Comparison of the healing effect of dressing 2nd and 3rd degree burns with silver sulfadiazine cream compared to povidone iodine in patients with 30% to 50% burns: a clinical trial

开始日期2024-01-21

申办/合作机构-

IRCT20200301046653N1

/ Recruiting临床2期IIT

Cilinical Study the Effect of Zoush in Comperhansive Sulfadiazine 1 Ointment on Second-degree Burned Wound Healing

开始日期2020-04-20

申办/合作机构-

ChiCTR1900021195

/ Not yet recruitingN/AIIT

A study for precision diagnosing and treatment strategies in difficult-to-treat AIDS cases and HIV-infected patients with highly fatal or highly disabling opportunistic infections

开始日期2019-02-11

申办/合作机构

Chongqing Public Health Medical Center

100 项与磺胺嘧啶相关的临床结果

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100 项与磺胺嘧啶相关的转化医学

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100 项与磺胺嘧啶相关的专利（医药）

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8,566

项与磺胺嘧啶相关的文献（医药）

2027-02-01·TALANTA

Flower honey matrix for in situ deep eutectic solvent formation and microextraction: liquid chromatographic determination of sulfonamides after derivatization

Article

作者: Lodianov, Iurii ; Bulatov, Andrey ; Pochivalov, Aleksei ; Garmonov, Sergey ; Krekhova, Firuza ; Kurashov, Yaroslav

The honey matrix contains sugars and water, which can act as components for the in situ formation of a hydrophilic deep eutectic solvent (DES). This enables liquid-phase microextraction into polar solvents without dilution of the sample, owing to the salting-out effect of the DES precursor and the reduced viscosity of the honey. Moreover, the resulting DES can serve as a medium for the derivatization of target analytes. To demonstrate this possibility, the determination of sulfonamides (sulfadiazine, sulfamethoxazole, sulfamonomethoxine, and sulfadimidine) in flower honey by high-performance liquid chromatography with spectrophotometric detection (HPLC-UV/Vis) was chosen as an analytical task. The developed approach involves in situ formation of a DES from sugars and water of the flower honey matrix and choline chloride; derivatization of the sulfonamides in the DES medium; and liquid-phase microextraction of the derivatives into acetonitrile, with choline chloride simultaneously providing the salting-out effect. For the first time, 5,7-dichloro-4,6-dinitrobenzofuroxan was proposed as a derivatization agent for the sulfonamides determination by HPLC-UV/Vis. Validation of the procedure showed limits of detection of 5-10 μg kg^-1, linear ranges of 15(30)-150 μg kg^-1 and relative standard deviations below 14 %, and relative bias below 20 %. The results demonstrate that the flower honey matrix itself can be turned into the functional DES medium enabling derivatization and microextraction in a single workflow suitable for the determination of trace concentrations of sulfonamides.

2026-12-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Conformer-audited full-panel DFT refinement of frontier-orbital heterogeneity in classical sulfonamides: Beyond formal SO2NH identity

Article

作者: Güneş, Ahmet

Classical sulfonamides share a formal SO₂NH motif, yet their molecular environments impose distinct frontier-orbital responses. We examined thirteen classical sulfonamides and dapsone using a staged, quality-controlled workflow that separated exploratory GFN2-xTB/Composite-SEPI (the study-specific exploratory electronic-prioritization score) screening from full-panel B3LYP-D3BJ/def2-SVP optimization/frequency analysis, canonical PBE0-D4/def2-TZVP refinement with the conductor-like polarizable continuum model for water (CPCM(water)), and an orthogonal ωB97X-D4 sensitivity layer. Revision-stage robustness tests additionally challenged geometry, additive D4 dispersion, population partitioning, and the basis-set dependence of charged-state Fukui descriptors. Corrected B3LYP and fixed-geometry PBE0 gaps preserved the same lower-gap regime (Pearson r = 0.935; Spearman ρ = 0.934). Full-panel PBE0 reoptimization showed modest but measurable gap sensitivity (mean absolute error (MAE) = 0.0595 eV; root-mean-square error (RMSE) = 0.0696 eV; 7/14 with |Δgap| ≥ 0.050 eV) while preserving the lower-gap top-three identity. PBE0 and ωB97X-D4 retained the relative gap landscape (r = 0.959; ρ = 0.978), and Mulliken-Löwdin cross-checks preserved the dominant HOMO and LUMO fragments for 14/14 molecules. In sulfadiazine, sulfamerazine, and sulfamethazine, the occupied and virtual frontier orbitals remained spatially separated between the aryl/aniline and diazine-containing regions. Diffuse-basis def2-TZVPD tests yielded negative vertical electron affinities and positive anion α-spin singly occupied molecular orbital (SOMO) energies for 14/14 molecules, making f+ and the dual descriptor basis-sensitive while f- remained comparatively robust. Formal SO₂NH identity therefore masks reproducible electronic heterogeneity, but the reported quantities remain method-dependent isolated-molecule descriptors and do not establish charge-transfer states or biological activity predictions.

2026-11-01·MICROBIAL PATHOGENESIS

Quantification of parasite load in macrophage cells and spleen tissue of infected mice in acute toxoplasmosis following treatment with rosuvastatin-loaded chitosan nanoparticles using real-time PCR

Article

作者: Seyyed Tabaei, Seyyed Javad ; Norouzi, Maryam ; Ghorbani-Bidkorpeh, Fatemeh ; Niyyati, Maryam ; Behniafar, Hamed

Statins, especially Rosuvastatin, effectively block the early stages of isoprenoid biosynthesis in the parasite and human hosts. The aim of the present study was to evaluate the efficacy of Rosuvastatin-loaded Chitosan nanoparticles (CH-NP-ROS) in potentially enhancing Rosuvastatin's bioavailability and anti-Toxoplasma activity compared to standard Rosuvastatin in T. gondii RH strain-infected murine macrophage cells and in reducing parasite burden in the spleen of BALB/c mice. In this in vivo experiment, BALB/c mice were infected with tachyzoites of the RH strain of T. gondii; subsequently, they were treated with different formulations: CH-NP, ROS, CH-NP-ROS administered via injection and oral routes, and the standard anti-toxoplasmosis therapy with sulfadiazine/pyrimethamine (SDZ/PYR). The reduction in intracellular parasite load was significantly greater in CH-NP-ROS treatment compared to standard treatment. The spleen parasite load was measured by quantitative polymerase chain reaction (qPCR). The parasite load was significantly lower in mice receiving CH-NP-ROS in injection form or orally than in mice receiving ROS (p < 0.05). The present study indicated that CH-NP-ROS has greater anti-Toxoplasma effects than ROS and CH-NP in vitro and murine models.

