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近日，辉瑞和阿斯利康（AZ）持续多年的专利战，终于落幕。据路透社报道，美国特拉华州联邦法官驳回了陪审团就“阿斯利康Tagrisso（奥希替尼）因侵犯辉瑞的抗癌药物Nerlynx（奈拉替尼）专利而赔偿1.075亿美元”的裁决，法官Matthew Kennelly认为辉瑞指控阿斯利康畅销肺癌药物Tagrisso侵犯其两项专利无效。 结果反转的专利战 奈拉替尼是一款表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可以与EGFR（HER1）、HER2 和 HER4不可逆结合，抑制受体的磷酸化，进而阻断下游信号传导。最终可以抑制癌细胞的增殖、存活、迁移等并改善肿瘤微环境。 2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，将奈拉替尼收入囊中。2011年，Puma Biotechnology从辉瑞获得了奈拉替尼的授权，并全权负责该药物的全球开发和商业化。 2017年7月，奈拉替尼被FDA批准上市，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。2020年， FDA批准奈拉替尼联合卡培他滨用于既往使用过两种以上晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者。随着这项适应症的获批，奈拉替尼不仅仅可以适用于早期乳腺癌患者，也可以适用于晚期或转移性乳腺癌患者。 奥希替尼是阿斯利康开发的一种第三代EGFR-TKI，2015年11月获FDA批准上市，用于T790M基因突变阳性（T790M+）NSCLC患者二线治疗，目前已在NSCLC领域获批多项适应症。作为上市的第三代EGFR-TKI，奥希替尼的销售额不断刷新记录，2023年达到57.99亿美元，是阿斯利康的当家花旦。 2021年，辉瑞子公司惠氏和Puma Biotechnology开始起诉阿斯利康，指控奥希替尼侵犯其两项关键专利，分别为：“314专利”，涉及用一种与蛋白质半胱氨酸773残基共价结合的EGFR阻断剂治疗对吉非替尼（gefitinib）和/或厄洛替尼（erlotinib）耐药的NSCLC患者的方法。 另一项是惠氏的“162专利”，该专利保护使用这些不可逆抑制剂治疗对吉非替尼或厄洛替尼耐药的、携带EGFR蛋白上特定T790M突变的NSCLC患者。 2023年5月，特拉华联邦陪审团裁定，阿斯利康确实侵犯了辉瑞的专利，同时将赔偿的金额定为1.075亿美元。虽然阿斯利康提出了辉瑞专利无效的论点，但陪审团们并未有所动摇。对此结果，阿斯利康提出“额外辩护”。 在这次最新裁决中，法官认为辉瑞指控奥希替尼侵犯其两项专利无效。因为这些专利缺乏对其发明的有效书面描述，并且该领域的普通科学家无法重新创造它们。 阿斯利康最终在这场专利战中赢得了反转，取得胜利。但对于奥希替尼来说，则面临着诸多挑战。 EGFR-TKI：大市场 强竞争 目前，肺癌是全球第二大常见癌症，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，2020年，全球肺癌占全部癌症种类的11.1%。肺癌患者中85%为NSCLC，其余15%为小细胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC最重要的致癌驱动基因之一，研究显示，EGFR突变在全球转移性NSCLC患者中发生率为30%。中国NSCLC患者中EGFR突变占比约51%。 EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者的标准疗法。 截至目前，全球已有三代EGFR-TKI产品获批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR19外显子缺失突变（EGFR ex19del）和21外显子L858R突变（EGFR 21L858R）患者，第三代药物除了用于敏感突变以外，对第一、二代TKI获得性耐药产生的T790M突变同样有效。 作为获批上市的EGFR-TKI，奥希替尼上市后销量一直创新高，成为阿斯利康的业绩支柱。不过第三代EGFR-TKI市场虽然巨大，但竞争也十分激烈，全球已获批7款同类产品，国内已批准6款。 另外奥希替尼国内化合物专利CN103702990将于2032年7月到期，作为国内进口抗癌药中市场潜力巨大的产品，目前国内江苏万邦生化医药集团的奥希替尼仿制药，已以仿制4类递交上市申请，并成功获批。 在创新药方面，国内江苏豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼均已获NMPA批准上市。此外，奥赛康的limertinib、强生的兰泽替尼、同源康医药的TY-9591、艾森医药的艾维替尼等，已在国内提交上市申请或进入III期临床阶段。 除了同类产品的竞争，奥希替尼还面临双抗等的围攻。近日，强生的EGFR/C-MET双抗Amivantamab联合第3代EGFR-TKI拉泽替尼（A+L），在与奥希替尼单药用于EGFR+晚期NSCLC一线治疗的头对头临床试验中，达到了PFS终点。结果显示，与奥希替尼相比，A+L组显著降低30% PFS风险 (HR, 0.70; 95% CI, 0.58–0.85; P<0.001)，mPFS达23.7个月（vs 16.6个月），ORR达86%（vs 85%)。OS方面，A+L组中位OS无法估计（HR，0.77），奥希替尼组为37.3个月(HR, 0.77)。