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十年前，国内创新药一片荒芜；十年后，创新药已不可同日而语。中国的创新药正以飞速追赶，未来将继续以加速度“赶超”，每一个药企都在用自己的力量构建中国的“医药长城”。回首十年，那些成立的药企，现在都以何种姿态存在？他们有的正引领行业冲向全球，有的成为某一领域的新星，有的在某一技术上去赶超，有的逐渐淡出我们的视野，最终或许会消逝在这医药历史长河中……在这11家药企中，我们找到了成功者的一些共同秘诀，也发现了掣肘他们发展的共因，过去十年的选择决定了他们的现在，过往的积淀现在的战略和将决定未来的十年。 PD-(L)1军团的不同选择 约在2008年，美国次贷危机前后，第二批海归科学家回国潮已经蓄足势，陆陆续续有科学家带着海外先进的经验和技术，在中国这片尚处荒芜的创新药土地上开辟天地。 当时美国已经进入生物药的高速发展期，而国内尚无创新药的开发氛围，“重大新药创新”科技专项才刚开始正式启动。 同年11月，在蛋白质工程和抗体药物筛选、工程化和CMC有丰富经验的徐霆回国创立苏州康宁杰瑞生物。 为寻求资金为新药研发造血，徐霆带领团队一口气做了30多个生物类似药，并曾凭此登顶汤森路透生物类似药“琅琊榜”。后来这些项目大部分都转让了。 与此同时，国内的复星医药早已下定决心布局大分子生物药，到美国找了之前在安进担任质量控制总监的刘世高，双方志同道合。复星的陈启宇曾在接受E药经理人时回忆：“到美国去找团队做单抗药的初衷是2008年之前想收购一个单抗研发企业，未果，回味辛酸，悟出来该从头做的还得从头做。” 2009年12月，刘世高和姜伟东正式与复星医药签约，成立复宏汉霖。 后者投资2500万美元，先启动5个单抗生物类似药项目，并引进一次性生产系统。姜伟东是复宏汉霖研发的灵魂人物，曾在Vasgene、Applied Molecular等公司担任研发总监及研究型职务。“一开始的路径是做Fast-follower，做风险更低的生物类似药保证研发成功率”。 显而易见，在创业初期资金能很大程度影响创业者们的选择。康宁杰瑞和复宏汉霖均从生物类似药切入，但后续的选择决定了路径。 后来，这两家先锋药企无一例外参加了PD-(L)1的开发，并成为第二梯队。 而PD-1第一梯队的Biotech是两家“后生”，现在已经长成Biopharma的百济神州和信达生物，两公司的创始人相对而言是业界“前辈”。 回国的时间也早于前二者，王晓东2003年选择回国创办北生所，2010年才和欧雷强创立了百济神州；无独有偶，俞德超2006年回国第一程领导了康柏西普的研发，第二程便是信达，2011年信达成立。 与前二者不同，百济和信达刚开始成立的策略便是做创新药，这与创始人背景和资金实力不无关系。一则百济的王晓东是公认的“科学家”，这一光环在早期给百济赚足了目光，而俞德超已是两个新药的发明人；正是这样的背景，百济成立初期便有默沙东的投资，而信达更与富达亚洲基金关系密切。二则王晓东和俞德超由于回国时间较早，对中国市场相对了解。 创业初的“天时地利人和”，往往影响公司最初的战略。 2012年国内关于PD-1的研究立项纷纷开始启动。2月百济正式在北京研发中心启动PD-1研究项目。当年俞德超同样提出立项PD-1却遭到董事会反对，“最大的顾虑是公司刚成立不久，在技术和知识层面可能不具备创新药开发的能力。”康宁杰瑞的徐霆在PD-(L)1的立项上很谨慎，采取了多条路径，确保能够得到优异的候选物。“康宁杰瑞以单域抗体为主，丁孚靶点（苏州康宁杰瑞和傅阳心教授合作的肿瘤免疫子公司）则采用全人抗体酵母库筛选，与军科院合作利用抗体合成库噬菌体展示，杂交瘤实验则与中山大学合作。” 到2013年，俞德超团队终于说服董事会立项PD-1。这一年，BMS发表了两篇有关PD-1和PD-L1大型Ⅰ期临床结果的文章，基于种种原因，BMS最终选择PD-1进行开发。此后，为了避免同质化徐霆暂停了处于早期的PD-1项目，继而将全部精力集中到PD-L1上。 由于战略定位关系，复宏汉霖立项略晚。但其选择了一个“冷门”适应证，即针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型实体瘤（MSI-H），寻求首个适应证上市企业。 在PD-(L)1角逐赛中，不同的策略导致了不同的结果。 