Giroctocogene fitelparvovec

来源：药渡 撰文：哥哈骎     编辑：维他命 制药行业虽然能够见证GLP-1减肥药那种“一药得道，鸡犬升天”的飞黄腾达，但更多的真实场面却是管线产品功败垂成之后的大规模裁员。Lykos Therapeutics日前宣布的裁员70%，就为这一规律提供了新的素材。 1 PTSD药物遭拒 Lykos裁员75% Lykos Therapeutics公司研发的3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）创伤后应激障碍（PTSD）疗法，在8月9日遭到了FDA的拒绝。此前在6月份的FDA咨询委员会会议上，专家小组以压倒性多数投票反对批准Lykos疗法。他们指出，研究数据没有准确反映一些参与者的严重精神痛苦。FDA要求Lykos进行额外的3期试验，以进一步研究MDMA的安全性和有效性。现有PTSD疗法对估算的1300万PTSD美国患者中的许多人效果不佳，而且FDA二十多年来没有批准任何一种治疗这种疾病的新药。 在遭到FDA的拒绝之后，8月15日，Lykos宣布将裁员75%，公司创始人Rick Doblin也将辞去董事会职务。裁员之前，Lykos公司有大约100名员工。而经过此番大规模裁员之后，剩余的员工将专注于临床开发、医疗事务，并与FDA合作，推进用于治疗创伤后应激障碍的MDMA胶囊新药申请。在Rick Doblin辞去董事会职务之后，Lykos聘请了强生公司前研发副总裁David Hough，后者曾是Spravato（esketamine）开发团队负责人。Spravato是一种迷幻类鼻喷雾剂，于2019年获批用于治疗难治性抑郁症。Lykos本月初成立了一个新的顾问委员会，并表示将为公司提供指导。 1月，Lykos在A轮融资中筹集了1亿美元。据称，Lykos当初对其产品获得FDA批准报以非常乐观的态度，因此招聘人数激增。而如今，这笔A轮融资的资金正在迅速蒸发。 2 辉瑞裁员，从制造机构入手 采取“非赢即走”策略的不只是Lykos这样的生物科技公司，也包括辉瑞这样的生物制药巨头。 辉瑞7月底宣布，在北卡罗来纳州Rocky Mount无菌注射剂工厂裁员60人。与此同时，辉瑞计划解雇其位于北卡罗来纳州Sanford工厂的150名员工，此前辉瑞的基因疗法开发遭遇了重大挫折。 由于Comirnaty销售断崖式的下跌，辉瑞去年秋季宣布了大规模的削减成本计划，削减40亿美元支出。今年5月辉瑞又公布了第二项计划，宣布到2027年底再削减15亿美元的支出。 Sanford工厂是承载辉瑞基因疗法雄心的重要基地。这家工厂于2017年获得1亿美元投资，随后于2019年获得5亿美元投资，用于开展辉瑞针对杜氏肌营养不良症 (DMD)、A型血友病和B型血友病的基因疗法项目。然而今年6月，辉瑞的DMD基因疗法候选药物fordadistrogene movaparvovec在第3阶段试验中意外受挫，导致城门失火，殃及池鱼，Sanford工厂可能裁员150-200人。辉瑞负责人表示，参与Sanford DMD基因治疗项目和其他工厂运营的150名员工将受到裁员的影响。 另一方面，辉瑞的A型血友病基因疗法候选药物giroctocogene fitelparvovec的3 期临床试验最近获得了成功。4月份，他们的B型血友病基因疗法药物Beqvez获得了FDA批准，7月获得获欧盟批准（详情可见：只需一针！可免去上百次治疗，辉瑞基因疗法“剑指”血友病）。但这两款药物将分别面临BioMarin的Roctavian以及CSL和uniQure的 Hemgenix的强力竞争。辉瑞认为罕见病基因疗法的商业价值可能较低，因此去年将一系列临床前基因疗法出售给了阿斯利康。 制造机构是辉瑞实施成本削减计划的重要针对目标之一。他们Rocky Mount的工厂被誉为世界上最大的无菌注射剂工厂之一，生产美国医院使用的近四分之一的辉瑞无菌注射剂。然而为了配合公司制定的成本削减计划，辉瑞将停止Rocky Mount的几条生产线，并将其业务转移到CDMO。去年7月，这家工厂曾遭遇龙卷风的袭击。除了以上两家工厂之外，辉瑞还关闭了另外两家北卡罗莱纳州的工厂，包括一家2021年底刚开业的位于Durham的基因疗法制造工厂。 