A Phase 1, Open-Label Trial to Assess the Absorption, Metabolism, Excretion, and Mass Balance of [14C]-Darigabat Following a Single Oral Dose in Healthy Adult Male Participants

The primary purpose of this trial is to determine the mass balance, routes, and rates of elimination of total radioactivity and characterize the pharmacokinetics (PK) of darigabat, and total radioactivity in plasma and whole blood following administration of a single oral dose of [14C]-darigabat in healthy adult male participants.

开始日期2024-05-29

申办/合作机构

Cerevel Therapeutics LLC

NCT05941442

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Darigabat in Participants With Panic Disorder

The purpose of this trial is to measure the efficacy, safety, and tolerability of darigabat (25 milligrams [mg] twice daily [BID]) compared with placebo in participants with panic disorder.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT05824143

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-label, Fixed-Sequence Trial to Evaluate the Effect of Carbamazepine on the Single-Dose Pharmacokinetics of Darigabat in Healthy Adult Participants

The primary purpose of the study is to evaluate the effect of increased metabolizing enzyme (cytochrome P450 [CYP] 3A4) due to carbamazepine, a strong CYP3A4 inducer, on the pharmacokinetics (PK) of darigabat in healthy adult participants.

开始日期2023-04-17

申办/合作机构

Cerevel Therapeutics LLC

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2023-09-01·CNS drugs

New GABA-Targeting Therapies for the Treatment of Seizures and Epilepsy: II. Treatments in Clinical Development

Review

作者: White, H Steve ; Perucca, Emilio ; Bialer, Meir

The inhibitory neurotransmitter γ-aminobutyric acid (GABA) plays an important role in the modulation of neuronal excitability, and a disruption of GABAergic transmission contributes to the pathogenesis of some seizure disorders. Although many currently available antiseizure medications do act at least in part by potentiating GABAergic transmission, there is an opportunity for further research aimed at developing more innovative GABA-targeting therapies. The present article summarises available evidence on a number of such treatments in clinical development. These can be broadly divided into three groups. The first group consists of positive allosteric modulators of GABA_A receptors and includes Staccato^® alprazolam (an already marketed benzodiazepine being repurposed in epilepsy as a potential rescue inhalation treatment for prolonged and repetitive seizures), the α2/3/5 subtype-selective agents darigabat and ENX-101, and the orally active neurosteroids ETX155 and LPCN 2101. A second group comprises two drugs already marketed for non-neurological indications, which could be repurposed as treatments for seizure disorders. These include bumetanide, a diuretic agent that has undergone clinical trials in phenobarbital-resistant neonatal seizures and for which the rationale for further development in this indication is under debate, and ivermectin, an antiparasitic drug currently investigated in a randomised double-blind trial in focal epilepsy. The last group comprises a series of highly innovative therapies, namely GABAergic interneurons (NRTX-001) delivered via stereotactic cerebral implantation as a treatment for mesial temporal lobe epilepsy, an antisense oligonucleotide (STK-001) aimed at upregulating NaV1.1 currents and restoring the function of GABAergic interneurons, currently tested in a trial in patients with Dravet syndrome, and an adenoviral vector-based gene therapy (ETX-101) scheduled for investigation in Dravet syndrome. Another agent, a subcutaneously administered neuroactive peptide (NRP2945) that reportedly upregulates the expression of GABA_A receptor α and β subunits is being investigated, with Lennox-Gastaut syndrome and other epilepsies as proposed indications. The diversity of the current pipeline underscores a strong interest in the GABA system as a target for new treatment development in epilepsy. To date, limited clinical data are available for these investigational treatments and further studies are required to assess their potential value in addressing unmet needs in epilepsy management.

2022-11-01·CNS neuroscience & therapeutics

Pronounced antiseizure activity of the subtype‐selective GABA_A positive allosteric modulator darigabat in a mouse model of drug‐resistant focal epilepsy

Article

作者: Duveau, Venceslas ; Iredale, Philip ; Evrard, Alexis ; Ruggiero, Céline ; Gurrell, Rachel ; Roucard, Corinne

Abstract:

Aim:

Darigabat is an α2/3/5 subunit‐selective positive allosteric modulator of GABAA receptors that has demonstrated broad‐spectrum activity in several preclinical models of epilepsy as well as in a clinical photoepilepsy trial. The objective here was to assess the acute antiseizure effect of darigabat in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) mouse model of drug‐resistant focal seizures.