如立项时间接近的信达和康宁杰瑞，俞德超看到了PD-1的“星辰大海”，为了抢时间，2015年信达在找到IBI308在复发难治经典非霍奇金淋巴瘤领域的突破后，毅然决然调整了PD-1产品的优先级，调至了最优先，当时信达四个产品准备上临床，PD-1和三个生物类似药。并且同时建立了自己的临床团队以把控产品的临床进度。 在同一时期，康宁杰瑞选择了另一条路。2015年，徐霆了解到10年美国FDA新药评审经验的老朋友龚兆龙加入思路迪，不久后便开展了与思路迪关于PD-L1的合作。签约后，思路迪主导新药的全球注册、临床开发和商业化，而康宁杰瑞负责开发阶段的临床样品生产和上市后药品的生产。 这与创始人对公司的战略定位密切相关。 徐霆认为，“公司的成长模式一般有两种，一种是把公司做得很大，一种是分散开来，维持小企业的创业状态。我们也在探索哪一种模式更适合康宁杰瑞。”并表示丁孚靶点、智核生物、康宁杰瑞江苏、康宁杰瑞吉林等新公司的成立，都有其特定的目标。“我们希望通过这种方式在某一细分领域做到最好，维持相对独立的状态，并在随后的自发生长下形成自己的生态体系。” 另一方面，与公司是否通过借助融资来推动管线扩充及临床进展速度也不无关系。与信达和百济相比，康宁杰瑞并不是融资“爱好者”，甚至有点稀少，从刚开始狂做生物类似药补贴研发，到IPO上市时仅披露过两轮融资，金额合计1.6亿美元。 而第一梯队的百济和信达，也表现不同。富足的资金储备，让百济在各方面都舍得“花钱”，其管理层多次在公开发布会上调侃百济“人傻钱多”。 尤其在研发投入上，百济每年的研发投入冠绝群雄，有钱有技术，百济才敢去做头对头，才能在全球各地铺垫盖地地建临床中心，开展国际多中心临床。投资人刚开始对其定位是研发的Biotech，尽管其已经步入商业化但是商业化初期，其管线构建策略依然如旧。 信达虽然一开始也是含着金钥匙诞生，但刚开始俞德超就选择了建厂，与礼来合作GMP生产，在产品构建上有生物类似药有创新药，在商业化上的提前布局并且投得更多，俞德超在企业从Biotech转型Biopharma的时期完成自我的蜕变，很难但做到了，“一开始就是Biopharma的逻辑”有多位投资人曾向E药经理人评价。信达的商业化潜力未来会步步显现，通过自己的产品和合作。 “小而美的”VS“小的” 今年以来，国内ADC赛道最亮眼的明星非荣昌生物莫属，其与Seagen的26亿美元交易刷新了中国单药授权金额纪录。而荣昌生物在ADC领域的辉煌少不了其CEO兼CSO房健民的高瞻远瞩。 2008年，在国外工作多年的房健民回到国内与荣昌制药共同创建了荣昌生物工程，并在2010年将其易名为荣昌生物制药。对于创立荣昌生物的初衷，房健民并没有什么犹豫：开发first-in-class或者best-in-class药物。这在2008年却是十分超前的想法。 因为学习和工作的经历，房健民对于融合蛋白和单抗药物比较熟悉，所以在启动TACI-Fc融合蛋白药物RC18(泰它西普)项目后，他想尝试难度更大的项目——抗体偶联药物（ADC）。于是，荣昌生物在2011年前后便启动了ADC项目。很显然，这在2011年也是一个超前的项目。 带着充足的科学知识和挑战高难度的兴趣，荣昌生物在ADC赛道奔跑了起来，并成为“撞线者”。 2021年6月，荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗（RC48）上市，成为国内首个上市的ADC药物。今年9月，荣昌生物第四款ADC药物靶向Claudin18.2的RC118进入临床。在其他人还在思考要不要进入ADC赛道时，荣昌生物已经“一骑绝尘”。 回看荣昌生物的发展可以看到，对于擅长和想挑战的事，房健民选择了以擅长领域打头阵，在相对安全的情况下选择了想挑战的事，既不待在舒适区，也不将自己置于危险之中。这样的策略或许值得其他初创公司借鉴。 与一位科学家回国创办公司的故事不同，康希诺是由4位“科学家”同时归国创办的，其力量显然要比一个人创业要大得多。 虽说人多力量大，但也容易出现众口难调的情况，而让所有人的心都凝聚在一起的是一件事：疫苗。 2006年，还在赛诺菲巴斯德负责全球工艺开发的宇学峰被派回国对中国市场疫苗情况进行调研。几次回国调研后，宇学峰意识到中国疫苗产业与国际水平的巨大差距，国内疫苗行业在生产技术和产业转化上有着明显的缺口和不足。 2009年，思考了很久的宇学峰决定辞职回国创业，并邀请了毛慧华、朱涛和邱东旭三位在疫苗领域拥有丰富经验的专业人士加入其中，共同回国创办一家有特色的疫苗产业升级换代的创新企业。 