3 不彻底的成功 导致的大规模裁员 即便是已经获得FDA批准的药物，如果在标签扩展的道路上受挫，也可能招致裁员。例如Sage Therapeutics的Zurzuvae（zuranolone）在2023年8月4日获得了针对产后抑郁症的批准，但之后针对重度抑郁症的申请遭到了FDA的拒绝。重度抑郁症是一种更广泛、市场潜力更大的适应症。尽管Zurzuvae获得了产后抑郁症的批准，但由于重度抑郁症的被拒，Sage的股价暴跌了近50%。对此，Sage Therapeutics启动了战略重组计划，宣布裁员40%。 4 药物获批仍然裁员 药物获批并不一定意味着商业成功，在药物获批之后裁员的情况也有发生。 Lexicon Pharmaceuticals的心衰药物sotagliflozin于2023年获得FDA批准，并在今年6月份重新递交了针对1型糖尿病的NDA申请（之前2019年的申请被拒），但Lexicon Pharmaceuticals的发展却举步维艰。 现在，在对其商业和管道项目进行战略审查后，Lexicon决定将其推广工作重点放在心力衰竭适应症上（该药物在美国以Inpefa的名称获得批准），并且准备1型糖尿病和慢性肾病的监管审批。作为重组计划的一部分，Lexicon将在今年9月底前裁员75人左右，约占其现有员工的50%。 对于这种“飞鸟尽，良弓藏”的举措，Lexicon解释称，重组计划将在2025年节省约4000万美元的投入，确保其它临床项目得到充分的资金注入。 早在2019年，Lexicon就针对1型糖尿病递交了sotagliflozin的NDA申请，但遭到了FDA的拒绝。Lexicon对这一决定提出上诉，但FDA在2020年再次以安全问题为由拒绝。在FDA两次拒绝批准期间，sotagliflozin在欧洲以Zynquista的名称获批用于治疗糖尿病。但在2022年，拥有Zynquista欧盟营销权的Guidehouse Germany 撤回了营销授权，称其不希望将该产品商业化。尽管如此，Lexicon仍然递交了sotagliflozin的1型糖尿病NDA申请，其PDUFA时间被定在了2024年12月20日。 5 FDA拒绝与裁员的关联 生物科技和制药公司裁员背后的原因可能包罗万象，通常与公司的财务状况、战略调整、研发进展、市场环境等因素有关。以下是一些常见的裁员原因： 研发失败或临床试验不成功 资金短缺 市场需求变化 并购或重组 药品专利到期 战略重心转移 宏观经济环境 技术更新或自动化 监管挑战 申请项目被FDA拒绝后，赞助商有可能选择裁员的方式来应对。 核心项目失败导致资金短缺 生物科技和生物制药公司通常依赖于少数几个关键项目的成功，尤其是在药物开发和上市的过程中。FDA的拒绝意味着公司无法通过该产品获取预期的市场收入，从而导致现金流和未来资金来源的紧缩。为应对这种财务压力，公司可能不得不通过裁员来削减运营成本。 投资者信心受挫 FDA的拒绝通常会引发投资者信心的严重动摇，导致公司股价下跌。这种情况下，公司可能难以通过发行股票或债券来筹集资金，从而进一步加剧财务困境。为了维持公司运营，公司可能不得不裁员以减少开支。 战略调整和业务收缩 当核心产品被FDA拒绝后，公司可能会重新评估其整个研发管线，以确定哪些项目应继续推进，哪些项目应缩减或取消。这通常会导致相关部门或整个研发团队的裁员，因为公司可能决定退出某些治疗领域或减少在不确定项目上的投入。 如果被拒绝的产品是公司计划进入某个新市场的关键，公司可能会选择放弃进入该市场或缩小在该领域的业务规模，从而导致相关销售、市场、生产等部门的裁员。 失去竞争优势 被FDA拒绝不仅意味着失去销售收入，还可能让竞争对手获得市场领先地位。这种失去的竞争优势可能导致公司不得不进行大规模重组，以重新定位其市场策略和业务模式，其中裁员往往是重组的一部分。 长时间的不确定性和额外成本 为了满足FDA的要求，公司可能需要进行额外的临床试验或数据分析，这不仅耗时，还会进一步增加成本。在此期间，公司可能没有足够的资金支持现有的员工队伍，从而不得不裁员以应对长期的不确定性。 6 小 结 FDA拒绝申请对于生物科技和生物制药公司来说是一个重大打击，会对公司的财务状况、战略方向、市场竞争力和员工士气产生深远影响。