项与磺胺嘧啶相关的新闻（医药）

2026-10-14

·朝闻生命科学

2026.10.05–10.11弓形虫研究一周速递（第41周）｜Nature子刊"背靠背"双响：质体分配的"分子桥"首次现形，候选新药SI反超乙胺嘧啶

前沿速递 · 周更弓形虫研究前沿速递（第41周）｜2026.10.05–10.11 本周PubMed收录 Toxoplasma gondii 相关文献 10篇，另检得预印本与PMC临床报道各1篇，精选解读 11篇：Nature Communications「背靠背」双响锁定质体（apicoplast）分配新机器、噻唑类候选化合物、减毒活疫苗新数据、肠道菌群维生素合成重编程、醛基化合物抗虫全景综述与山羊血清学诊断工具。 📌 本周关键词：质体分配APP1/APP2/APP3｜TgCyp23剪接体识别｜噻唑TAP-05｜锌金属蛋白酶M17/FtsH1｜醛基共价弹头｜RHΔTgpCaBP减毒疫苗｜菌群维生素B/K2重编程｜TgMAG1-iELISA｜巴拿马野生动物基因型一、顶刊与机制突破1. Nature Communications「背靠背」之一：APP1–APP2架起质体与中心体之间的"分子桥" Nature Communications | 弓形虫顶质体分离机制新突破：APP1/APP2 双蛋白桥接顶质体与中心体(点击链接详细阅读) 质体遗传的"最后一公里"被补上：内膜蛋白APP1锚定于子代IMC、APP2贴附质体膜，二者协同把质体挂到中心体上——内二芽生殖中单一质体的均等分配机制首次呈现完整分子架构。 Mead AJ, Pasquarelli RR, Wong BH, Coppens I, Sha J, Wohlschlegel JA, Bradley PJ. Identification and characterization of factors that govern apicoplast segregation in Toxoplasma gondii. Nat Commun. 2026;17. doi:10.1038/s41467-026-78102-x. ▲ Fig. 8（Nat Commun）：APP1与APP2紧密共定位——APP1关联子代IMC、APP2更贴近质体膜，二者在分离中的质体两极"搭桥"。 APP1为此前未表征的内膜复合体（IMC）相关蛋白，在子代芽体发育期表达、定位于中心体与质体附近；缺失APP1导致质体丢失与错误分离及生长缺陷，但不影响中心体复制。邻近标记进一步鉴定出APP2——定位于APP1旁侧、沿正在拉长的质体分布；二者相互依赖：APP1把分离机器锚在子代IMC，APP2结合质体膜，共同构成连接质体与中心体的"桥"。 📄 摘要译文质体是顶复门寄生虫支持必需代谢通路的细胞器，其细胞分裂中的成功遗传对虫体存活至关重要。本研究鉴定两个此前未表征的蛋白APP1与APP2为弓形虫质体分离机器的关键组分：APP1为IMC相关蛋白，在子代芽体发育期表达，定位于中心体与质体附近；APP1缺失导致质体丢失、错误分离与生长缺陷，但不扰乱中心体复制或其他细胞器。缺失作图揭示APP1中对质体遗传不可或缺的区段。APP1邻近标记鉴定出相邻定位的APP2；在细胞器分配过程中，APP2还见于正在延长的质体两端及沿其长轴分布。破坏APP2表型复制APP1缺失，导致致死性质体遗传缺陷。相互依赖分析提示：APP1将分离机器锚定于子代IMC，APP2结合质体膜，二者共同在内二芽生殖中把质体连接到中心体。该发现揭示了控制质体分离的未知分子架构，并凸显新的虫体特异治疗靶点。2. Nature Communications「背靠背」之二：从基体复合物出发，APP1/APP3构成质体-细胞骨架"连接器" 2026-10-05 Nature Communications ▏顶质体分配的“缆绳与锚”：弓形虫 APP1/APP3 连接细胞骨架与寄生生活史(点击链接详细阅读) 另一独立团队以APP1为"诱饵"做邻近生物素化，钓出定位因子APP3——两篇论文从两条路线交汇到同一分子，互证"质体锚定机器"真实存在，这在寄生虫细胞生物学中并不多见。 Eichlin GC, Oppong P, Hayne HR, Pamunuwa P, Chartier B, Weerapana E, Gubbels MJ, Engelberg K. A dedicated partitioning machinery ensures faithful inheritance of the apicoplast in Toxoplasma gondii. Nat Commun. 2026;17. doi:10.1038/s41467-026-78103-w. ▲ Fig. 1（Nat Commun）：以基体复合物组分BCC4为诱饵行TurboID邻近标记，APP1以最高富集度脱颖而出；右图为APP1结构域架构（N端coiled-coils＋C端apoLP-III样结构域）与跨顶复门保守性。该研究发现APP1先装配于基体复合物（basal complex, BC）的特定区段，再转位至质体近旁；条件性敲低APP1产生特异性质体分配缺陷。反向验证：经ATG8耗竭人为去除质体后，APP1仍结合于细胞骨架——巩固其"锚"角色。以APP1为诱饵的邻近标记筛出APP3：它负责把APP1安置到BC的正确位置，本身在协调细胞分裂中扮演更广谱的角色。结论：APP家族是质体与子代细胞支架（DCS）之间的功能性连接器。 📄 摘要译文弓形虫速殖子经内二芽生殖分裂，需要精确机器把单拷贝细胞器均等分配进子细胞。必需质体通过与组织多种分裂过程的中心体形成暂时关联而被分配，但把质体锚定到中心体的分子基础设施身份不明。本研究描述了质体分配蛋白1（APP1）：它先装配于基体复合物（BC）的特定区段，随后定位于质体近旁；条件性敲低APP1导致特异性质体分配缺陷。反之，经ATG8耗竭去除质体后，APP1仍与细胞骨架结合，巩固其把质体锚定于细胞分裂基础设施的作用。以APP1为诱饵的邻近生物素化筛选鉴定出APP3——它将APP1定位到BC的特定位点，但本身在协调细胞分裂上作用更广谱。总之，APP家族是质体与子代细胞支架（DCS）之间的功能性连接器，对质体遗传至关重要，为这一顶复门细胞器生物学的独特方面提供了新机制认识。3. TgCyp23以"非催化表面"识别剪接体因子PRP4/PRP18——结构生物学补齐寄生虫剪接体拼图高分辨晶体结构显示：TgPRP4衍生肽结合在TgCyp23催化口袋之外，催化位点完全可及且酶活不受肽结合影响——"识别"与"催化"在机制上可分离，为理解顶复门剪接体装配提供结构框架。 Favretto F, Fruncillo S, Jiménez-Faraco E, Gago F, Dominici P, Hermoso JA, Astegno A. A non-catalytic interaction surface mediates recognition of spliceosomal factors by the Toxoplasma gondii cyclophilin TgCyp23. Biochem J. 2026;483(10):1799-1816. doi:10.1042/BCJ20260439. TgCyp23是与人类剪接体亲环素hCypH类似的核亲环素。研究用TgPRP4/TgPRP18的Cyp结合区肽段开展结构-功能分析：TgCyp23–TgPRP4肽复合物晶体结构（含环孢素A三元复合物）、NMR、ITC与分子动力学一致表明，两个剪接体因子在溶液中识别同一表面，亲和力低至中微摩尔级，并呈"结合时折叠"机制；肽段结合不影响肽酰脯氨酸异构酶活性及其对环孢素A的敏感性。人与虫的识别模式高度相似，提示剪接体伙伴识别或保守。 📄 摘要译文剪接体正在成为弓形虫的关键调控枢纽，但剪接体蛋白相互作用的分子基础仍大多未知。TgCyp23是弓形虫预测的核亲环素（Cyp），与可结合剪接因子PRP4和PRP18的人类剪接体亲环素hCypH具有序列相似性与催化特性。本研究考察TgCyp23是否以类似方式识别弓形虫直系同源蛋白TgPRP4与TgPRP18。TgCyp23与TgPRP4衍生肽（含与Cyp抑制剂环孢素A的三元复合物）的高分辨晶体结构揭示：剪接体伙伴的识别发生在催化位点之外，催化位点保持完全可及。NMR分析将此结合模式延伸至TgPRP18，证明两个剪接体因子的肽段在溶液中结合同一表面。等温滴定量热显示TgCyp23以低至中微摩尔亲和力结合两种肽；圆二色与分子动力学支持"结合时折叠"机制。值得注意的是，任一种肽的结合均不影响TgCyp23的肽酰脯氨酸异构酶活性及其对环孢素A的敏感性，表明伙伴识别与催化功能在机制上可分离。总之，本研究发现TgCyp23中介导剪接体因子识别的非催化互作表面；TgCyp23与hCypH相似的互作模式提示剪接体伙伴识别可能保守，并为理解寄生虫剪接体内的亲环素互作提供结构框架。二、药物发现与靶点4. 噻唑衍生物TAP-05：选择性指数183、超乙胺嘧啶的候选先导化合物六个2-吡啶基-1,3-噻唑衍生物EC50低至212 nM；最优者TAP-05选择性指数（SI=183.26）反超参照药乙胺嘧啶——电镜提示"抑制虫体分裂+胞质空泡化"的细胞抑制效应，有待功能学确证与体内评价。 Dias IO, Moura GC, da Silva Sousa LM, Mariante RM, Leite ACL, Reimão JQ. Highly Selective Thiazole Derivatives as Promising Anti-Toxoplasma gondii Agents. ACS Omega. 2026;11(39):59807-59814. doi:10.1021/acsomega.6c06743. 在人包皮成纤维细胞-RH速殖子模型中评价6个此前仅报过抗肿瘤活性的"优势骨架"噻唑衍生物：EC50介于212–490 nM，CC50介于1.5–48 μM；TAP-05的SI达183.26，超过乙胺嘧啶。透射电镜显示处理组虫体分裂迹象减少、胞质空泡化增加、偶见高尔基扰动——提示细胞抑制（cytostatic）效应假说，需专门功能实验确认。 📄 摘要译文弓形虫病对免疫受损人群仍是重大全球健康挑战；现行乙胺嘧啶+磺胺嘧啶疗法受毒性、疗效欠佳与耐药株出现所限，亟需更安全有效的替代。本研究评价6个2-吡啶基-1,3-噻唑衍生物——此前报道具强抗肿瘤活性、但从未在弓形虫上测试过的优势骨架。以RH株胞内速殖子与人包皮成纤维细胞测定抗虫活性与宿主细胞毒性：衍生物EC50介于212–490 nM，CC50介于1.5–48 μM；TAP-05的选择性指数达183.26，超过参照药乙胺嘧啶，支持其作为先导优化候选。处理虫体的透射电镜显示：与未处理对照相比，速殖子分裂的超微结构迹象减少、胞质空泡化增加，偶见高尔基扰动——这些定性观察提出TAP-05对虫体复制的细胞抑制效应假说，尚需专门功能实验证实。本研究为弓形虫病药物发现鉴定出前景良好的噻唑化学型，值得开展机制解析与体内效力研究。5. 顶复门锌金属蛋白酶"可成药性"图谱：M17亮氨酸氨肽酶与质体FtsH1被点名为最佳泛顶复门靶点横跨6种顶复门病原（疟原虫/弓形虫/隐孢子虫/巴贝斯/艾美耳/新孢子虫）盘点M1、M16C、M17、M18、M24、M41六大家族——顶复门抗蛋白酶药物研发长期"重天冬/半胱氨酸、轻锌酶"，本综述把锌金属蛋白酶从"被忽视的基因组特征"推向"经验证的抗寄生虫靶点类别"。 Mahanta PJ, Sarma MP, Lhouvum K. Zinc Metalloproteases of Apicomplexan Parasites: Conserved Targets for Broad-Spectrum Antiparasitic Drug Discovery. Mol Biochem Parasitol. 2026:111787. doi:10.1016/j.molbiopara.2026.111787. ▲ Fig. 1（Mol Biochem Parasitol）：顶复门锌金属蛋白酶三大阵营——经典锌酶（MA clan，如FtsH1）、反转锌酶（ME clan）与双金属共催化家族（M17/M18/M24）；M17亮氨酸氨肽酶与质体FtsH1被评为最佳泛顶复门靶点。综述逐家族比较催化域保守性、遗传/药理学验证状态与抑制剂药理（异羟肟酸、次膦酸、bestatin、氨基苯并壬酮及肽类骨架）。多标准可成药性框架判定：M17亮氨酸氨肽酶与质体驻留FtsH1（M41）最具说服力——具遗传必需性、化学可处理性与宿主选择性；隐孢子虫扩张的M16C胰岛素酶家族则是谱系特异机会。主要空白：疟原虫与弓形虫之外的遗传验证稀少、实验结构近乎空白、尚无任何ZMP抑制剂进入体内或临床。 📄 摘要译文顶复门包含人类与动物的重要原虫病原（恶性疟原虫、弓形虫、微小隐孢子虫、巴贝斯 spp.、艾美耳 spp.、犬新孢子虫），造成重大全球健康与经济负担。伴侣药与抗叶酸药等关键化疗药物耐药的出现正在收窄有限的靶点特异治疗武器库，亟需机制不同的药物靶点。蛋白水解酶是诱人候选，但顶复门抗蛋白酶药物发现集中于天冬氨酸与半胱氨酸蛋白酶，锌金属蛋白酶（ZMPs）相对被忽视——尽管它们在血红蛋白消化、入侵、排出、细胞器生物发生与免疫逃逸中具非冗余作用。