An Open-Label Study Evaluating the Safety and Pharmacokinetics of Ataluren in Children From ≥6 Months to <2 Years of Age With Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy

This study is designed to evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) in male children with nmDMD aged ≥6 months to <2 years treated daily for 24 weeks with orally administered ataluren 10, 10, and 20 milligrams/kilogram (mg/kg) (morning, mid-day, and evening dose, respectively).

开始日期2021-12-29

申办/合作机构

PTC Therapeutics, Inc.

CTR20211795

/ Active, not recruiting临床3期

一项 ATALUREN (PTC124) 在无义突变型杜兴氏肌营养不良患者中的长期安全性、疗效和耐受性的开放性研究

本研究的目标在于评估长期 Ataluren 10 mg/kg 、10 mg/kg 和 20 mg/kg 给药在完成 III 期研究 (PTC124-GD-041-DMD )后希望继续接受治疗的 nmDMD 受试者中的安全性、疗效和耐受性。将根据所有不良事件 (AE)、实验室检查异常、生命体征、心电图 (ECG)、超声心动图和体格检查结果的类型、频率、严重程度、时间以及与 Ataluren 的关系来描述 Ataluren 的安全性特征。Ataluren 的疗效将根据上肢功能 (PUL)、DMD 上肢患者报告结局指标 (PROM)、肺量测定、行走能力丧失 (LoA)和 6 分钟步行试验 (6MWT)较基线的变化来评估。

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

ROVI Pharma Industrial Services SA

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2026-03-01·NEUROLOGICAL SCIENCES

Patient reported outcome measures in spinal muscular atrophy and duchenne muscular dystrophy: review of instruments and their inclusion in clinical and regulatory processes

Review

作者: Spataro, Clarissa ; D'amico, Adele ; Scopinaro, Annalisa ; Sansone, Valeria ; Meregaglia, Michela ; Malandrini, Francesco ; Ciani, Oriana

Abstract:

Objectives:

This study aims to analyze the use of patient-reported outcomes measures (PROMs), observer-reported outcome measures (ObsROMs), and caregiver-reported outcome measures (CROMs) in spinal muscular atrophy (SMA) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). The objectives are twofold: (1) to identify and characterize available instruments to be used in research and clinical practice, and (2) to assess their inclusion in drug development and regulatory assessment processes.

Methods:

A systematic search was conducted using PubMed, Google Scholar, Scopus, and the ePROVIDE database to identify PROMs, ObsROMs, and CROMs for SMA and DMD. The identified instruments were analyzed for validation, psychometric properties, Minimal Clinically Important Difference (MCID), and recall period. Additionally, clinical trial protocols, relative study publications, European Public Assessment Report (EPAR), and Italian Medicines Agency (AIFA) reports for innovativeness recognition on medicines for SMA and DMD (i.e., nusinersen, onasemnogene abeparvovec, risdiplam, and ataluren) were reviewed to evaluate the inclusion of these measures in drug development and regulatory assessment.

Results:

The initial search identified 50 questionnaires, including 40 PROMs, 5 ObsROMs, and 5 CROMs. Of these, 15 (30.0%) instruments were included in pivotal clinical trial protocols, with none designated as primary endpoints. Only 6 (12.0%) instruments were mentioned in EPARs, and MCID determination was reported for 6 (12.0%) of the instruments. Generic instruments like the PedsQL were frequently used but criticized for limited specificity.

Conclusions:

Despite the availability of PROMs, ObsROMs, and CROMs for SMA and DMD, their use in clinical trials and regulatory documents is limited and inconsistent. Greater standardization and systematic inclusion of these measures are needed to support patient-centered drug development and evaluation.

2026-03-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Unraveling the interaction mechanism between the genetic disease drug Ataluren and eukaryotic codon recognition factor 1/ human serum albumin through spectroscopic and nuclear magnetic resonance approaches

Article

作者: Tian, Hong ; Duan, Ran ; Guo, Hanlin ; Yu, Juping ; Peng, Zhengxiong ; Yu, Xinyu ; Liu, Wei

PTC124 (Ataluren) is a small molecule drug for the treatment of genetic diseases that has been shown to promote early termination codon read-through. In this study, the binding model of PTC124 to human serum albumin and eukaryotic stop codon recognition factor (eRF1) was established in vitro. In the cell model, the read-through effect of PTC124 on the stop codon was confirmed. Fluorescence analysis showed that PTC124 could spontaneously bind eRF1 and HSA, the binding constants were 3.132 ± 0.643 × 10⁴ and 2.963 ± 0.218 × 10⁵ L/mol (298 K), respectively. Thermodynamic analysis indicated that the binding to eRF1 was driven mainly by hydrophobic interactions, hydrogen bonding, and van der Waals forces, whereas the binding to HSA was driven primarily by hydrogen bonding and van der Waals forces. Structural analysis revealed perturbations in the secondary structure of both HSA and eRF1 induced by PTC124, while the overall native folds of the proteins were maintained. In addition, a binding model of the interaction between PTC124 and eRF1/HSA was established by molecular simulation and STD-NMR. The binding model described in this paper explains the interaction mechanism between PTC124 and its utility and transport targets at the molecular level, which is helpful for the design and synthesis of new molecules related to PTC124 structure and based on its mechanism of action.