为了应对这些挑战，裁员通常成为公司削减成本、调整业务和保持生存能力的主要手段。FDA的拒绝与生物科技和制药公司的大规模裁员之间的关联非常直接且常见。 在制药行业，高风险性和不可预测性是其内在特性，这些特性不仅影响着公司层面的决策，也深刻影响着员工的命运。在新药研发过程中，尽管公司和员工都可能为一个项目投入了大量的时间、资金和精力，但最终的结果往往无法完全掌控。FDA的审批过程严格且复杂，即便一个项目在早期阶段表现良好，最终能否成功获批依然存在巨大变数。 这种不确定性对于企业员工来说，意味着他们的职业稳定性与公司项目的成败息息相关。当一个新药的申请被FDA拒绝时，这不仅代表着企业多年的投入付诸东流，还会引发企业内部的连锁反应。为了控制损失，企业通常会采取削减成本的措施，其中最常见的便是裁员。尽管裁员是一种常见的应对方式，但它也显现了制药行业的残酷现实：员工们的职业安全并非完全掌握在他们自己手中，而是受到外部不可控因素的影响。 这种现象在制药行业并不罕见，反映了高风险行业中员工角色的脆弱性。员工个人的努力和才干，虽然对项目的进展至关重要，但在行业的高风险环境中，最终结果仍然由许多外部因素决定。正所谓“城门失火，殃及池鱼”，在高风险高回报的环境下，员工往往处于被动的地位。项目失败的风险最终由员工和企业共同承担，但员工却难以对这种风险进行管理或预见。 制药行业的高风险性不仅仅是技术和市场的挑战，它更深刻地影响着行业内部的运作方式和人员管理。员工的职业发展在很大程度上受制于行业的不可预测性，这种不确定性成为了制药行业不可分割的一部分。制药行业就是这样一个大多数研发最终注定失败的领域，不是没有良好的初心，但是很少能够享受到美好的结局，正所谓“靡不有初，鲜克有终”。在这样的背景下，如何在高风险环境中平衡项目成功与员工稳定性，成为了企业和行业必须面对的长期课题。 参考文献： 1. Goldhill, O. et al. FDA rejects MDMA as a psychedelic treatment for PTSD. STAT. 09. 08. 2024. 2. Keshavan, M. Lykos Therapeutics cuts 75% of staff after FDA rejects MDMA-assisted therapy. STAT. 15. 08. 2024. 3. Liu, A. Pfizer lays off 210 in North Carolina after Duchenne gene therapy flop. Fierce Pharma. 29. 07. 2024. 4. Manalac, T. Sage Cuts Staff by 40% After FDA’s MDD Rejection. BioSpace. 31. 08. 2023. 5. Kansteiner, F. Lexicon to lay off 50% of field force as it prioritizes heart failure drug, potential US diabetes launch. Fierce Pharma. 13. 08. 2024. 专栏作者 哥哈骎 南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家； 拥有Lean Six Sigma黑带认证； 著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 寻踪“下一个司美格鲁肽”：2024年下半年这5款潜力减肥药临床数据将揭晓！ 突破阿尔茨海默迷雾，CGT疗法初显成效或成治疗新曙光！ 30分钟起效，维持10小时！醋克利定递交上市申请，老花眼药物研发现状几何？

