Pyridostigmine Bromide

肌无力合并肝硬化属于罕见共病，全球并无统一的"单一权威标准方案"，核心原则是 多学科联合（神经免疫+肝病/肝胆外科+重症医学+临床药学）个体化治疗 ——神经肌无力侧以胆碱酯酶抑制剂、免疫调节为主，肝硬化侧以病因治疗、代偿期维护、失代偿期处理并发症及肝移植评估为主，两者在用药选择上必须互相让位（避免肝毒性免疫抑制剂、按Child-Pugh调整剂量）。 一、全球权威层面 重症肌无力的国际诊疗依据主要为 MGFA国际共识指南（2016版及2020更新版） ，补体抑制剂、FcRn拮抗剂等靶向生物制剂是近年最大的治疗进展。 对合并肝硬化者，国际通行做法是在MGFA共识基础上，由神经免疫中心联合肝病学中心进行个体化剂量与药物选择调整。 维度 全球代表性机构/方案 代表医院/中心 Mayo Clinic（明尼苏达/佛罗里达/亚利桑那院区，神经肌肉病专科+肝移植中心）、Johns Hopkins Hospital（神经免疫+肝病）、Cleveland Clinic、Massachusetts General Hospital、Yale New Haven Hospital、英国伦敦Queen Square-国立神经病学与神经外科医院（NHNN）、德国Charité Berlin 代表专家/团队 Mayo Clinic神经肌肉病与神经免疫团队、Yale神经免疫团队、意大利米兰Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta的Renato Mantegazza团队 治疗方案特色 ①一线：溴吡斯的明（症状治疗）；②免疫调控：泼尼松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素；③靶向生物制剂：依库珠单抗、雷夫利珠单抗（C5补体抑制剂）、依加替莫德、罗泽利昔单抗（FcRn拮抗剂）、利妥昔单抗（B细胞清除）；④急性加重/危象：IVIG 0.4 g/kg/d×5d 或血浆置换；⑤胸腺切除（伴胸腺瘤或全身型AChR抗体阳性者）；⑥合并肝硬化时：避免MTX、MMF等肝毒性免疫抑制剂，硫唑嘌呤需查TPMT基因型并按Child-Pugh调整，IVIG注意容量与血栓风险，血浆置换需评估凝血与门脉高压 说明 ：Mayo Clinic在MG危象管理、胸腺瘤相关MG和多学科神经免疫评估方面长期处于美国领先梯队，且拥有成熟的肝移植中心，是合并肝硬化患者跨国寻求第二意见的优先选择。 Yale、Hopkins、Cleveland等同样设有MG专病门诊（MG Clinic），可开展复杂免疫分型并参与国际III期临床试验。 Carlo Besta研究所是欧洲神经免疫与神经肌肉病领域的代表性中心，在补体抑制剂临床研究方面贡献突出。 二、中国权威层面 国内最具权威性的诊疗依据为中华医学会神经病学分会神经免疫学组编写的 《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》 ，由空军军医大学唐都医院常婷副教授主执笔，是2020版以来首次更新。此外还有《中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）》《FcRn拮抗剂临床应用专家建议（2024）》等配套共识。 