本综述综合6种病原6个MEROPS家族（M1、M16C、M17、M18、M24、M41）ZMP的生物学、保守性与药物靶点状态：逐家族比较催化域保守性、遗传与药理学验证状态及抑制剂药理（异羟肟酸、次膦酸、bestatin、氨基苯并壬酮与肽类骨架）。多标准可成药性框架鉴定M17亮氨酸氨肽酶与质体驻留FtsH1（M41）为最引人注目的泛顶复门靶点——反映遗传必需性、化学可处理性与宿主选择性；隐孢子虫扩张的M16C胰岛素酶家族则提示谱系特异机会。主要空白包括：疟原虫与弓形虫之外的遗传验证稀少、疟原虫之外实验结构近乎缺如、尚无ZMP抑制剂进入体内或临床试验。本综述旨在推动顶复门锌金属蛋白酶从被忽视的基因组特征走向经验证的抗寄生虫靶点类别。6. 醛基化合物抗原生动物活性全景综述：共价弹头是"机会"也是"麻烦" 系统盘点天然产物、合成衍生物与脂质过氧化内源性醛类的抗疟/抗弓形虫/抗利什曼/抗锥虫活性——醛基与虫体靶蛋白的共价结合既是克服耐药的机会，也是代谢不稳、脱靶毒性的障碍；综述给出四条策略把"反应性"从开发壁垒转化为精准工具。 Gao Y, Xu M, Jin C, Wang S. Overview of the antiprotozoal activities of aldehyde-based compounds. Eur J Med Chem. 2026;315:118943. doi:10.1016/j.ejmech.2026.118943. 综述横跨Web of Science、SciFinder、PubMed、Google Scholar、ACS与ScienceDirect，按"醛类来源—抗虫活性谱—广谱候选—机制"框架组织：醛基的抗虫机制多与共价修饰虫体靶标相关，这种"双面性"构成转化困境；作者提出四条相互衔接的策略，将醛基的内在反应性从药物开发障碍转化为克服耐药、弥补现行疗法不足的精准工具。 📄 摘要译文这些寄生虫在人类和动物中引起的疾病谱广泛，从轻度腹泻到死亡不等，结局很大程度上由虫体特征与宿主特征的相互作用决定。本综述通过全面分析天然产物、合成衍生物与内源性脂质过氧化衍生物种，系统评估醛基化合物的抗原生动物潜力。结构化文献检索覆盖Web of Science、SciFinder、PubMed、Google Scholar、ACS与ScienceDirect。结果按涵盖四个关键领域的概念框架组织：抗原生动物醛类的来源、对主要原虫类群（含疟原虫、弓形虫、利什曼原虫与锥虫）的活性谱，以及新兴广谱候选物。醛基抗原生动物化合物的机制图景多面且常涉及与虫体靶标的共价结合。这种"双面性"带来权衡：一方面是共价抑制，另一方面是代谢不稳定、非选择性细胞毒性与欠佳的药代动力学。为应对这一挑战，我们勾勒出四条相互衔接的策略。这些策略共同构成一个框架，将醛基的内在反应性——从药物开发的障碍——转化为克服耐药、解决当前原虫疗法局限的精准工具。三、疫苗与宿主-病原体互作7. RHΔTgpCaBP减毒活疫苗新数据：100个速殖子+磺胺嘧啶联合免疫，可抵抗强毒株攻击钙结合EF-hand蛋白TgpCaBP缺失株毒力下降机制被进一步阐明：入侵/排出/嘧啶代谢相关蛋白全面下调；联合免疫组小鼠全部存活且无器官损伤，并诱导CD4⁺/CD8⁺效应记忆T细胞、记忆B细胞与活化B细胞扩增——减毒株"加一道药物保险"的务实路线。 Zhang Y, Li H, Jing Y, Sun W, Wei B, Wei Z, Jiang N. Role of Toxoplasma gondii calcium-binding protein (TgpCaBP) and its implications for the development of attenuated live vaccines. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0182726. doi:10.1128/spectrum.01827-26. 既往研究显示ΔTgpCaBP株钙通量、入侵与排出受损、毒力下降，但其失毒机制与活疫苗潜力未明。本研究证实：TgpCaBP缺失显著下调与入侵、排出及嘧啶代谢相关蛋白的表达；体内评价中，RHΔTgpCaBP与磺胺嘧啶联合给药未见明显病理不良反应——100个速殖子免疫后全部小鼠存活且无器官损伤，并可抵抗≤1000个强毒RH株的攻击。流式显示免疫后循环CD4⁺/CD8⁺ T细胞IFN-γ产生增加，脾CD4⁺/CD8⁺效应记忆T细胞、记忆B细胞与活化B细胞频率上升。 📄 摘要译文弓形虫是专性胞内原虫，为人畜弓形虫病因。迄今尚无理想疫苗。既往研究表明，编码钙结合EF-hand蛋白的TgpCaBP基因缺失会损害钙通量、入侵与排出，从而降低虫体毒力；但该毒力丧失的机制及RHΔTgpCaBP作为减毒活疫苗的潜力尚不清楚。本研究显示：TgpCaBP缺失显著下调与入侵、排出及嘧啶代谢相关蛋白的表达。体内评价表明，RHΔTgpCaBP与磺胺嘧啶联合给药在小鼠中病理不良反应有限——以100个速殖子免疫后全部小鼠存活且无器官损伤，并可抵抗强毒野生型RH株（≤1000个速殖子）的攻击。流式细胞术显示，RHΔTgpCaBP株免疫增加了循环CD4⁺与CD8⁺ T细胞的IFN-γ产生，以及脾CD4⁺/CD8⁺效应记忆T细胞、记忆B细胞与活化B细胞的频率。结论：TgpCaBP通过调节与嘧啶代谢、入侵和排出相关蛋白的表达在调控弓形虫毒力中发挥重要作用；以100个RHΔTgpCaBP速殖子联合磺胺嘧啶免疫具有良好的安全性特征，支持其作为减毒活疫苗候选。8. 感染"重编程"肠道菌群维生素合成：急性期维生素B/K2通路多样性骤降，烟酸（NAD⁺）基因发生门水平重分布 2,682个高质量宏基因组组装基因组（MAG）×9条维生素通路的基因组级解析：弓形虫急性感染阶段依赖性压低菌群维生素合成潜能、打乱菌群间的"代谢分工"，并选择性重塑与宿主NAD⁺代谢偶联的烟酸合成——与第40周宿主L-赖氨酸耗竭研究同属"感染-代谢轴"叙事。 Yu H-L, Elsheikha HM, Wang H-P, Gao Y-Q, Liu R, Ma H, Jiang J, Li Y, Zhang X-X. Genome-resolved analysis reveals disruption of gut microbial vitamin B and K2 biosynthesis during Toxoplasma gondii infection in mice. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0156426. doi:10.1128/spectrum.01564-26. 研究整合小鼠肠道宏基因组与基因组级微生物数据：2,682个高质量MAG中1,665个编码至少一条维生素的完整从头合成通路，凸显功能专门化与群落水平互补。感染小鼠（急性/慢性/对照）再分析显示：急性期维生素合成通路α多样性显著降低、与慢性及对照组明显β分离；核心烟酸合成基因（nadB、nadA、nadC）呈门水平特异性重分布，提示感染诱导的代谢胁迫下菌群NAD⁺前体生产被选择性重塑。 📄 摘要译文肠道微生物可合成必需维生素，但感染如何改变这一功能知之甚少。通过整合小鼠肠道宏基因组与基因组级微生物数据，研究显示弓形虫感染以阶段依赖性方式重塑肠道菌群的维生素合成潜能。急性感染降低维生素合成通路多样性并使其与慢性及对照组明显分离。在高质量基因组中（完整性≥90%、污染<5%者2,682个），功能注释鉴定出对应8种B族维生素与维生素K2共9条从头合成通路的229,717个维生素相关基因（177个KEGG直系同源）；其中1,665个基因组编码至少一条完整通路，凸显功能专门化与群落水平互补。TPM归一化宏基因组读长计数显示9条维生素通路中6条通路的直系同源丰度存在显著差异。对感染小鼠（急性、慢性、对照；每组n=10）宏基因组数据的再分析揭示：急性感染期维生素生物合成通路α多样性呈阶段依赖性降低，β多样性上与慢性及对照组明显分离。核心烟酸合成基因（nadB、nadA、nadC）呈门水平特异性重分布，提示在感染诱导的代谢胁迫下，菌群NAD⁺前体生产被选择性重塑。这些结果表明，弓形虫感染破坏菌群的协作性维生素合成网络，并特异性调节与宿主NAD⁺代谢相连的烟酸通路。四、诊断、遗传多样性与临床关联9. 截短TgMAG1（aa 31–93）间接ELISA：山羊弓形虫血清学检测的新工具泰国东北部213份山羊血清头对头比较：以LAT为参比时相对灵敏度90.5%、AUC 0.91（κ=0.73）；以IFAT为参比灵敏度92.7%——短片段设计初衷是减少与新孢子虫的交叉反应，高灵敏度适合羊群暴露监测。 Udonsom R, Thongruendi A, Viengnon T, Khramthim A, Sriharuethai R, Jirapattharasate C. Evaluation of a recombinant matrix antigen 1-based indirect enzyme-linked immunosorbent assay for serodiagnosis of Toxoplasma gondii infection in goats in northeastern Thailand. Res Vet Sci. 2026;213:106433. doi:10.1016/j.rvsc.2026.106433. ▲ Fig. 1（Res Vet Sci）：弓形虫MAG1与新孢子虫MAG1的序列比对——黄色高亮为筛选出的31–93 aa截短片段区，该片段既保留抗原性又最大限度降低交叉反应。选择TgMAG1截短片段（31–93 aa）以最小化与犬新孢子虫的交叉反应，在大肠杆菌表达并经SDS-PAGE、Western blot与质谱确认。LAT检出率34.7%、IFAT 38.5%；TgMAG1-iELISA对LAT的rSe 90.5%、rSp 85.6%、AUC 0.91，对IFAT的rSe 92.7%、rSp 66.4%——作者建议以更宽血清面板确认其特异性。 📄 摘要译文弓形虫是危害人类与牲畜的重要人兽共患寄生虫，小反刍动物疾病监测需要可靠血清学工具。本研究研制并评价了基于重组弓形虫基质抗原1（TgMAG1）的间接ELISA（iELISA），用于检测泰国东北部山羊血清中的抗弓形虫抗体。选取截短的TgMAG1片段（31–93位氨基酸）以尽量减少与犬新孢子虫的交叉反应，在大肠杆菌中表达并经SDS-PAGE、Western blot与质谱确认。共以乳胶凝集试验（LAT）、间接荧光抗体试验（IFAT）与TgMAG1-iELISA检测213份山羊血清：LAT血清流行率34.7%，IFAT 38.5%。以LAT为参比，iELISA相对灵敏度90.5%（95%CI 81.7–95.3%）、相对特异度85.6%（78.8–90.5%）、AUC 0.91（κ=0.73）；以IFAT为参比，rSe 92.7%（84.9–96.6%）、rSp 66.4%（58.0–73.9%）、AUC 0.85（κ=0.54）。结果提示TgMAG1-iELISA在检测山羊弓形虫暴露方面灵敏度高，但需更大血清面板验证以确认其特异度。10. 巴拿马野生动物弓形虫等位基因与单倍型多样性初探（预印本）全球生物多样性热点巴拿马的数据空白被初步填补：13只野生动物18份组织、3个标记（Alt.SAG2/GRA6/Apico）×162条克隆序列——变异与I/II/III经典克隆型及地理远隔区域序列相关联，提示新热带区弓形虫多样性的更广谱图景。 Cruz H, Henríquez-Carrizo E, Cano R, Smith D, Villalobos-Cerrud D, Frías E, Castillo-Pimentel A, Meireles LR, Costa-Martins AG, Correa R, Caballero-E Z. Exploring Toxoplasma gondii Allelic and Haplotypic Diversity in Wildlife from Panama Using the Alt. SAG2, GRA6, and Apico Markers. Preprints. 2026. doi:10.20944/preprints202610.0198.v1. 该探索性研究以Alt.SAG2、GRA6、Apico三标记分析野生动物组织：每个组织每个位点3条克隆双向Sanger测序，经NeighborNet网络与邻接树解析序列关系。Alt.SAG2变异聚于II/III型参考等位，GRA6变异聚于I/II/III型，Apico片段分辨力有限；部分组织检出多个序列变异体。 📄 摘要译文巴拿马是全球公认的生物多样性热点，但其野生动物中弓形虫遗传多样性的格局知之甚少。本探索性研究用Alt.SAG2、GRA6与Apico标记评估野生动物组织样本的等位与单倍型多样性，并将鉴定变异与参考序列面板比较谱系关系。对13只野生动物的18份组织，每个组织每个位点分析3条克隆并双向Sanger测序；基于p距离作比对、NeighborNet网络与无根邻接树。共产生162条克隆序列（每位点54条）。Alt.SAG2变异与II、III型相关参考等位聚类；GRA6变异与I、II、III型相关等位聚类；Apico片段在三组参考间分辨力有限。