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药物发现科研人员常常依赖于已有的分子支架来开发新药，但随着研究的深入，人们发现过多的芳香性可能会对药物的研发成功造成阻碍，尤其是对于口服药物而言。因此，探索新的环系统成为了药物化学领域的重要任务。三元环，这个在化学结构上独具特色的小分子结构，逐渐走进了科研人员的视野。 环系统在药物化学中扮演着核心角色，它对分子的形状、电子分布以及生物活性都有着深远的影响。脂肪族杂环具有一些更理想的特性，如较低的亲脂性、较高的水溶性以及对细胞色素 P450 抑制作用的降低。三元环，作为脂肪族杂环的一部分，以其独特的结构和化学性质展现出了巨大的药物研发潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 三元环系统独特的反应性、结构和其他化学特性开始引起更多关注（表 1）。在生成新型化合物方面，固有的环张力使三元环系统易于发生简单的开环反应，这是进一步化学修饰的有用策略。此外，三元环在药物发现中可作为有效的生物电子等排体（图 4）。将这些结构单元纳入生物活性化合物的设计中可能赋予其药理学意义，这为探索提供了很大的空间。 含环丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 曲美替尼是一种于2013年被美国 FDA 批准的抗癌药物，用于治疗具有特定基因突变的转移性黑色素瘤。它最初是在吡啶并嘧啶支架上具有三个芳香环的结构，经过优化，将 N - 3 位的苯基替换为环丙基环，降低了疏水性并提高了效力。曲美替尼通过与 MEK1 和 MEK2 的变构位点结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制细胞增殖。 乐伐替尼于2015年被FDA批准用于治疗放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）。是一种口服小分子，作为一种多酪氨酸激酶抑制剂发挥作用。通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥作用，从而抑制信号增殖通路。乐伐替尼的环丙烷环有助于其与VEGFR2的ATP口袋附近的一个变构区域结合。值得注意的是，共晶结构分析表明，乐伐替尼的环丙烷基团与Phe1047的苯环形成CH - π相互作用（图8）。 奥拉帕利是第一种多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于2014年12月获得FDA批准，作为BRCA突变的晚期卵巢癌的单一疗法。BRCA突变会损害同源重组修复（HRR）途径，这是肿瘤细胞中DNA修复的关键机制。构效关系（SAR）研究表明，环丙烷不是奥拉帕利关键支架的一部分，可以进行优化以进一步提高效力并改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。然而，值得注意的是，奥拉帕利中的环丙烷基团已经显示出改善的药代动力学特征，包括与它的乙酰胺前体类似物相比，口服吸收增强（小鼠血浆浓度1小时：奥拉帕利为0.6μg/mL，而乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。 沃拉塞替布是一种有效的波罗蛋白样激酶（PLK1）抑制剂，目前正在研究用于治疗急性髓系白血病（AML）。结晶研究表明，沃拉塞替布通过其氨基嘧啶部分和CYS133之间的两个氢键与激酶结构域的N-末端和C-末端叶之间的铰链区域结合。虽然沃拉塞替布中的环丙烷可能有助于改善药代动力学特性，但有证据表明它不是PLK1结合的必需药效团。 RMC - 6236是一种可逆的，结合 GTP 的RAS（激活态）多选择性抑制剂，设计用于治疗由多种 RAS 突变驱动的癌症。关于构效关系（SAR），环丙烷环对化合物活性的贡献作用仍未确定。RMC - 6236 已经进入临床开发阶段，并正在进行 I/Ib 期试验（NCT05379985）评估。 RMC - 9805由多个三元环系统组成，包括环丙烷和氮丙啶部分。目前正在进行一项 I 期试验，以评估其在患有 KRAS G12D 突变的实体瘤成人患者中的疗效（NCT06040541）。 