BTZ-043

简介 2025年10月13日，荷兰Markus Weingarth团队在Nature Reviews Microbiology上发表综述，系统回顾了近年来针对细菌细胞膜的新型抗生素研究进展，涵盖了从革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌到分枝杆菌的多种靶点与机制。  🧩研究背景 多重耐药菌的蔓延已成为全球公共卫生的重大威胁。根据世界卫生组织2024年发布的《细菌优先病原体清单》，耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、肠杆菌目中的多重耐药菌以及耐利福平的结核分枝杆菌被列为“严重威胁”级别。这些病原体共有的关键特征是其复杂的细胞膜结构，能够有效阻止多数抗生素的渗透与累积。然而，细菌细胞膜本身也暴露出其“阿喀琉斯之踵”：其构建过程依赖于一系列非哺乳动物细胞所特有的酶系统和前体分子，如脂多糖、肽聚糖前体等。因此，直接靶向细菌细胞膜的抗生素不仅能够绕过药物进入细胞的障碍，还能降低对宿主细胞的伤害，成为当前抗感染药物研发的热点方向。 🧪主要结果 1. 革兰氏阳性菌细胞膜靶点：肽聚糖前体与脂质II 革兰氏阳性菌的细胞膜主要由质膜和厚厚的肽聚糖层构成。其中，肽聚糖前体分子——尤其是脂质II 及其载体十一异戊二烯焦磷酸——成为抗生素作用的重要靶点。由于这些分子不由基因直接编码，细菌难以通过突变快速产生耐药性。 糖肽类抗生素如万古霉素通过与脂质II末端的D-Ala-D-Ala结合，阻断其掺入肽聚糖链。尽管万古霉素自1958年投入使用后30年才出现耐药菌株，但为应对耐药问题，研究人员开发了半合成衍生物，如EVG7，其在万古霉素结构基础上引入脂化胍基，增强与细胞膜的相互作用，显著提升对耐药菌的活性。 另一突破性发现是替克索巴汀及其类似物克洛维巴汀，它们通过超分子自组装机制在膜表面形成纤维或“地毯”结构，将脂质II等前体分子“困”在其中，极大延长了药物与靶点的结合时间，显著降低了耐药频率（低至10⁻¹⁰）。这种“蜘蛛网式”捕获机制不仅增强了药物稳定性，还提高了作用特异性，成为新型抗生素设计的重要策略。 2. 达托霉素：靶向阴离子脂质的“最后防线”药物 达托霉素是一种钙依赖性脂肽类抗生素，主要用于治疗耐万古霉素肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等严重感染。其作用机制虽仍有争议，但多数研究认为其通过与质膜中的磷脂酰甘油高亲和力结合，破坏膜结构稳定性，进而导致细胞死亡。值得注意的是，达托霉素对磷脂酰甘油的立体构型高度敏感，仅识别2R,2′S异构体，这为其选择性作用提供了分子基础。然而，细菌可通过改变膜脂组成（如增长酰基链）来逃避其作用，提示未来药物设计需综合考虑膜脂环境的影响。 3. 革兰氏阴性菌的“铜墙铁壁”：LPS合成与转运系统 革兰氏阴性菌的外膜富含脂多糖，形成一道强大的渗透屏障。多黏菌素类抗生素是目前唯一能直接结合LPS并破坏外膜结构的临床药物，但其肾毒性及日益严重的耐药性（如mcr基因介导的磷酸乙醇胺修饰）限制了其应用。 为克服这些问题，研究人员开发了新型多黏菌素类似物，如马可拉辛、SPR206、QPX9003 和 MRX-8，它们在保持抗菌活性的同时，降低了毒性或增强了对耐药菌的覆盖能力。此外，SPR741等“膜通透增强剂”虽无直接杀菌能力，但可破坏外膜，促进其他抗生素的进入，为联合疗法提供新思路。 除了直接靶向LPS，研究人员也开始关注LPS的合成与转运系统。例如，唑苏拉巴平通过捕获LPS在其转运蛋白LptB2FG复合体中，阻断其向外膜的输送；塔那汀及其衍生物则干扰LptA–LptD间的蛋白互作，破坏LPS跨膜桥接。这些策略为开发窄谱但高效的抗革兰氏阴性菌药物开辟了新路径。 4. 分枝杆菌细胞膜：抗结核药物的新战场 分枝杆菌（如结核分枝杆菌）的细胞膜极为复杂，其霉菌酸外膜 具有极强的疏水性，极大限制了药物的渗透。当前的研究重点包括： DprE1抑制剂：如BTZ-043和马可津酮，通过共价或非共价方式抑制阿拉伯糖前体DPA的合成，阻断阿拉伯半乳聚糖和LAM的生物合成，目前均已进入临床试验阶段。 MmpL3抑制剂：如SQ109，通过阻断质子 translocation 通道，抑制霉菌酸前体TMM的跨膜转运，是目前最具前景的抗结核靶点之一。 