部分组织来源的克隆集中回收到多个序列变异。结论：巴拿马野生动物中检测到的遗传变异包含一组异质的弓形虫序列变异，既关联经典克隆型变异，也关联地理远隔区域已描述的序列变异——提示所分析野生动物中的等位变异不局限于区域背景，而是新热带区弓形虫多样性更广谱格局的一部分。11. 利比亚的黎波里医院横断面：潜伏弓形虫感染与精神障碍（侧重精神分裂症）的关联调查北非临床队列数据稀缺地区的补充证据：住院患者潜伏感染状态与精神科诊断的横断面关联——此类研究设计只能提示相关，弓形虫血清阳性→精神症状的因果链条仍需前瞻性队列检验。 Lashal MS, Masaud Ellafi A, Khalid Kareem S, Fathi Bshiwa M, Mohamed Elghadamsi M, Faysil Alezabi S, Almahdi Mustafa Sharfudeen S, Ali Dakheel H. Latent Toxoplasma gondii Infection and Psychiatric Disorders With Emphasis on Schizophrenia: A Hospital-Based Cross-Sectional Study in Tripoli, Libya. Cureus. 2026;18(9):e115853. doi:10.7759/cureus.115853.（PubMed于10月7日收录，PMID 42840796）的黎波里Al-Razi医院74例精神科住院患者横断面：总体IgG血清阳性率33.8%，其中精神分裂症58例（78.4%）；多项logistic回归显示IgG阳性与精神分裂症显著相关（p<0.001），但作者自身提示——样本稀疏、回归估计不稳，解读需谨慎。与年龄、性别、慢性病、养猫史均无显著关联。 📄 摘要译文背景：国际上，潜伏弓形虫感染已被关联到精神障碍（尤其精神分裂症）的病理生理，但来自利比亚的数据极为有限。目的：考察潜伏弓形虫感染与利比亚的黎波里Al-Razi医院患者精神障碍之间的关联。方法：对74例确诊精神障碍患者开展横断面研究，采集人口学与临床数据（含养猫暴露史与慢性病史）；行弓形虫IgG抗体血清学检测，以卡方检验与多项logistic回归评估血清阳性与精神科诊断类别的关联。结果：参与者平均年龄39.46±10.94岁，71例（95.9%）为男性；精神分裂症（58例，78.4%）、其他精神病性障碍（11例，14.9%）、双相障碍（4例，5.4%）与抑郁（1例，1.4%）为主要诊断；共25例（33.8%）患者弓形虫IgG阳性。血清阳性与年龄、性别、慢性病或养猫接触均无显著关联。多项logistic回归显示弓形虫IgG血清阳性与精神分裂症之间存在显著关联（p<0.001）；但鉴于数据稀疏与回归估计的不稳定性，该发现应谨慎解读。五、未收录简讯 [12] Zhou G, Zheng L, Xin Z, He J, Li Z, Duo H, Meng R, Guo Z, Fu Y. The establishment of a universal blocking ELISA for echinococcosis using immunoglobulin against a new conserved linear B-cell epitope. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0393325. doi:10.1128/spectrum.03933-25.包虫病（细粒/泡状棘球蚴病）诊断试剂研究——因在交叉反应验证中使用弓形虫阳性血清而被本期检索命中，仅作题录备查。六、本期文献题录（全作者，Vancouver格式） [1] Mead AJ, Pasquarelli RR, Wong BH, Coppens I, Sha J, Wohlschlegel JA, Bradley PJ. Identification and characterization of factors that govern apicoplast segregation in Toxoplasma gondii. Nat Commun. 2026;17. doi:10.1038/s41467-026-78102-x. [2] Eichlin GC, Oppong P, Hayne HR, Pamunuwa P, Chartier B, Weerapana E, Gubbels MJ, Engelberg K. A dedicated partitioning machinery ensures faithful inheritance of the apicoplast in Toxoplasma gondii. Nat Commun. 2026;17. doi:10.1038/s41467-026-78103-w. [3] Favretto F, Fruncillo S, Jiménez-Faraco E, Gago F, Dominici P, Hermoso JA, Astegno A. A non-catalytic interaction surface mediates recognition of spliceosomal factors by the Toxoplasma gondii cyclophilin TgCyp23. Biochem J. 2026;483(10):1799-1816. doi:10.1042/BCJ20260439. [4] Dias IO, Moura GC, da Silva Sousa LM, Mariante RM, Leite ACL, Reimão JQ. Highly Selective Thiazole Derivatives as Promising Anti-Toxoplasma gondii Agents. ACS Omega. 2026;11(39):59807-59814. doi:10.1021/acsomega.6c06743. [5] Mahanta PJ, Sarma MP, Lhouvum K. Zinc Metalloproteases of Apicomplexan Parasites: Conserved Targets for Broad-Spectrum Antiparasitic Drug Discovery. Mol Biochem Parasitol. 2026:111787. doi:10.1016/j.molbiopara.2026.111787. [6] Gao Y, Xu M, Jin C, Wang S. Overview of the antiprotozoal activities of aldehyde-based compounds. Eur J Med Chem. 2026;315:118943. doi:10.1016/j.ejmech.2026.118943. [7] Zhang Y, Li H, Jing Y, Sun W, Wei B, Wei Z, Jiang N. Role of Toxoplasma gondii calcium-binding protein (TgpCaBP) and its implications for the development of attenuated live vaccines. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0182726. doi:10.1128/spectrum.01827-26. [8] Yu H-L, Elsheikha HM, Wang H-P, Gao Y-Q, Liu R, Ma H, Jiang J, Li Y, Zhang X-X. Genome-resolved analysis reveals disruption of gut microbial vitamin B and K2 biosynthesis during Toxoplasma gondii infection in mice. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0156426. doi:10.1128/spectrum.01564-26. [9] Udonsom R, Thongruendi A, Viengnon T, Khramthim A, Sriharuethai R, Jirapattharasate C. Evaluation of a recombinant matrix antigen 1-based indirect enzyme-linked immunosorbent assay for serodiagnosis of Toxoplasma gondii infection in goats in northeastern Thailand. Res Vet Sci. 2026;213:106433. doi:10.1016/j.rvsc.2026.106433. [10] Cruz H, Henríquez-Carrizo E, Cano R, Smith D, Villalobos-Cerrud D, Frías E, Castillo-Pimentel A, Meireles LR, Costa-Martins AG, Correa R, Caballero-E Z. Exploring Toxoplasma gondii Allelic and Haplotypic Diversity in Wildlife from Panama Using the Alt. SAG2, GRA6, and Apico Markers. Preprints. 2026. doi:10.20944/preprints202610.0198.v1. [11] Lashal MS, Masaud Ellafi A, Khalid Kareem S, Fathi Bshiwa M, Mohamed Elghadamsi M, Faysil Alezabi S, Almahdi Mustafa Sharfudeen S, Ali Dakheel H. Latent Toxoplasma gondii Infection and Psychiatric Disorders With Emphasis on Schizophrenia: A Hospital-Based Cross-Sectional Study in Tripoli, Libya. Cureus. 2026;18(9):e115853. doi:10.7759/cureus.115853. [12] Zhou G, Zheng L, Xin Z, He J, Li Z, Duo H, Meng R, Guo Z, Fu Y. The establishment of a universal blocking ELISA for echinococcosis using immunoglobulin against a new conserved linear B-cell epitope. Microbiol Spectr. 2026;14(10):e0393325. doi:10.1128/spectrum.03933-25.💬 编者点评 ① 本周最大看点是Nature Communications「背靠背」：UCLA Bradley团队与Gubbels/Engelberg团队从两条独立路线（功能筛选 vs 诱饵邻近标记）汇聚到同一因子APP1，并互认对方发现的伙伴（APP2/APP3）——"质体-细胞分裂骨架桥"由此获得罕见的高可信度双验证，顶复门细胞器遗传领域或迎来新一轮竞争。 ② 药物端"一实两虚"搭配：TAP-05提供了SI反超乙胺嘧啶的化学实体；ZMP综述把M17亮氨酸氨肽酶与质体FtsH1（M41）推为泛顶复门最佳靶点；醛基化合物综述则提醒——共价弹头类化学型在"抗虫活性"与"成药性"之间需精密平衡，恰好与本周质体分配主题呼应：打击质体，既断代谢、又断遗传。 ③ 疫苗路线务实化：ΔTgpCaBP"100虫+磺胺嘧啶"联合免疫策略兼顾安全性与保护力，与第40周"FIPV载体疫苗"的巧思形成"减毒株+药物双保险 vs 活载体递送"两种范式对照。 ④ "感染-代谢轴"持续产出：Elsheikha团队上周报宿主L-赖氨酸耗竭（Acta Tropica），本周转向肠道菌群维生素合成重编程——宿主、菌群、寄生虫三方代谢对话值得跟踪。 ⑤ 利比亚横断面等关联研究相关≠因果，引用请谨慎；预印本[9]未经同行评审，结论待正式发表确认。📚 本期文献来源 PubMed检索式：Toxoplasma[Title/Abstract] AND 2026/10/05–2026/10/11[dp]，共10篇；另经Europe PMC检得预印本1篇（Preprints.org）、PMC临床报道1篇。往期精彩回顾 #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信点赞！分享！推荐！