维度 中国代表性机构/专家 代表医院 复旦大学附属华山医院（神经内科国家临床重点专科，国内最早开展神经免疫研究之一，累计MG病例逾万例）、中国医学科学院北京协和医院（神经科国家临床重点专科，疑难神经免疫与危象救治领先）、首都医科大学宣武医院（神经重症监护病房，宿英英团队）、空军军医大学唐都医院（2025版指南主执笔单位）、中山大学附属第一医院、四川大学华西医院；肝病/肝硬化侧：北京友谊医院、解放军总医院第五医学中心、复旦大学附属中山医院、首都医科大学附属北京佑安医院等肝病/肝移植中心 代表专家 赵重波（复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、博导，国内最早用他克莫司和小剂量利妥昔单抗治疗难治性全身型MG，牵头多项国际多中心III期试验，团队MG相关SCI数量全球第二、仅次于Mayo Clinic）；常婷（空军军医大学唐都医院，2025版指南主执笔人）；宿英英（首都医科大学宣武医院，神经重症与MG危象救治专家）；刘卫彬（中山大学附属第一医院，曾发表MG伴心肝功能损害研究）；北京协和医院神经免疫团队（参与多项国内指南制定） 治疗方案特色 与国际接轨：①症状治疗-溴吡斯的明（肝代谢受限时监测副作用）；②免疫抑制-泼尼松阶梯加量、硫唑嘌呤（查TPMT、监测肝功能）、他克莫司（可用于RyR抗体阳性难治型）；③靶向生物制剂已进入国内：依库珠单抗、依加替莫德（efgartigimod）、罗泽利昔单抗等；④急性期/危象-IVIG、血浆置换；⑤胸腺切除（伴胸腺瘤或全身型AChR阳性）；⑥合并肝硬化特殊处理：避免甲氨蝶呤、霉酚酸酯等肝毒性药物，硫唑嘌呤按肝功能减量并密切监测，β受体阻滞剂（用于门脉高压/静脉曲张破裂出血预防）可能加重肌无力需慎用，必要时进行肝移植评估 说明 ：华山医院赵重波教授团队是国内MG领域的学术带头人，在难治性MG的生物制剂应用、个体化用药方面经验丰富，是合并复杂基础疾病患者的优先选择。 唐都医院常婷副教授作为2025版指南主执笔人，对最新分型与生物制剂适应证把握最权威。 宣武医院宿英英教授在MG危象的重症监护救治方面是国内领军者。 协和医院神经科参与多项国内指南制定，在疑难神经免疫病与多学科联合诊疗方面优势明显。 三、推荐的多学科诊疗路径

全身型重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，可导致活动困难、言语障碍、吞咽困难和视觉障碍，以及呼吸功能受损和极度疲乏等，甚至出现可能危及生命的肌无力危象，属于具有致残性和潜在危及生命的疾病[1]。全球流行病学研究数据表明，重症肌无力年发病率为每10万人1~2.9例，患病率为每10万人10~35例[2]。一项基于中国人群的大型研究显示，我国重症肌无力的发病率报告为每10万人0.68例[3]。全身型重症肌无力为一种罕见疾病，已被列入中国《第一批罕见病目录》。 传统的重症肌无力治疗药物主要包括对症治疗药物及免疫治疗药物两类。对症治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明、溴吡斯的明等。传统免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，其中糖皮质激素仍为治疗重症肌无力的基础药物，可使70%~80%的患者症状得到明显改善，但长期使用的副作用较大。近年来，随着对重症肌无力发病机制及潜在干预靶点等相关研究的不断深入，以及该领域存在的迫切临床需求，越来越多的创新药针对该疾病进行开发，使该疾病领域成为创新药研发的热点之一。目前，全球范围内共批准上市了7款新型生物制剂，包括3款补体蛋白C5靶点药品(依库珠单抗、瑞利珠单抗、泽卢克布仑钠)、3款FcRn拮抗剂药品(艾加莫德α、罗泽利昔珠单抗、尼卡利单抗)和1款靶向B细胞药品(泰他西普)，其中有6款(依库珠单抗、艾加莫德α、罗泽利昔珠单抗、瑞利珠单抗、泽卢克布仑钠、泰它西普)在我国获批上市，但临床上对于疗效更佳、安全性更好的药物仍存在迫切需求。目前，国内外尚未发布相关临床试验技术指南可供研发参考。由于全身型重症肌无力发病率低、不同血清学状态和严重程度的患者对药物的应答可能存在较大差异、对照药选择面临伦理风险等因素，如何进行科学、灵活的临床试验设计存在较大的挑战。