NEU-411

2026年帕金森病研究领域预计将有多项重要临床研究数据读出，其进展涵盖了对症治疗、潜在的疾病修饰策略、生物标志物优化以及早期诊断方法等多个方面。 本文旨在重点介绍几项具有重要临床意义、正在进行中的帕金森病试验，它们很可能在2026年披露研究数据，并可能对未来的临床研究和药物开发产生重要影响。1. BIIB122/DNL151临床2b期LUMA研究（Biogen/Denali） LUMA是一项始于2022年的IIb期试验（NCT05348785），旨在测试BIIB122，一种研究性的中枢神经系统渗透性LRRK2小分子抑制剂的疗效和安全性，以及对早期帕金森病患者延缓疾病进展的潜在影响。 这项干预性试验在113家临床试验中心招募了650名受试者，预计于2026年3月完成所有患者的随访和评估。 该研究的主要入组标准包括：PD诊断时间<2年，H-Y分期≤2，且关期状态下MDS-UPDRS II+III评分≤50分；主要终点为治疗结束后MDS-UPDRS 第II+III部分评分的变化。 符合所有入组标准患者被随机分配接受BIIB122片剂或安慰剂，每日一次，治疗持续48至144周。末次给药后，患者还将接受为期2周的安全性监测。 值得一提的是，该研究中计划纳入携带有LRRK2突变基因的PD患者以及不携带LRRK2突变的散发性PD患者。如果该研究获得积极结果，将为LRRK2靶向疗法的开发带来新的希望。2.NEU-411在LRRK2-PD驱动型患者中的临床2期NEULARK研究（Neuron23） NEU-411 是 Neuron23 开发的一款口服、可透过血脑屏障、高选择性的小分子 LRRK2 抑制剂，其通过抑制过度活化的 LRRK2 激酶通路，阻断下游底物（如 Rab10）磷酸化，减少神经毒性α-突触核蛋白聚集及溶酶体功能障碍，从而有望减缓疾病进展。 在健康志愿者中完成的1期研究结果显示，该产品总体安全性和耐受性良好，且可透过血脑屏障，生物标志物数据显示，血浆与脑脊液中 pS935-LRRK2 均呈剂量依赖性显著下降；同时观察到下游 Rab10 磷酸化及 BMP 脂质标志物水平同步降低，提示靶点/通路被充分占据。 2期研究NEULARK研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、概念验证性研究。约在全球65家中心入组 150 例早期 PD患者，1:1 随机分至 NEU-411 30 mg QD或匹配安慰剂，治疗 52 周，停药后 2 周安全随访。 主要终点为相对于基线的 Roche 数字生物标志物综合评分变化（智能手机实时采集震颤、运动迟缓、认知等指标）。次要终点包括MDS-UPDRS 总分及各分量表、药代/药效动力学、安全性等。 与LUMA研究不同的是，该研究仅入组经合作诊断试剂盒（QIAGEN 全外显子 NGS + 算法模型）判定为“LRRK2 驱动型”的PD患者，且采用了更敏感的数字化评估终点作为主要终点。 该研究已于2025年年初启动，研究的初步结果有望在 2026年下半年揭晓。3. Exidavnemab临床2期EXIST研究（BioArctic） Exidavnemab (BAN0805) 是一种选择性靶向可溶性α-突触核蛋白（α-syn）聚集体（包括寡聚体或原纤维）的单克隆抗体，目前正开发用于多系统萎缩（MSA）和PD等突触核蛋白病的治疗。 通过促进聚集形式α-syn的清除，exidavnemab可能会减少α-syn的传播及其负面影响。因此，神经元功能和存活可能会得以保留，疾病进展最终可能会被减缓。 根据2025年ADPD大会披露的信息，与其他同类α-syn抗体，如Prasinezumab和amlenetug相比，exidavnemab对聚集形式的α-syn具有极高的选择性，且表现出更优的药代动力学特性，浓度维持时间更长，半衰期可能更长。 2024年下半年，BioArctic 启动了一项在PD患者中进行的临床2期EXIST研究，旨在评估Exidavnemab在已接受稳定多巴胺能药物治疗的PD患者中的疗效和安全性。 该研究计划纳入24例H-Y分期为1~2.5期的PD患者，接受2个不同剂量的Exidavnemab或安慰剂治疗，治疗周期约为24周，主要终点为安全性，次要终点包括药代动力学参数。 该研究预计将于2026年上半年完成。如果结果积极，将继续进行MSA患者的扩展队列研究。4. BIA 28-6156在GBA-PD中的ACTIVATE试验（Bial） II期ACTIVATE研究（NCT05819359）是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估靶向GCase酶的治疗药物BIA 28-6156在携带葡萄糖脑苷脂酶1（GBA1）基因致病性变异（GBA-PD）的帕金森病患者中的效果。 该试验预计纳入237名患者，分为两部分：A部分为基因筛查阶段，以识别携带PD相关GBA1变异的个体；B部分为双盲治疗阶段。符合入选标准的受试者将按1:1:1随机分配，接受两种剂量之一的BIA 28-6156或安慰剂治疗最长78周，随后进行30天的安全性随访。 主要终点为MDS-UPDRS第二和第三部分评分的变化，同时评估患者整体印象量表、改良Hoehn-Yahr评分和39项帕金森病问卷（PDQ-39）评分等其他指标。 