Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.

是行业凋零，还是自己不行？财报季落下帷幕，企业生存、发展面临前所未有的挑战，经济内生动力不强，需求不足，时代的贝塔红利消失，各家公司业绩更依赖于自身经营能力。同一行业会出现强弱分化，同属消费医疗，牙科、眼科冷热殊途，同处医美赛道，爱美客与华熙生物分道扬镳。以前只是经营的季节性波动，现在部分企业却陷入瓶颈期的泥沼，甚至面临基本面拐点。今天分析的3家创新药企分别是不同历史时期的先进性代表。既然我们见证过恒瑞医药的盛衰之变，对行业内任何新旧交替都不会感到惊讶。创新药是冒险家的乐园，更是充满活力的新兴行业，其高竞争性、高可塑性对经营方、投资方都带来持续的机会或考验。ADC分子设计：罗氏TDM-1(Kadcyla)vs DS-8201资料来源：中国医学杂志，申万宏源研究01困在原地行业人士对自己行业的分析不一定可信，既可能囿于路径依赖，只看到与经验相符的部分，也可能迷于红鲱鱼谬误，掌握的信息过多，却被不相干的因素误导。大音希声，我们知道所有经济模型都经过简化，只关注核心变量，反而能够认知最本质的逻辑关系。创新药最重要的变量在于产品竞争力，能否带来更好的临床获益。PD-1市场不能简单说完蛋了，在价格趋稳后，随着PD-1/PD-L1作为肿瘤治疗的基石药物不断拓展联用场景，销售情况有望告别整体下滑，部分具有性能及安全优势的产品，正在逆势扩大市场份额。部分原研药放弃集采后仍然活得滋润，有原研药崇拜或高价药利益链条的惯性因素，根本原因在于品质保证。荣昌生物商业化值得持续跟踪，反复验证产品销售与性能的关系。2023Q1收入1.68亿元，同比增长12%，销售费用同比增长95%，却拉动乏力。此前核心产品泰它西普维+迪西妥单抗合计收入已连续3个季度停滞在2亿元附近，终于稳不住了。如果Q1存在不利外部因素，为何仍有创新药企消化影响？艾力斯收入2.77亿元，环比微增，同比增长149%，根本原因在于伏美替尼疗效显著，是目前唯一的一线治疗晚期NSCLC患者PFS超过20个月的药物。Biotech管线单薄，商业化初期执行的都是大单品策略，销售额应逐季环比放大。荣昌生物两个单品全年之和超越10亿元尚且存在困难，形势不容乐观。首个国产ADC药物、海外授权26亿美元，不过都是引人迷惑的红鲱鱼。me-worse产品竞争力不足，维迪西妥单抗胃癌适应症临床数据平庸（ORR 18.1%，PFS 3.8个月，OS7.6个月），在第一三共ADC神药DS-8201挤压下，拓展前线治疗和新适应症的空间已不大。技术陈旧。维迪西妥单抗是对第二代ADC药物罗氏Kadcyla的改良，偶联方式采用半胱氨酸随机偶联，毒素为MMAE。使用随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，影响ADC药物的均一性，导致疗效下降，而新一代ADC药物DS-8201采用定点偶联技术，提升ADC药物均一性，降低系统毒性。微管抑制剂MMAE抗癌谱较窄，对结直肠和胃肠道肿瘤活性较低，而DS-8201使用的DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd更优秀，作用于整个细胞周期，对实体瘤也有治疗作用。DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用产生；具有较高的膜穿透性，释放后可穿透至邻近肿瘤细胞，通过旁观者效应发挥杀伤作用。荣昌生物后续ADC药物RC88、RC108作用机制与维迪西妥单抗类似，RC88、RC118仍然采用MMAE毒素。02十二年一觉贝达药业仿佛睡着了。2011年，埃克替尼在人民大会堂隆重发布，被誉为中国民生领域的“两弹一星”。离开贝达药业的王印祥，多年后回忆这个高度评价，当时“把我们也吓了一跳”。埃克替尼是第一代EGFR-TKI罗氏厄洛替尼的me too类药物，但丝毫不影响其作为中国第一个自主研发的小分子靶向抗癌药的荣光。在此之后，12年一个轮回，贝达药业核心产品足以迭代两次，技术路线或研发方向也足以重构两次，然而，什么都没发生。在创新药行业，尤其是重兵屯集的肺癌领域，发生如此长时间的停滞，即使旁观者也要惊出一身冷汗。贝达药业第二个产品恩沙替尼是从Xcovery引进的，第三个产品贝伐珠单抗生物类似药是从天广实生物引进的，第四个产品贝福替尼是从益方生物引进的，第五个产品CM082（伏罗尼布）是从卡南吉医药引进的。后续重要管线巴替利单抗（PD-1抗体）/泽弗利单抗（CTLA-4抗体）是从Agenu引进的。