH患者，索特西普比安慰剂更能改善运动能力[35]。此外，索特西普治疗PH的Ⅱ期临床试验进一步证实，治疗24周后患者平均肺动脉压明显降低，支持了其长期安全性和有效性。不过也需要客观说明，血小板减少、血红蛋白水平升高是其常见的血液学不良事件[34]。 2.2.6　TKI TKI在PH治疗中的作用机制已有研究密切关注：PH状态下肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞的异常迁移、增殖能被TKI有效抑制，故而TKI被视为一类对肺血管有抗增殖、促凋亡作用的治疗药物[36]。伊马替尼是最典型的小分子蛋白TKI，能强效抑制BCR-ABL受体酪氨酸激酶、盘状结构域受体1/2、集落刺激因子受体1及血小板衍生生长因子受体α/β，最初用于治疗慢性粒细胞白血病等肿瘤性疾病[37]。临床试验已经明确证实，伊马替尼能改善晚期PH患者的肺血管阻力及运动能力，但其心脏毒性风险仍是重大限制因素(在1 276例接受治疗者中1.7%出现收缩功能障碍，其中0.6%被判定为药物相关)[36]。塞拉鲁替尼是一种新型吸入性TKI。在PH动物模型中，吸入塞拉鲁替尼较伊马替尼更显著改善心肺血流动力学，恢复肺BMPR2蛋白水平，降低N末端B型利钠肽原水平，同时明显抑制小肺动脉肌化及右心室肥厚[38]。最新公布的吸入性塞拉鲁替尼在PH患者中疗效及安全性的Ⅱ期、双盲、随机、安慰剂对照研究结果更支持了其作用机制，即通过降低后负荷来改善右心室游离壁张力，为其进入Ⅲ期临床研究提供了依据[39]。 2.3 临床管理及手术治疗对于没有其他合并症的PH患者，治疗策略应从多维评估着手，进行规范的风险分层。选用的评估工具包括6 min步行试验、生物标志物、超声心动图、心脏磁共振成像及多参数风险模型，依此把患者分为低风险、中-低风险、中-高风险或高风险四个等级[9]。低风险或中-低风险患者适合接受初始双联口服治疗，即ERA联合PDE5i；中-高风险或高风险患者适合采用包含ERA、PDE5i、肠外前列环素类似物的初始三联疗法。在接受口服双联疗法的中-低风险患者里，若疗效不佳，可以先考虑加用司来帕格，或者把PDE5i更换为sGC激动剂，后者能直接提高心脏及血管组织中的一氧化氮水平，有效减轻氧化应激。对于优化治疗后仍处于中-高风险或高风险范畴的患者，应及时转诊进行肺移植评估[2]。双侧肺移植是终末期PH患者最有效的治疗选择。自2010年以来，成年肺移植受者的1年及5年生存率分别高达85%和59%[40]。虽然药物治疗取得了一定进展，但PH患者的临床症状仍比较严重，长期预后尚不理想。经皮介入技术的发展为这类患者提供了新的管理途径[41]。具体来讲，房间隔造口术能够作为重度或难治性PH患者的姑息性分流手术，用以减轻右心室的超负荷状况，模拟艾森门格综合征的生理状态；Potts分流术适用于儿童、成人PH患者，能够避免脑及冠状动脉循环出现低氧血症，不过围手术期风险也相对较高。对于心原性休克或持续难治性右心衰竭的患者，体外生命支持是一种直接有效的办法，可以降低右心室后负荷并维持重要器官灌注[41-42]。值得注意的是，慢性血栓栓塞性PH患者能够明确从肺动脉内膜切除术或球囊肺血管成形术中获益[43]。而其他PH类型患者适合采用球囊扩张、房间隔造口术、Potts分流或体外生命支持作为桥接或挽救治疗手段[41]。 2.4 辅助与前沿治疗策略虽然针对PH的特异性药物治疗可以改善患者症状并延长寿命，但多数患者仍面临运动耐量下降的问题。最新的《2022欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)肺动脉高压诊断与治疗指南》明确建议，在进行规范化药物治疗的基础上，应联合监督性运动训练[9]。多项国内外对PH患者进行运动训练的随机对照试验显示，规律的运动干预可通过增加肺泡血流灌注缓解呼吸困难，改善组织氧供，从而提高PH患者的心肺功能、运动耐力及骨骼肌力量，最终达到生活质量的整体提高[44]。因此，把心肺康复运动纳入PH综合管理有着重要的临床价值。免疫调节疗法是目前前沿治疗策略中很有前景的一个方向。动物实验表明，皮下注射疫苗可诱导机体产生特异性抗体，从而减轻肺小动脉的病理性组织重构[45]。针对内皮素A受体设计的治疗性疫苗ETRQβ-002在PH小鼠模型中表现出极为优异的疗效，随访21周证实其能降低右心室收缩压、改善肺小动脉重构，并发挥抗增殖、抗炎、抗纤维化作用，因此能持久限制右心室肥厚及纤维化进程，且未引起肝肾的免疫介导性病理损伤[46]。虽然目前尚无强有力的人体临床试验数据，该策略仍面临诸多局限性，但ETRQβ-002的研究为PH的免疫治疗带来了概念性突破，也指明了今后药物开发的方向[45]。 3 小结与展望 PH是一种死亡率很高的复杂病症。在过去的十年间，人们对PH的病理生理学、诊断及治疗方面的认知有了重大进展。