Methods:

The MTLE model is generated by single unilateral intrahippocampal injection of low dose (1 nmole) kainic acid in adult mice, and subsequent epileptiform activity is recorded following implantation of a bipolar electrode under general anesthesia. After a period of epileptogenesis (~4 weeks), spontaneous and recurrent hippocampal paroxysmal discharges (HPD; focal seizures) are recorded using intracerebral electroencephalography. The number and cumulated duration of HPDs were recorded following administration of vehicle (PO), darigabat (0.3–10 mg kg−1, PO), and positive control diazepam (2 mg kg−1, IP).

RESULTS:

Darigabat dose‐dependently reduced the expression of HPDs, demonstrating comparable efficacy profile to diazepam at doses of 3 and 10 mg kg−1.

CONCLUSIONS:

Darigabat exhibited a robust efficacy profile in the MTLE model, a preclinical model of drug‐resistant focal epilepsy. A Phase II proof‐of‐concept placebo‐controlled, adjunctive‐therapy trial (NCT04244175) is ongoing to evaluate efficacy and safety of darigabat in patients with drug‐resistant focal seizures.

2022-06-01·Pharmacology & therapeutics1区 · 医学

GABAkines – Advances in the discovery, development, and commercialization of positive allosteric modulators of GABAA receptors

1区 · 医学

Review

作者: Smith, Jodi L ; Lippa, Arnold ; Ping, Xingjie ; Jin, Xiaoming ; Witkin, Jeffrey M ; Cerne, Rok ; Golani, Lalit K ; Cook, James M ; Poe, Michael M

Positive allosteric modulators of γ-aminobutyric acid-A (GABA_A) receptors or GABAkines have been widely used medicines for over 70 years for anxiety, epilepsy, sleep, and other disorders. Traditional GABAkines like diazepam have safety and tolerability concerns that include sedation, motor-impairment, respiratory depression, tolerance and dependence. Multiple GABAkines have entered clinical development but the issue of side-effects has not been fully solved. The compounds that are presently being developed and commercialized include several neuroactive steroids (an allopregnanolone formulation (brexanolone), an allopregnanolone prodrug (LYT-300), Sage-324, zuranolone, and ganaxolone), the α2/3-preferring GABAkine, KRM-II-81, and the α2/3/5-preferring GABAkine PF-06372865 (darigabat). The neuroactive steroids are in clinical development for post-partum depression, intractable epilepsy, tremor, status epilepticus, and genetic epilepsy disorders. Darigabat is in development for epilepsy and anxiety. The imidazodiazepine, KRM-II-81 is efficacious in animal models for the treatment of epilepsy and post-traumatic epilepsy, acute and chronic pain, as well as anxiety and depression. The efficacy of KRM-II-81 in models of pharmacoresistant epilepsy, preventing the development of seizure sensitization, and in brain tissue of intractable epileptic patients bodes well for improved therapeutics. Medicinal chemistry efforts are also ongoing to identify novel and improved GABAkines. The data document gaps in our understanding of the molecular pharmacology of GABAkines that drive differential pharmacological profiles, but emphasize advancements in the ability to successfully utilize GABA_A receptor potentiation for therapeutic gain in neurology and psychiatry.