疫苗

2026-10-09

·朝闻生命科学

International Journal. 布罗沙定抗弓形虫：体内外活性评价及作用机制解析

In vitro and in vivo activity evaluation and mode of action of broxaldine on Toxoplasma gondii International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance (2024) 25:100552 | DOI: 10.1016/j.ijpddr.2024.100552 ▲ 论文首页（期刊、标题、作者与摘要）期　刊 International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance（2024）25:100552 ｜寄生虫学与抗寄生虫药领域专业期刊作　者 Yanhua Qiu、Bintao Zhai、Yubin Bai、Hongling Lin、Lingyu Wu、Wei Luo、Mengyan Shi、Shulin Chen*、Jiyu Zhang* 单　位　中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/西北农林科技大学动物医学院关键词弓形虫（Toxoplasma gondii）／布罗沙定（Broxaldine）／自噬／中性脂质／线粒体功能障碍💡 一句话看懂首个系统评价布罗沙定（BRO）抗弓形虫作用的研究：BRO 对弓形虫速殖子的半数有效浓度（EC50）仅0.28μg/mL，选择指数（SI）高达64.1，安全性好且抑虫高效；4 μg/mL BRO 使速殖子入侵率降至14.31%、胞内增殖率仅1.23%，并破坏裂解循环、显著缩小减少包囊；小鼠急性弓形虫病模型中50 mg/kg 剂量组30 天存活率达41.7%，血液与组织中虫体载量显著下降。机制上，BRO 诱导虫体线粒体功能障碍（膜电位下降、ATP 显著降低）、自噬增强与中性脂质蓄积，提示其可作为抗弓形虫新药的先导化合物。▎研究背景弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种专性细胞内寄生原虫，可寄生于几乎所有有核细胞，全球约三分之一人口受其感染（Jin et al., 2020）。免疫功能正常者多呈无症状或轻微自限性感染，而免疫功能低下者则可能发生急性弓形虫病甚至危及生命（Montoya & Liesenfeld, 2004）。弓形虫可穿过胎盘屏障导致流产，感染母亲所生婴儿易患先天性弓形虫病，引发神经或眼部损伤甚至失明（Ahmed et al., 2020）。弓形虫还能穿越血脑屏障、逃避免疫系统识别，在脑内形成组织包囊并终身存留（Olivera et al., 2021）。中枢神经系统中的包囊还与双相情感障碍、自闭症、阿尔茨海默病、精神分裂症等多种神经系统疾病相关（Cossu et al., 2022 等）。由于尚无疫苗可供预防或治疗，化疗是当前对抗弓形虫病的主要策略。现有治疗以乙胺嘧啶（PYR）为核心，金标准方案为联合磺胺嘧啶，其他可选克拉霉素、阿奇霉素或复方新诺明等（Dunay et al., 2018）。这些方案虽能有效控制急性感染，但对缓殖子所致慢性感染无效，且存在毒副作用大（血液毒性、骨髓抑制、过敏等）、疗程长、易复发等缺陷。因此，亟需开发更有效、更安全的新型抗弓形虫药物。布罗沙定（Broxaldine, BRO），又称溴苯并沙林，是一种喹啉类化合物，为 FDA 已批准药物（Ghajar-Rahimi et al., 2022）。以 BRO 和溴羟喹啉为主要成分的 Intestopan 已在西班牙、意大利、印度等多国临床用作肠道抗菌剂治疗腹泻，亦可用于治疗麻风病、抗真菌感染。BRO 还是一种抗原虫药——这一背景使其成为「老药新用」筛查抗弓形虫药物的理想候选。01BRO 在体外显著抑制弓形虫生长研究首先评价BRO 对 HFF 与 Vero 细胞的细胞毒性。结果显示，72 h 时 BRO 对 HFF 和 Vero 细胞的半数毒性浓度（CC50）分别为 17.95 μg/mL 和 11.15 μg/mL；在 4 μg/mL 浓度下两种细胞存活率均＞95%，故选定 4 μg/mL 作为后续体外实验的最高浓度（图 2A、B）。随后测定BRO 对弓形虫的抑制效果。以 5 μg/mL 乙胺嘧啶（PYR）为阳性对照、0.1% DMSO 为阴性对照，结果显示 BRO 抗弓形虫的半数有效浓度（EC50）为 0.28 μg/mL，0.4 μg/mL BRO 的抑虫效果即可与 PYR 相当（图 2C）。选择指数（SI＝CC50/EC50）是评价候选药物的重要指标（SI＞1 方为良好候选），本研究测得 BRO 的 SI 值高达 64.1，表明其抑虫既安全又高效（Węglińska et al., 2021）。图1 | BRO 在体外抑制弓形虫生长（A、B）BRO 处理下 HFF 与 Vero 细胞生长抑制及 CC50 测定；（C）BRO 处理后 RH-2F 株的抑制曲线，测定 EC50 与选择指数（SI＝CC50/EC50）。参考药物：PYR（乙胺嘧啶）。*P<0.05；ns，P>0.05。02BRO 破坏弓形虫的裂解循环（入侵、增殖与蚀斑）在安全浓度下，研究通过入侵、增殖与蚀斑形成实验评价BRO 对弓形虫裂解循环的影响。胞外速殖子经 BRO 预处理 1 h 后加入 Vero 细胞，孵育 2 h 评估入侵情况。结果表明 BRO 以剂量依赖方式影响速殖子入侵能力：加入 4 μg/mL BRO 时入侵率仅为 14.31%，而对照组为 40.53%（图 3A）。抗增殖实验结果与抗入侵类似，且 4 μg/mL BRO 的抗增殖效果超过 PYR（图 3B）。免疫荧光观察显示：RH 对照组在 72 h 时宿主细胞结构基本消失，残存宿主细胞亦被虫体充满；PRU 对照组可见包囊（白色箭头）及常见速殖子。相比之下，BRO 组仅见少量变形的 RH 与 PRU 速殖子（图 3C）。蚀斑实验中，对照组弓形虫破坏宿主细胞结构并形成大量蚀斑，而 BRO 组宿主细胞形态正常、未形成蚀斑（图 3D）。上述结果提示 BRO 在体外可破坏弓形虫的裂解循环。图2 | BRO 在体外破坏弓形虫裂解循环（A）入侵实验：胞外速殖子经不同浓度 BRO（4、2、1 μg/mL）或 0.1% DMSO 预处理后感染宿主细胞，2 h 后以间接免疫荧光法测定入侵率；（B、C）胞内增殖实验：RH-2F 入侵 2 h 后加入 BRO 孵育 72 h，测 β-半乳糖苷酶活性并计数虫体；B 为 4 μg/mL BRO 处理 24、48、72 h 后免疫荧光标记（标尺＝10 μm）；（C、D）蚀斑实验：300 条 RH 速殖子感染 HFF 单层，BRO 或 DMSO 培养 7 天后 1% 结晶紫染色（标尺＝2 mm）。参考药物：PYR。*P<0.05；****P<0.0001；ns，P>0.05。03BRO 对弓形虫缓殖子同样有效前期针对PRU 速殖子的抗增殖实验显示，BRO 可能抑制弓形虫包囊形成（图 3C），提示其对缓殖子与包囊具有潜在效果。为验证此假设，研究在体外诱导缓殖子分化后再以 BRO 处理。弓形虫包囊壁的高度糖基化特征使其易于被高碘酸-希夫试剂、DBA 及琥珀酰化小麦胚芽凝集素染色（Tomita et al., 2013）。本研究采用FITC 偶联 DBA 标记弓形虫包囊。结果显示，与对照组相比，BRO 组包囊数量更少、体积更小，并可见大量形态异常的变形包囊（图 4A）。该结果验证了「BRO 可作用于弓形虫缓殖子并破坏包囊壁」的假设。图3 | BRO 在体外对弓形虫缓殖子有效 PRU 速殖子感染 Vero 细胞后置于分化培养基 5 天诱导缓殖子与包囊形成，再加入 BRO 孵育 7 天，以 DBA-FITC 染色包囊（a–d 分别为对照组、BRO 1、2、4 μg/mL 的放大图，标尺＝20 μm）。（B）各激光共聚焦视野包囊平均数；（C）包囊平均大小。***P<0.001；****P<0.0001。04BRO 有效控制小鼠急性弓形虫病研究以腹腔注射1000 条 RH 速殖子建立小鼠急性弓形虫感染模型，随后腹腔注射 BRO 连续治疗 7 天观察疗效。实验发现，小鼠通常在死亡前 2 天内出现发病症状，而阳性对照组（PC）与空白对照组（BC）全程未见发病症状（包括被毛紊乱、精神萎靡等）。尽管小鼠出现发病症状，BRO 成功延迟了发病时间并降低了死亡率。阴性对照组（NC）与溶剂对照组（SC）小鼠均在 8–10 天内全部死亡；低剂量组（LD）于 8–12 天内死亡；中剂量组（MD）与高剂量组（HD）分别自第 11、12 天开始死亡。30 天观察期末，MD 与 HD 组存活率分别为 25% 和 41.7%（图 5B）。NC、SC、LD 组小鼠发病后体重迅速下降，而 MD、HD、PC、BC 组体重仅轻微变化（图 5A）。进一步对治疗结束（第7 天）采集的血液、肝、脑组织行组织免疫荧光与 qPCR 检测。qPCR 显示 BRO 组血液、肝、脑组织中 RH 数量显著减少，HD 与 PC 组血液中虫体数低于检测限（图 5C）；脑组织中 RH 数与 PC 组相当（图 5E）。组织免疫荧光亦支持给药组虫体减少，尤以 HD 组为著（图 5F）。结果提示 BRO 对小鼠急性弓形虫病具有治疗潜力。图4 | BRO 控制小鼠急性弓形虫感染雌性BALB/c 小鼠腹腔注射 1×10³ RH 速殖子后，于感染后第 1–7 天每日一次腹腔注射 50、25、10 mg/kg BRO（HD、MD、LD）、玉米油（SC）或生理盐水（NC）；另设阳性对照（PC：乙胺嘧啶 50 mg/kg＋磺胺嘧啶 100 mg/kg＋叶酸 15 mg/kg）与空白对照（BC）。（A）7 天内体重变化，n＝18；（B）30 天存活曲线；治疗结束（第 7 天）后随机取血、肝、脑组织行免疫荧光或 qPCR：（C–E）qPCR 测定各组血液、肝、脑组织虫体数，n＝3；（F）组织免疫荧光（n＝3，标尺＝20 μm）。*P<0.05；**P<0.01；ns，P>0.05。05BRO 导致弓形虫虫体解体观察BRO 处理 8 h 与 24 h 后 RH 速殖子的变化以评价其对虫体超微结构的影响。结果显示：对照组速殖子保持正常月牙形，处于内源期且细胞器形态正常（图 6A）；而 4 μg/mL BRO 处理 8 h 后，多数速殖子出现形态学改变，包括线粒体肿胀、脂质增多及胞质空泡化增强（星号标记）；处理 24 h 后，许多速殖子结构被破坏、内部结构解体，部分虫体内可见自噬溶酶体（红色箭头）。研究还考察了BRO 对体外分化 7 天的缓殖子与包囊的影响。对照组可见典型缓殖子与包囊结构，缓殖子含大量支链淀粉、囊壁增厚；而 BRO 组缓殖子出现广泛空泡化（星号），部分缓殖子细胞膜破裂（黑色箭头），并可见自噬体或自噬溶酶体（图 6B）。图5 | BRO 处理后弓形虫的超微结构变化（A）经 BRO 处理 8 与 24 h 的胞内速殖子透射电镜（TEM）观察，标尺＝500 nm；（B）速殖子体外分化 5 天后加入 BRO 处理 7 天，TEM 拍摄，标尺＝1 μm。缩写：Co，锥体；Dg，致密颗粒；Go，高尔基体；Hm，宿主线粒体；Lb，脂滴；Mn，微线体；N，细胞核；PV，纳虫空泡；R，棒状体；Am，支链淀粉；CW，囊壁。星号示空泡，红色箭头示自噬体或自噬溶酶体。06BRO 诱导弓形虫自噬 TEM 分析提示 BRO 可能诱导弓形虫自噬，研究进一步以 MDC（单丹磺酰尸胺）染色实验验证。先用流式细胞术测定各组不同数量速殖子的荧光强度，发现 MDC 染色荧光强度随 BRO 剂量升高而增强，以 4 μg/mL BRO 效果最显著（图 7A、B）。随后以激光共聚焦显微镜观察4 μg/mL BRO 对速殖子的影响，分析显示弓形虫相较对照组出现显著形态学改变，并在虫体内识别到自噬体（白色箭头）（图 7C）。该结果与 TEM 观察一致，表明 BRO 可诱导弓形虫发生自噬。图6 | BRO 诱导弓形虫自噬 BRO 处理 24 h 后，从 Vero 细胞中纯化速殖子并以 MDC 染色 1 h。（A）流式细胞术测定各组虫体 MDC 荧光强度；（B）以 FlowJo™ v10.8 计算 BRO（4、2、1 μg/mL）与对照组的平均荧光强度；（C）4 μg/mL BRO 与 0.1% DMSO 对照组拍摄观察，白色箭头示自噬体，标尺＝2 μm。*P<0.05；ns，P>0.05。原始图见原文 Fig. 7（第 9 页）。07BRO 导致弓形虫中性脂质富集 TEM 分析亦显示 BRO 增加了速殖子内的脂质含量（图 6A）。为此开展尼罗红（Nile red）染色实验，结果显示：与对照组相比，BRO 组出现更多异常弓形虫，表现为速殖子体积增大、内容物外溢及脂滴增多（图 8C）。流式细胞术数据也表明 BRO 显著提高了速殖子的荧光强度（图 8A、B）。上述结果提示 BRO 可诱导速殖子变形及中性脂质在弓形虫内蓄积。图7 | BRO 导致弓形虫中性脂质富集经BRO 或 DMSO 处理的速殖子以尼罗红染色 30 min。（A）流式细胞术测定虫体尼罗红荧光强度；（B）平均荧光强度；（C）4 μg/mL BRO 与对照组拍摄观察，标尺＝2 μm。*P<0.05。08BRO 引起弓形虫线粒体功能障碍 TEM 分析显示 BRO 导致弓形虫线粒体肿胀，这通常被视为线粒体功能障碍的表现。线粒体膜电位与 ATP 含量检测表明，BRO 可显著降低速殖子的线粒体膜电位（图 9A–C），且弓形虫 ATP 水平随剂量升高而大幅下降（图 9D）。