十多年过去了，康希诺生物的研发管线已经包含十几个新型疫苗，涵盖了肺炎、肺结核病、埃博拉病毒病、脑膜炎、百白破、宫颈癌等多个疾病领域。研究的疾病范围在扩大，但不变的依旧是疫苗。 2017年10月，原CFDA批准了首个重组埃博拉病毒病疫苗的新药注册申请，也正是这个疫苗的获批，让外界更多人知道了康希诺生物。2021年2月，国家药监局附条件批准了康希诺的重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)注册申请，使得该疫苗成为首个获批的国产腺病毒载体新冠病毒疫苗。2021年6月，康希诺生物A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（CRM97载体）获批上市。该疫苗也成为康希诺继埃博拉疫苗、新冠疫苗之后第三款上市的疫苗产品。 康希诺在疫苗领域的收获，是其“专且精”策略成功的体现。 “天时地利人和”对做药来说极为重要，同时做药又是一个技术壁垒极高的事情，必须要硬件支持。基于对自身实力的估计，很多人选择了一个“小而专”领域或者一个有竞争力的产品，但却并不一定能发展为“小而美”，从而驶向更远的地方。这时创始人的战略眼光和做出的选择尤为重要。 2021年4月，艾森医药迎来了久违的好消息。Sorrento宣布将以满足条件最高可达4.88亿美元收购ACEA（艾森），主要资产有艾维替尼、AC0058（下一代BTK抑制剂）、AC0939（下一代FLT-3抑制剂），一个小分子化合物库的发现平台（逾百万个小分子），以及拥有cGMP的生物药基地（产能高达5000公斤/年的原料药和5000万粒新药胶囊），以及艾森的研究开发制造团队。 这是徐晓（艾森医药创始人）用11个月的努力带来的结果。2020年疫情肆虐时，徐晓独自奔波在圣地亚哥和杭州之间，为自己的“心血”艾维替尼及艾森寻找“新出路”。事情要从2010年那个夏天说起，徐晓在杭州成立了艾森医药，并开始了一项三代EGFR靶向药（艾维替尼）的探索之旅，这一项目对标了现今最畅销的肺癌药之一泰瑞沙。 刚开始艾森的艾维替尼领跑国内的后来者们两三年的时间。数据显示其完成I期临床第一例受试者入组时间，早于阿美替尼（后来成为国产首个三代EGFR-TKI抑制剂）两年半时间。由于临床数据提交相关问题，艾维替尼的进度最后定格在了2019年4月。“看起来毫无希望的等待”，连艾森自己也无法确定什么时候能获批。 艾森医药是中国创新药研发进程中千千万万的一例，最终或消失于历史长河中。 复盘该公司的成长历程，融资及团队经验或许是创业者们需重视的。自艾森医药成立后，并未公开披露过任何融资消息，根据天眼查消息，艾森生物曾获得礼来亚洲基金和启明创投的投资。另一方面，而艾森的团队履历也并不如明星药企们丰富。 华领医药是一例致力于开发新一代糖尿病产品的公司，其首个产品Dorzagliatin从跨国药企引进的。如今已过去11年，该公司的产品管线仍主要围绕Dorzagliatin的单药及联合治疗展开，单一的产品管线在资本市场很难提升估值（目前不足50亿元市值），只能成为“小的”药企。 “不走寻常路”的那一波儿 跟着回国热潮归来的还有盛泽林，2009年回国后，他便创办了泽璟制药。 2009年的中国医药市场还是小分子药物的天下，诞生于此时的泽璟制药自然也是以此为主。不过，不同于同一时期做小分子药的公司，泽璟制药选择了一个“奇特”的方向——氘代药。 氘代药技术就是将待研化合物分子特定代谢位点的氢-碳键改为氘-碳键，从而可能获得新化合物，实现对原研药me-too或me-better的专利突破。 2021年6月，泽璟制药的甲苯磺酸多纳非尼片获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。该药来自于泽璟制药的氘代药技术研发。此外，在泽璟制药的管线中还有杰克替尼、奥卡替尼等多款氘代药品种。 以小分子药物起家的泽璟制药也感知到了生物药的崛起，开始布局大分子药物。其管线中，重组人凝血酶和重组人促甲状腺激素目前已经进入临床III期和II期阶段，有可能在近年上市。 而泽璟制药真正开始大举进军治疗肿瘤的生物药是在2016年，这相较于2010年和2011年成立的百济神州和信达生物在创立初期就布局生物药的节奏，明显慢了很多拍。 2016年2月，泽璟制药美国子公司Gensun Biopharma成立，由泽璟制药董事长盛泽林的妹妹盛泽琪担任CEO。盛泽琪曾在美国Amgen任资深总监，拥有30年的新药研发和管理经验。