2026-01-01·Advanced Science

TREM2‐Mediated Cholesterol Efflux in Macrophages Inhibits Anti‐Tumor Immunity via Limitation of CD4 ⁺ T and NK Cells

Article

作者: Qitai Zhao ; Aitian Li ; Li Yang ; Qingyang Lei ; Weina Yu ; Yunhan Wang ; Yi Zhang ; Shasha Liu ; Tian Wang ; Xinxin Wang

Abstract:

Tumor‐associated macrophages (TAMs) predominantly exert functions that facilitate tumor progression. Triggering receptor expressed on myeloid cell 2 (TREM2) is expressed in TAMs, playing a crucial role in mediating the immunosuppressive function of TAMs. The mechanisms by which TREM2 + TAMs promote tumor growth and inhibit anti‐tumor immunity remain unclear. Through single‐cell sequencing of tumor tissues derived from wild‐type and Trem2 knockout mice bearing subcutaneous lung cancer, it is found that TREM2 deletion hindered tumor growth, with a notable increase in and improved functionality of CD4 + T and natural killer (NK) cells in the tumor microenvironment. TREM2 deficiency led to ATP‐binding cassette transporter A1 (ABCA1) downregulation, causing cholesterol accumulation in TAMs and promoting a pro‐inflammatory phenotype. This results in increased chemokine (C‐X3‐C motif) ligand 1 (CX3CL1) secretion of macrophages, recruiting more CD4 + T and NK cells to the tumor site, enhancing the anti‐tumor response. After screening food and drug administration (FDA)‐approved drugs, bortezomib and ataluren are found to effectively inhibit TREM2 expression in TAMs, indicating a potential therapeutic strategy against TREM2. This study elucidates the mechanism by which TREM2 shapes the immunosuppressive microenvironment and promotes tumorigenesis, highlighting TREM2 as a target for cancer immunotherapy.