抗菌领域的应用 环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，于1987年获得FDA批准，用于治疗包括皮肤、骨骼、关节、胃肠道和下呼吸道感染以及伤寒在内的严重感染。此外，它还被用作结核病的二线治疗药物。由于其N- 1位的环丙基取代基，环丙沙星在市售的氟喹诺酮类药物中脱颖而出，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌表现出特别显著的疗效。环丙基的存在已被证明能产生最强的抗菌效果。由于环丙基环在空间位阻、空间和空间电子方面的理想组合，它被描述为最有利的N - 1取代基。 博赛匹韦是一种首创的直接作用抗病毒药物（DAA），于2011年5月获得FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。博赛匹韦的环丙烷部分中两个甲基的四面体排列使它们几乎垂直于环丙烷平面，从而能够精确地适配到主要蛋白酶的空间要求苛刻的S2口袋中。 奈韦拉平是第一种用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV - 1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在1996年FDA加速批准了奈韦拉平，使其成为治疗成人和儿童HIV-1感染的首个同类NNRTI。环丙烷环围绕碳-氮键（N11 - C17）的旋转决定了奈韦拉平的构象空间，这对于诱导HIV - 1 RT的变化至关重要。研究结果表明，环丙基环的α角显著影响化合物的结构构型，该化合物在其他方面缺乏灵活性。此外，其结构的蝶式翻转产生一种与对称性相关的形式，其中能量状态取决于α角。 西美瑞韦是第二代直接作用抗病毒药物（DAA）和 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，设计用于成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的口服治疗，特别针对基因1型和4型。在这里，发现三元环与 S1 结合口袋底部的 Phe154 残基形成有利的疏水相互作用。两个环丙基在这类丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的开发中已成为不可或缺的部分，并在诸如帕立瑞韦等药物的设计中仍然被纳入。 其他领域的应用 JNT-517是一种选择性的苯丙氨酸转运蛋白SLC6A19小分子抑制剂，有可能成为针对所有患者群体（无论年龄或基因型）的苯丙酮尿症（PKU）的首创口服疗法。据报道，JNT-517与SLC6A19上一个新的隐蔽变构位点结合，抑制苯丙氨酸的肾重吸收。鉴于其治疗潜力，FDA于2022年末授予JNT-517罕见儿科疾病认定。这种新型抑制剂目前正在美国和澳大利亚进行I/II期临床试验（NCT05781399），临床前数据尚未公布。 含氮丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 塞替派是一种于 20 世纪 50 年代开发的三功能烷基化剂，被FDA 批准用于治疗卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症。它通过氮丙啶官能团对DNA进行烷基化，与DNA的多个位点发生反应，包括胸腺嘧啶的N-3位、胞嘧啶的N-1位和腺嘌呤的N-9位等，还可能导致 DNA 的交联，从而发挥抗癌作用。 丝裂霉素C是从链霉菌中分离出来的烷基化剂，1974年被FDA批准用于治疗多种恶性肿瘤，如胰腺癌和肺癌等。它通过还原激活产生两个亲电位置，与生物亲核试剂反应，其中氮丙啶环是与DNA形成关键相互作用的重要烷基化中心。  抗菌领域的应用 氮丙霉素是从金黄色链霉菌中分离出来的具有广谱抗菌活性的化合物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌等效果显著。其合成的甲酯衍生物也具有类似的抗菌活性。 菲塞洛霉素是由链霉菌产生的一种生物碱抗生素，对许多革兰氏阳性细菌菌株具有强烈的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌感染的小鼠具有治疗效果。