Ethambutol：作为一线药物，通过竞争性抑制EmbA/B/C等阿拉伯糖基转移酶，干扰阿拉伯聚糖链的延伸。 此外，部分肽类抗生素（如替克索巴汀、普莱塔辛）虽主要靶向肽聚糖前体，却意外地对分枝杆菌也表现出良好活性，其穿越MOM的机制尚待阐明。 🔬结论 细胞膜靶向抗生素因其作用靶点位于细菌外部，能够有效规避药物进入和积累的难题，具有显著的临床优势。近年来，随着生物信息学、人工智能、高通量筛选等技术的发展，一系列新型膜靶向化合物被陆续发现，如替克索巴汀、克洛维巴汀、唑苏拉巴平等，它们不仅拓展了抗生素的作用机制，也显著降低了交叉耐药风险。 然而，挑战依然存在：尽管我们对蛋白质靶点的结构机制已有较深理解，但对于多黏菌素、达托霉素等作用于非蛋白质靶点的药物，其在天然膜环境中的分子机制仍知之甚少。未来研究需借助固态核磁、冷冻电镜等整合结构生物学方法，深入揭示药物-脂质复合物的三维构象与动态行为。此外，建立类似“eNTRy规则”的化合物积累预测模型，将有助于设计出更具穿透力的抗分枝杆菌药物。 总之，细胞膜靶向抗生素代表了抗感染领域的重要发展方向。通过跨学科合作与技术创新，我们有望在未来克服现有瓶颈，将更多候选药物推向临床，为应对全球耐药危机提供有力武器。 了解更多抗菌肽设计前沿信息，欢迎支持，订阅、转发、分享！！！ 合作/投稿邮箱：ampx@chemoinfolab.com 声 明 本平台“原创”标识仅限编译原创性，不主张原文版权。转载旨在学术交流，不代表平台立场或验证内容真实性，原文版权归属原作者，权利人可申请撤稿。若编译内容存在疏漏，请联络 ampx@chemoinfolab.com 修正。 引用文献： (1) Ntallis, C.; Martin, N. I.; Edwards, A. M.; Weingarth, M. Bacterial Cell Envelope-Targeting Antibiotics. Nat. Rev. Microbiol. 2025. https://doi.org/10.1038/s41579-025-01247-x.

近年来，多重耐药细菌的涌现已成为全球公共卫生的重大威胁。根据世界卫生组织发布的《2024年细菌优先病原体清单》，分枝杆菌和革兰氏阴性菌被列为最严峻的健康风险，特别是利福平耐药结核分枝杆菌和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等病原体。这些顽固病原体共同的特征是拥有复杂的细胞膜结构，能够阻止大多数抗生素的渗透，形成重要的治疗屏障。 在这一背景下，靶向细菌细胞膜的抗生素策略重新受到重视。与需要穿越细胞膜并在胞内累积的传统抗生素不同，作用于细胞膜的药物可直接从外部发挥作用，规避了药物进入和外排泵抵抗机制的挑战。更重要的是，细菌细胞膜中含有许多独特的非蛋白质靶点（如脂多糖和异戊二烯化肽聚糖前体），这些靶点由于不直接由基因组编码，细菌难以通过突变快速产生耐药性，从而降低了交叉耐药风险。 近日，荷兰乌得勒支大学MarkusWeingarth团队在《Nature Reviews Microbiolology》期刊上发表了一篇题目为：Bacterial cell envelope-targeting antibiotics的综述文章，系统回顾了近年来针对细菌细胞膜的新型抗生素研发进展，涵盖了从革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌到分枝杆菌的不同靶向策略，为这一仍处于临床开发初期的关键治疗领域提供了重要见解。 革兰氏阳性菌细胞膜：经典靶点的新突破 革兰氏阳性菌的包膜由厚厚的肽聚糖层和一层细胞质膜构成。其肽聚糖合成前体，特别是脂质II，是众多高效抗生素的经典靶点。 糖肽类的进化：以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，通过结合脂质II末端的D-Ala-D-Ala来发挥作用。为应对耐药性（如VRE将末端改为D-Ala-D-Lac），研究人员开发了脂化糖肽类似物，如EVG7。通过在万古霉素分子上连接一个脂质尾，EVG7不仅能更好地锚定在细胞膜上，增强药效，还能有效结合D-Ala-D-Lac变体，从而克服耐药。 超分子机制的兴起：近年来发现的Teixobactin和Clovibactin等新型抗生素，采用了革命性的“超分子”杀菌机制。