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2026-03-22

·药栏撷英

新药研发过程中为何90%的临床候选化合物会失败（下）

90%临床候选化合物失败的核心原因（附真实案例）（续上，新药研发过程中为何90%的临床候选化合物会失败（上）） 2.3安全性风险不可控：毒性是临床前与I期最大杀手（占比约30%）药物安全性是监管与临床的底线。临床候选化合物的毒性分为off-target毒性（脱靶结合）、on-target毒性（靶点在正常组织表达）、代谢产物毒性、器官特异性毒性（肝、肾、心、骨髓）等。有些毒性早期不明显，到了暴露变高、合并用药变多、患者更复杂时，风险被指数级放大。核心问题 1. 肝毒性：药物性肝损伤（DILI）是退市与终止首要原因； 2.心脏毒性：hERG通道抑制引发QT间期延长，致死性心律失常； 3.脱靶毒性：激酶抑制剂、GPCR配体易结合同源靶点，引发严重不良反应； 4. 治疗窗口过窄：有效剂量与中毒剂量接近，无法临床使用。真实案例7：辉瑞口服GLP-1受体激动剂Danuglipron 该临床化合物降糖、减重效果明确，但因严重安全性问题两度终止开发：I期出现1例潜在药物诱导肝损伤（可能小分子结构式或代谢物导致的DILI？），高剂量组恶心、呕吐等胃肠道反应发生率达73%（这是on- target副作用），停药率近50%。即便靶点成熟、疗效确切，仍因不可接受的毒性被放弃。真实案例8：西沙必利（Cisapride）因代谢受阻引发 QT 风险西沙必利（Cisapride ）于1993年在美国上市。这个药物经 CYP3A4 代谢，代谢降低会导致血药浓度升高并引发致命性心律失常。多类常见药物（如大环内酯、唑类抗真菌等）可提高 cisapride 暴露，形成典型的 DDI 放大场景。2000年，该药在美国撤市。真实案例9：抗心律失常药物特非那丁Terfenadine（Seldane）其核心风险路径与 cisapride 类似：当代谢受抑/肝功能异常等导致母体药暴露上升时，QT 风险变得不可控。这也是后来“hERG/QT 风险前置”成为行业常规的历史背景之一。研发过程中不能只看“体外 hERG IC50”，要看安全窗 = free Cmax / hERG（或 QT 风险模型）；也不能只看“单药安全”，必须把DDI、合并用药人群纳入风险推演（尤其是慢病领域）。真实案例10：辉瑞的CETP 抑制剂Torcetrapib 辉瑞的CETP抑制剂Torcetrapib在临床III期试验中失败，主要原因是其不仅未能降低心血管事件风险，反而因严重的非靶点毒性（脱靶效应）导致病人血压升高、醛固酮和内皮素-1水平升高，以及电解质异常，最终导致心血管事件和死亡率增加。核心原因：Torcetrapib这个分子结构，不单单作用于CETP，还激活了盐皮质激素通路，导致血压升高、电解质紊乱。尽管临床实验中这个分子大幅提升了“好”胆固醇（HDL-C）并降低了“坏”胆固醇（LDL-C），但未能转化为心血管受益。在Lead 优化阶段就应当把“可解释的生理学信号”（血压、激素、心电等）纳入机制排查，而不是等到大临床再发现。真实案例11：BMS的LPAR1拮抗剂，用于治疗特发性纤维化（IPF） BMS用于治疗IPF的第一代LPAR1拮抗剂BMS-986020在临床II期显示了疗效（FVC下降减慢），然而出现了特异性化合物肝毒性，II期终止开发。经研究，这个DILI由胆汁酸转运体（BSEP、MDR3）被抑制引起，与LPAR1靶点本身无关。结构改造过的二代分子BMS-986278提高了对这几个转运体的选择性，临床顺利推进到了III期，没有出现肝毒性。 2.4临床疗效不足：动物有效≠人体有效，是II/III期失败主因（占比40%–50%）疗效不足是临床阶段最主要失败原因。临床化合物在体外、动物模型中活性优异，但进入人体后因疾病模型差异、靶点 engagement 不足、剂量–暴露–效应不匹配、人群异质性等问题失效。核心问题： 1. 动物模型无法模拟人类复杂疾病（神经、免疫、代谢疾病尤甚）； 2.血浆暴露足够，但病灶组织暴露不足（如实体瘤、脑内）； 3.剂量爬坡受毒性限制，无法达到有效浓度； 4. 临床终点选择不当，无法体现真实获益。真实案例12：杜氏肌营养不良（DMD）药物Ataluren 该临床化合物设计用于无义突变通读，临床前mdx小鼠模型中显著改善肌肉功能。但在人体III期试验中，6分钟步行距离等终点未优于安慰剂，且伴随血小板减少、注射部位反应等不良反应，FDA判定获益小于风险，最终未获批。真实案例13：辉瑞镰刀型贫血症抗体Inclacumab III期试验未达到主要终点，血管闭塞危象发生率无显著下降。尽管临床化合物靶向路径明确、临床前数据优异，仍因人体疗效不足终止。真实案例14：NaV1.7 钠离子通道阻滞剂对于NaV1.7钠离子通道这个镇痛靶点，因为有很强的人类基因学证据，且无中枢副作用，无阿片成瘾风险，是理想的非阿片镇痛靶点。曾经很多公司都有分子推进到临床：辉瑞的PF-05089771，基因泰克/罗氏的GDC-0276和GDC-0310，梯瓦的TV-45070，然而这几个都因为疗效不足在临床II期失败。共性原因可能是靶点疗效天花板低或者存在靶点补偿通路。 2.5商业与战略因素：技术可行≠市场可行（占比约10%）即便分子安全有效，也可能因是否可制造、可制剂、可控杂质（Right Developability），或者市场饱和、适应症人群过小、商业化成本过高、专利壁垒、公司管线调整、并购重组等原因（Right Commercial）终止。 1. 生产有问题，杂质不可控等 2.同类靶点药物过多，差异化不足，投入产出比过低； 3.罕见病/儿童适应症，患者基数小，研发与定价无法覆盖成本； 4. 临床方案执行不佳、统计效力不足、数据质量不达标。真实案例15：CMC过程中亚硝胺不可控诺华开发的治疗乳腺癌的Ribociclib（商品名Kisqali），分子结构式中包含仲胺。2024年，原料药生产过程中形成亚硝胺杂质，多批次检测超出 FDA/EMA 对早期乳腺癌患者的可接受摄入限值。监管不接受现有控制策略，强制临床III期暂停入组、部分试验终止给药。三、各阶段失败的关键节点与“淘汰规律” 3.1临床前阶段：成药性与急性毒性淘汰约60% 此阶段核心筛除理化性质差、代谢不稳定、急性毒性高、靶点结合弱的分子。多数先导化合物在优化阶段即被淘汰，无法进入临床候选药物阶段。 3.2 I期临床：安全性淘汰约37% 健康受试者中暴露量、耐受性、器官毒性、药物相互作用是核心考量，心脏毒性、肝毒性、免疫原性是主要终止原因。 3.3 II期临床：疗效淘汰约71%（“死亡之谷”）首次在患者中验证疗效。靶点无效、组织暴露不足、剂量错误、终点偏差集中爆发，是失败率最高的环节。 3.4 III期临床：确证性疗效与长期安全淘汰约50% 大规模人群中验证获益–风险比。亚组无获益、罕见严重不良反应、终点未达成是III期临床失败的主因。 3.5上市申报：合规与数据完整性淘汰约20% 药学、非临床、临床数据不完整、不规范，或风险–获益不被监管认可。四、为何“优化再久，仍九成失败”——底层科学局限 1. 生命系统复杂性：人体是多靶点、多通路、动态调控的复杂系统，单靶点干预难以逆转疾病； 2.模型转化鸿沟：体外/动物模型与人类病理生理存在本质差异，预测能力有限； 3.