Gensun Biopharma是一家致力于发现和开发用于治疗癌症创新生物疗法的公司，而泽璟制药通过Gensun Biopharma的肿瘤免疫治疗抗体药物研发技术，在管线中补充了双靶点抗体ZG005、ZG006和三靶点抗体ZGGS001。目前，这三款药物均处于临床前阶段。 同于2009年归国的沈月雷没有选择创新药的研发，而是创办百奥赛图，当起了“卖水人”——为制药公司提供模式动物。当时中国医药行业不似现在这般“吸金”，所以对创业者们来说，做模式动物、做CRO是更容易的选择。 从2011年开始开发出基于ESC/HR的基因编辑技术平台，并向首个客户提供基因编辑服务，到2015年建立综合药理学服务平台，再到2020年启动“千鼠万抗”计划，这十多年来百奥赛图始终难舍CRO身份。而同样创办过CRO公司的多位创业者早已调转了方向，如百济神州创始人欧雷强就曾在2005年创办过一家CRO企业保诺科技，并于2009年出售了该公司，在2010年参与成立了百济神州。 2020年8月，百奥赛图将研发公司祐和医药合并为全资子公司，同时表示随着合并的完成，该公司也实现了从CRO到Biotech公司的转型。从提供模式动物的CRO公司转变为拥有靶点验证、全人抗体药物规模化开发、不同种属动物体内药效评价、国内外IND申报及全球临床试验的完整新药研发体系的Biotech公司，百奥赛图用了十多年的时间开启了一个新的旅程。目前祐和医药管线中拥有十几款单抗及双抗产品，CD40、CTLA-4、OX40等靶点产品的联合用药方案已经进入I期临床。 时间的指针只往前挪了一步，来到了2010年，但故事却换了新篇。 成立于2010年的亚虹医药是国内少有的聚焦泌尿生殖系统全球化创新药研发公司。 其创始人潘柯在成立公司初期就有一个想法：在中国开发原创新药并打入国际市场。 理想是美好的，但现实是残酷的。如何做出新药是每个创新药研发者都需要回答的问题。在当别人完全自主研发或是纯粹License in时，潘柯给出的答案是“老药新用、滚动开发”。 2009年，一款用于治疗尿道感染的抗生素(即APL-1202)被发现具有抑制肿瘤新生血管形成的作用。2010年，亚虹医药获得了该药的全球开发授权，并优先在中国进行一系列临床前和临床开发工作，支持APL-1202用于治疗非肌浸润性膀胱癌。 而“用已有人体经验药物临床验证新的作用机制，并适时滚动开发后续产品”这一研发策略，也将APL-1202顺利推向了III期临床阶段。如今，亚虹医药管线中已有近10款有特色的新药，如使用PROTAC/分子胶技术的ASN-1764和ASN-1780、光动力药械组合产品中的APL-1702。对于未来的方向，潘柯曾表示想将亚虹医药带领成为泌尿生殖系统领域的领导者。 过去的选择铸就了他们现在的样子，究竟哪种模式更好？故事仍在继续， 时间会告诉我们答案。 以下为读者调查：

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。 近日，药明康德子公司合全药业与生物医药高科技公司诺诚健华达成战略合作，携手加快诺诚健华肿瘤免疫领域的新药研发。 根据协议，合全药业将成为诺诚健华首选CDMO合作伙伴 ，为诺诚健华在研及后续产品管线提供原料药研发及委托生产服务。 与此同时，今日（7月28日）诺诚健华宣布，公司旗下新型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂ICP-189的新药研究（IND）申请，已获药监局受理，将成为诺诚健华第7个进入临床阶段的创新药。 凭借合全药业深耕CDMO领域20年的经验 ，诺诚健华的药物管线开发进程 或将得到大幅提升。那么， 诺诚健华的新药研发布局如何？核心产品竞争力如何？有哪些值得业界关注？ 深度布局肿瘤&免疫 诺诚健华12款创新药引人期待 自 2013 年成立以来， 目前诺诚健华共有 12款在研创新药， 药物适应症主要集中在肿瘤及免疫疾病上。 12款在研新药中，除奥布替尼已上市外，其余药物均处于临床或临床前阶段。 表1  诺诚健华在研创新药   数据来源： 药融云全球药物研发数据库 4款药物在临床，其中2款处国内第一梯队 ICP-723、ICP-192、ICP-105和ICP-332处于临床I/II期，分别针对TRK、FGFR、FGFR4和TYK2靶点。 其中 ICP-332 片 7月 2 6 日刚开展临床一期。 