2017年，贝达药业发生以王印祥为代表的7位高管离职潮，从此研发竟无一人是男儿。最为焦灼的是贝福替尼作为接棒埃克替尼的核心药物，迟迟未能上市，眼睁睁看着阿斯利康奥希替尼（2022年销售额43.9亿元）、翰森制药阿美替尼（机构预测销售峰值44亿元）和艾力斯伏美替尼（2022年销售额7.9亿元+2023Q1销售额2.77亿元）分食第三代EGFR-TKI最后的红利期，同质化大军即将杀到，已申报上市的有圣和医药（奥瑞替尼）、贝达药业（贝福替尼）、倍而达（瑞泽替尼）、艾森医药（艾维替尼）和奥赛康（ASK120067）。焦灼也体现在财力消耗，贝达药业2023Q1研发投入2.46亿元，占营收比重46.24%，货币资金从2020年巅峰时期的13.46亿元，萎缩至5.85亿元。伏罗尼布今年有望上市，能否提振士气？治疗肾癌患者，伏罗尼布联合依维莫司对比依维莫司单药，PFS为10个月vs6.4个月、ORR为24.8%vs8.3%，OS为30.4个月vs25.4个月，总结就是患者有PFS（无进展生存期）获益，但OS（总生存期）数据未成熟，无显著差异。OS更为关键，信迪利单抗出海以PFS为临床终点，FDA则认为应当以OS为临床终点。临床上有多项重大临床研究，例如JO25567研究和NEJ026研究，尽管治疗策略都给患者带来了显著的PFS获益，但最终公布的OS数值都相差无几，且没有统计学意义。伏罗尼布单药组对比依维莫司单药组，中位PFS没有显著差异，OS无显著差异。伏罗尼布有望成为首个国产肾癌新药。肾癌国内每年新发病例7.3万，死亡4.3万，空间一般，更大的潜力在于眼底病。贝达药业2022Q4扣非净利润-0.33亿元，2023Q1扣非净利润0.18亿。12年一轮回，几近回到Biotech的原点，无路可退，希望重拾创业血性。03双重考验信达生物正经历双重考验，既有荣昌生物的收入停滞，又有贝达药业的重磅断档。先看2022年产品逐季收入，Q4、Q3、Q2、Q1分别为10亿元、11亿元、10亿元、10亿元。2023Q1产品收入11亿元，可见处于原地踏步状态。在以上5个季度中，商业化产品从6个增至8个，信迪利单抗纳入医保适应症从4个增至6个，没有受体现出产品矩阵扩容的效果，也没有受益于疫后复苏。PD-1之后没有接力的核心品种，ADC布局强度与综合型药企身份不匹配。信迪利单抗2022年销售额2.93亿美元，同比下滑29.7%，2023Q1暂未改观。今年有望获批的IBI-306（PCSK9）、IBI-326（BCMACAR-T），也不能打破商业化僵局。IBI-306获列入国家重大新药创制专项，预计成为首个获批上市的国产重组全人源抗PCSK9单克隆抗体。PCSK9抑制剂未诞生国际重磅，安进/安斯泰来依洛尤单抗2021年销售额11.17亿美元，2022年销售额12.96亿美元，再生元/赛诺菲阿利西尤单抗2022年销售额4.67亿美元。IBI-326预计成为国内首个获批的BCMACAR-T细胞疗法产品，仍以市场启蒙作用为主，在当前支付环境下不可能放量。直到经营胶着，人们才发现信达生物是比再鼎医药更典型的lisence-in模式企业。然而，局面未到不可收拾的地步，信达生物韧性仍存，3月销售出现强势恢复，雷莫芦单抗加大推广力度，塞普替尼正式进入商业化。现在支撑估值的主要是双靶点减肥药GLP-1/GCGR（Mazdutide），有望在2023Q2发布完整的安全性数据及更新的疗效数据，上市进度快于预期。事在人为，终局未定。创新药行业新陈代谢如此活跃，以至于半年内都可能发生强弱切换，任何企业都无法守成，需要否定自己的路径依赖，在提高研发和产品竞争力上未敢稍有懈怠。来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

导语 近日，NMPA批准恒瑞医药的SHR1459片开展临床试验。SHR1459片属于BTK选择性小分子抑制剂。 全球范围内共有5个BTK抑制剂获批，1个已提交NDA申请，33个处于临床阶段。国内创新药企共有27个BTK抑制剂创新药在研，2个已上市，1个已提交NDA申请，11个处于临床阶段。目前已在我国上市的BTK抑制剂有泽布替尼、伊布替尼和奥布替尼。  BTK靶点功能介绍  BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，是在B细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板中表达的非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员，也是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。 