研发范式偏差：早期过度强调构效关系（SAR），忽视组织暴露与选择性（Structure–tissue exposure/selectivity relationship, STR），导致血浆有效但病灶无效、正常组织中毒； 4. 个体异质性：年龄、性别、基因、合并用药、疾病分期差异，使统一剂量难以覆盖全部人群。五、降低失败率的可行路径一句话总结，新药研发“九死一生”的本质是多目标优化的约束过多，而真实世界容错率极低。阿斯利康统计了临床失败原因，归纳成了一个提升成功率的5R框架：Right target；Right tissue & exposure；Right safety；Right developability； Right commercial。 1. 严格靶点验证：基于人类遗传学、基因编辑（CRISPR）、类器官模型确认因果性； 2.组织暴露导向优化：兼顾病灶/正常组织分布，扩大治疗窗口；形成Exposure–Engagement–Response 三联证据闭环 3.早期成药性与安全性筛选：引入AI预测ADMET、hERG、DILI风险，前置淘汰高风险分子；把“合并用药人群”当作默认，而不是例外。 4.早期developability约束：合成路线、立体复杂度、潜在基因毒杂质、晶型/溶出风险，越晚越贵。 5.精准临床设计：使用生物标志物富集人群，选择敏感临床终点； 6. 敏捷决策：建立“快速失败、低成本失败”机制，避免无效投入。六、结论新药研发中约90%的临床候选化合物会失败，并非偶然，而是靶点认知、分子特性、人体转化、疾病复杂性和商业规律共同作用的必然结果。疗效不足（40%–50%）、不可控毒性（30%）、成药性差（10%–15%）、商业与战略（10%）构成四大主因。从源头强化靶点验证、早期成药性与安全性评估、推动精准临床转化，是提升成功率的关键。失败并非无价值：每一个终止的先导化合物，都在修正人类对疾病与药物的认知，为后续成功铺路。新药研发的“九死一生”，正是科学严谨性与生命至上原则的体现。参考文献： 1. Sun D, et al. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? Acta Pharm Sin B. 2022 Jul;12(7):3049-3062. DOI: 10.1016/j.apsb.2022.02.002；https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293739/） 2. Kola I, et al. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov. 2004 Aug;3(8):711-716. DOI: 10.1038/nrd1470 3. DiMasi JA, et al. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20-33. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhealeco.2016.01.012. 4. Flores G, et al. (2016).Catastrophic medical expenditure risk. Journal of Health Economics, 46 (2016) 1–15. DOI: 10.1016/j.jhealeco.2016.01.004 5. Dowden H, et al. Trends in clinical success rates and therapeutic focus. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jul;18(7):495-496. DOI: 10.1038/d41573-019-00074-z. 6. Leeson PD, et al. Molecular Property Design: Does Everyone Get It? ACS Med Chem Lett. 2015;6(7):722-725.doi:10.1021/acsmedchemlett.5b00157 7. Morgan P, et al. Can the flow of medicines be improved? Fundamental pharmacokinetic and pharmacological principles toward improving Phase II survival. Drug Discov Today. 2012;17(9-10):419-424. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2011.12.020 8. Pangalos MN, et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):419-431. DOI: 10.1038/nrd4309 9. Paul S, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nat Rev Drug Discov 9, 203–214 (2010). https://doi.org/10.1038/nrd3078 10. Zhou Y et al.Dynamic clinical trial success rates for drugs in the 21st century. Nat Commun 16, 9537 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64552-2 11. Thomas D, et al. Clinical development success rates 2006–2015. Bio Industry Analysis, 2016;15:379-380. 12. Smietana K et al. Trends in clinical success rates.Nat Rev Drug Discov 15, 379–380 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2016.85 13. Gao W, et al. Structure–tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety. Acta Pharm Sin B. 2022;12(75):2462-2478. DOI:10.1016/j.apsb.2022.02.015 14. 辉瑞、礼来、罗氏、阿斯利康公开临床终止报告（2020–2025） (公司官网、SEC filings、ClinicalTrials.gov) 15. FDA新药审评统计与CMC缺陷数据（2023–2025） (FDA CDER Annual Report、Drugs@FDA) 据不完全统计，2025年1-9月已有16款新药被FDA拒批，涉及到肿瘤、心脏疾病、呼吸系统疾病、眼科疾病和肾脏疾病等，被拒理由绝大多数集中于临床疗效和有效性证据不足问题上，此外CMC问题和第三方问题也是FDA拒绝批准的重要因素。