虽然其具体作用机制尚未完全明确，但可能通过干扰 DNA 合成过程发挥作用。 抗病毒领域的应用 NAAE：N-(2-氨基乙基)-1-氮丙啶-乙胺是一种具有广谱抗病毒活性的小分子，可抑制 SARS-Cov和SARS-Cov-2病毒。它通过阻碍ACE2 细胞表面受体与SARS-CoV的刺突（S）蛋白之间的相互作用，抑制S蛋白诱导的细胞 - 细胞融合，从而发挥抗病毒作用。 含硫杂环丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 依西美坦是一种于 1977 年上市的抗癌药物，用于治疗晚期乳腺癌。它是一种新型的甾体抗雌激素药物，其硫杂环丙烷的电负性S原子能够最佳地适应雌激素受体的特定区域，通过与雌激素受体结合发挥抗癌作用。 美雄烷是依西美坦的前药，直接进入淋巴系统，绕过首过代谢，提高了生物利用度，具有较强的抗雌激素活性和较低的肝毒性，可用于治疗乳腺癌和肾衰竭相关的贫血。 ND-322是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，选择性地靶向明胶酶（MMP2 和 MMP9）和膜型1MPP（MT1 - MMP）。它通过与活性位点锌结合，然后触发硫杂环丙烷的开环，从而抑制 MMP 酶的活性，在癌症治疗中具有潜在应用价值。  抗菌领域的应用 3,4 - 表硫代丁腈及其衍生物具有一定的抗菌和抗真菌活性，但由于其相对不稳定，其抑制活性受到限制。 含环氧丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 卡非佐米是 2012年被FDA批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的药物。它是通过对天然产物环氧霉素进行一系列衍生化合成的，其环氧 - 酮基是发挥临床疗效的药效团。卡非佐米通过不可逆地抑制20S蛋白酶体中的胰凝乳蛋白酶样活性，导致癌细胞内缺陷蛋白的积累，从而触发细胞周期停滞和凋亡。 奥普佐米是卡非佐米的口服活性类似物，也用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤以及华氏巨球蛋白血症。 伊沙匹隆是一种被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的药物，它是埃博霉素B的类似物。其环氧化物结构在稳定分子的活性构象方面具有重要作用，但并非是与微管蛋白结合的关键因素。 曲妥珠单抗-美坦新是一种被FDA批准用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的抗体-药物偶联物。其药物部分DM1中的环氧化物结构在体外可调节细胞毒性，但可能不是必需的药效团。  抗菌领域的应用 磷霉素是一种从链霉菌中提取的广谱抗生素，用于治疗尿路感染。它通过不可逆地抑制细菌细胞壁合成过程中的 N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸转移酶（MurA）发挥杀菌作用。其环氧化物结构对于其生物活性至关重要，通过与 MurA 的 Cys115 残基发生共价相互作用，导致酶的失活。 莫匹罗星是一种用于治疗皮肤感染的局部抗菌剂，主要针对革兰氏阳性细菌。它通过与细菌异亮氨酰 - tRNA 合成酶的特定结合口袋竞争，抑制异亮氨酰 - tRNA 的形成，从而阻碍蛋白质和 RNA 合成。其环氧化物侧链在结构上与异亮氨酸相似，对其抗菌活性起到重要作用。 抗炎领域的应用 醉茄素 A 是从印度人参叶中分离出来的甾体内酯，具有抗炎作用，主要通过抑制核因子 κB（NF - κB）信号通路发挥作用。分子对接分析表明其可能通过环氧化物部分与 IKKβ 亚基相互作用，从而抑制 NF - κB 的活性。此外，醉茄素 A 还具有抑制 HSP90 的能力，其环氧化物结构对于维持其细胞毒性作用至关重要。 小白菊内酯是一种天然的倍半萜内酯，具有抗炎和抗癌作用。其环氧化物结构可能参与了对 NF - κB 驱动的基因表达的抑制作用，通过与 p65 亚基的直接烷基化或其他机制发挥作用。 