OS达到统计学有效终点。A+L有可能成为一线治疗EGFR+ NSCLC的新标准。 在仿制药和创新药的围攻下，阿斯利康的奥希替尼正面临激烈竞争。无论如何，此次专利战的胜利，为阿斯利康省下了1.07亿美元的赔偿金。 参考来源：        1、https://www.fiercepharma.com        2、Xuhong JC,Qi XW,Zhang Y,et al.Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer.[J].Am J Cancer Res,2019,10:2103-2119.        3、CDE官网 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

今年以来，在政策鼓励之下，一些企业又瞄准了港股IPO。1月，同源康医药首次向港交所递交上市申请材料，开启港股上市之路，7月再次递表，今日正式在港交所挂牌。   图源：招股书 当前资本寒冬依旧凛冽，创新药融资难，港股打新市场情绪不高，这种境况下，同源康医药能够顺利登陆资本市场，确实难能可贵，但上市也只是另一个故事的开始，后期同源康医药能走多远呢？     专注靶向疗法，7年11款候选物 同源康医药成立于2017年，主攻肺癌、乳腺癌等靶向疗法，在7年内迅速扩展研发管线，目前已建立了由11款候选药物组成的强大产品组合，其中包括六款处于临床阶段的产品和四款处于临床前或早期临床开发阶段的产品。 同源康医药在研管线，来源：招股书 其中最重要的核心产品是TY-9591。 TY-9591是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（「TKI」），能够不可逆地结合某些EGFR突变体（包括21外显子L858R突变、19外显子缺失、L858R/T790M突变和19外显子缺失╱T790M突变），从而抑制下游信号级联反应（如Ras/Raf/MEK/ERK或磷酸肌醇3－激酶（「PI3K」）/蛋白激酶B（「AKT」）通路），最终抑制癌细胞的增殖和转移。 TY-9591是通过对阿斯利康的奥西替尼进行改良而开发出来的，目的是提高其安全性，允许更大的给药剂量，从而有可能提高疗效。 目前同源康医药正在中国进行TY-9591单药治疗的关键II期临床试验，将其用于表皮生长因子受体（「EGFR」）突变非小细胞肺癌（「NSCLC」）脑转移的一线治疗，预计2025年第一季度提交新药上市申请（NDA），并计划于2025年第四季度在中国获批上市。 另外，TY-9591正在中国进行单药治疗的注册性III期临床试验，用于EGFR L858R突变的局部晚期（IIIb或IV期）或转移性NSCLC的一线治疗，预计2026年下半年提交NDA。 除了TY-9591，同源康医药手里还有两张王牌，即TY-302与TY-2136b。 TY-302，一款针对乳腺癌及前列腺癌等晚期实体瘤的强效CDK4/6抑制剂，以其选择性和高效性著称；TY-2136b，则是同源康医药自主研发的ROS1/NTRK抑制剂，虽已将大中华区的开发权授予丽珠医药，但同源康医药依然保留着在全球其他地区开发该药物的权力。 此外，同源康医药还深耕于CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）家族药物的研发，多款候选药物如TY-2699a、TY-0540等；另外在肺癌治疗领域的布局也尤为深入，多款候选药物如TY-1091、TY-4028等，正瞄准肺癌的不同亚型，力求实现精准治疗。 6轮融资缓解资金压力 由于目前并无产品实现商业化，暂时没办法依靠产品实现收益，同源康确实也承担着一定的资金流动性的压力，自成立以来，同源康生物的经营现金流净额始终为负。 招股书显示，没有成熟产品支撑的同源康医药，2022年、2023年及2024年一季度，总全面亏损分别为3.1亿元、3.8亿元及1.1亿元，也就是说，近几年合计亏损8亿元。  同源康医药近期财务数据，来源：招股书 究其亏损原因，为高昂的研发开支，招股书显示，同源康医药于2022年、2023年及截至2024年3月31日止三个月的研发成本分别约为2.30亿元、2.49亿元及6469.9万元。其中2022年及2023年核心产品的研发成本分别为8430.0万、1.01亿，占各期总经营开支（即研发成本及行政开支）的32.0％、45.2％。 同源康医药的运营资金主要来源于股权融资，截至目前，同源康已完成6轮融资，同源康医药在上市前经历了6轮融资，融资总金额超过了9.78亿元；2023年12月完成D轮融资，投资方包括浙商创投、厚纪资本、长兴金控、中金等机构，估值在5年间翻超20倍，投后估值由2018年的1.3亿元增长至2023年的30.84亿元。  同源康历年融资情况，图源：招股书 在没有实现盈利之前，融资是同源康医药持续运营的保障，虽然有较高的净负债，但基于同源康核心产品赛道具有良好的发展前景，同源康医药成立以来的融资金额还是比较理想的。 EGFR-TKI撑起想象空间，同源康能跑赢吗？ EGFR-TKI由于对EGFR突变具有抗肿瘤作用，是肺癌靶向药中的热门赛道，极度内卷。目前已研发至第三代，其中第三代EGFR-TKI的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKI使用后出线的EGFR T790M耐药突变，也是当前整个EGFR-TKI领域最热门细分赛道。 全球已获批EGFR-TKI药物，图源：公开数据整理 据弗若斯特沙利文数据，中国EGFR-TKI的市场规模从2017年的31亿元增至2023年的145亿元，年复合增长率为29.3%，后续预计将以8.5%的速度增至2027年的201亿元。