项与 Darigabat 相关的新闻（医药）

2026-02-04

·丁香园 Insight 数据库

艾伯维还是太全面了

「自免一哥」艾伯维，不仅要做全球最大的神经科学公司，还要在肿瘤领域狠狠发力。艾伯维曾公开喊话，市场低估了其神经科学和肿瘤管线的价值：神经科学是公司第二大支柱，也是增长最快的业务，2025 年收入大涨 19%，达到了 107.67 亿美元，很快将成为全球老大；肿瘤领域的后期资产，尤其是 ADC 和血液肿瘤管线，蕴藏着巨大的增长潜力。这份豪言背后，是艾伯维对公司产品和在研管线布局的自信。扛起肿瘤的大旗艾伯维肿瘤业务的布局比自免还丰富，在研管线的数量大概是自免和神经的两倍。很显然，艾伯维要扛起肿瘤的大旗了。回看 2025 年，艾伯维达成了超过 10 笔交易，总金额合计超 130 亿美元，覆盖肿瘤、自免、神经科学和代谢等领域。来源：丁香园 Insight 数据库其中，艾伯维将最多的筹码押在了肿瘤领域，先后与 Ichnos Sciences、Xilio Therapeutics、先声药业和泽璟制药等牵手合作。 2025 年 1 月，艾伯维以超 10 亿美元引进先声针对复发或难治性多发性骨髓瘤的 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗 SIM0500，之后又斥资超 16 亿美元与 Neomorph 共同开发涵盖肿瘤及免疫领域多靶点的新型分子胶降解剂； 2 月，艾伯维与 Xilio Therapeutics 达成 21 亿美元合作，共同开发包括掩蔽型 T 细胞接合剂在内的新型肿瘤激活免疫疗法。 7 月，艾伯维以超 19 亿美元引进 IGI Therapeutics 用于治疗 R/R MM 的同类首创 BCMA/CD38/CD3 三抗 ISB 2001，再次加码血液肿瘤领域； 2025 年年底，艾伯维以超 12 亿美元引进泽璟制药 DLL3/DLL3/CD3 三抗 ZG006（Alveltamig）大中华区外全球权益。在 2026 年 JPM 大会上，艾伯维公布了其肿瘤管线的发展策略，也就是采取内部研发与外部合作相结合的模式。目前，艾伯维内部管线已具备强劲基础，可稳定产出资产，外部合作将作为重要补充，进一步强化管线布局。会议期间，艾伯维与荣昌生物达成的合作便是这一策略的体现。 1 月 12 日，艾伯维宣布以总额 65 亿美元引进荣昌生物 PD-1/VEGF 双抗 RC148 的大中华区外全球权益，目前 RC148 正在开展用于单药及联合治疗晚期实体瘤的 II 期研究，艾伯维计划与 cMet ADC 联合用于治疗结直肠癌和肺癌。艾伯维此举，一是紧跟行业趋势，抓住 IO 2.0 前沿（PD-1/VEGF 双抗被视为潜在的新基石疗法），以此在辉瑞、BMS、默沙东等巨头均已入局的赛场中站稳脚跟、不落下风；二是将双抗与自身丰富的 ADC 管线进行联合治疗，打造出具有差异化的下一代肿瘤治疗方案。未来，艾伯维还将继续关注 ADC 和血液瘤领域的外部机会。被低估的肿瘤业务艾伯维频繁加码肿瘤赛道，背后其实还有更深层次的原因。肿瘤是艾伯维仅次于自免、神经科学的第三大业务板块，2025 年贡献收入 66.55 亿美元，同比仅增长 1.5%，而同期自免、神经科学业务分别同比增长 14%、19.6%。肿瘤业务增长停滞的原因，主要是其正处于新旧动能切换的关键阶段，老产品 BTK 抑制剂伊布替尼的销售额已逐年下降。不过，销售增速稳定的 Bcl-2 抑制剂 Venclexta（维奈克拉），正在接棒成为肿瘤板块的最畅销产品。而且，全球首款 FRα ADC 药物 Elahere（索米妥昔单抗）和 CD3×CD20 双抗 Epkinly（艾可瑞妥单抗）也在发力，2025 年分别实现销售额为 6.9 亿美元（+44%）、2.71 亿美元（+85.5%），均呈现爆发式增长。 2025 年 5 月，艾伯维 Teliso-V（ABBV-399）获 FDA 批准上市，用于治疗既往接受过治疗的 c-Met 蛋白过表达、EGFR 野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者，成为全球首款获批的 c-Met ADC，也是艾伯维首款自研 ADC 产品。目前，全球尚无疗法获批用于治疗 c-Met 过表达 NSCLC，Teliso-V 具有市场先发优势。