本文总结梳理了近年来国内外该领域上市新机制药物的临床试验设计关键要素，参考国内外诊治指南或专家共识等，结合疾病特点和审评工作实践，探讨该领域药物临床试验设计等方面的关注点，以期为后续创新药的科学研发提供有益参考。 1全球新药的临床研发进展 基于重症肌无力是一种自身免疫性疾病的共识，该疾病领域的创新药主要针对免疫通路的相关靶点进行开发，例如补体蛋白C5靶点、FcRn拮抗剂、靶向B细胞、酪氨酸激酶抑制剂等。经检索美国食品药品监督管理局(FDA)网站和中国国家药品监督管理局(NMPA)网站，自2017年第一款新机制新靶点药物依库珠单抗在美国获批全身型重症肌无力适应证以来，全球范围内陆续批准了该领域的7款新药;同时，经检索ClinicalTrials.gov、中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前已有多个在研药物(LOU064、LNP023、Cemdisiran、Pozelimab、ALXN1720等)进入III期临床试验阶段。经检索美国FDA网站、PubMed和ClinicalTrials.gov等，在表1简要总结了近年来国内外上市的6款全身型重症肌无力新药的主要临床设计[4-15]。 表1中已上市6款新药的整体临床研发计划基本相似，均包括盲法设计的安全有效性确证临床试验和至少1年的长期扩展研究。样本量的设计在基于有效性进行估算的同时考虑了安全性的评价要求，其中，全身型重症肌无力受试者总样本量约为133~257例，长期扩展受试者总样本量均超过100例(研究人群样本量或与其他适应证人群的总样本量)。不同新药在关键性临床试验的设计方面也较为相似，均采用随机、双盲、安慰剂平行对照，主要疗效指标均为评估患者日常生活功能的指标(重症肌无力日常活动评价量表评分相较于基线的绝对变化或应答率)，但不同药物疗效评价时间点因药物的效应曲线的差异而有所不同(6周vs26周)。长期扩展研究多采用开放标签设计，考察长期给药的安全有效性。 2临床试验设计的关键技术考虑 结合上述案例、疾病特点和审评经验，探讨重症肌无力新药临床试验设计和评价的关键技术考虑。 2.1临床药理学研究和探索性临床试验 临床药理学研究和探索性临床试验的一般性考虑可参照相关指导原则，其他需要关注的内容包括但不限于以下方面。 临床药理学研究方面，在考察药物药代动力学特征、初步安全性和耐受性的基础上，建议结合药物特点尽可能考察相关的药效学指标。鼓励在早期临床研究阶段制定基于模型引导的药物研发计划。如果是治疗学蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有此类组分的药物等，还应考虑在临床研发全过程阶段进行免疫原性研究。 探索性临床试验主要是为确证性试验设计和给药方案提供数据支持，可结合药物特点及已有的临床数据，灵活、科学地进行试验设计。对于全新作用机制的新靶点药物，建议开展较为充分的探索性临床试验，一般采用随机、双盲、平行对照设计;对于已知靶点的药物，且对其药效学特征已经有较为充分的表征，可采用相对灵活的设计。给药周期需结合药物作用机制、药代和药效特征进行确定，应尽可能初步观察药物的起效时间、效应达到平台的时间等。重症肌无力的疗效评价指标通常包括日常生活功能指标、肌力和耐力指标、应答率、生活质量评分等，这些指标通常在较短周期就可能观察到变化趋势，故建议在探索性临床试验阶段对这些指标进行考察，同时可结合药物作用机制考察相关的药效学指标等。建议基于前期药代和药效数据设置多个剂量组，以充分评价药物的量效关系。 2.2确证性临床试验 结合药物临床试验的一般性原则[如国际人用药品注册技术协调会(ICH)系列指导原则等]、全身型重症肌无力的疾病特点和已上市药物的临床研发经验[4，6，8，10，12，15-16]，关于确证性临床试验的总体试验设计、受试者人群、研究周期、疗效评估、安全性评价等关键要素的初步考虑包括但不限于以下方面。 