结论与展望 三元环在药物发现中已经展现出了巨大的潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，一些三元环化合物的作用机制尚未完全理解，尤其是硫杂环丙烷相关化合物。此外，虽然氮丙啶和环氧化物具有潜在的治疗价值，但由于其反应性可能导致的毒性问题也需要进一步评估。未来，我们需要更深入地研究三元环化合物的生物活性、目标相互作用以及其他特定作用，阐明其毒性参数、药代动力学和药效学特性，以更好地利用它们在药物设计中的潜力，为药物研发带来更多的创新和突破。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本周，生物医药授权合作领域持续活跃。Insight 数据库显示，本周全球范围内共发生 24 项医药交易（截至 9 月 27 日），涉及赛诺菲、诺华、默沙东、君实生物、信念医药、瑞博生物等多家公司。 其中： 诺华与 Generate 公司进行多靶点合作，以发现和开发跨越多个疾病领域的蛋白疗法，该项合作总金额超过 10 亿美元； 赛诺菲先后达成两次合作，不仅 2700 万美元战略投资 Ventyx 公司，获得后者 CNS 渗透剂的独家首次谈判权，而且斥资约 17 亿元牵手天境生物，获得后者 CD73 抗体莱利单抗在大中华区权利； 君实生物子公司君拓生物引进一款小核酸免疫调节剂，该项合作总金额达 15.8 亿元； 另外，还有多家海外公司就技术平台或产品达成合作，涉及 ADC、基因治疗、双抗、人工智能（AI）、肝外递送等方向。 下面，Insight 数据库将分别节选部分备受关注的交易案例做介绍，仅供读者参阅。 诺华、赛诺菲、默沙东等跨国药企达成新合作   诺华超 10 亿美元布局 AI 制药 Generate 公司宣布与诺华进行多靶点合作，以发现和开发跨越多个疾病领域的蛋白疗法。根据协议，Generate 公司将获得 6500 万美元的预付款，并有资格获得超过 10 亿美元的里程碑付款，此外还有高达两位数的分级特许权使用费。 该合作将利用 Generate 公司专有的生成 AI 平台，通过基于 AI 的优化和从头生成来创建潜在 First-in-class 和 Best-in-class 分子。此次合作将结合诺华在目标生物学、生物制剂开发和临床开发方面的专业知识与能力，以创造新的治疗方法并加快药物发现和开发步伐。   赛诺菲约 17 亿元获天境生物 CD73 抗体权益 赛诺菲与天境生物达成合作，获得后者 CD73 抗体尤莱利单抗在大中华区的开发、生产和商业化权利。为此，赛诺菲将支付约 3200 万欧元的首付款和近期里程碑付款，以及特定的注册和销售里程碑付款。该合作潜在总对价最高不超过 2.13 亿欧元（约合 17 亿人民币）。 尤莱利单抗是一款差异化的 CD73 抗体，通过结合独特的 C 端表位，以单分子单价结合 CD73 内二聚体的作用方式有效抑制 CD73 活性，联合免疫检查点类药物有望提升肿瘤治疗协同疗效。该产品联合 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 1b/2 期研究结果已于去年 ASCO 年会上公布，初诊 NSCLC 患者中 31% 有治疗应答。   默沙东与 Evaxion 深化疫苗合作 Evaxion Biotech 宣布与默沙东就两种临床前候选疫苗签订期权和许可协议。为此，Evaxion 公司将收到 320 万美元的预付款，预付款金额在 2025 年将达到 1000 万美元，并有资格获得开发、监管和销售里程碑付款，每种产品的潜在价值高达 5.92 亿美元，以及净销售额的特许权使用费。 此次协议扩大了两家公司目前的合作范围，Evaxion 公司已授予默沙东临床前候选疫苗 EVX-B2 和 EVX-B3 的独家选择权。其中，EVX-B2 是一种针对淋病的蛋白疗法，EVX-B3 靶向未公开的传染源。   MITEM PHARMA 获得诺华血液学产品全球权利 MITEM PHARMA 宣布，在 TECHLIFE CAPITAL 和 MACSF 的支持下，从诺华获得了血液学产品 Desferal（去铁胺）的全球权利。Desferal 是一种可注射药物，用于治疗慢性铁负荷过重，例如在治疗β地中海贫血和镰状细胞贫血所需的输血后可能发生铁超负荷。该产品已被列入世卫组织基本药物清单。 