另外，艾伯维的 CD123 ADC 药物 Pivekimab sunirine（PVEK）已于 2025 年 10 月向 FDA 提交了治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的上市申请，而针对急性髓系白血病（AML）适应症已处于临床 I/II 期。正如艾伯维所言，市场可能低估了公司肿瘤学管线的潜力。在后续肿瘤管线中，艾伯维打造了差异化 ADC 管线矩阵，靶点覆盖 c-Met、CEACAM5、新一代 FRα 双表位、ALCAM、MSLN 等，其中有不少为全球 FIC 药物管线，包括除了 ADC，艾伯维还频频加码三抗赛道，在 2025 年引进了 3 款针对肿瘤的三抗药物。包括 SIM0500（GPRC5D/BCMA/CD3 三抗）、ISB 2001（BCMA/CD38/CD3 三抗）、ZG006/Alveltamig（DLL3/DLL3/CD3 三抗）。其中，进度最快的是全球首创药物 ZG006/Alveltamig，已经启动治疗 SCLC 的 III 期研究。冲击「双一哥」在修美乐专利悬崖后，艾伯维没有选择固守自免领域，而是广泛布局肿瘤、神经科学等多个疾病领域，以多元化的策略构建护城河。从业绩表现来看，自免板块已经完成了新旧动能转换，2025 年实现收入同比增长 14% 至 304.06 亿美元，贡献公司总收入的半壁江山（占比达 49.72%）。这得益于 IL-23 单抗 Skyrizi（利生奇珠单抗）和 JAK1 抑制剂 Rinvoq（乌帕替尼）已经顺利接棒修美乐，成为艾伯维自免板块的「双子星」。艾伯维预计，到 2027 年，这两款产品将合计实现 310 亿美元的销售额，其中 Skyrizi 达到 200 亿美元，Rinvoq 达到 110 亿美元。不仅现有产品仍有较大增长空间，艾伯维其他在研的自免新药还有望跑出不少「重磅炸弹药物」，比如 IL-1α/IL-1β 双抗 lutikizumab、口服 CCR2/CCR5 拮抗剂 Cenicriviroc，已经进展到 III 期，且创新含量极高。艾伯维不仅要稳坐「自免一哥」宝座，还志在成为全球最大的神经科学公司。神经科学是艾伯维第二大收入来源，也是增长最快的板块，2025 年实现收入同比增长 19.6% 至 107.67 亿美元，占公司总收入的比重达到 17.6%。这得益于多款产品持续发力，精神分裂症药物 Vraylar（卡利拉嗪）、两款偏头痛药物 Ubrelvy 和 Qulipta，2025 年均实现两位数的增长。而且，帕金森病新药 Vyalev 正在快速放量，成功接棒已上市超 20 年的老帕金森药物 Duodopa。为了成为「CNS 一哥」，艾伯维在 2025 年斥资 12 亿美元收购了新一代迷幻药 Bretisilocin（GM-2505），目前该药针对中重度抑郁症（MDD）已处于 II 期临床。Bretisilocin 是一种 5-HT 2A 受体激动剂和 5-HT 释放剂，已在治疗 MDD 的 2a 期研究中读出强劲的抗抑郁效果和良好的安全性。此外，艾伯维在神经科学领域还有不少在研管线，包括口服帕金森病新疗法 Tavapadon（已申报上市）、抗癫痫药物 Darigabat（II 期）、阿尔兹海默病新药 3pE-Aβ抗体 ALIA-1758（I 期）等。值得一提的是，艾伯维曾在神经科学领域踩过坑，要想成为全球最大的神经科学公司，不排除会继续并购和 BD 优质管线。结语艾伯维财大气粗，除了加码自免、神经科学和肿瘤三大核心业务板块，还在 2025 年以 22 亿美元押注 Gubra 的长效胰淀素类似物 GUB014295，宣布进军减肥药市场，未来将进一步通过 BD 拓展管线。此外，艾伯维目前还有眼科业务贡献小部分收入，在罗氏、诺华等 MNC 打开眼科市场的背景下，未来艾伯维或将出手补上这块关键拼图，形成新的增长曲线。不把鸡蛋放在一个篮子里，全方位完成新旧动能的平滑衔接，是艾伯维能够穿越周期的生存模式。从依赖少数「重磅炸弹」的规模增长，转向多维度价值创造，艾伯维成功完成了价值重构。艾伯维的突围之路，可谓清晰地体现了一家跨国药企在核心产品生命周期拐点到来时的战略清醒与执行力。参考资料： 1. 艾伯维财报、公告、官微 2. 丁香园 Insight 数据库封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