它们不像传统药物那样与靶点“一对一”结合，而是在膜表面自组装成稳定的纤维或“地毯”，将多个脂质II分子像捕获在“蜘蛛网”中一样牢牢困住。这种机制极大地降低了药物从靶点上脱落的速率，实现了“准永久性”结合，使得耐药性极难产生（Clovibactin的耐药频率低至约10-10）。 膜脂质的精准靶向：达托霉素是治疗严重革兰氏阳性菌感染的“最后防线”药物。它是一种钙依赖性脂肽，能特异性识别并结合细胞膜中的磷脂酰甘油。研究表明，达托霉素对其靶点的立体化学构型具有高度精确的选择性，这确保了其对细菌的高效杀伤和对人体细胞的低毒性。 图1：细菌细胞包膜结构 图2：作为抗生素靶点的革兰氏阳性菌包膜 革兰氏阴性菌细胞膜：攻克“坚固堡垒” 革兰氏阴性菌拥有更复杂的包膜结构，包括内膜、薄层肽聚糖和一道由脂多糖（LPS）构成的不对称外膜。这层外膜是许多抗生素无法穿透的强大屏障。 直接攻击LPS：多粘菌素类（如粘菌素）能直接与LPS的脂质A部分结合，破坏外膜完整性，是治疗多重耐药革兰氏阴性菌的“最后手段”药物。为克服其肾毒性和日益严重的耐药性（如MCR基因），研究人员开发了Macaocin等新型类似物，并对现有多粘菌素进行结构优化，产生了数个进入临床试验的候选药物（如SPR206,QPX9003,MRX-8），旨在改善其安全性。 破坏LPS的合成与运输：这是当前研究的热点。通过抑制LPS的合成（如靶向LpxC,LpxH,MsbA）或运输（靶向Lpt系统），可以从根源上瓦解这层屏障。 Zosurabalpin：一种新型大环肽，能结合LptB2FGC转运体，将LPS“困”在转运蛋白内部，从而阻断其向外的输送，导致细菌死亡。 Murepavadin和Thanatin：分别靶向LptD和LptA蛋白，破坏LPS穿越周质空间的转运桥。 抑制外膜蛋白组装：外膜蛋白的正确折叠和插入需要BAM复合物的参与。Darobactin和Dynobactin等肽类抗生素能模拟β-链结构，与BAM复合物的核心蛋白BamA结合，从而“卡住”其功能，抑制外膜蛋白的生成，削弱细菌。 图3：作为抗生素靶点的革兰氏阴性菌包膜 分枝杆菌细胞膜：穿透“蜡质盔甲” 分枝杆菌（如结核分枝杆菌）的包膜是所有细菌中最坚固的之一，其特点是含有由超长链分枝菌酸构成的分枝菌酸外膜（MOM），通透性极低。 靶向阿拉伯半乳聚糖合成：阿拉伯半乳聚糖是连接肽聚糖和分枝菌酸的关键多糖。 DprE1抑制剂：DprE1酶是合成关键前体DPA所必需的。BTZ-043和Macozinone(PBTZ169)等抑制剂能高效抑制此酶，已进入临床试验阶段，展现出强大的杀菌活性。 乙胺丁醇：这一经典老药能抑制阿拉伯糖基转移酶（EmbA,EmbB,EmbC），阻断阿拉伯糖链的聚合。 抑制分枝菌酸转运：MmpL3转运蛋白负责将分枝菌酸前体TMM翻运至膜外。SQ109等抑制剂通过阻断MmpL3的质子传导通道，使其失去动力，从而抑制细胞壁的构建。MmpL3是目前抗结核药物研发的一个热门靶点。 图4：作为抗生素靶点的分枝杆菌包膜 结论与展望 本综述系统性地阐明，靶向细菌细胞包膜是一种极具前景的抗耐药菌策略。其核心优势在于： 1.可及性：靶点位于细胞外部或膜上，无需穿越复杂的渗透屏障。 2.低耐药性：针对非蛋白性靶点（如脂质II、LPS、膜脂）的药物，细菌难以通过简单突变产生耐药。 3.机制新颖：许多新发现的化合物作用机制独特（如超分子组装），大大拓展了抗菌药物的作用范式。 未来的发展依赖于多学科的融合：利用人工智能和生物信息学挖掘新化合物；通过冷冻电镜和固态核磁共振等技术在近天然环境下解析药物与膜靶点的相互作用；并基于对包膜物理化学性质的深刻理解，制定类似“eNTRy规则”的设计原则，以理性设计出能有效穿透（如分枝杆菌包膜）并在菌内累积的新药。 总之，细菌细胞包膜仍是一个远未充分开发的“宝库”。对其持续深入的探索，必将为人类对抗日益严峻的抗生素耐药性危机提供一系列全新的、强有力的武器。 「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！ 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41579-025-01247-x 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！