图8 | BRO 引起弓形虫线粒体功能障碍选取胞外RH 速殖子测定线粒体膜电位与 ATP 含量。1×10⁷ 条 RH 速殖子分别以 1、2、4 μg/mL BRO 处理 6 h 后，用 100 nM MitoTracker™ Red CMXRos 染色并以激光共聚焦观察、流式定量荧光强度；（A–C）线粒体膜电位；（D）ATP 含量呈剂量依赖性下降。讨论要点（对照原文处理） ① 老药新用的价值：由于现有药物毒副作用多且弓形虫已对部分药物产生耐药（Alday & Doggett, 2017），药物重定位（drug repurposing）成为抗弓形虫新药发现的重要途径，可大幅节省时间与成本（Cajazeiro et al., 2022）。本研究是首次同时考察 BRO 对弓形虫速殖子与缓殖子阶段的作用，并评价其对小鼠急性弓形虫病的疗效及体外潜在作用机制。 ② 疗效定位：BRO 对速殖子感染在体内外均表现出显著疗效，可破坏体外裂解循环，且 4 μg/mL BRO 的抗增殖效果优于 5 μg/mL PYR。阳性对照组（磺胺嘧啶＋乙胺嘧啶＋叶酸）实现 100% 存活，与 Si 等（2018）报道一致；BRO 疗效虽不及阳性对照，但 50 mg/kg/d 连续 7 天治疗使小鼠存活率达 41.7%，显著改善急性弓形虫病预后。 ③ 针对慢性感染的潜力与局限：缓殖子向速殖子转化可致严重感染，而现有手段无法根除缓殖子与包囊，理想抗弓形虫药应同时清除速殖子与缓殖子阶段。本研究表明 BRO 可通过减少包囊数量与体积有效靶向缓殖子，但其对慢性弓形虫病的治疗潜力仍需进一步体内研究。 ④ 机制解析：TEM 显示 BRO 诱导虫体线粒体肿胀并致线粒体嵴消失；线粒体是 ATP 生成的关键细胞器（Annesley & Fisher, 2019），而膜电位是线粒体合成 ATP 的主要驱动力（Muhleip et al., 2021），本研究的膜电位与 ATP 检测证实了 BRO 对虫体线粒体的影响。尼罗红染色显示中性脂质（储存于脂质体或脂滴中）富集，而中性脂质与弓形虫增殖相关（Sonda & Hehl, 2006）；MDC 染色在速殖子与缓殖子中检出自噬体或自噬溶酶体，表明 BRO 触发虫体自噬。既往研究已提示靶向弓形虫线粒体、自噬与中性脂质可作为新型抗弓形虫策略（Sonda & Hehl, 2006；Cheng et al., 2022；Usey & Huet, 2022）。 ⑤ 耐药风险提示：BRO 属喹啉类化合物，与奎宁、氯喹同族。鉴于氯喹（及近期奎宁）因疟原虫耐药而临床使用大幅减少（Ursos & Roepe, 2002；Wicht et al., 2020），且弓形虫已在部分区域对磺胺类和阿托伐醌产生耐药（Montazeri et al., 2018），这提示需关注 BRO 可能同样面临弓形虫耐药的风险。结论 BRO 在体外对弓形虫速殖子与缓殖子均表现出显著效果，并在体内对小鼠急性弓形虫病具有治疗作用。BRO 可通过影响线粒体膜电位与 ATP 水平诱导线粒体功能障碍，同时诱导自噬并促进中性脂质蓄积。这些发现提示 BRO 有望成为抗弓形虫感染新疗法的先导化合物。注：本研究为体外与小鼠模型研究，BRO 对慢性弓形虫病及人体感染的有效性与安全性尚需更多体内及临床研究验证。🧠 思考与启示 ①老药新用，路径高效。BRO 作为 FDA 已批准的喹啉类药物，安全性与成药性数据相对成熟，从已上市药物中筛选抗弓形虫活性可显著缩短研发周期，本研究为该策略提供了有力案例。 ②速殖子与缓殖子「双管齐下」。多数抗弓形虫药物对慢性感染的缓殖子/包囊无效，而 BRO 在体外可同时抑制速殖子增殖并减少包囊数量与体积，向「理想药物需覆盖两个阶段」的目标迈进了一步。 ③机制呈「多靶点」特征。线粒体功能障碍（膜电位↓、ATP↓）、自噬增强与中性脂质蓄积同时出现，提示 BRO 并非单靶点作用。这既可能带来更强的杀虫效果，也意味着后续需厘清何者为原发事件、何者为继发效应。 ④治疗窗与安全性需关注。BRO 对 Vero 细胞 CC50（11.15 μg/mL）低于 HFF（17.95 μg/mL），且 4 μg/mL 为体外安全上限；体内 50 mg/kg/d 给药 7 天未见明显毒性，但更高剂量与长期用药的安全性仍待评价。 ⑤耐药与临床转化的双重考量。喹啉类药物存在耐药前车之鉴，BRO 的耐药风险需前瞻监测；此外本研究仅在小鼠急性感染模型验证，对慢性感染、免疫缺陷宿主及人体感染的效果仍是未解问题。材料与方法（对照原文整理）1. 虫株与细胞（Parasites & Cells）弓形虫RH 株来源于中国农业科学院兰州兽医研究所；表达 β-半乳糖苷酶的 RH 株（RH-2F）购自 ATCC（50839）；PRU 株用于缓殖子/包囊实验。虫体以 Vero 或 HFF 细胞在含 3% FBS 的 DMEM 中维持。纯化速殖子时，将感染细胞经 27G 针头反复通过三次，再以 3.0 μm 孔径滤器过滤。2. 细胞毒性与抑制实验（CCK-8 / 抑制 assay）以CCK-8 试剂盒测定 BRO 对 HFF 与 Vero 细胞的细胞毒性：BRO 配制成不同浓度加入含单层细胞的 96 孔板，作用 72 h，加 CCK-8 1 h 后于 450 nm 测吸光度（Multiskan GO, Thermo Fisher）。生长抑制实验改良自 Lorraine 法（Jones-Brando et al., 2003）：每孔加入 100 条 RH-2F 与不同浓度 BRO，以 0.1% DMSO 为阴性对照、5 μg/mL 乙胺嘧啶（PYR）为阳性对照；72 h 后加 10 μL 10% Triton X-100（灭活虫体）与 1 mM CPRG，12 h 后于 570 nm 测吸光度。3. 入侵实验（Invasion assay）采用间接免疫荧光法（Li et al., 2020）。胞外速殖子（2×10⁵/mL）经 BRO 或 DMSO 于 37 ℃预处理 1 h 后加入 Vero 细胞（12 孔板）；2 h 后 PBS 洗去未入侵虫体，用小鼠抗弓形虫单抗（TP3, Abcam ab8313）与山羊抗小鼠 Alexa Fluor 647 定量黏附虫体；透化后以兔抗弓形虫多抗（ab138698）与山羊抗兔 Alexa Fluor 488 定量入侵虫体，DAPI 染色，共聚焦显微镜（LSM 800, Carl Zeiss）随机取 20 个视野观察。入侵率以每宿主细胞虫体数计。4. 增殖实验（Replication assay）以生物化学发光法测定RH-2F 数量。1×10⁵/mL RH-2F 加入含 HFF 的 96 孔板，2 h 后去除未入侵虫体，剩余虫体与 BRO、DMSO、PYR 孵育 72 h，以 Beta-Glo 发光检测试剂盒（Promega）测半乳糖苷酶活性，并用已知数量 RH-2F 建立标准曲线计算虫体数。免疫荧光实验中，1×10⁵ RH 与 2×10⁵ PRU 速殖子分别加入 Vero 细胞爬片，2 h 后洗去未入侵虫体，剩余细胞以 4 μg/mL BRO、0.1% DMSO、5 μg/mL PYR 处理，分别于 24、48、72 h 固定，兔抗弓形虫多抗标记（RH 用 Alexa Fluor 488、PRU 用 Alexa Fluor 594），DAPI 染色后拍照。5. 蚀斑实验（Plaque assay）将300 条 RH 速殖子加入含 HFF 的 6 孔板，2 h 后加入 1、2、4 μg/mL BRO（0.1% DMSO 为对照）；7 天后以冷甲醇室温固定 15 min，PBS 洗后用 1% 结晶紫染色 15 min，冲洗后拍照。6. 缓殖子实验（Bradyzoite assay）参照Mayoral 等（2020）方法。PRU 速殖子以 MOI 3:1 加入玻璃底 6 孔板的 Vero 细胞，2 h 后加 PBS 于摇床洗 5 min，重复至少 6 次以去除胞外速殖子；换成分化培养基（含 1% FBS 与 50 mM HEPES，pH 8.2），转入 37 ℃、0% CO₂ 培养箱，每约 12 h 换液。5 天后加入各浓度 BRO（0.1% DMSO 为对照）孵育 7 天，每 12 h 更换含药分化培养基。最后以 4% 多聚甲醛固定，用 10 μg/mL FITC-DBA 孵育 30 min 观察包囊；每孔随机取 10 个视野拍摄，ImageJ 定量包囊数量与大小，实验重复三次。7. 小鼠治疗实验（Therapeutic experiments） 126 只雌性 BALB/c 小鼠随机分为 7 组。除空白组外，每只腹腔注射 1×10³ RH 速殖子，4 h 后开始给药：低剂量组（LD, BRO 10 mg/kg/d）、中剂量组（MD, 25 mg/kg/d）、高剂量组（HD, 50 mg/kg/d）、阳性对照组（PC, PYR 50 mg/kg/d＋磺胺嘧啶 100 mg/kg/d＋叶酸 15 mg/kg/d）、阴性对照组（NC, 0.9% 生理盐水）、溶剂对照组（SC, 玉米油）、空白组（BC, 生理盐水且不感染）。BRO 溶于玉米油腹腔注射，PC 药物以 0.2% 羧甲基纤维素钠混悬液灌胃。记录体重与死亡数；给药 7 天后每组随机取 6 只采集血液与组织，其余继续观察 23 天。BRO 最高剂量与给药方式依据既往基础研究确定；连续给药 7 天未见明显毒性反应，肝、肾切片亦未见病理改变。8. 组织免疫荧光与 qPCR 取小鼠脑或肝组织固定、脱水、透明、浸蜡、包埋后切片（3 μm），脱蜡与抗原修复后，以兔抗弓形虫多抗与山羊抗兔 Alexa Fluor 488 标记虫体，DAPI 染核。按血液/组织 DNA 提取试剂盒（Omega）提取基因组 DNA，向正常小鼠血液或组织加入已知数量 RH 建立标准曲线；以靶向弓形虫 529 bp 重复序列的引物（529 bp forward 5′–AGGAGAGATATCAGGACTGTAG–3′；reverse 5′–GCGTCGTCTCGTCTAGATCG–3′；TaqMan 探针 6-Fam CCG GCT TGG CTG CTT TTC CT BHQ1）行 qPCR（Homan et al., 2000）。CT 值 ≥40 视为未检出扩增，虫体数记为零。9. 透射电镜（TEM）分析取1×10⁷ RH 速殖子加入含 Vero 细胞的 125 T 培养瓶，8 h 后加入 4 μg/mL BRO 或 0.1% DMSO，于 8 或 24 h 后胰酶消化收集；另观察缓殖子与包囊的超微结构（分化后加 BRO 处理再收集）。含速殖子或缓殖子的细胞先以 2.5% 戊二醛 4 ℃固定 2 h，再以 1% 锇酸室温避光后固定 2 h；PBS 洗后经脱水、渗透、包埋、聚合制成超薄切片，以 2% 醋酸铀与 2.6% 柠檬酸铅染色，透射电镜（HT7800, HITACHI）拍摄。10. MDC 与尼罗红染色 RH 速殖子以 MOI 2:1 加入 Vero 细胞，24 h 后加入 BRO 与 DMSO；再过 24 h 纯化速殖子，以 100 μM MDC（Sigma）染色 1 h 或 10 μg/mL 尼罗红（Sigma）染色 30 min。PBS 洗后一部分以激光共聚焦显微镜观察，另一部分用流式细胞仪（CytoFLEX LX, Beckman）测荧光强度；以 0.1% DMSO 未染色虫体作空白对照，结果用 FlowJo™ v10.8 分析。11. 线粒体膜电位与 ATP 含量测定选取胞外RH 速殖子，每组加入 1、2、4 μg/mL BRO 并设对照组，处理 6 h 后收集，PBS 洗后以 100 nM MitoTracker™ Red CMXRos（Thermo Fisher）37 ℃孵育 30 min，再洗后共聚焦观察，流式定量荧光强度。ATP 含量以增强型 ATP 检测试剂盒（Beyotime）测定：BRO 处理 6 h 后冰上加 ATP 裂解液裂解，离心取上清；按说明书配制工作液，取 100 μL 加入白色 96 孔板室温静置 3–5 min，每孔加约 20 μL 样品或标准品并快速混匀，≥2 s 后用多功能酶标仪（EnSpire, PerkinElmer）测化学发光值，依 ATP 标准曲线定量。12. 统计分析使用Prism 9（GraphPad）绘制柱状图、散点图并进行非线性曲线分析。结果以至少三次重复实验的均值±标准差（SD）表示，酌情采用单因素方差分析（one-way ANOVA），组间比较用 Tukey 事后检验，P≤0.05 视为差异有统计学意义。参考文献 Qiu Y, Zhai B, Bai Y, Lin H, Wu L, Luo W, Shi M, Chen S, Zhang J. In vitro and in vivo activity evaluation and mode of action of broxaldine on Toxoplasma gondii. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance. 2024;25:100552. DOI: 10.1016/j.ijpddr.2024.100552. 图1–8取自原文，仅用于学术交流。本文由AI 大模型驱动翻译与整理，如有疏漏或不妥之处，恳请批评指正。解读与编译：朝闻生命科学往期精彩回顾 #多组学研究 #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 #衰老研究Aging #人工智能与大数据转发！分享！点赞！