临床3期临床结果

2026-03-17

·征战罕见D研习室

#023－1：别再误诊为“抽筋”或“癫痫”！2026全球顶刊揭秘：先天性肌强直（NDM）精准诊疗与靶向破局

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。）根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 👇本专辑介绍罕见病的最新诊疗进展，仅供学术交流用。导语：试想这样一个令人错愕的临床场景：一个体格健壮、肌肉甚至有些“发达”的年轻人，在起跑的瞬间突然全身僵硬，直挺挺地摔倒在地；或者在与人握手后，手指紧紧锁死，无论怎么使劲都无法松开。遇到冷风时，连眼睛都睁不开，说话也变得结巴。很多急诊科或基层医生可能会立刻联想到“癫痫发作”、“缺钙抽筋”或者是某种可怕的“肌肉萎缩症”。然而，当使用了各种抗癫痫药或补钙治疗后，症状不仅没有好转，反而可能在某些药物的刺激下加重。这背后的真凶，是神经肌肉罕见病领域中极易被误诊的先天性肌强直综合征（Congenital Myotonia Syndrome），在国际学术界更准确的统称是非营养不良性肌强直（Non-Dystrophic Myotonias, NDM）。今天，我们将基于2024年至2026年初最新发表于《Brain》、《Neurology》以及2025年《Cochrane Database》的权威系统评价，为您深度、硬核地拆解NDM这个“离子通道刺客”在筛查、诊断、“老药新用”的靶向大洗牌与前沿基因治疗上的最新突破！一、认知颠覆：不是肌肉在“枯萎”，而是底层的“电路板卡壳” 在肌肉疾病的庞大谱系中，我们必须首先划清一条极其重要的界限：非营养不良性（NDM）与营养不良性（如强直性肌营养不良症，DM1/DM2）有着本质的区别。营养不良性肌强直（DM）是多系统受累的疾病，肌肉会随着时间推移逐渐萎缩、无力，并伴随心脏、内分泌、白内障等致命问题。而NDM患者的肌肉结构本身是完好的，甚至可能因为长期处于强直收缩状态而出现“假性肥大”。他们的预期寿命通常与常人无异，唯一的、也是最折磨人的问题在于肌肉一旦收缩，就无法立刻放松（Myotonia）。这是因为，控制肌肉收缩和舒张的微观“电路板”细胞膜离子通道，发生了基因突变。根据2024年《欧洲神经病学杂志》的最新病理生理学综述，NDM主要分为两大阵营：1. 氯离子（Cl-）通道病：CLCN1基因突变疾病亚型：先天性肌强直（Myotonia Congenita, MC），分为常染色体显性遗传的 Thomsen 型和常染色体隐性遗传的 Becker 型（通常更严重）。发病机制：正常的骨骼肌在动作电位结束后，需要大量的氯离子（Cl-）内流来“踩刹车”，恢复静息电位。CLCN1基因突变导致氯离子通道罢工，刹车失灵，肌肉细胞膜处于持续的极度兴奋状态，引发后放电（After-discharges）。典型标志: “热身现象”（Warm-up phenomenon）：这是该亚型最奇特的临床特征。患者在休息后刚开始运动时肌肉极其僵硬，但随着重复运动（如多走几步路），僵硬感会奇迹般地消失，活动恢复自如。2. 钠离子（Na+）通道病：SCN4A基因突变疾病亚型：先天性副肌强直（Paramyotonia Congenita, PMC）和钠通道肌强直（SCM）。发病机制： SCN4A基因编码了骨骼肌的电压门控钠离子通道（Nav1.4）。突变导致该通道的“失活门”关不严，钠离子（Na+）持续漏入细胞内，导致细胞膜无法复极化。典型标志: “反常肌强直”与“极度畏寒”：与氯通道病完全相反！PMC患者在重复运动后，僵硬不仅不缓解，反而会极其严重地恶化（Paradoxical myotonia）。并且，他们对寒冷极其敏感，哪怕是吃个冰淇淋，面部和咽喉肌肉都可能瞬间锁死，甚至诱发迟缓性瘫痪。二、 2024-2026 筛查与诊断的“高精度雷达”：告别十年的诊断奥德赛过去，一个NDM患者从发病到确诊，平均要经历长达7-10年的“诊断奥德赛”。近三年的国际临床指南彻底确立了“临床表型精筛 + 神经电生理导航 + 基因组终审”的全新诊断路径。1. 肌电图（EMG）的“高级进阶法” 常规的肌电图只能听到像“轰炸机俯冲（Dive-bomber）”一样的典型肌强直放电声音，但这不足以区分到底是钠通道还是氯通道出了问题。最新实操金标准： 2024年的电生理指南强烈推荐使用长/短运动试验（SET/LET）结合重复神经电刺激（RNS）。在短运动试验中，如果在运动后复合肌肉动作电位（CMAP）立刻显著下降，强烈提示钠通道病（SCN4A）。如果在高频重复电刺激下出现短暂的波幅递减，随后迅速恢复，则高度指向隐性氯通道病（Becker型）。2. 二代测序（NGS）时代的“靶向定调” 唯一终审判决：仅仅依靠临床的“热身现象”或“寒冷敏感”来盲猜是不够的（因为存在临床表型重叠）。现在的核心路径是，一旦肌电图确认肌强直，必须立刻进行包含CLCN1和SCN4A等核心基因的靶向基因组合测序（Gene Panel）或全外显子测序（WES）。 2024年底的复杂新发现：《Neurology》等期刊在2024年底报道了极其罕见的双基因遗传（Digenic Inheritance）病例。有些患者同时携带SCN4A和CLCN1的变异，导致极重度的成人迟发型肌强直，甚至引发致命的喉痉挛和呼吸暂停。这要求基因测序的数据分析必须更加全面。3. 