目前，第三代EGFR-TKI的市场快速扩张，第一代和第二代需求转弱，中康开思CHIS数据库显示，第三代EGFR-TKI产品的市场份额从2021年67%提升至82%。 截至2024年7月末，除兰泽替尼，中国共有6种（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）第三代EGFR-TKI药品获批用于EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R及20外显子T790M的NSCLC，这六种药品中，奥西替尼是市占率最高的产品。 奥西替尼是全球首个上市的第三代EGFR-TKI，2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，并于2017年在中国获批上市，目前已在中国境内获批4项适应症，上市以来，奥西替尼销售额不断刷新，2023年全球销售额达到57.99亿美元，2024H1销售额32.03亿美元，同比增长13%。在国内2023年销售额大约在70亿元，稳坐全球及国内销售的头把交椅。 在同源康医药的管线中，TY-9591作为第三代EGFR-TKI，承载了同源康医药的梦想，也撑起了投资界眼里同源康医药的成长空间。 TY-9591是全球唯一正在进行头对头注册性临床试验以直接比较其与奥西替尼疗效的EGFR-TKI，既能保留奥希替尼的优势，还屏蔽了其代谢点位，比奥西替尼具备更长的治疗窗口和更高的剂量潜力，是潜在同类最佳的第三代EGFR抑制剂。 虽然TY-9591具备BIC潜力，且第三代EGFR-TKI市场潜力巨大，但各大国内外企业早已争相入局，目前的第三代EGFR-TKI赛道硝烟弥漫，竞争已白热化，除了已经上市的6款产品，国内还有奥赛康的limertinib、强生的兰泽替尼两款产品已经提交上市申请。 除此之外，和TY-9591一样处于临床试验Ⅲ期的还有正大丰海的FHND-9041和艾森医药的艾维替尼，另外还有贝达药业、正大天晴、齐鲁制药都已布局第四代EGFR-TKI。 可以说，TY-9591由于入局比较晚，眼下是前有狼，后有虎，面临的竞争环境并不轻松。 结语 整体来看，作为第三代EGFR-TKI同类最佳竞品的持有者，同源康医药的管线潜力和价值值得肯定，此次成功登陆港交所，也已迈出值得庆祝的第一步，但在百花争奇斗艳的EGFR-TKI赛道，能否跑赢市场，能否稳坐资本市场，需要时间来论证，拭目以待。 参考资料： 1、同源康医药招股书 2、各渠道公开资料 本文转载自贝壳社 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

关注并星标CPHI制药在线 日前，阿斯利康递交的「甲磺酸奥希替尼片」的2.4类进口申请获CDE受理，这是奥希替尼在国内递交的第五项上市申请，其中前四项上市申请已被批准：EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性成人NSCLC（2017.03)；一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性成人NSCLC（2019.08）；EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗(2021.04)；联合化疗一线治疗携带EGFR突变的NSCLC（2024.06）。 根据奥希替尼在国内的临床试验进展，笔者推测其申报的第五项适应症分别是：接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失（Ex19del）或外显子21（L858R）置换突变的 III 期不可切除成人NSCLC。该适应症于今年6月被CDE纳入突破性治疗品种程序。 奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）是阿斯利康开发的一种不可逆第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），自2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，其中联合铂类化疗一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于今年2月在美国获批。 作为首个上市的第三代EGFR-TKI，Tagrisso（奥希替尼）的市场潜力还没有被完全挖掘，销售额不断刷新，2023年达到57.99亿美元。预计随着新适应症的拓展，Tagrisso销售额还将持续增长。 EGFR-TKIs现状 EGFR是NSCLC最常见的驱动基因。外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%。此外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，如外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等。 EGFR -TKIs是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，目前全球监管机构已批准多款EGFR-TKIs，详见下表。EGFR-TKIs的研发非常内卷，目前已上市产品可分为三代，其中第三代EGFR-TKIs的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKIs使用后出线的EGFR T790M耐药突变。 