值得一提的是，ICP-192和ICP-105目前都处于国内第一梯队： 在国内范围，ICP-192是除erdafitinib以外，临床进展最快的泛FGFR抑制剂。而在FGFR4抑制剂上，在国内只有诺诚健华的ICP-105与基石药业的CS-3008进入了临床试验阶段。 2款药物提交IND申请，还有5款药物在临床前 ICP-248/ICP-B03/ICP-488/ICP-490/ICP-189 等5款新药仍处于临床前阶段，其中ICP-189的IND申请已于今日（7月28日）获NMPA受理； ICP-033 和双特异性抗体处于提交IND申请阶段，且前者已获批临床。 而作为诺诚健华目前唯一一款上市的创新药，在正式进入商业化阶段的同时，BTK抑制剂 奥布替尼 也没有停下其研发的脚步。 商业化与研发同步进行 奥布替尼拓展多个适应症 奥布替尼是诺诚健华自主研发的新型BTK抑制剂，以其独特的结构优势，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应，疗效更好，安全性也更高，具有成为Best-in-class（同类最佳）的潜力。 2020年12月25日，奥布替尼正式获得NMPA批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。 就在本月13日，诺诚健华还 就奥布替尼 与 渤健 达成 许可合 作协议 ， 正式出海 ，诺诚健华将获得1.25亿美元首付款，未来有资格获得最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。 迎来收获期后，奥布替尼的研发并没有就此停下，目前正在国内外登记开展多项临床试验， 适应症包括肿瘤领域的 套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区 B细胞淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤，和自身免疫性疾病的 系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。其中已有多个适应症进入临床II期。 表2  奥布替尼研发进展   数据来源： 药融云全球药物研发数据库 恒瑞、人福、艾森医药…… 众多药企冲击BTK抑制剂百亿市场 由于BTK抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病中优势明显，近年来，BTK靶点已成为该领域的热门靶点，市场空间潜力巨大。 据Frost&Sullivan预测，随着新产品和新适应症的陆续获批， 到2030年，BTK抑制剂的全球销售额将达到178亿美元。 面对前景如此广阔的百亿市场，BTK抑制剂的研发竞争也相当激烈，国内外众多药企纷纷投身加入这个赛场之中。奥布替尼并不是第一个进入这个市场的选手，也不会是最后一个。 2019年11月14日，FDA批准百济神州的BTK抑制剂 泽布替尼 上市，这是我国完全自主研发的抗癌新药首次获得FDA批准，堪称“零的突破”。2020年6月2日，泽布替尼在我国获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者，是我国第一个获批的国产BTK抑制剂创新药。 奥布替尼则是中国自主研发的第二款国产BTK抑制剂，也是继伊布替尼 （强生/艾伯维） 、泽布替尼后，国内第三款上市的BTK抑制剂。 它的上市，将BTK抑制剂的竞争推入一个白炽化的阶段。 截止目前为止， 我国创新药企共有42个BTK抑制剂创新药在研 ，2个已上市，1个已提交NDA申请，4个BTK抑制剂处于临床二期（ 浙江导明 的DTRM-555， 杭州艾森医 药 的AC-0058、 恒瑞 的SHR-1459、 北京赛林泰 的CT-1530），另有12个处于临床一期，13个处于临床前阶段。 图1  我国1类BTK抑制剂研发情况 数据来源：药融云全球药物研发数据库 —结语— 诺诚健华是一个根植于中国，拥有一体化生物医药平台的领先生物医药公司，致力于研发肿瘤免疫领域的me-better或me-first药物，为患者提供更好的选择。 其核心产品 奥布替尼能否在百花齐放的 BTK 抑制剂市场中分得一杯羹 ？其后续又会有哪些造福患者的新药研发动作？ 让我们拭目以待 。 版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