BTK抑制剂可调节对先天性和适应性免疫应答至关重要的多种免疫细胞功能，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在治疗B细胞恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病中优势明显，BTK抑制剂也因此成为了血液肿瘤市场前景最好的药物。近年来，BTK靶点已成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。 图1  BCR信号通路 全球在研BTK抑制剂78个  截止目前为止，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批，1个已提交NDA申请，33个BTK抑制剂处于临床阶段（临床三期5个、临床二期14个，临床一期14个），30个处于临床前阶段，9个处于药物发现。BTK抑制剂市场仍未饱和，但关注BTK抑制剂的市场机会时，亦需要留意时间的风险，与时间赛跑，未来BTK抑制剂的市场竞争将会愈发激烈。 图2  全球在研BTK抑制剂研发分布图 数据来源：药融云全球药物研发数据库  全球5个BTK抑制剂获批上市  截止目前为止，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批。分别为伊布替尼、acalabrutinib、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼，伊布替尼、acalabrutinib、泽布替尼和奥布替尼均可用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病；伊布替尼、泽布替尼和tirabrutinib均可用于治疗淋巴浆细胞样淋巴瘤。 表1  已上市的BTK抑制剂 数据来源：药融云全球药物研发数据库 BTK抑制剂市场规模  5款上市的BTK抑制剂，只有伊布替尼和acalabrutinib已实现商业化。2019年BTK抑制剂整体市场规模已超过70亿美元。然而，伊布替尼一家独大，占据了BTK抑制剂97%以上的市场份额。随着适应症的扩大，伊布替尼的销售额或将进一步增大。与伊布替尼相比，acalabrutinib的全球销售额却差强人意。 图3  伊布替尼全球销售额（单位：亿美元） 数据来源：药融云全球药物研发数据库 中国1类在研药物18个  截止目前为止，我国创新药企共有27个BTK抑制剂创新药在研，2个已上市，1个已提交NDA申请，11个BTK抑制剂处于临床阶段（临床二期4个，临床一期7个），13个处于临床前阶段。 随着百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼上市，BTK抑制剂市场的竞争愈发激烈。放眼未来，浙江导明的DTRM-555，杭州艾森医药的AC-0058、恒瑞的SHR-1459、北京赛林泰的CT-1530均已处于临床二期，未来可期。 图4  中国1类 BTK抑制剂研发情况 数据来源：药融云全球药物研发数据库 表2  中国1类BTK抑制剂在研药物 数据来源：药融云全球药物研发数据库 BTK抑制剂如今已经成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。国际上成功上市的BTK抑制剂不过只有5个，国内BTK抑制剂研发大多在临床前、临床阶段，未来会有越来越多的BTK抑制剂走向临床应用。杭州艾森医药的abivertinib目前已提交NDA申请，有望成为我国下一个国产BTK抑制剂，为我国创新原研药增砖添瓦。 版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 ↓↓点击下方图片报名药融圈近期活动↓↓▲6.17-18 · 重庆 · 免费 · 创新制剂及改良型新药峰会，火热报名中▲8.10-11 苏州国际博览中心 · 免费 · 第三届CMC-China 万人大会，火热报名中▲5.11-12 · 广州 · 免费 · 新药峰会，即将开始 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。 点分享点点赞点在看