2026年最新里程碑：Active-NDM 评估工具问世在2026年2月最新发表于《Journal of Neuromuscular Diseases》的重磅研究中，国际专家组终于开发出了全球首个专门针对非营养不良性肌强直的患者报告结局量表: Active-NDM。为什么这很重要？过去，医生只关心肌电图的数据，却忽略了患者“连拧开矿泉水瓶盖都做不到”的极度痛苦。Active-NDM量表包含25个精准问题，能够极其敏锐地量化疾病对患者洗漱、穿衣、工作等日常活动的影响。这将成为未来所有NDM新药临床试验疗效评估的核心“金标准”。三、药物治疗的破局与大洗牌：从“一招鲜”到“精准化分型” 目前，NDM尚无法根治，所有的治疗都集中在抑制异常的动作电位后放电。在这片领域，“老药新用”占据了绝对的统治地位。但根据2025年最新的《Cochrane Database》系统评价和多项全球多中心队列研究，用药的顺位和逻辑已经发生了翻天覆地的变化。1. 昔日霸主与它的暗礁：美西律（Mexiletine）地位：美西律（一种经典的Ib类抗心律失常药，也是非选择性电压门控钠通道阻滞剂）长期以来被认为是NDM的“金标准”和一线用药，也是欧盟唯一正式获批该适应症的药物。 2025年最新队列数据：近期的两项长达20年的回顾性真实世界研究证实，美西律在长期控制肌强直方面极其有效。致命的局限：由于它是抗心律失常药，可能引发严重的心电图改变（尤其是影响QT间期），并且存在极其顽固的胃肠道副作用（严重的烧心、恶心），导致高达30%的患者最终被迫停药。此外，对于怀孕的女性患者，美西律的使用受到极大约束。2. 2024-2025 强势崛起的新王：拉莫三嗪（Lamotrigine）认知大反转：拉莫三嗪本是神经内科极其常用、且非常便宜的经典抗癫痫药物。近年来的重磅双盲随机对照试验（RCT）彻底确立了它在NDM中的核心地位。精准机制：它是一种“状态依赖性”的钠通道阻滞剂。意思是，它只精准打击那些“过度活跃、放电异常”的离子通道，而不影响正常安静的通道。最新权威推荐： 2024-2025年的多篇国际权威神经药理学综述一致呼吁：由于拉莫三嗪疗效不输美西律，且心脏安全性极高、胃肠道耐受性极好、价格低廉且易获得，它应当跃升为NDM（尤其是氯通道病）的“首选一线药物”，或至少是美西律不耐受患者的完美替代方案。3. SCN4A的“终极特种兵”：氟卡尼（Flecainide）对于某些特定位点的SCN4A钠通道突变患者，美西律和拉莫三嗪可能都会完全失效。基因靶向用药：此时，另一种更强效的抗心律失常老药氟卡尼（Flecainide）展现出了惊人的“基因特异性疗效”。这标志着NDM的治疗已经正式迈入“基于特定基因变异位点选择通道阻滞剂”的精准医疗时代。四、新药研制与基因治疗的前沿曙光：修复底层的生命代码尽管现有的口服钠通道阻滞剂能极大改善症状，但它们只是在“压制火势”，一旦停药，肌强直立刻卷土重来。医学界的终极目标，是彻底修复那扇坏掉的离子通道“大门”。1. 靶向无义突变的“通读疗法”（Read-through Therapy）对于部分患有 Becker 型先天性肌强直（CLCN1隐性突变）的患者，他们的基因序列中出现了一个“提前的句号”（无义突变/提前终止密码子），导致合成的氯离子通道蛋白是残缺的。研发前沿：目前，类似于 Ataluren 这样的小分子“通读药物”正在进行体外和动物模型测试。这类药物能欺骗细胞的核糖体，让它“无视”那个错误的句号，强行合成出完整、有功能的氯离子通道。2. AAV载体基因替代疗法：跨越骨骼肌屏障终极设想：利用腺相关病毒（AAV）作为载体，将健康的CLCN1基因直接运送到全身的肌肉细胞中，从根本上替换掉损坏的零件。当前的壁垒与突破： 2024-2025年的实验室进展显示，在小鼠模型中，AAV基因疗法能够完全逆转肌强直。但人类的骨骼肌占了体重的40%，要将病毒载体均匀且安全地递送到全身每一块肌肉（包括膈肌），需要极其惊人的病毒剂量，这会引发致命的肝脏毒性和免疫反应。目前，全球顶级的核酸药物研发中心正在疯狂内卷，试图开发“骨骼肌特异性强嗜性AAV衣壳”（Muscle-tropic AAV capsids），一旦这项递送技术成熟，NDM将有望迎来真正意义上的“一针治愈”。结语：在僵硬的躯壳下，释放渴望奔跑的灵魂非营养不良性肌强直（NDM）虽然不会像营养不良性疾病那样夺走患者的生命或导致残疾，但它就像一道无形的枷锁，将许多才华横溢、热爱运动的年轻人困在了“僵硬的躯壳”里。回顾近三年的爆炸式进展，从确认基因突变位点，到利用长短运动肌电图精准分型，再到以拉莫三嗪为代表的“老药新用”的大面积普及，NDM的诊疗已经形成了一套极具逻辑和极具效率的闭环。如果您是神经内科医生，请务必记住：对于所有抱怨“肌肉发僵、运动初期困难但活动后好转”或“一吹冷风就肌肉锁死”的患者，在开具抗癫痫药或补钙之前，请务必给他们安排一次针对性的肌电图和基因测序！一次精准的诊断和几块钱一片的离子通道阻滞剂，就能彻底改变他们的人生轨迹。本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan；提供特惠码MELT99，可以获得优惠。美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源：（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源