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2026-09-14

·药学进展

独家原创 | 2018 年版《国家基本药物目录》与 2025 年版 WHO 《基本药物标准清单》中抗菌药物的比较与分析

“ 点击蓝字关注我们 2018 年版《国家基本药物目录》与 2025 年版 WHO 《基本药物标准清单》中抗菌药物的比较与分析 PPS 任鸣睿，颜建周 * (中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心，江苏南京 211198) 颜建周社会与管理药学博士、兴药研究员、博士生导师。中国药科大学伦理委员会委员、浙江大学临床药学研究中心学术委员会委员、国家药物政策与医药产业经济研究中心 (NDPE) 青年研究员、中国医疗保险研究会药物经济专业委员会常务委员、中国医疗保险研究会制度体系与法治建设专业委员会常务委员、中国医疗保险研究会商业健康险专委会委员、中国卫生经济学会药物经济学专委会副主任委员、中国药理学会药源性疾病学专委会委员、中国人体健康科技促进会药物政策研究工作委员会委员、《健康发展与政策研究》《世界临床药物杂志》《中国药科大学学报》等编委 / 青年编委。主持科研项目 60 余项，其中国家自然科学基金面上项目，教育部人文社会科学基金，国家卫健委、国家医保局、国家药监局等部委委托课题多项。以第一作者 / 通信作者在 Value Health,Health Res Policy Sy,PATIENT 等杂志发表论文 40 余篇。 [摘要] 目的比较 2018 年版《国家基本药物目录》(简称 “基药目录”) 与 2025 年版世界卫生组织《基本药物标准清单》(简称 “清单”) 中抗菌药物异同，为进一步完善我国基药目录提供参考。方法采用描述性分析方法对比两版目录中抗菌药物在品种、AwaRe 分类、数量等方面的差异。结果与清单相比，我国基药目录收录的抗菌药物品种数量少，核心抗菌药物选择具有较高一致性，但在多重耐药菌治疗药物、新型抗菌药物纳入方面存在不足，且储备类药物纳入较少，特殊人群适宜剂型不足，规格覆盖范围较窄。结论我国基药目录的抗菌药物部分在应对耐药挑战和满足特殊人群需求方面有待加强，尤其在保障临床有效性、提升用药安全性及优化长期经济性方面存在优化空间。建议参考 WHO 清单，优化品种结构，增加耐药治疗和新型抗菌药物，补充适宜剂型与规格，以提升临床用药的合理性、安全性与可及性。基本药物 (essential medicines) 的概念由世界卫生组织 (World Health Organization,WHO) 于 1975 年世界卫生大会首次提出，并于 1977 年在第 615 号技术报告中正式提出，基本药物是指适应基本医疗卫生需求、剂型适宜、价格合理，能够保障供应，且由国家负责遴选、公众可公平获得的药物 [1‑2]。《世界卫生组织基本药物标准清单》(WHO Model List of Essential Medicines,EML, 简称 “清单”) 每两年更新发布一次，其遴选以药品的安全性、有效性和经济性为核心原则，旨在为各国制定本土基本药物目录提供参考指南，进而提高药物可及性，促进合理用药，降低医疗成本。在现代医学领域，抗菌药物广泛应用于感染性疾病的治疗，其合理用药与可及性直接关系到全民健康保障水平。然而，由于抗菌药物的滥用与误用，抗菌药耐药性问题持续加剧，并已发展为全球性公共卫生挑战 [3]。据统计，仅 2019 年，抗菌药耐药性直接导致全球约 127 万人死亡，间接导致约 495 万人死亡 [4]。在此背景下，WHO 于 2017 年制定了抗菌药物 AWaRe 分类体系，作为支持地方、国家及全球层面开展抗菌药物管理工作的工具，助力遏制耐药性的发展。该体系将抗菌药物分为 3 类：获取类 (access)、慎用类 (watch) 和储备类 (reserve), 旨在考量不同类别及品种抗菌药物对耐药性的影响程度，强调临床合理用药的重要性 [5]。我国《国家基本药物目录》(List of National Essential Medicines,NEML, 简称 “基药目录”) 是各级医疗卫生机构配备和使用药品的基础，2018 年版目录在 2012 年版目录的基础上进行了显著优化与扩充，品种数量由 520 种增至 685 种，增幅达 31.73%[6], 旨在高质量满足人民群众疾病防治基本用药需求。此次目录的调整确立了动态更新机制，原则上调整周期不超过 3 年，但自 2018 年以来，NEML 已 7 年未进行更新。鉴于当前细菌耐药形势的快速演变、新型抗菌药物的研发进展及国际治疗指南的持续更新，对现行目录内抗菌药物开展周期性、基于国际标准对照的评估显得尤为迫切。基于此，本文对 2025 年版 EML 和 2018 年版 NEML 中的抗菌药物目录进行比较分析，从品种、数量、剂型、规格到 AWaRe 分类管理结构等多维度展开剖析，并重点结合基本药物遴选原则 (安全性、有效性和经济性) 评估两者间差异，旨在为我国基本药物目录的修订与完善提供参考。 1 资料与方法 1.1 资料本研究纳入 WHO 发布的 2025 年版 EML [7] 和国家卫生健康委员会公布的 2018 年版 NEML [8]。 1.2 方法对比上述 2 个目录中的抗菌药物内容，包括品种、数量、剂型、规格等，采用 Excel 软件进行汇总与分析，比较 2025 年版 EML 和 2018 年版 NEML 的异同。 2025 年版 EML 采用解剖‑治疗‑化学 (anatomical therapeutic chemical,ATC) 分类法进行分类，并在抗生素部分采用了 AWaRe 分类体系，旨在为监测抗生素使用情况提供标准化工具 [5]。 2018 年版 NEML 则基于药品结构或药理作用机制进行分类。本研究中涉及的抗菌药为 2025 年版 EML 中抗感染药物 (6.0)‑抗菌药物 (6.2)(不包括抗麻风药物和抗结核药物) 和抗真菌药物 (6.3) 项下的药物目录；2018 年版 NEML 中抗微生物药物 (不包括抗结核病药、抗麻风病药、抗病毒药) 项下的药物目录。 2 结果与分析 2.1 抗菌药物的品种与数目比较 2025 年版 EML 共收录抗菌药物 50 个品种，覆盖 14 个药理类别；2018 年版 NEML 收录抗菌药物 36 个品种，覆盖 11 个药理类别。两个目录重合品种数为 24 个，总体重合率为 67%, 表明两个目录在核心抗菌药物的遴选上具有较高的一致性 (见表 1)。基于我国感染性疾病的流行病学特征，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌 (carbapenem‑resistant Enterobacteriaceae,CRE) 检出率持续上升、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin‑resistant Staphylococcus aureus,MRSA) 感染负担仍较重 [9], 然而 EML 中收录的用于治疗多重耐药革兰阳性菌感染的糖肽类药物 (万古霉素) 和针对泛耐药革兰阴性菌的多肽类药物 (多黏菌素 B) 等关键药物，尚未被 2018 年版 NEML 收录。这些药物是美国感染病学会 (Infectious Diseases Society of America, IDSA) 发布的《2024 抗微生物耐药革兰阴性菌治疗指引》[10] 中推荐用于治疗 MRSA、CRE 等耐药菌感染的 “最后防线” 药物，其在医保目录中缺失，直接削弱了临床应对泛耐药菌感染的诊疗有效性。值得注意的是，2025 年版 EML 在药品遴选上更加顺应新研发药物和耐药性的发展，纳入了针对多重耐药菌感染的新型药物，如头孢他啶阿维巴坦、头孢洛生他唑巴坦钠、美罗培南法硼巴坦、头孢地罗酚等，此类药物具有较好的长期经济性优势。相比之下，受限于 2018 年版 NEML 未及时更新，我国当前抗菌药目录仍以传统一线药物为主，对新型抗菌药物及便于督导治疗的复方制剂纳入不足。建议我国抗菌药物目录的调整应更加重视与疾病负担的精准匹配，优先补充治疗多重耐药菌感染的关键药物，同时加强对新型抗菌药物临床价值与长期经济性的综合评估，推动其适时纳入目录。 2.2 抗菌药物的构成分类比较 2018 年版 NEML 与 2025 年版 EML 在 AwaRe 分类框架下重合率较高，达 66% (见表 2)。WHO 建立的 AWaRe 分类框架，其理想目标是确保至少 60% 的抗菌药物消耗来自获取类，同时严格控制慎用类和储备类药物的使用 [11]。2025 年版 EML 中抗菌药物的 AWaRe 分类构成比为获取类∶慎用类∶ 储备类 = 20∶11∶9 (50.0%∶27.5%∶22.5%), 整体以获取类药物为基础，慎用类与储备类药物合理配比，形成 “金字塔形” 构成。为促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药发展，我国于 2012 年发布了《抗菌药物临床应用管理办法》[12], 将抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级与特殊使用级 3 个管理层级，该分级体系与 WHO 的 AWaRe 分类框架相对应。此后，各地区依据该办法并结合本地抗菌药物使用实际情况，制定了相应的抗菌药物临床应用分级管理目录。本研究参照《京津冀医疗机构抗菌药物临床应用分级管理目录 (2024 年版)》[13] 对 2018 年版 NEML 内抗菌药物进行分级梳理，结果显示其构成比为非限制使用级∶ 限制使用级：特殊使用级 =79.5 %: 15.4 %: 5.1 % （见图1），该目录整体以非限制使用级药物为主，限制使用级与特殊使用级为辅，分级结构与 WHO 的 AWaRe 分类框架理想目标相符。具体来看，2018 年版 NEML 中非限制使用级药物 (79.5%) 占比高于 2025 年版 EML 中的获取类药物 (50%), 限制使用级 / 特殊使用级药物 (20.5%) 占比远低于慎用类 / 储备类药物 (50%), 显示出我国目录对保障基础药物可及性与安全性的重视。2018 年版 NEML 所收录的储备类药物虽与 2025 年版 EML 的重合度达 100%, 但具体品种数量相差较大。特别是多黏菌素 E、多黏菌素 B 及新型药物头孢地尔等关键品种的缺失，限制了临床对 MRSA、CRE 和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 (carbapenem‑resistant Acinetobacter baumannii, CRAB) 等泛耐药菌感染治疗的有效性。基于此，建议我国在进行目录调整时适当参考 AWaRe 框架，补充储备类药物、优化品种结构，并加强分级管理在临床实践中的落实，以促进抗菌药物合理使用，控制耐药性发展。 2.3 抗菌药物的剂型比较在抗菌药物剂型方面，2018 年版 NEML 中传统口服剂型 (如片剂、胶囊) 覆盖面较广，同一药品常同时收录片剂、胶囊及颗粒剂，临床实际应用时短缺风险较低（见表3）。然而，2018 年版 NEML 中干混悬剂、散剂、口服液等剂型收录数量较少；2025 年版 EML 在口服液用粉末 (13 种)、口服液 (10 种) 和分散片 (4 种) 等剂型的收录数量明显高于 2018 年版 NEML，且涵盖了阿莫西林‑克拉维酸、头孢呋辛等临床高频使用品种。上述剂型更便于儿童、老年人等吞咽困难患者服用，能够显著提高此类患者的用药依从性。相关研究显示，分散片可在水中崩解为混悬液后服用，能使 6 岁以下患儿整片吞服失败率从 40% 显著降低至 10% 以下 [14]。我国现有目录中分散片收录数量较少，不利于儿童等吞咽困难患者服用。此外，我国药品目录已纳入干混悬剂等儿童适宜剂型，以改善儿童用药可及性，但可供临床选择的口服液体制剂的品种和规格仍显不足，临床中仍依赖片剂分割使用，易导致切割不准确、药物稳定性下降、生物利用度受影响等问题 [15]，既影响治疗有效性，也带来安全隐患。