2.2.1总体试验设计 确证性临床试验建议采用随机、双盲、平行对照设计，推荐开展优效性试验确定有效性，在保障受试者安全的前提下，对照药可以选择安慰剂或已批准该适应证的阳性药;也可采用试验药、阳性对照药和安慰剂相比的三臂试验设计。由于该疾病领域的疗效评价指标通常为主观指标，如果仅采用与阳性对照药物对比的非劣效性设计作为有效性关键证据，会对试验的敏感性存在一定的担忧。 如果新药计划在传统治疗(例如胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制药物等)的基础上使用，可采用加载(add-on)设计。 给药剂量和给药方案应基于前期探索性临床试验数据进行科学确定。结合全身型重症肌无力的疾病特点和已上市药物的临床试验经验，可接受持续性给药或周期性间歇给药方案。周期性间歇给药指在治疗一段时间后，根据患者的临床症状变化，按照事先制定的启动治疗标准，“按需”启动下一治疗周期给药。 对于治疗期间发生疾病恶化的受试者[例如，MG-ADL增加≥2分或重症肌无力定量(QMG)评分量表增加≥3分]，尤其是可能发生肌无力危象的受试者，建议制定措施充分保障受试者安全和权益，例如在试验方案中预先制定补救治疗方案等。接受补救治疗患者的后续统计分析策略应在试验方案中明确。 2.2.2目标受试者人群 建议基于研发目标合理确定目标研究人群，而纳入的受试者通常应能反映预期目标人群的特征，具有足够的代表性。首先，受试者应当符合全身型重症肌无力诊断标准[16]。同时，基于已上市药物的研发经验和诊疗实践，患者的临床分型、血清学状态、疾病严重程度、背景治疗等因素可能会影响患者对治疗的反应[4，6，8，10，12，15-16]，因此，在确定目标受试者人群时，应结合药物特点和前期研究数据科学考虑这些因素。为减少偏倚，必要时可对其中的某些重要关注因素采用分层随机化的方法。 1临床分型：美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分型是国际公认的临床分型标准，其中全身型重症肌无力包括II~V型患者[16]。建议基于研发目标选择合适临床分型的患者，如果定位于改善患者日常功能等，可考虑纳入II~IVa型(或II~IV型)患者;IVb型或V型患者病情较为危重，对于定位于改善危重患者临床结局(如降低死亡率等)的新药可能可作为目标研究人群。 2受试者的血清学状态：重症肌无力是一种自身免疫性疾病已得到广泛认可，但其发布机制尚未完成阐明，且可能存在个体差异。目前认为，抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体是最常见的致病性抗体，其他还包括针对突触后膜其他组分的致病性抗体，例如针对肌肉特异性酪氨酸激酶受体(MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)及兰尼碱受体(RyR)等的抗体[17]。不同血清型患者的临床特点及对药物的反应有一定的异质性[16]，例如，艾加莫德的III期临床试验结果显示其对抗AchR-Ab阳性的患者具有明确的疗效，但对抗AchR-Ab阴性未显示出明显的疗效[6]，因此，对于免疫通路相关靶点的创新药，临床试验中应关注受试者的血清学状态。 基于现有认识，建议重点考虑患者的AchR-Ab状态、MuSK-Ab状态等，可结合药物特点和前期研究数据确定受试者的血清学状态。如果目标适应证人群拟包括AchR-Ab阴性或MuSK-Ab阴性等患者，应该纳入足够数量的该人群，以充分评价对该人群的安全有效性，必要时应进行单独的统计分析。 3疾病严重程度：在筛选和基线时，可结合前期探索性临床试验中观察到的初步疗效数据，选择适宜的疾病严重程度患者。可单独使用MG-ADL评分评估疾病严重程度，也可同时使用MG-ADL和QMG评分评估疾病严重程度[18]。