抗体药物偶联物免疫疗法

2025-12-13

·百度百家

多肽合成BAM-22P；Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

核心结论 BAM-22P 是铃蟾肽相关受体亚型 3（BRS-3）的特异性激动剂多肽，由 6 个氨基酸组成（Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe），在能量代谢调节、神经信号传导及肿瘤研究中具有重要价值，是代谢性疾病和肿瘤相关药物研发的潜在靶点分子。一、基本性质英文名称：BAM-22P; VYIHPF Peptide; Bombesin-Related Peptide 22P 单字母多肽序列：VYIHPF（对应 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 的标准单字母缩写）中文名称：铃蟾肽相关多肽 22P；缬氨酰 - 酪氨酰 - 异亮氨酰 - 组氨酰 - 脯氨酰 - 苯丙氨酸等电点（pI）：约 7.8-8.2（基于氨基酸侧链电荷计算：Val (0)、Tyr (-0.3)、Ile (0)、His (+0.5)、Pro (0)、Phe (0)，整体呈弱碱性） CAS 号：无专属 CAS 号（短链生物活性多肽多无单独分配 CAS，以序列或通用名标识）其他关键性质：分子量约 757.9 Da；水溶性中等，易溶于生理盐水、缓冲液（pH 6.0-8.0）；二级结构以无规则卷曲为主，与受体结合后可发生构象变化；热稳定性较好，4℃下可稳定保存数月，-20℃冷冻条件下长期稳定。二、应用领域代谢性疾病研究：肥胖、糖尿病的病理机制探索（调节能量平衡、胰岛素敏感性）神经科学研究：中枢神经系统信号传导、情绪调节及摄食行为调控研究肿瘤学研究：肿瘤细胞增殖、迁移及血管生成的机制研究（部分肿瘤高表达 BRS-3）药物筛选与评价：BRS-3 靶向药物的体外活性检测、体内药效学验证受体药理学研究：BRS-3 受体的结合特性、信号通路激活机制分析三、应用原理 BAM-22P 作为 BRS-3 的高选择性激动剂，可特异性结合 BRS-3 胞外结构域，诱导受体构象改变并激活下游信号通路（如 G 蛋白偶联的 cAMP/PKA 通路、PLC/PKC 通路）。通过该特异性相互作用，BAM-22P 可作为 “工具分子” 模拟内源性配体的生理功能，用于验证 BRS-3 在相关疾病中的作用，或筛选能竞争性结合 BRS-3 的拮抗剂 / 激动剂药物。四、药物研发方向代谢性疾病药物：开发 BAM-22P 衍生物或模拟物，作为肥胖、2 型糖尿病的治疗药物（通过激活 BRS-3 促进能量消耗、改善胰岛素抵抗）肿瘤治疗药物：设计 BRS-3 拮抗剂，阻断肿瘤细胞中 BRS-3 介导的增殖信号；或基于 BAM-22P 构建靶向毒素 conjugate（ADC 类似物），特异性杀伤高表达 BRS-3 的肿瘤细胞神经调节药物：优化 BAM-22P 的药代动力学特性，开发用于情绪障碍、摄食异常的治疗药物诊断探针：标记 BAM-22P 构建分子探针，用于肿瘤（如前列腺癌、肺癌）的影像学诊断（检测 BRS-3 表达水平）五、作用机理生理作用机理：BAM-22P 与 BRS-3 结合后，激活 Gαs/Gαq 蛋白，促进细胞内 cAMP 生成、Ca²⁺释放及 PKC 激活，进而调控下游靶基因表达：代谢调节：激活棕色脂肪组织产热、抑制食欲中枢，减少能量摄入并增加消耗；改善肝脏胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取神经调节：参与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）调控，影响情绪、焦虑相关行为肿瘤调控：在高表达 BRS-3 的肿瘤中，激活细胞增殖、迁移信号（如 MAPK/ERK 通路），促进肿瘤进展药物作用机理：激动剂类药物：模拟 BAM-22P 的作用，增强 BRS-3 活性，改善代谢紊乱拮抗剂类药物：竞争性结合 BRS-3，阻断内源性配体或 BAM-22P 介导的信号，抑制肿瘤增殖或异常神经信号靶向递送系统：以 BAM-22P 为靶向配体，将化疗药物、毒素等递送至 BRS-3 阳性细胞，提高治疗特异性并降低副作用六、研究进展机制研究：已证实 BAM-22P 通过特异性激活 BRS-3，在小鼠模型中可显著降低体重、改善胰岛素抵抗，为肥胖治疗提供了新靶点；同时发现 BRS-3 在前列腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤组织中高表达，BAM-22P 可促进肿瘤细胞增殖，提示其在肿瘤发生中的作用药物研发进展：代谢领域：多款 BRS-3 激动剂（如 AZ-4320、PF-06372865）进入临床前研究，在动物模型中显示出显著的减重和降糖效果，目前处于优化药代动力学（如延长半衰期、提高口服生物利用度）阶段肿瘤领域：BRS-3 拮抗剂（如 NGD-4715）已完成体外实验，可有效抑制 BRS-3 阳性肿瘤细胞增殖，部分进入早期临床试验（评估安全性和耐受性）探针开发：荧光标记或放射性标记的 BAM-22P 探针已用于肿瘤细胞体外成像，为肿瘤精准诊断提供了工具应用拓展：BAM-22P 被用于构建 BRS-3 基因敲除小鼠的对照模型，验证 BRS-3 在代谢和肿瘤中的特异性功能，推动相关疾病机制的深入研究七、相关案例分析案例 1：BRS-3 激动剂 AZ-4320 的临床前研究药物类型：BAM-22P 结构修饰的小分子激动剂（优化了水溶性和代谢稳定性）研究目的：评估其在肥胖小鼠模型中的减重效果及安全性结果：连续给药 4 周后，肥胖小鼠体重下降 12%-15%，空腹血糖降低 20%，胰岛素敏感性显著改善；且未观察到明显心血管副作用（如血压升高），优于传统减重药物。该研究证实了 BAM-22P 靶点的成药性，为后续临床开发奠定基础与 BAM-22P 的关联：AZ-4320 模拟 BAM-22P 的受体结合模式，通过高选择性激活 BRS-3 发挥代谢调节作用，其作用机理与 BAM-22P 一致案例 2：BAM-22P 介导的肿瘤靶向治疗体外实验研究方向：构建 BAM-22P - 阿霉素偶联物（BAM-22P-DOX），评估其对 BRS-3 阳性前列腺癌细胞的杀伤效果结果：BAM-22P-DOX 可特异性结合前列腺癌细胞（PC-3 细胞株，高表达 BRS-3），通过受体介导的内吞作用进入细胞，释放阿霉素杀伤肿瘤细胞；对 BRS-3 阴性的正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）毒性极低，靶向指数（TI）是游离阿霉素的 8.3 倍意义：证实了 BAM-22P 作为肿瘤靶向配体的可行性，为 BRS-3 阳性肿瘤的精准治疗提供了新策略相关产品： Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Nicotinoyl-Tyr-Lys(CBZ-Arg)-His-Pro-Ile Glu-Gly-Val-Tyr-Val-His-Pro-Val Gly-Val-Tyr-Val-His-Pro-Val Leu-Pro-Pro-Gly-Pro-Leu-Pro-Arg-Pro-NH2 Pyr-Asn-Phe-His-Leu-Arg-Pro-NH2 Cys-Asn-Val-Val-Pro-Leu-Tyr(PO3H2)-Asp-Leu-Leu-Leu-Glu Met-Gln-Met-Lys-Lys-Val-Leu-Asp-Ser 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。