如果一切进展顺利，该研究结果预计将于2026年年中披露。5. NouvNeu001临床1/2期研究（睿健医药） NouvNeu001是一种基于化学诱导技术，将人源诱导多能干细胞高效转化为多巴胺能神经前体细胞的创新型疗法。 公司通过自有的化学诱导平台对通用型细胞产品的免疫原性进行了安全优化，因此可允许患者在接受治疗6个月后停止使用免疫抑制剂，而不引起严重的排异反应。 此外，该化学诱导平台还可实现多巴胺神经细胞治疗功能的定向改造和提升。根据1期临床研究初步数据显示，接受NouvNeu001移植治疗受试者的 MDS-UPDRS 第III 部分评分在移植后出现了显著改善： 给药后12个月，UPDRS-III 评分在关期状态平均改善30.6分（较基线平均改善幅度为52.82%），开期状态平均改善12.9分（较基线平均改善幅度为54.67%），多项指标的改善具有统计学意义。 一项I/II期临床研究于2025年6月启动，计划纳入30例中晚期PD患者，接受一次性NouvNeu001脑内移植治疗，主要终点是观察移植24周和48周后的运动功能评分。 研究的主要结果预计将于2026年年底之前读出，对所有患者的长期随访将可能扩展至2030年。6. ABBV-951临床III期扩展研究（艾伯维） 2024年末，FDA批准了艾伯维的卡比多巴前药/左旋多巴前药（商品名Vyalev），这是首个也是唯一一个用于治疗晚期帕金森病患者运动波动的左旋多巴类24小时皮下输注疗法。 其获批基于III期M15-736研究（NCT04380142）的结果，该研究评估了晚期帕金森病成人患者中卡比多巴前药/左旋多巴前药（ABBV-951）连续皮下输注与口服速释卡比多巴/左旋多巴的对比，以及评估长期安全性和有效性的52周开放标签M15-741研究（NCT03781167）的发现。 目前，一项针对M15-741的扩展研究（NCT04379050）正在进行中，预计于2026年4月左右结束，旨在继续评估该疗法在帕金森病成人患者中的安全性和耐受性。该试验预计纳入130名参与者，将测试安全性、生命体征、心电图、MDS-UPDRS评分、生活质量和认知障碍等结局指标。7. Tavapadon TEMPO-4扩展研究（艾伯维） Tavapadon是一种新择性多巴胺D1/D5受体部分激动剂，旨在通过选择性激活D1和D5受体，模拟多巴胺生理活性，改善患者运动症状。不同于已上市的多巴胺受体激动剂，tavapadon不结合D2/D3受体，可潜在减少D2/D3受体激活导致的不良反应，如嗜睡、体位性低血压、幻觉和冲动控制障碍等。 已完成的3项临床3期研究的数据（TEMPO项目），显示了tavapadon在广泛帕金森病人群中的疗效、安全性和耐受性。基于这些数据，2025年9月，艾伯维已向美国食品和药品监督管理局（FDA）递交了tavapadon的新药上市申请（NDA）。 TEMPO-4是一项开放标签扩展研究，纳入前期已完成3项3期研究双盲安慰剂对照阶段的PD患者，接受长达58周的tavapadon治疗，主要终点为长期治疗的安全性、耐受性、疗效以及生活质量评分。 根据公开披露数据显示，该研究已提前于2025年12月1日完成，预计不久后将有研究数据读出。8. XJN010鼻喷制剂的临床2期研究（新济药业） XJN010鼻喷雾剂是新济药业开发的一款鼻脑递送改良型新药，依托其自身吸入制剂平台的技术优势，精准嗅区递送技术以及拥有自主知识产权的高嗅区递送装置研发。其鼻喷给药方式可实现药物快速吸收，有望及时缓解“关期”症状，同时兼顾用药便捷性。 正在进行中的2期研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验。纳入伴有运动波动，每日关期时间≥2小时，且正在接受多巴脱羧酶抑制剂/左旋多巴治疗的成年帕金森病患者，随机分为试验组（XJN010鼻喷雾剂）和对照组（XJN010安慰剂鼻喷雾剂）；接受2周的随机双盲治疗期。 在2周的治疗期内，患者可根据“关”期发生频率按需使用鼻喷制剂，每日最多使用5次。研究主要终点为治疗第14天（D14）的UPDRS-III评分。 该项2期研究于2025年9月3日启动，预计在2026年上半年完成。该产品非侵入性、按需给药的特性，可能为“关”期患者提供一种新的、便捷的补救治疗选择。 更多阅读： 破译帕金森病脑深部密码：2025年诊断与治疗的范式革命 艾伯维向FDA提交多巴胺D1/D5受体激动剂tavapadon用于治疗帕金森病的新药上市申请 拜耳旗下帕金森病基因治疗产品18个月随访数据发表，显著改善运动症状评分和异动症评分 主要参考资料： 1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05348785 2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06680830 3. https://www.mdsabstracts.org/abstract/lrrk2-pathway-inhibition-by-neu-411-a-potent-selective-cns-penetrant-lrrk2-inhibitor-in-healthy-participants/ 