考虑到主要疗效指标通常基于MG-ADL评分的变化进行评价，故单独使用QMG评分评估疾病严重程度存在一定的研发风险。结合既往药物的研发经验，为了更好的检出药物疗效，可考虑受试者MG-ADL评分至少≥5分，QMG评分至少≥8分[4，6，8，10，12，15]。可根据药物特点和前期临床试验数据进行适当调整。 4背景治疗：传统的对症治疗药物及免疫治疗药物仍然是临床推荐的一线治疗药物[19]，如果新药定位于在常规的传统治疗基础上使用，建议在方案中明确患者的背景治疗情况。为减少背景治疗药物波动对疗效评价的影响，建议在临床试验中保持稳定剂量的背景治疗。试验方案中应当对稳定剂量的背景治疗进行合理的定义(如胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂等)。 2.2.3研究周期    试验药的疗程应结合药物作用机制、前期临床研究中获得的药代和药效数据等综合考虑，双盲治疗期通常应足以观察药物达到效应平台期的疗效，以充分评价药物的治疗效应。结合既往药物的研发经验，可考虑选择3~6个月[4，6，8，10，12，15]，也可根据药物发挥治疗效应的特点进行适当的调整，必要时可与药品监管机构进行沟通。 因全身型重症肌无力治疗药物通常需要长期用药，故应设计足够长的扩展研究以考察长期给药的有效性和安全性，整体研究周期通常至少12个月[5，7，9，11，13-15]。鼓励考察更长给药周期的安全有效性。在主要疗效指标观察期通常应采用双盲设计，之后可采用开放标签设计[4-15]。 2.2.4疗效评估 全身型重症肌无力主要表现为累及肌肉的肌力减退，进而导致日常活动困难，影响生活质量。结合全身型重症肌无力的临床特点和已上市药物的研发经验，可结合患者在日常功能、肌力、生活质量等方面治疗效应综合评估患者的临床获益[16，20]。其中，评价患者功能结局的指标可较好地反映患者临床获益，通常可作为主要疗效指标[4，6，8，10，12，15，21];评价患者肌力和耐力、生活质量、病情严重程度变化的总体印象等的指标，也可在一定程度上反映患者临床获益，可作为次要疗效指标。虽然部分全身型重症肌无力患者可能因累及呼吸肌出现呼吸衰竭、严重肺部感染而导致死亡，或可能出现肌无力危象而导致死亡，但多数II-IV型患者进展较慢，且治疗手段越来越多，患者生存期较长，难以在较短研究周期内观察到死亡或生存结局上的获益。如果新药拟定位于改善危重患者(如IVb型或V型)的临床结局，则可考虑将死亡率或生存时间作为疗效评价指标。 重症肌无力日常活动评价量表(MyastheniaGravis-activitiesofDailyLiving，MG-ADL)是一种国际上广泛认可的患者日常功能评价指标[21]，目前已上市药物关键临床试验的主要疗效指标均为基于MG-ADL评分变化的指标。结合疾病特点和现有的药物研发经验，可使用MG-ADL评分相较于基线的绝对变化值作为主要疗效指标，也可以使用MG-ADL评分相较于基线变化的应答率作为主要疗效指标。应答率应结合MG-ADL评分相较于基线下降幅度的临床意义和药物前期研究数据等，在试验方案中预先进行定义，通常MG-ADL评分相较于基线的变化至少≥2分[16，21-22]。疗效评价时间点通常可选择在药物疗效稳定后的某个时间点，申办方可结合药物的代谢特点、作用特点以及前期临床试验数据选择合适的疗效评价时间点。 由于MG-ADL评分的绝对值变化在评估临床意义时存在一定的挑战，而应答率可能丢失部分细节信息(如MG-ADL评分相较于基线的变化小于预设阈值但接近预设阈值的受试者被判定为不应答)，两者各有优缺点，故选择其中一个指标作为主要疗效指标时，建议另一个作为次要疗效指标。 QMG是测量患者肌力和耐力情况的常用评价工具[23]，已得到国际广泛认可，故基于QMG评分变化的指标是重要的次要疗效指标。