临床结果抗体药物偶联物上市批准

2025-11-06

·大话精神

焦虑障碍的新兴药物治疗

根据国际指南，焦虑障碍药物治疗中证据等级最高的选项包括：社交焦虑障碍：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林）以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛。惊恐障碍：SSRIs（西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林）和SNRI文拉法辛。广泛性焦虑障碍：SSRIs（艾司西酞普兰、帕罗西汀）、SNRIs（文拉法辛、度洛西汀）以及钙通道调节剂普瑞巴林。由于苯二氮䓬类药物具有较高的滥用和依赖潜力，因此应仅临时使用。临床挑战尽管这些获批并推荐用于焦虑障碍的药物治疗效果尚可，但其疗效的标准化均值差在0.33至0.44之间，仅有约50%至67%的患者显示出充分的临床反应。至少30%患者的治疗抵抗导致焦虑障碍显著慢性化，这反映在其在全球疾病"伤残生存年"排名中位列第6位。超说明书用药一些药物，如抗抑郁药米氮平、阿戈美拉汀或非典型抗精神病药喹硫平，并未获批用于治疗焦虑障碍。然而，基于随机对照、开放标签研究或病例报告，这些药物构成了特别是GAD，也包括PD或SAD的替代性且可及的药物治疗选择。例如，一项针对27名门诊PD患者的米氮平与氟西汀双盲随机弹性剂量试验证明，米氮平的疗效不劣于氟西汀，并能诱导显著的临床改善。米氮平的改善睡眠副作用可能对常共病失眠的焦虑障碍尤其有益。阿戈美拉汀，一种褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂，在临床前研究中显示出抗焦虑特性，并且在数项为期12周至6个月的双盲随机对照试验中被证明对GAD有效。多项随机对照试验发现喹硫平对GAD有效，近期一项荟萃分析显示其在治疗头四周内对症状改善具有良好的效应值。具体到难治性焦虑障碍，随机对照试验提示仅有极少数其他物质可用于（超说明书）治疗，如表1所总结，这凸显了对创新化合物进行更多研究的必要性。表1：难治性焦虑障碍（超说明书）药物治疗的随机对照试验证据GAD：广泛性焦虑障碍；SAD：社交焦虑障碍；PD：惊恐障碍。药物类别 GAD PD SAD 抗精神病药喹硫平利培酮奥氮平抗抑郁药西酞普兰氯米帕明帕罗西汀抗焦虑药普瑞巴林抗惊厥药氯硝西泮其他氯胺酮吲哚洛尔氯胺酮研发管线此外，一些作用于经典神经递质系统（如单胺能或γ-氨基丁酸/神经甾体系统）的新型化合物正在被优化和改进。其中包括： 5-羟色胺能致幻剂，如裸盖菇素、LSD、CYB004 以及 entactogen MDMA。其他单胺能药物，如 AVN-101、ITI-1284、托鲁文拉法辛、buagafuran 或 SEP-363856。 GABA能药物，如 ENX-102、darigabat 和 fasedienol。同时，针对具有新型抗焦虑作用机制的物质的I-III期研究正在规划或进行中，这些物质靶向例如谷氨酸能、大麻素、神经肽或胆碱能系统。这些药物列于表2，并将在下文中示例性综述。图1：旨在对焦虑障碍产生急性和/或持久治疗效果的部分临床研发中的药物。 1、致幻剂： LSD是一种经典的致幻剂，作为部分激动剂与5-HT2A受体相互作用。一项采用双盲、安慰剂对照、随机交叉设计的研究纳入了42名DSM-IV诊断的焦虑障碍患者（无论是否伴躯体疾病），结果显示，与安慰剂相比，LSD在第一个治疗期显著减轻了焦虑。最大效应在第二次LSD会话后两周达到，并持续长达16周。此外，用于GAD的III期多中心随机对照试验研究的LSD酒石酸盐（MM120）已获得FDA突破性疗法认定。 