MNC巨头们在围攻一个“光明顶”。 这个“光明顶”恰恰是血友病领域，作为近20年来FDA批准的首个用于治疗A型血友病的创新药，罗氏艾美赛珠单抗Hemlibra自2018年上市以来保持了强劲的增长表现，2023年销售峰值继续攀爬达到45.95亿美元。 Hemlibra的稳健表现也仅仅是血友病治疗药物庞大市场的冰山一角，Hemlibra作为人凝血因子VIII的替代疗法，凝血因子VIII产品拥有更大的市场规模，数据显示2022年全球人凝血因子VIII市场规模约665亿元（折合约93亿美元）。 罗氏Hemlibra通过一周一次皮下注射的便捷性，迅速在血友病A治疗领域站稳脚跟，这也引发了其他MNC巨头的觊觎。 8月13日，辉瑞治疗血友病的TFPI抗体国内递交上市申请（去年12月已在欧美递交上市申请），与公司的B型血友病基因疗法Beqvez、已经在关键临床取得积极结果的A型血友病基因疗法PF-07055480构成了强劲的产品管线组合，未来将对市场发起猛烈冲击。 觊觎的同样还有诺和诺德，早在2019年其长效重组凝血因子Ⅷ注射用培妥罗凝血素α已经在美国获批上市（近日又在国内获批，每4天一次注射）；诺和诺德更大的杀招在后头，其一款针对FIXa和FX的双抗mim8被认为最有望冲击Hemlibra地位的重磅炸弹，预计将在2024年内申报上市；另外，公司TFPI单抗已在加拿大和日本获批上市，不过该产品因需补充信息暂被FDA拒之门外。 血友病这一市场，到底有何魅力？我们拨开迷雾。 01 血友病市场 血友病是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要可分为血友病A和血友病B，血友病A是因为凝血因子VIII缺乏而引起的出血性疾病，B型血友病则是因为FⅨ缺乏。以血友病A为例，其占到血友病患者的八成以上，如若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。 目前，替代治疗是血友病A的主要治疗方法之一，通过定期输注外源性的凝血因子补充来减少出血时的不良预后，其中使用最多的就是VIII因子药物。 由于血友病是基因导致的遗传性疾病，所以患者需要终身注射凝血因子（治标不治本），血友病患者至少需要每周注射一到两次凝血因子，以维持正常的凝血功能这也催生了庞大的血友病用药市场。 据贝哲斯咨询数据预测：2028年全球血友病治疗药物市场规模将达1102.25亿元，2023-2028年CARG为8.62%。 据第三方机构数据显示，中国血友病用药市场预计2023年将达到55.2亿元人民币，2030年将达到141亿元人民币，期间年化增长率为22.5%。 这一庞大而快速增长的药物市场，固然催生出了如罗氏的重组人源化IgG4双抗艾美赛珠单抗这样的重磅药物，但目前短效重组VIII因子仍然是可及性高、性价比高的选择，仍需更具可及性和疗效优异的产品来洗牌市场。 在美国，长效八因子年治疗费用约15万美元（按中剂量测算）、艾美赛珠单抗年治疗费用超过50万美元，基因疗法Roctavian更是定价290万美元一针；视角回到国内，艾美赛珠单抗未经医保价格同样高昂，反倒是长效重组八因子更具备性价比优势。 02 罗氏双抗迎来强大挑战 罗氏的Hemlibra能取得如此大的优势和战果，除了它占据了A型血友病创新药物的先发优势外，还有解决了诸多未满足需求： 1）注射凝血因子VIII预防至少每周注射3-4次（长效凝血因子1-2次），均需要静脉注射；Hemlibra只需要每周注射一次，并且是皮下注射，大大提升了患者的依从性； 2）对于伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者来说（50-60%的血友病A患者在注射凝血因子VIII制品之后会产生凝血因子VIII的抑制物），通过凝血因子Ⅷ进行常规预防和止血治疗不再有效，旁路途径药物（BPA）和长时间大剂量使用凝血因子Ⅷ进行诱导免疫耐受（ITT）进行治疗，Hemlibra提供了一个全新的选择； 3）使用Hemlibra治疗可显著降低患者的年化出血事件（ABR）。HAVEN系列临床数据汇总显示：存在或不存在因子VIII抑制剂的所有年龄段A型血友病患者中，高比例患者接受Hemlibra治疗经历零治疗出血，维持中位时间83周；超过87%患者无关节出血（自发性或因受伤/创伤）、超过92%患者从第25周开始每个时间间隔内没有自发性出血。 Hemlibra在疗效层面已经做到较高水准，目前多数的替代竞品均从药物的半衰期入手，以图提升患者的依从性。 诺和诺德mim8是新一代的FIXa/FX双抗，被市场认为是Hemlibra上市以来最强的竞争对手之一。 