从产品数量上看，第三代EGFR-TKIs竞争十分激烈，全球已获批产品高达7款，其中国内已批准6款。从表格可以看出，国内已批准的6款EGFR-TKIs均被批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其中奥希替尼获批适应症最多，还被批准一线治疗EGFR突变NSCLC和EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，阿美替尼和伏美替尼还被批准一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子 21（L858R）置换突变的NSCLC。 市场表现上，奥希替尼表现最佳，2023年其在国内销售额大约在70亿元左右。阿美替尼次之，约35亿元。伏美替尼排名第三，约19.8亿元。贝福替尼上市较晚，约有0.6亿元。这四款EGFR-TKIs均已进入国家医保，且已开始打价格战，其中奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治疗费用在5000元左右，贝福替尼月治疗费用为8400元。随着新一轮医保谈判的到来，瑞齐替尼、瑞厄替尼预计也将加入价格战。新竞争对手的入局势必将加速国内第三代EGFR-TKIs之争。 此外，目前国内还有多款在研第三代EGFR-TKIs，其中limertinib（奥赛康）、兰泽替尼（强生）已在国内申请上市。TY-9591（同源康医药）、FHND-9041（正大丰海）、艾维替尼（艾森医药）等进入3期临床试验阶段。 在激烈的竞争中要想胜出，差异化布局非常关键。以上三代EGFR-TKIs中，奥希替尼占据先发优势，也是后继者想分杯羹的存在。从结构和现有临床数据来看，阿美替尼较奥希替尼似乎并未表现出明显优势。伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，具有更高的药效和更好的跨血脑屏障，其还打破了三代EGFR-TKIs一线治疗20个月的mPFS。此外，伏美替尼一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症先后被FDA和CDE授予突破性疗法认定。贝福替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC、二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的临床试验中都刷新了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的纪录，而且其在一线治疗21外显子突变NSCLC中有优势，PFS长达17.9个月（奥希替尼14.4个月，阿美替尼13.4个月）。 三代EGFR-TKIs耐药的破局法 耐药是临床上无可避免会遇到的问题，第三代EGFR-TKIs也不例外。以奥希替尼为例，其耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变；旁路激活；组织学转化；原因未明的耐药机制。EGFR通路突变包括EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等，其中EGFR C797突变最常见。旁路激活主要发生在一线治疗中，主要包括MET扩增、MET突变（H1094Y） 、KRAS突变（G12A） 、BRAF融合、RET融合等。组织学转化包括小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等。至于原因未明的耐药在一线治疗中比较常见，高达60%（不同研究数据有差异）的患者找不到耐药原因。 而针对EGFR -TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：开发靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略。由此诞生了针对奥希替尼耐药的第四代EGFR -TKIs，如BLU-945和BBT-176，不过由于临床数据不理想，这两款药物相关试验被暂停或终止。此外，第四代EGFR -TKIs还针对一些罕见的EGFR突变，其中BDTX-1535可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等），且具有很强的脑渗透性，其治疗EGFR突变NSCLC的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）显示：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，其余6名患者病情稳定，ORR达到50%，DCR为100%。 总结 肺癌是全球第一大癌，EGFR是一种常见的肺癌驱动基因。全球针对EGFR靶点不仅开发除了小分子化药，还开出了单抗、双抗。其中小分子EGFR-TKIs是NSCLC治疗领域非常重要的一类靶向药，目前已取得巨大成功，且经历了三代更迭。据Frost&Sullivan预计，2021年我国EGFR-TKIs市场规模达130亿元年，预计2025年和2030年有望分别达到285亿元和522亿元。鉴于目前国内EGFR-TKIs的市场格局，尤其是第三代EGFR-TKIs，未来该领域的竞争必将更加白热化。 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~