多家中国公司合作开发新疗法   君实生物子公司与吉盛澳玛达成超 15 亿元合作 君实生物公告表示，其控股子公司君拓生物与吉盛澳玛就后者 IAMA-001 鼻喷剂型项目签署许可及合作协议。根据协议，君拓生物将向吉盛澳玛支付 4000 万元首付款，研发里程碑付款不超过 12.9 亿元，销售里程碑付款不超过 2.5 亿元，总金额达 15.8 亿元。 君拓生物将获得在大中华区研发、生产和商业化 IAMA-001 小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利，并与君拓生物在大中华区外合作开发 IAMA-001 鼻喷剂型项目。   信念医药与拜耳旗下基因疗法公司达成合作 信念医药宣布与拜耳全资独立运营的基因疗法子公司 Asklepios BioPharmaceutical 达成战略合作，共同探索创新基因疗法潜力。双方将深入研究和探索通过肝脏靶向治疗途径实现创新基因治疗方案的疾病领域。 信念医药专注前沿基因治疗，研发管线覆盖血友病、杜氏肌营养不良症、帕金森病、骨关节炎等领域，其中针对成年血友病 B 的基因疗法已在中国申报上市。AskBio 公司同样专注开发基因治疗药物，其管线覆盖神经肌肉、中枢神经系统、心血管和代谢等领域，其中多个已进入临床前和临床试验阶段。   瑞博生物与 PHEIRON 就 RNA 药物开发达成合作 瑞博生物及其子公司 Ribocure 宣布与 PHEIRON 公司达成战略合作伙伴关系，前者将借助后者先进的 AI 平台加速 RNA 药物的研发。通过整合 PHEIRON 公司 AI 产生的大规模人类多组学遗传数据，瑞博生物在心血管代谢疾病领域的开发能力有望得到增强。 PHEIRON 公司的 AI 平台 PheironGPS 系统性地整合了大规模的人类多组学遗传数据，以精准确定其生物学机制，同时对药物靶点和患者群体的关系提供了清晰见解。 其它授权合作   大冢制药超 11 亿美元收购 Jnana 大冢制药（Otsuka）宣布已完成对 Jnana Therapeutics 的收购，后者已成为大冢美国公司（OAI）的直接子公司。根据协议，大冢制药向 Jnana 公司股东支付了 8 亿美元，以收购该公司所有流通股的对价。此外，大冢制药可能会根据未来开发产品的进展，向 Jnana 公司股东支付至多 3.25 亿美元的开发和监管里程碑付款。 Jnana 公司专注于开发治疗自身免疫性疾病和罕见病的 first-in-class 化合物。其中，主要管线是一种调节肾脏苯丙氨酸重吸收的蛋白质的口服小分子抑制剂 JNT-517，该产品正在开展治疗苯丙酮尿症（PKU）患者的 1b/2 期研究。该公司还在开发针对高度验证靶标的小分子药物，例如干扰素调节因子 3（IRF3），它是产生干扰素的主要转录因子。   Context 超 1.3 亿美元引进 T 细胞结合抗体 Context 公司与 BioAtla 公司宣布签订协议，从 BioAtla 公司获得开发、制造和商业化 T 细胞结合抗体 BA3362 的独家全球许可权益，并将承担和资助所有开发和商业化活动。根据协议，BioAtla 公司将获得高达 1.335 亿美元的总付款，以及销售净额的分级特许权使用费。 BA3362 是一种条件性激活生物制剂（CAB）T 细胞接合剂，旨在优先在肿瘤微环境中发挥活性。它同时靶向 Nectin-4 和 CD3，其中 Nectin-4 在多种癌症中高度且频繁地过表达，是经过 ADC 临床验证的一个抗肿瘤靶点，CD3 是 T 淋巴细胞表面的一类抗原。   灵北制药与 Iambic 达成合作 灵北制药（Lundbeck）与 Iambic Therapeutics 宣布达成战略研究合作，以利用 Iambic 公司人工智能驱动的药物发现平台，加速神经系统性疾病的研究和治疗创新。该协议包括预付款、里程碑付款和特许权使用费。 Iambic 公司的技术平台包括 NeuralPLexer 蛋白配体结构预测技术，它将加速产生新的候选药物，使其成功到达患者的可能性更高。该公司还能在计算机上设计分子，然后在实验室进行测试，这种速度有可能实现传统药物发现方法无法实现的神经学目标。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！