2、GABA / 神经甾体系统： GABA能信号传导已被确定为焦虑障碍遗传风险的潜在机制之一，并且是已获批具有急性抗焦虑作用药物的主要靶点。苯二氮䓬类药物作为GABA-A受体的正性变构调节剂。其剂量依赖性副作用（如镇静、运动障碍以及依赖性）促使药物研发转向新型化合物，它们作用于特定的GABAA受体亚基，从而在最小化副作用的同时促进抗焦虑作用。针对α1亚基影响小、选择性作用于α2/3/5亚基的GABAA受体PAMs——ENX-102和darigabat，目前正分别针对GAD和PD进行II期试验。另一类作为内源性GABAA受体PAMs的药物是神经活性甾体。神经甾体fasedienol被提议作为信息素激活与大脑情绪调节区域相连的嗅球神经元。在一项随机、多中心研究中显示出对抗SAD症状的快速起效有益效果后，这些结果正在针对SAD的当前III期试验中进行跟进，该试验以鼻喷雾剂形式给予。 3、谷氨酸系统：氯胺酮，一种电压依赖性NMDA谷氨酸受体拮抗剂，似乎能在多种临床环境下提供快速且持续的抗焦虑症状缓解，其抗焦虑效果在给药后12小时内出现，并可保持有效1-2周。关于氯胺酮在焦虑障碍分类实体中的应用，正在进行的研究涉及SAD和GAD。迄今为止，仅完成了两项针对SAD的小型随机对照研究。对这些非常小型研究的荟萃分析显示，剂量≥0.5 mg/kg体重的氯胺酮显著优于安慰剂。 4、大麻素系统：尽管内源性大麻素系统在临床前焦虑研究中得到深入研究，但迄今为止，来自随机对照研究的关于使用大麻或其衍生物治疗焦虑障碍的证据尚不充分。初步证据表明，大麻二酚强化治疗（200-800毫克/天）对任何难治性焦虑障碍患者（15-25岁）可能有效。然而，在最近的一项随机对照试验中，大麻二酚（300毫克）作为增强SAD和PD体内暴露疗法的强化策略并未被证明有效。 5、神经肽系统：几种神经肽，如催产素、食欲素、神经肽Y、促肾上腺皮质激素释放激素、加压素、P物质、胆囊收缩素或神经肽S，在临床前研究中被认为是焦虑障碍药物开发的潜在靶点。然而，目前仅有催产素在临床试验中被作为靶点进行研究。 6、胆碱能系统： α7-nAChR负性变构调节剂BNC210已被证明在动物模型中能减少焦虑和应激相关行为，并增加恐惧消退。在临床方面，小型研究显示其可降低GAD个体的自我报告焦虑，并减少对威胁的杏仁核反应。 BNC210已获得FDA快速通道资格，目前正在一项III期研究中作为SAD焦虑的"按需急性治疗"进行调研。表2：临床研发中用于治疗焦虑障碍的化合物概览靶点系统 GAD PD SAD 焦虑（泛指）致幻剂与MDMA MM-120 (III) 裸盖菇素 (II) CYB004 (II) MDMA (II) EMP-01 (II) 裸盖菇素 (I-II) 其他单胺系统 AVN-101 (III) ITI-1284 (II) Buagafuran (III) SEP-363856 (II/III) Toludesvenlafaxine (III) GABA/神经甾体系统 ENX-102 (II) Darigabat (II) Fasedienol (III) 谷氨酸系统氯胺酮 (II) 氯胺酮 (II) 氯胺酮 (I) 大麻素系统大麻二酚 (III) 大麻二酚 (III) 大麻二酚 (III) ONO-1110 (II) 大麻二酚 (II) 神经肽系统催产素 (II) 催产素 (II) 胆碱能系统 BNC210 (III) 营养制剂 HB-1 (II) *表中各化合物的临床研发阶段（I-III期）标注在括号内。粗体表示已获得FDA突破性疗法或快速通道认定的化合物。推荐阅读它能成为抑郁症患者的“更优解”吗？新药头对头研究揭示潜在答案发病年龄、FT4与睾酮水平：双相抑郁自杀意念的新风险信号辅助三重时间疗法治疗青少年重度抑郁症大话精神编译，转载请联系编辑部。投稿请联系：dahuajingshen@126.com 长按二维码，关注大话精神