2026-03-11

·生物制品圈

议员怒查 FDA 罕见病药审批引争议

摘要：威斯康星州共和党参议员罗恩・约翰逊宣布调查 FDA 近期罕见病药物审批驳回事件，导火索是 uniQure 亨廷顿病基因疗法的临床试验要求引发激烈分歧，多款罕见病药物接连遭拒或撤申请。FDA 坚称审批决策合规，却未提供关键佐证数据，其标榜的 “激进透明” 也因执行不一遭质疑，药企、患者与监管机构的矛盾持续升级。颅骨钻孔争议，议员痛批官僚罗恩・约翰逊最近的火气，全撒在了 FDA 身上。这位执掌参议院常设调查小组的议员，直接把 FDA 要求 uniQure 为亨廷顿病基因疗法做假手术对照试验的决定，骂成了 “官僚白痴”。 “你让患者挨颅骨钻孔的假手术？这太离谱了。” 约翰逊的质问直截了当。这款疗法本就需要在头骨打孔、向颅内注射药物，uniQure 早在 3 月 2 日就明确表态，这样的对照试验会给患者带来巨大风险，甚至触及伦理底线。 FDA 这边却有不同说法。一位匿名高层 —— 外界普遍认为是即将离职的疫苗与细胞基因疗法主管维奈・普拉萨德 ——3 月 5 日出来辩解，称对照组只是给患者麻醉后在头皮划 1-3 道小口，并非颅骨钻孔。但这番解释没平息争议。隔天就传出消息，普拉萨德将在 4 月底离职，这已是他第二次离开 FDA，其继任者目前还在物色中。约翰逊直言，FDA 这副样子，看着就像在找借口拒绝药企。他已经要求查看 FDA 近期发出的完整审批回复函，甚至不排除传唤 FDA 高层到参议院作证。多款药折戟，专家患者皆心寒亨廷顿病疗法的争议，只是冰山一角。其实早在 2 月底，佛罗里达州参议员里克・斯科特主持的听证会上，FDA 就因罕见病药审批问题，被医生、药企和患者代表集体质疑。约翰逊当时也在听证会上发声，矛头直指 FDA 去年 11 月驳回 Biohaven 脊髓小脑共济失调药物 troriluzole 的决定。哈佛医学院神经学教授杰里米・施马曼的话，听着就让人揪心。2023 到 2025 这两年，他和 17 位同行联名给 FDA 写了 6 封信，只求 FDA 重新审核这款药，哪怕获批后再做上市后研究也行，可始终没收到任何回复。更让人无奈的是 PTC Therapeutics 的 Translarna。这款治疗杜氏肌营养不良的药，在 2 月中旬因 FDA 反馈不佳，药企直接撤回了上市申请。约翰逊很快就要和这款药的患者及家属开一场新闻发布会，那些即将失去用药希望的家庭，成了这场审批争议里最无辜的受害者。约翰逊想不通，为什么 FDA 就是不肯听一线专家的话，明明这些药物能实实在在帮到罕见病患者。FDA 硬刚却缺实证，透明化成空话面对接连的质疑，美国卫生与公众服务部发言人安德鲁・尼克松替 FDA 做了回应。他说 FDA 始终站在科学家这边，审批理由都会在完整回复函里详细说明，而且这些函件如今首次对公众开放，这是 FDA 在推进 “激进透明”。可实际情况并非如此。特朗普政府二度执政后，FDA 承诺审批回复函与药企同步公开，但执行起来却毫无章法，公开的内容和时间都没个准数。尼克松还称，本届政府任内 FDA 的审批通过与驳回数量，和过去十年的历史数据一致，去年 12 月生物制品评估和研究中心的审批数量还创了纪录。但当被要求拿出具体数据佐证时，FDA 却哑口无言，拿不出任何资料。面对罕见病领域的强烈反对，尼克松只强调 FDA 的职责是守护患者和公共健康，还搬出了 CRISPR 疗法的审批框架草案，称现在的 FDA 比以往任何时候都更努力推进超罕见病疗法研发。这些话听着漂亮，却没多少说服力。坦白讲，罕见病患者等不起，药企的研发投入也耗不起。FDA 口中的科学严谨，在患者和专家眼里，有时更像冰冷的官僚流程。约翰逊的调查已经箭在弦上，这场围绕罕见病救命药的拉扯，到底是 FDA 在坚守科学底线，还是官僚主义拖慢了药物上市的脚步，或许只有等调查结果出来，才能有一个让人信服的答案。参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/republican-senator-slams-fda-rare-disease-rebuffs-pledges-investigate-recent-actions 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

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研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	欧盟	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	冰岛	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	列支敦士登	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31
杜氏肌营养不良症	挪威	PTC Therapeutics International Ltd.	2014-07-31