在给药途径多样性方面，2025 年版 EML 考量更为全面，该目录新增收录了栓剂 (甲硝唑)，此类剂型经直肠黏膜直接吸收，无需经过胃腔，可有效避免口服甲硝唑引起的上消化道不适，为无法口服给药的患者 (如术后或严重呕吐者) 提供了有效、便捷的替代治疗方案，保障了药物治疗的连续性和可及性，而 2018 年版 NEML 中未收录此类抗菌药物剂型。此外，2025 年版 EML 中还纳入了注射用油性悬浮液 (氯霉素)，与普通注射液、注射用粉末相比，注射用油性悬浮液可在肌肉注射部位形成药物贮库，借助组织液与油相间的缓慢扩散及药物再溶解过程，实现 ≥21 d 的药物持续释放，从而满足疾病暴发期单剂给药的替代需求 [16]，进一步提升患者用药依从性。综上所述，建议在我国基药目录的修订过程中，进一步重视剂型与临床需求的匹配，尤其要加强对儿童、老年人等特殊人群适宜剂型的纳入，保障其用药安全性与有效性，同时应丰富抗菌药物的给药途径，增加临床用药选择，提升合理用药水平。 2.4 抗菌药物的规格比较由于 2018 年版 NEML 与 2025 年版 EML 中抗菌药物的规格数量较多，为全面覆盖不同类别和剂型、系统反映规格纳入的差异，本研究最终筛选出 6 种具有代表性的抗菌药物进行对比分析（见表4）。与 2018 年版 NEML 相比，2025 年版 EML 纳入的规格跨度更广，以左氧氟沙星为例，2025 年版 EML 收录了 0.1 ~ 0.75 g 等多种口服规格，便于临床医师根据患者感染严重程度 (如复杂性尿路感染可能需要更高剂量) 和肾功能情况进行个体化剂量调整，有助于提高临床治疗效果并降低不良反应发生风险，体现了对个性化治疗有效性和用药安全性的考量。相比之下，2018 年版 NEML 仅收录 0.2 g 与 0.5 g 两种固定规格，与 2025 年版 EML 差异显著，这可能与我国执行 “一品两规” 制度有关，选择适宜规格纳入基药目录具有重要的现实意义。2025 年版 EML 与 2018 年版 NEML 均纳入了抗菌药物复方制剂，但两版目录对复方制剂规格的描述上存在较大差异。以阿莫西林克拉维酸钾为例，2025 年版 EML 主要纳入了 5∶1 (注射) 和 4∶1/7∶1 (口服) 等标准化配比，2018 年版 NEML 目录同时列有 2∶1、4∶1、5∶1、7∶1 等多种比例。此外，2025 年版 EML 在注射用粉末规格中明确标注了 “以钠计算”，确保了不同厂家、不同批次药品间剂量的准确换算与一致性，避免了因盐基不同造成的剂量偏差，进而保障临床给药安全。2018 年版 NEML 仅对药物质量进行规定，并未对盐基进行明确说明。综上，建议我国基药目录调整时，系统增补国内上市药品的主流规格，根据临床实际应用情况对部分规格进行优化调整，且明确标注注射用粉末的盐基，从而提升给药的灵活性与安全性。 3 讨论与建议我国 2018 年版 NEML 与 2025 年版 EML 在核心抗菌药物的遴选上具有较高一致性，但在药物的品种数量、品种结构合理性、剂型适宜性和规格覆盖范围等方面仍存在一定差异。未来，在我国基药目录的调整与管理中，应在安全性、有效性、经济性基本原则的基础上，构建融合药物流行病学、临床药学与药物经济学等多维度评估框架，2025 年版 EML 可作为我国目录优化提供借鉴与参考。 3.1 基于遴选原则的品种优化 3.1.1 有效性为核心，补充关键治疗药物 2018 年版 NEML 在抗菌药物的品种覆盖上仍以传统一线药物 (青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等) 为主，而针对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌和耐药革兰阳性菌等感染的部分关键治疗药物纳入不足。WHO 监测数据显示，2018—2023 年全球范围内所监测的病原体‑抗生素组合中，超过 40% 的受监测抗生素耐药性呈上升趋势，年均增幅达 5% ~ 15%[17]，面对多重耐药菌感染日益严峻的防控挑战，2025 年版 EML 纳入了能有效治疗多重耐药革兰阴性菌和阳性菌感染的糖肽类、多肽类、环肽类等关键药物。鉴于我国 2018 年版 NEML 尚未收录此类用于治疗多重耐药菌的药物，建议在我国基药目录调整中，优先考虑将其补充纳入，同时加快评估并纳入经循证医学证实可有效应对耐药性的抗菌药物。此外，2025 年版 EML 纳入了头孢他啶阿维巴坦、头孢洛生他唑巴坦钠、头孢地罗酚等新型抗菌药物，此类药物作用机制独特，能有效应对耐药菌感染。以头孢他啶阿维巴坦为例，2025 年一项前瞻性真实世界研究结果显示，该药在治疗由多重耐药革兰阴性菌 (如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌) 引起的各类感染时，总体治疗成功率达 79.0%，28 d 死亡率为 20.2%，同时严重不良事件发生率较低 (6.2%)[18]，充分体现出其在应对此类复杂耐药感染时兼具疗效与安全性的临床价值。凭借卓越的临床疗效，上述药物还被纳入了《IDSA 2022 年关于广谱 β 内酰胺酶产生的肠杆菌、耐碳青霉烯的肠杆菌和难治性铜绿假单胞菌的治疗指南》[19] 和《2021 ESCMID 指南：多重耐药革兰阴性杆菌感染的治疗》[20] 等多个国际权威指南。其次，该类新型抗菌药物的临床应用能显著节省医疗费用，展现出显著的经济性优势。同样以头孢他啶阿维巴坦为例，在感染治疗早期引入该药物，可通过提高疗效和缩短住院时间等途径，在 10 年周期内实现医疗成本的大幅节约与质量调整生命年的有效增加 [21]。考虑到当前我国细菌耐药形势依然严峻，因此建议考虑将此类高品质新型抗菌药物纳入相关目录。在纳入评估时，需综合考量其临床有效性、安全性数据以及基于我国国情的药物经济学评价结果，以期更好地满足我国患者的治疗需求，提升治疗保障水平。此外，我国目录内部分药品 (如替硝唑、磺胺嘧啶等) 虽未直接列入 WHO 标准清单的 “抗菌药” 分类下，但均被收录于目录的其他章节 (如抗原虫药、抗感染药等)，这表明我国基药目录与 WHO 标准清单在品种覆盖上保持了高度一致。 3.1.2 优化品种结构，平衡安全性与经济性剂型的适宜性是保障用药安全性与有效性的基础，也直接影响治疗的整体经济性。当前，我国基药目录中收录的抗菌药物品种以非限制使用级药物为主，限制使用级与特殊使用级为辅，整体结构与 WHO 建立的 AWaRe 分类框架理想目标相符，但在非限制使用级和储备类药物的纳入方面仍存在优化空间。目前，我国基药目录中非限制使用级药物占比达 79.5%，而 AWaRe 分类中获取类药物占比为 56.3%，两者存在一定差异；我国基药目录 36 个抗菌药物品种中仅有 1 个储备类药物，极大限制了临床应对多重耐药菌的用药选择。AWaRe 分类框架作为全球抗菌药物管理的核心工具，其设计已涵盖了遏制耐药性的目标，我国基药目录中限制使用级与特殊使用级占比较低，可能不利于实现遏制广泛耐药菌传播的安全性目标。从长期经济性角度看，适当增加储备类药物品种并严格规范化管理，能够有效延缓耐药发生、保护现有抗菌药物有效性，其可避免的未来 “无药可用” 产生的巨额防治成本，将远高于当前所投入的药品采购费用。近年来，我国在抗菌药物管理体系与耐药防控方面采取了系列行动。国家层面发布了《遏制微生物耐药国家行动计划 (2022—2025 年)》[22]，并以《抗菌药物临床应用管理办法》为核心，通过实施抗菌药物分级管理、建立抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药监测网，全面加强抗菌药物的合理使用。鉴于当前抗菌药物处于严格管控体系之下，在目录中适当纳入更多高级别抗菌药物，预计不会加剧临床滥用问题，反而能提升此类药品的可及性。综上，建议我国基药目录调整过程中，统筹参考 AWaRe 分类框架和《抗菌药物临床应用分级管理目录》，进一步优化抗菌药物品种结构，在适度增加储备类药物的同时，依托我国现有抗菌药物临床应用监测网和分级管理制度，严格落实临床使用监管，切实保障用药安全并合理控制费用。 3.2 补充药物剂型，提升特殊人群用药安全性与依从性药物剂型不仅直接关系到用药的安全性与有效性，也间接影响药物治疗的经济性。我国现行基药目录中，口服剂型覆盖面较广，占所有剂型的 67%，但针对儿童、老年患者及吞咽困难患者等特殊用药人群的适宜剂型相对较少。以吞咽困难患者为例，非固体剂型更有助于其用药，但在我国基药目录收录的 36 种抗菌药物中，仅 10 种药物包含适合吞咽困难患者使用的剂型 (如分散片、散剂、颗粒剂、干混悬剂)，占比仅 27.8%；在 53 个口服制剂中，适宜吞咽困难患者使用的剂型仅占 22.6%，难以充分满足该类患者的用药需求。以儿童患者为例，口服液、颗粒剂、栓剂等为临床常用适宜剂型，其中口服液制剂具有剂量灵活和服用方便的特点，但我国基药目录中抗菌药物部分尚未纳入该种剂型，临床面对儿童患者时仍普遍采用 “片剂掰半” 等方式拆分给药，易造成剂量偏差较大，不仅降低治疗效果，还会增加用药安全风险 [23]。建议在未来基药目录调整中，更加关注特殊人群的用药特点与实际需求，优先纳入分散片、口服液、栓剂、口服液用粉末等可显著提升特殊群体用药安全性与依从性的药物剂型，以满足我国儿童、老年患者等特殊群体的临床用药需求。 3.3 提升规格覆盖范围，保障精准治疗与用药安全 2025 年版 EML 在规格设计上更加注重临床使用的灵活性，以左氧氟沙星口服规格为例，2025 年版 EML 涵盖了 0.1g、0.25g、0.5g、0.75g 共 4 种规格，而 2018 年版 NEML 仅收录 0.2g 和 0.5g 2 种规格，一定程度上影响了临床上不同剂量精细化调整的便利性与准确性。《处方管理办法》[24] 和《抗菌药物临床应用管理办法》要求医疗机构同一通用名称的抗菌药物品种，注射剂型和口服剂型各不得超过 2 种，这恰恰要求国家基药目录本身应提供更丰富、更科学的规格选择，以便于医疗机构采购最符合临床需求的药品规格，进而优化药品资源配置、减少药品浪费。从临床实际应用来看，小规格药品的纳入便于医生根据患者的肾功能状况、感染类型及严重程度等进行更精准的剂量调整 [25]，而大规格药品不仅能满足重症感染的高剂量需求，还可减少单次服药片数，有助于减轻患者的用药负担与心理抗拒感，从而提高患者的治疗依从性 [26]。在复方制剂规格方面，两版目录存在一定差异，以阿莫西林克拉维酸钾为例，2018 年版 NEML 纳入了阿莫西林克拉维酸钾的多种规格比例，2025 年版 EML 遵循循证医学的理念与方法，将其规格比例标准化为 4∶1、7∶1 等，进一步提升了规格选择的科学性与规范性。此外，2025 年版 EML 在注射用粉末规格中标明 “以钠计算”“以钾计算”，确保了剂量给药的准确性，而 2018 年版 NEML 对此未作明确要求，存在潜在的剂量偏差风险。综上所述，为进一步提升我国基药目录的临床应用价值与科学性，建议在后续目录调整中适当增补国内已上市药品的主流规格，结合临床实践需求优化现有规格设置，不断完善药品评估遴选机制，并明确注射用粉末制剂的盐基信息，通过上述措施扩大临床用药选择范围，在确保用药安全有效的基础上，进一步提升药品使用的经济性与合理性。我国基药目录与《WHO 基本药物标准清单》在满足基础抗感染治疗需求的抗菌药物核心品种方面具有较高共识度，但面对当前我国细菌耐药形势严峻、特殊人群用药需求增长等现实问题，现行目录在应对耐药挑战的临床疗效保障、提升特殊人群用药安全性及优化整体卫生资源配置的经济性方面，仍存在显著优化空间。具体而言，在品种方面，重点补充关键耐药菌治疗药物，优化抗菌药物品种结构；在剂型方面，增加特殊人群适宜剂型，提升用药依从性；在规格方面，拓展市场主流规格和临床所需规格，同时规范注射用粉末的盐基标注，以增强治疗灵活性与剂量准确性。通过上述系统化完善，可进一步提升目录的科学性与实用性，为抗菌药物的供应保障、临床合理用药提供决策依据，助力我国有效应对细菌耐药挑战，推进健康中国战略目标的实现。参考文献: [1] 薛慧颖，李娟。解读 2018 年版《国家基本药物目录》[J]. 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