从多个维度来看，mim8可能对比Hemlibra具有潜在优势的有两大方面： 1）mim8在每月注射一次的患者ABR或零出血率指标上可能优于Hemlibra； 2）在部分A型血友病患者群体中，mim8临床数据也展现出了潜在优于Hemlibra的潜力。比如先前接受过凝血因子VIII预防治疗的患者中，Mim8每周给药组中零治疗性出血的患者比例为66%，Hemlibra每周给药组的54%（HAVEN-3研究），每月给药时，Mim8和Hemlibra的这一比例分别为65%和56%； 辉瑞的产品组合同样具备一定竞争力。 TFPI抗体马塔西单抗（每周一次、皮下注射）的机制与FIXa/FX双抗完全不同，抑制TFPI来活化FVIIa和FX实现止血功能的恢复。在面对无法继续接受因子替代疗法的A型或者B型血友病患者中，仍能通过TFPI抗体注射来实现止血功能的恢复。 BASIS研究显示，在重度A型血友病和中度至重度B型血友病患者中，与按需静脉注射方案相比，该药物可将年化出血率降低92%；与凝血因子预防给药治疗相比，该药物可将年化出血率降低35%。 与Sangamo合作的A型血友病基因疗法更是备受关注，最新公布的三期AFFINE研究数据显示：患者在一次性静脉注射后，从第12周到至少第15个月，在年化出血率（ABR）方面相较于常规FVIII预防治疗显示非劣效性和优效性。从第12周到至少第15个月，平均总ABR较注射前降低了74%，从基线到中位数3年随访期间，平均总ABR降低了52%。 不过这种基因疗法并非一劳永逸，后续仍需新一轮补充注射。同时安全性也令人有所担忧，15名患者（20%）报告了严重不良事件（SAE），其中10名患者（13.3%）的13起事件被认为与治疗相关。 从海外主流市场观点来看，分析师和投资者普遍还是对诺和诺德的mim8寄予厚望，认为其峰值能够给公司带来近30亿美元的年收入。 03 国内的机会 国内药物厂商的主战场仍然在替代治疗产品重组凝血因子VIII这个维度上，Biotech神州细胞因重组VIII因子SCT8000的大卖而实现扭亏为盈，这也鼓舞了许多研发血友病药物的药企，陆续有更多药企加入商业化战局（正大天晴、成都蓉生）。 国内对于FIXa/FX双抗的布局严重缺位，但罗氏的Hemlibra已在国内上市，诺和诺德mim8正在快速推进临床。 反倒是TFPI抗体和血友病基因疗法层面，国内有Biotech进行跟进布局。 7月24日，信念医药向NMPA提交BBM-H901注射液治疗B型血友病成年患者的NDA，是国内首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物。 BBM-H901采用静脉给药将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平。其公布IIT研究的临床数据也十分惊艳，10例受试者在输注BBM-H901后，随访时间为3.0-4.5年，各时间点平均FIX活性>30%；10例中的9例受试者FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。同时，安全性良好，无严重不良事件、无血栓栓塞事件等安全性信号。 早在去年10月，信念医药就将中国商业化权益授予武田。 TFPI抗体领域，目前苏州康宁杰瑞的KN057和安源医药的AP017分别处于二期和一期临床阶段，是国内研发进度前二的TFPI抗体。 值得注意的是，苏州康宁杰瑞并不在上市公司体内，而KN057大中华区权益早在去年9月被苏州康宁杰瑞授出给远大生命科学，远大生命科学将支付累计最高人民币5亿元的权益付款（包括首付款和里程碑款）。 从最新发布的KN057临床数据看，KN057大概率是辉瑞马塔西单抗的follow或者me better（半衰期在一周左右、皮下注射），数据展现了该分子对无论有无抑制物的A型血友病或B型血友病患者血浆中的作用趋势和有效作用浓度范围基本一致。 结语：越来越多血友病新型药物的攻擂，可能显著影响药物格局的变化和影响大药企的兴衰（Hemlibra过去常年占据罗氏第二大收入药物位置）。面对这样“不罕见的罕见病”，也期待国内出现更多像信念医药一样敢于做FIC或者BIC的Biotech。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