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	申请上市	欧盟	PTC Therapeutics, Inc.	-
贝克型肌营养不良	临床3期	比利时	PTC Therapeutics, Inc.	2012-01-26
杜氏型和贝克型肌营养不良症	临床3期	比利时	PTC Therapeutics, Inc.	2012-01-26
肌炎	临床3期	比利时	PTC Therapeutics, Inc.	2012-01-26
呼吸困难	临床3期	比利时	PTC Therapeutics, Inc.	2009-02-20
耐药性癫痫	临床2期	美国	PTC Therapeutics, Inc.	2016-11-01
Dravet综合征	临床2期	美国	PTC Therapeutics, Inc.	2016-11-01
无虹膜	临床2期	美国	PTC Therapeutics, Inc.	2016-01-31
无虹膜	临床2期	加拿大	PTC Therapeutics, Inc.	2016-01-31
黏多糖贮积症I型	临床2期	英国	PTC Therapeutics, Inc.	2014-11-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03179631 (Study 041, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	360	Ataluren (Ataluren)	壓壓憲獵淵衊範蓋製選(顧齋襯憲糧願積範齋廠) = 醖蓋憲艱艱膚鬱觸齋膚顧淵鬱鏇構築鬱觸艱網 (淵願鏇衊獵願願範觸鏇, 6.461) 更多	-	2026-03-10
NCT03179631 (Study 041, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	360	PLACEBO (Placebo)	壓壓憲獵淵衊範蓋製選(顧齋襯憲糧願積範齋廠) = 網獵築夢艱襯範淵獵艱顧淵鬱鏇構築鬱觸艱網 (淵願鏇衊獵願願範觸鏇, 6.377) 更多	-	2026-03-10
NCT03179631 \| NCT01826487 \| NCT00592553 (Study 041 \| Study 007 \| ACT DMD, AAN2024)	临床2/3期	杜氏肌营养不良症	-	Ataluren	齋鑰膚鹹淵膚醖鏇願獵(築憲餘餘艱蓋鹽廠選齋) = 製鹹簾鏇窪憲壓範鏇艱壓鹽蓋餘齋壓膚鏇遞蓋 (膚築選鏇願製願顧衊憲 ) 更多	积极	2024-04-09
NCT04336826 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	6	Ataluren	醖壓構構構醖選願鹽廠 = 觸鏇鹽淵蓋獵艱鑰廠糧積顧網艱襯繭顧願鹹積 (淵憲壓鏇積繭廠選繭夢, 鏇憲糧齋膚鑰膚鬱齋範 ~ 願膚糧蓋範繭淵壓構繭) 更多	-	2024-04-01
NCT03179631 (Study 041, AAN2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症 nonsense mutation (nm) DMD	-	Ataluren	構蓋選鹹醖蓋壓餘範鹽(鏇築蓋憲鏇襯壓鑰醖鹹) = 夢糧繭壓鑰製餘齋壓製製鬱糧獵鑰構壓憲餘積 (簾糧獵餘製選鏇鹽鏇窪 ) 更多	积极	2023-04-25
NCT03179631 (Study 041, MDA2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症	701	Ataluren	鑰齋網壓簾獵糧獵衊範(淵鏇觸願築簾廠醖繭製) = 窪鏇繭繭繭憲鏇觸顧餘糧襯獵壓積鏇窪鬱衊繭 (壓鑰憲願構鏇鬱顧製衊 ) 更多	积极	2023-03-19
NCT03179631 (Study 041, MDA2023)	临床3期	杜氏肌营养不良症	-	Ataluren	憲齋廠簾鹹構衊遞積積(鹹鑰壓蓋積網衊淵襯艱) = 襯築獵選蓋膚衊積鑰鬱壓窪糧壓顧網構窪簾餘 (製糧蓋顧壓齋築艱襯鹹 ) 更多	积极	2023-03-19
NCT02139306 \| NCT00803205 \| NCT02107859 (Pubmed \| Cochrane Database Syst Rev)	N/A	囊性纤维化	517	Ataluren and similar compounds	願鏇網獵繭艱顧築網窪(醖鹹遞顧鹹範鹽壓鹹齋) = Ataluren was associated with a higher rate of episodes of renal impairment (risk ratio 12.81, 95% confidence interval 2.46 to 66.65; P = 0.002; I2 = 0%; 2 trials, 517 participants) 鹽壓餘襯窪餘鑰淵鏇襯 (餘鑰壓淵襯願衊齋遞簾 ) 更多	-	2023-03-03
	N/A	囊性纤维化	517	Placebo		-	2023-03-03
NCT02647359 (STAR, CTgov)	临床2期	无虹膜	39	Ataluren (Ataluren)	鹽獵遞蓋衊窪膚網積簾(顧糧簾廠醖積鏇鏇製鑰) = 積鹹顧鹽衊遞積鹹簾鏇鑰襯築廠製鹽鬱顧夢窪 (願廠製憲糧膚鑰窪範鬱, 7.425) 更多	-	2022-05-27
NCT02647359 (STAR, CTgov)	临床2期	无虹膜	39	Placebo+Ataluren (Placebo)	鹽獵遞蓋衊窪膚網積簾(顧糧簾廠醖積鏇鏇製鑰) = 繭繭夢艱廠網鏇鏇簾蓋鑰襯築廠製鹽鬱顧夢窪 (願廠製憲糧膚鑰窪範鬱, 11.809) 更多	-	2022-05-27
NCT03648827 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	20	Ataluren	餘願鑰淵鏇鬱鹹顧製餘(構窪繭餘憲構遞窪淵廠) = 窪蓋餘窪衊積構遞壓觸觸鹽壓願鏇蓋夢餘鬱繭 (蓋壓膚構壓醖網窪鹽衊, 糧遞糧醖鑰範鏇憲鬱鹽 ~ 餘簾網獵製衊築壓選鹹) 更多	-	2022-04-05
NCT03796637 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	6	Ataluren	繭觸廠簾醖簾窪襯衊艱(襯範築齋觸獵窪壓鬱繭) = 製膚願鏇淵製夢齋繭選鏇窪壓積範鑰願範鬱簾 (襯構繭淵製壓製鬱膚積, 0.05874) 更多	-	2022-04-05