与MG-ADL评分类似，可使用QMG评分相较于基线的绝对变化值作为疗效指标，也可以使用QMG评分相较于基线变化的应答率作为疗效指标。应答率应在试验方案中预先进行定义，通常QMG评分相较于基线的变化至少≥3分[24]。 其他次要疗效指标还可以包括以下内容：1重症肌无力复合量表评分(MGC)相较于基线的平均变化值;2重症肌无力生活质量15项量表(MG-QoL15)相较于基线的平均变化值，或其他生活质量量表评分相较于基线的平均变化值;3症状缓解率，例如MG-ADL评分为0或1的受试者比例;4基于MG-ADL评分或QMG评分不同改善幅度的受试者比例;5患者报告的结局指标(PRO)相较于基线的平均变化值;6因病情恶化接受补救治疗的患者比例;7应答时间(基于MG-ADL评分或QMG评分)等。申办方也可结合药物特点，探索其他的次要疗效指标。 2.2.5安全性评价 通常应遵循新药安全性评价的一般原则，收集记录治疗中出现的不良事件、临床实验室检查结果和生命体征测量结果以评价安全性。此外，还需结合药物作用机制特点和非临床研究数据等，关注并识别与研究药物有关的重要安全性风险，例如，免疫通路相关靶点的新药通常需关注的风险包括：严重感染/机会性感染、对疫苗接种的影响、乙型肝炎病毒再激活、潜伏性或静止性结核感染转变为活动性结核、自身免疫相关事件及长期用药下免疫监视降低相关事件(如肿瘤)等。申办方应针对上述需关注的风险制定相应的控制措施。 如前述，因全身型重症肌无力治疗药物通常需要长期用药，故应评价新药的长期给药安全性，通常应获得至少12个月的安全性数据，鼓励开展更长周期的安全性研究。 3讨论 全身型重症肌无力是一种具有致残性和潜在危及生命的罕见病，目前仍是国内外新药研发的热点领域之一，但国内外尚未发布相关临床试验技术指南或技术标准，如何进行科学、灵活的临床试验设计存在较大的挑战。 随着近年来多款新型生物制剂相继在我国获批用于治疗全身型重症肌无力，较大程度地改善了我国患者临床用药需求，在后续开展临床试验时选择安慰剂对照可能会面临一定的伦理风险，故鼓励选择阳性对照药;同时，目前临床上仍有部分患者对现有治疗手段的应答欠佳，可选择此类患者作为研究人群进行加载设计，以减小安慰剂对照的伦理风险。 尽管已有多款药物获批，但临床上对于疗效更佳的药物仍存在迫切需求，故鼓励申办方随之调整研发目标。既往对于传统治疗药物疗效不佳的患者，缺乏有效治疗手段，可采用MG-ADL评分相较于基线的变化≥2分作为定义应答的目标界值;随着获批上市的新型治疗药物的陆续增加，其疗效较既往传统治疗有较大的改善，故鼓励申办方适当提高研发目标，例如，以MG-ADL评分相较于基线的变化≥3分或更高分值作为定义应答的目标界值，或者以MG-ADL评分达到0分或1分作为目标，为临床提供更有效的治疗药物。 全身型重症肌无力目前发病机制尚未完全阐明，缺乏能够良好预测临床疗效的疾病相关药效学指标，故申办方在研发新机制新靶点药物时建议进行充分的探索性临床试验，并结合药物作用机制去探索可能的生物标志物。 在研究人群方面，目前获批药物的适应证人群主要集中在抗AChR抗体阳性的患者，对于其他血清学状态的患者有效性数据有限，鼓励进行相关的探索研究。第五，由于全身型重症肌无力为罕见病，上市前的样本量通常可能不足以暴露出较为罕见的不良反应，故可能需要在上市后开展更大样本量的安全性研究，以支持药品全生命周期获益/风险评估。 本研究基于全身型重症肌无力的疾病特点，结合已上市药物和进入关键临床试验阶段的在研药物研发经验，提出了该疾病领域药物临床试验设计关键技术考虑，期望为国内药物临床研发和评价提供有益参考，促进该罕见病领域新药研发和上市。 参考文献  略 版权声明：本文来源于中国药学杂志 2026 年 5 月第 61 卷第 10 期。文章内容版权归原作者所有，仅供学习参考，如有侵犯版权请联系小编，我们将及时回复。