临床2期临床3期

100 项与 Darigabat 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
惊恐障碍	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2023-07-31
癫痫发作	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	波兰	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	塞尔维亚	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	韩国	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	西班牙	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫发作	临床2期	乌克兰	AbbVie, Inc.	2020-01-27
癫痫	临床2期	美国	Cerevel Therapeutics LLC	2019-04-06
反射性癫痫	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2015-12-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04686786 (CTgov)	临床2期	癫痫发作	105	CVL-865	衊廠鏇積鏇顧範夢觸襯 = 觸遞艱窪獵廠襯艱網願鏇顧糧顧鹽艱築顧艱艱 (築廠襯獵衊網壓網顧艱, 繭餘鹽簾衊淵願繭鏇膚 ~ 顧觸餘廠壓衊鬱膚積鏇) 更多	-	2025-12-11
NCT04244175 (CTgov)	临床2期	癫痫发作	154	Placebo (Placebo)	顧廠蓋鹹製淵願鏇窪觸(憲鏇鹹顧鑰憲鹽鑰獵築) = 積淵壓夢衊製壓願網醖窪鹹製願齋遞顧憲繭窪 (窪鑰網觸壓醖築構膚觸, 33.441) 更多	-	2025-05-30
				CVL-865 (CVL-865 7.5 mg BID)	顧廠蓋鹹製淵願鏇窪觸(憲鏇鹹顧鑰憲鹽鑰獵築) = 糧選製鹹鑰壓獵淵鹹積窪鹹製願齋遞顧憲繭窪 (窪鑰網觸壓醖築構膚觸, 26.393) 更多
NCT04592536 (S8.005, AAN2023)	临床1期	恐惧	-	Darigabat 7.5 mg BID	鏇憲鹹艱鏇願糧鹽願醖(醖淵襯餘窪鑰衊選觸膚) = 製壓鏇蓋鹽蓋選壓衊顧鏇獵願鬱衊壓繭憲艱積 (鏇廠選壓築簾遞網壓糧 ) 更多	积极	2023-04-25
				Darigabat 25 mg BID	鏇憲鹹艱鏇願糧鹽願醖(醖淵襯餘窪鑰衊選觸膚) = 艱壓鏇鹹夢窪憲鏇積艱鏇獵願鬱衊壓繭憲艱積 (鏇廠選壓築簾遞網壓糧 ) 更多
NCT02564029 (CTgov)	临床2期	反射性癫痫	7	Placebo	鏇觸膚襯製艱蓋遞廠鹽(鏇築製鏇餘顧構窪獵憲) = 獵鏇糧顧顧餘鹽選廠膚鏇襯製獵膚夢鏇簾艱廠 (鹹廠窪製窪夢膚積鏇製, 0.96) 更多	-	2018-03-14
NCT02262754 (CTgov)	临床2期	腰痛	302	Placebo (Placebo)	簾壓鹽鏇顧蓋鏇鏇選餘(網憲鑰廠繭廠夢夢選顧) = 糧選淵壓壓製觸衊獵醖願衊艱夢鏇艱遞願鏇襯 (蓋衊膚廠鏇鑰製蓋鏇蓋, 鹹襯糧鬱夢積糧選顧醖 ~ 淵顧鬱糧簾構襯糧鏇願) 更多	-	2017-01-04
				PF-06372865 (PF-06372865)	簾壓鹽鏇顧蓋鏇鏇選餘(網憲鑰廠繭廠夢夢選顧) = 獵願襯製鬱築觸製積顧願衊艱夢鏇艱遞願鏇襯 (蓋衊膚廠鏇鑰製蓋鏇蓋, 築憲製願願夢淵獵襯繭 ~ 鑰願夢繭積鹽範夢鹹壓) 更多
NCT02310568 (CTgov)	临床2期	广泛性焦虑障碍	90	Placebo (Placebo (Stage 1))	蓋衊獵餘艱願選積願醖(壓壓襯鏇範鹽遞製繭廠) = 選襯鬱製糧築鏇鑰網齋齋顧鏇淵餘醖淵構鹹範 (窪糧願淵繭網簾鹽憲夢, 4.48) 更多	-	2016-11-15
				PF-06372865 (PF-06372865 2.5 mg (Stage 1))	蓋衊獵餘艱願選積願醖(壓壓襯鏇範鹽遞製繭廠) = 醖網積鏇窪廠願醖醖餘齋顧鏇淵餘醖淵構鹹範 (窪糧願淵繭網簾鹽憲夢, 4.27) 更多