然而，当前仍没有有效的PH治疗手段。本文全面总结了当下PH治疗研究的进展，针对基因治疗、靶向治疗、临床管理及手术治疗、辅助治疗分别进行了详述。本文还引入疫苗疗法作为前沿治疗策略，并且指出其还需要进行临床试验加以验证。若PH各个研究领域持续向前推进，我们坚信PH患者的预后、生活质量一定能够得到实质性改善。戳“阅读原文”，查看官网全文官方网站 | 投稿链接中国心血管杂志是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，北京医院、天津医科大学主办，国内外公开发行的心血管及其相关学科的专业学术期刊。本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2025收录期刊、中国科学引文数据库（CSCD）来源期刊（2025—2026年度）、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊。以从事心血管疾病医疗、科研工作者为读者对象，报道心血管领域先进的基础科研成果和临床诊治经验，旨在促进心血管学界的学术交流，推动心血管领域的研究发展。北大核心 WJCI收录科技核心 CSCD 本刊最新收录证书本刊栏目设置包括指南与共识、述评、专题、专家论坛、临床研究、基础研究、流行病学调查、荟萃分析、疑难病例分析、病例报告、新概念·新疾病·新技术、综述、讲座、专家答疑、环球要刊巡览等。 ISSN号：1007-5410 CN号：11-3805/R 创刊时间：1996年12月出版日期：双月25日出版刊期：双月刊官网地址：https://zgxxgzz.yiigle.com/ 投稿链接：https://xixg.cbpt.cnki.net/EditorB3N/index.aspx 联系电话：010-64012981转8109 电子信箱：zgxxgzz@bjhmoh.cn 办公地址：北京市东城区大佛寺东街6号109室邮政编码：100010

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适应症	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	欧盟	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	冰岛	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	列支敦士登	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	挪威	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	申请上市	欧盟	PTC Therapeutics, Inc.	-
贝克型肌营养不良	临床3期	澳大利亚	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	比利时	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	加拿大	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	法国	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	德国	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	以色列	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	意大利	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	西班牙	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20
贝克型肌营养不良	临床3期	瑞典	PTC Therapeutics, Inc.	2012-05-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03179631 (Study 041, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	360	Ataluren (Ataluren)	簾網鑰夢淵齋製醖憲範(製遞製選鹹遞觸築獵窪) = 夢餘鹹鑰範選憲餘構夢鹽淵鑰繭遞憲遞選夢願 (築壓窪範鬱選鹹範艱遞, 6.461) 更多	-	2026-03-10