导语 近日，NMPA批准恒瑞医药的SHR1459片开展临床试验。SHR1459片属于BTK选择性小分子抑制剂。全球范围内共有5个BTK抑制剂获批，1个已提交NDA申请，33个处于临床阶段。国内创新药企共有27个BTK抑制剂创新药在研，2个已上市，1个已提交NDA申请，11个处于临床阶段。目前已在我国上市的BTK抑制剂有泽布替尼、伊布替尼和奥布替尼。 BTK靶点功能介绍 BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，是在B细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板中表达的非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员，也是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK抑制剂可调节对先天性和适应性免疫应答至关重要的多种免疫细胞功能，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在治疗B细胞恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病中优势明显，BTK抑制剂也因此成为了血液肿瘤市场前景最好的药物。近年来，BTK靶点已成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。图1  BCR信号通路 全球在研BTK抑制剂78个 截止目前为止，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批，1个已提交NDA申请，33个BTK抑制剂处于临床阶段（临床三期5个、临床二期14个，临床一期14个），30个处于临床前阶段，9个处于药物发现。BTK抑制剂市场仍未饱和，但关注BTK抑制剂的市场机会时，亦需要留意时间的风险，与时间赛跑，未来BTK抑制剂的市场竞争将会愈发激烈。图2  全球在研BTK抑制剂研发分布图数据来源：药融云全球药物研发数据库 全球5个BTK抑制剂获批上市 截止目前为止，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批。分别为伊布替尼、acalabrutinib、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼，伊布替尼、acalabrutinib、泽布替尼和奥布替尼均可用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病；伊布替尼、泽布替尼和tirabrutinib均可用于治疗淋巴浆细胞样淋巴瘤。表1  已上市的BTK抑制剂数据来源：药融云全球药物研发数据库 BTK抑制剂市场规模 5款上市的BTK抑制剂，只有伊布替尼和acalabrutinib已实现商业化。2019年BTK抑制剂整体市场规模已超过70亿美元。然而，伊布替尼一家独大，占据了BTK抑制剂97%以上的市场份额。随着适应症的扩大，伊布替尼的销售额或将进一步增大。与伊布替尼相比，acalabrutinib的全球销售额却差强人意。图3  伊布替尼全球销售额（单位：亿美元）数据来源：药融云全球药物研发数据库 中国1类在研药物18个 截止目前为止，我国创新药企共有27个BTK抑制剂创新药在研，2个已上市，1个已提交NDA申请，11个BTK抑制剂处于临床阶段（临床二期4个，临床一期7个），13个处于临床前阶段。随着百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼上市，BTK抑制剂市场的竞争愈发激烈。放眼未来，浙江导明的DTRM-555，杭州艾森医药的AC-0058、恒瑞的SHR-1459、北京赛林泰的CT-1530均已处于临床二期，未来可期。图4  中国1类 BTK抑制剂研发情况数据来源：药融云全球药物研发数据库表2  中国1类BTK抑制剂在研药物数据来源：药融云全球药物研发数据库BTK抑制剂如今已经成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。国际上成功上市的BTK抑制剂不过只有5个，国内BTK抑制剂研发大多在临床前、临床阶段，未来会有越来越多的BTK抑制剂走向临床应用。杭州艾森医药的abivertinib目前已提交NDA申请，有望成为我国下一个国产BTK抑制剂，为我国创新原研药增砖添瓦。 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。