JAB-23E73

关注并星标CPHI制药在线KRAS靶点已是各大药企的必争之地，同时也是有名的难成药靶点。针对这一靶点布局的药企全球超60家，但成功上岸的寥寥。但国内有一家Biotech，不仅成功上市了一款自主研发的KRAS G12C抑制剂Glecirasib，同时还在KRAS领域纵深布局，开发下一代KRAS抑制剂，并探索与Glecirasib联用的方案。通过复盘这家Biotech的研发轨迹，将为我们带来一些做创新药的启示。值得期待的BICRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因，RAS基因突变会导致永久激活的RAS蛋白产生，从而导致细胞过度活跃，最终导致癌症发生。KRAS是RAS家族最常见的亚型，细胞内的KRAS蛋白在活跃（KRAS-GTP）和不活跃（KRAS-GDP）状态之间不停转换，能够将细胞外传导进来的信号进一步在细胞内传递，从而参与调节细胞的生长、分化和存活。一旦发生突变，这种平衡将会被打破，导致肿瘤发生。KRAS基因突变发生率很高，近90%的胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。不过针对KRAS的药物研发十分艰难。KRAS蛋白体积小，表面平滑，缺乏适合小分子药物结合的"口袋"，因此KRAS基因一度被称为"不可成药靶点"。直到2021年，安进的Sotorasib（Lumakras）获FDA加速批准上市，用于2线及以上治疗具有KRAS G12C突变的NSCLC，KRAS不可成药的固有印象才被打破。Sotorasib是一款KRAS G12C抑制剂，G12C突变是KRAS基因中相对较为容易攻克的突变，后面的诸多研究也是针对KRAS G12C突变研发。Sotorasib之后，Mirati（已被BMS收购）的KRAS G12C抑制剂Adagrasib，于2022年获得FDA加速批准，适应症与Sotorasib相同。令人遗憾的是，两款产品由于疗效原因，商业化表现并不尽如人意。这也给后来者留下了弯道超车的空间。加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂Glecirasib（戈来雷塞），已获国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C 突变型的晚期NSCLC。在Glecirasib的研发上，加科思采取诱导变构方法，使Glecirasib的结合位点更稳定，并且封闭了代谢位点，使其药代动力学特征更优，暴露量更高。II期数据显示，其ORR为49.6%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，中位总生存期（mOS）17.5个月，在数值上优于Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8个月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5个月）。在ORR和mPFS两个关键指标上，Glecirasib均更有优势，显示出BIC（同类最佳）潜力。在疗效上取得优势后，加科思并不满足于此，陆续开展了Glecirasib的联用研究。巧妙联用自身资源，进击一线治疗目前，在已上市的KRAS G12C抑制剂中，针对NSCLC，单药治疗的ORR普遍在40%左右，疗效还有提升空间；而且所有已获批KRAS G12C抑制剂都用于二线治疗，除此之外，在探索用于一线治疗的过程中，企业大多采取KRAS G12C抑制剂与PD-1单抗联用。对此，加科思采用差异化策略，使用其SHP2抑制剂JAB-3312联合Glecirasib，探索在一线治疗NSCLC中的疗效和安全性。JAB-3312是加科思的一款SHP2抑制剂，SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其调控下游信号通路Ras-Raf-MEK-ERK，还是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。遗憾的是，SHP2也是一个难成药靶点，目前尚未有药物获批上市。针对这一靶点，加科思布局领先。同时，加科思还在去年5月启动了JAB-3312+Glecirasib对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS G12C突变的晚期非鳞状NSCLC的III期临床研究。之前在针对KRAS G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究中，JAB-3312+Glecirasib组合一线治疗的ORR为65.5%，DCR达到100%，证明KRAS G12C+SHP2是一个值得探索的联合方向。JAB-3312目前已成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，JAB-3312+Glecirasib也是目前全球唯一一家双口服制剂在一线治疗NSCLC的临床试验中获批进行三期注册临床试验的药物组合疗法，若JAB-3312+Glecirasib在后面III期临床中取得优于现有标准疗法的疗效，那么一旦获批，可以截流其它二线适应症。值得开发20年的通路在今年初的电话会上，加科思创始人曾强调"KRAS是值得开发20年的通路"。事实上，加科思也确实在KRAS靶点进行了纵深布局。研究发现，G12C亚型在所有KRAS突变中占比21%，而G12D和G12V突变分别占据了35%和29%，因此，其对应的药物或将撬动更大的市场。KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸。由于KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药性效力的选择性抑制剂。目前全球在研的KRAS G12D抑制剂共有60多家，其中中国有近40款在研。加科思目前未对自身KRAS G12D抑制剂JAB-22000做更多公开介绍。加科思还开发了Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73，可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS、NRAS无明显抑制。作为口服KRAS抑制剂，JAB-23E73的临床前数据展现了良好的药代动力学特性。2024年11月，加科思登记了评估JAB-23E73用于KRAS基因突变的晚期实体瘤的多中心、开放性I/IIa期研究。这是关于该药的首个临床试验。而且加科思也在美国同步开展I/IIa期晚期实体瘤临床试验。目前全球范围内，进入I期临床阶段的pan-KRAS抑制剂仅有7个。针对KRAS靶点，G12C相对更容易成药，但更大的市场潜力在于KRAS G12D和Pan-KRAS领域，加科思凭借一直以来的专注力、以及超强的执行力，已走在这两个领域前列。主要参考资料：1. Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer.Adv Cancer Res. 2010;106:53-89. doi:10.1016/S0065-230X(10)06002-1.2. 《KRAS G12D先驱都扛不住了》，氨基观察，2025-03-07.3. 药物临床试验登记与信息公示平台END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~