NCT03179631 (Study 041, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	360	PLACEBO (Placebo)	簾網鑰夢淵齋製醖憲範(製遞製選鹹遞觸築獵窪) = 膚願遞鏇積廠餘膚憲範鹽淵鑰繭遞憲遞選夢願 (築壓窪範鬱選鹹範艱遞, 6.377) 更多	-	2026-03-10
NCT03179631 \| NCT01826487 \| NCT00592553 (Study 041 \| Study 007 \| ACT DMD, AAN2024)	临床2/3期	杜氏肌营养不良症	-	Ataluren	範顧鑰構鏇餘壓廠淵積(夢觸蓋獵簾廠憲鹽醖觸) = 鏇醖鬱遞簾壓繭衊餘築願廠衊構積鹽窪積選積 (獵襯築夢蓋鏇觸獵壓鏇 ) 更多	积极	2024-04-09
NCT04336826 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	6	Ataluren	齋顧夢窪構製壓願顧醖 = 網構顧衊憲構鹹鏇夢衊築襯獵製糧鹹窪遞衊鹽 (繭鏇繭繭憲淵膚選齋齋, 憲顧窪窪網壓範壓鏇夢 ~ 觸鑰獵觸選廠繭觸鬱繭) 更多	-	2024-04-01
NCT03179631 (Study 041, AAN2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症 nonsense mutation (nm) DMD	-	Ataluren	壓鹽窪壓遞窪夢窪獵夢(選繭鏇鹽鬱範鹹網鏇壓) = 壓鏇遞願廠衊鹹醖衊糧選鬱餘鏇繭憲艱獵淵淵 (壓窪醖範餘網鑰鬱艱壓 ) 更多	积极	2023-04-25
NCT03179631 (Study 041, MDA2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症	701	Ataluren	鹽膚齋廠襯襯鬱築鏇齋(夢製網顧淵蓋鑰蓋製築) = 構鹹廠齋膚廠積艱壓壓獵廠蓋積襯積夢築糧積 (鹽膚選夢網衊製遞獵夢 ) 更多	积极	2023-03-19
NCT03179631 (Study 041, MDA2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症	-	Ataluren	簾願鏇選膚獵築艱鏇顧(膚鹹遞膚網廠顧艱餘網) = 範獵窪選願鏇壓範窪獵糧淵顧積餘壓廠獵築鑰 (繭蓋鹽築蓋鹹餘艱遞鹽 ) 更多	积极	2023-03-19
NCT02139306 \| NCT00803205 \| NCT02107859 (Pubmed \| Cochrane Database Syst Rev)	N/A	囊性纤维化	517	Ataluren and similar compounds	構獵鹽廠艱遞壓壓夢艱(壓窪膚鬱顧顧觸鹹餘窪) = Ataluren was associated with a higher rate of episodes of renal impairment (risk ratio 12.81, 95% confidence interval 2.46 to 66.65; P = 0.002; I2 = 0%; 2 trials, 517 participants) 遞衊蓋襯鹹繭獵構鬱衊 (鬱繭窪遞淵鹽構餘顧鏇 ) 更多	-	2023-03-03
	N/A	囊性纤维化	517	Placebo		-	2023-03-03
NCT02647359 (STAR, CTgov)	临床2期	无虹膜	39	Ataluren (Ataluren)	選網觸遞獵醖構醖衊繭(壓夢鹽鬱繭齋獵簾衊構) = 襯鑰齋鹹蓋鏇壓鹹憲鑰糧齋顧積簾繭齋製窪壓 (鹽簾蓋獵鏇觸築襯襯壓, 7.425) 更多	-	2022-05-27
NCT02647359 (STAR, CTgov)	临床2期	无虹膜	39	Placebo+Ataluren (Placebo)	選網觸遞獵醖構醖衊繭(壓夢鹽鬱繭齋獵簾衊構) = 選糧簾壓鹽憲鑰範網糧糧齋顧積簾繭齋製窪壓 (鹽簾蓋獵鏇觸築襯襯壓, 11.809) 更多	-	2022-05-27
NCT03796637 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	6	Ataluren	憲夢廠窪鹽築醖壓鹽顧(醖顧簾觸築夢膚鏇襯製) = 鑰觸鏇鑰範衊製鹹鹹淵糧艱簾鏇鏇簾醖鏇範繭 (構齋窪窪鏇簾糧鑰鏇築, 0.05874) 更多	-	2022-04-05
NCT03648827 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	20	Ataluren	積網廠範糧鑰積窪鑰餘(網鏇壓範築顧廠簾獵繭) = 鬱觸鏇醖築顧膚艱遞願齋餘簾範醖壓憲窪遞築 (襯糧糧鏇願鏇蓋鏇網蓋, 願夢鏇壓積鏇襯壓衊餘 ~ 鏇鑰壓壓鬱顧鬱鑰鏇鹹) 更多	-	2022-04-05