4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06671938 5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05819359 6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07028632 7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04379050 8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04760769 9. https://www.rxabbvie.com/pdf/vyalev_pi.pdf 10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07156773 11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07142044 声明：本文图片和内容主要来自官方和新闻网站，以及公开发表的学术会议或文献信息，如涉及版权问题，请联系删除。本文内容仅供信息分享和学术探讨之用，不构成任何形式的医学建议或健康指导。

点击上方蓝字关注“钟书神经药研所” 迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（MJFF）是全球领先的帕金森病研究组织，其使命是加速开发下一代帕金森病（PD）疗法，并最终寻求治愈方法。 在一份《帕金森病重点治疗临床研发管线报告》中，来自MJFF的临床研发人员全面概述了当前帕金森病治疗领域的研发动态。 2025帕金森病整体研发管线概览 自20世纪50-60年代左旋多巴及其他主要靶向多巴胺疗法获批上市以来，工业界不断推出日益多样化的治疗手段。许多疗法仍聚焦于多巴胺能系统，以解决疾病晚期核心的运动障碍。 部分疗法则靶向其他脑内神经递质系统，有望改善帕金森病的非运动症状及其他并发症。深部脑刺激（DBS）和聚焦超声消融等外科神经调控技术的进展，也为应对运动挑战提供了更多选择。 然而，目前尚无已获批疗法证实能够延缓或阻止帕金森病的病理进程及其导致的进行性残疾，这仍是当前治疗研发管线的关键目标。 该份报告共追踪了截至2025年4月178种处于临床开发阶段的帕金森病疗法。 其中疾病修饰疗法占主导（约占51%），该类疗法旨在延缓或阻止疾病进展。其次为针对PD患者运动症状管理的疗法，占34%；针对非运动症状与并发症管理的疗法占15%。 目前处于临床阶段的疗法针对了多种广泛的PD病理生理学相关通路，反映了对PD复杂病理理解的深化。主要靶点包括：     α-突触核蛋白     LRRK2     GBA1     炎症/免疫系统     线粒体与代谢应激     多巴胺及其他神经递质系统     细胞替代疗法 在研疗法中，小分子药物仍是主流（66%），但给药方式不断创新（例如采用皮下泵形式进行给药）；新型疗法如细胞疗法增长显著（12%），主要为多巴胺能细胞替代。 生物制剂包括抗体/疫苗，约占6%，肽类（6%）、基因疗法（3%）和RNA靶向疗法（2%）等新型模式不断涌现。 超过65%的临床阶段研发项目由商业公司主导，其中私营初创和新兴生物技术公司占比超过一半，显示出强大的早期创新能力。 帕金森病八大创新疗法 该报告重点跟踪了以下八大领域的创新疗法： 1. α-突触核蛋白靶向疗法 α-突触核蛋白的异常聚集是被认为是PD的核心病理标志物之一。目前在研的代表性产品包括： 抗体类疗法：如罗氏的Prasinezumab（2025年6月宣布进入III期）、Bioarctic的Exidavnemab（II期）、Lundbeck的Amlenetug（针对多系统萎缩[MSA]，III期）。 主动免疫疗法（疫苗）：如Vaxxinity的UB-312（I/II期）、AC Immune的ACI-7104（II期）。 降低蛋白水平的其他疗法：如礼来的siRNA药物LY-3962681（减少α-syn产生，I期）、Annovis的Buntanetap（抑制α-syn聚集，III期），Allyx的ALX-001（I期，靶向mGluR5，可抑制α-syn毒性作用）。 2. LRRK2靶向疗法 LRRK2基因突变是常见的遗传性PD风险因素，其激酶活性过高与疾病相关。目前在研的代表性产品包括： 小分子激酶抑制剂：如Denali/Biogen的DNL151（BIIB122，已进入II/III期研究阶段）、Neuron23的NEU-411（II期）。 蛋白质降解剂：如Arvinas的ARV-102（I期），可标记并清除LRRK2蛋白。 RNA靶向疗法：如Ionis的ION-859（BIIB-094，ASO，I期，但Biogen已停止开发）。 3. GBA1靶向疗法 GBA1基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶功能受损，是PD的重要风险因素。目前在研的代表性产品包括： 小分子GCase增强剂：如Gain Therapeutics的GT-02287（I/II期）、Vanqua Bio的VQ-101（I期）。 基因疗法：如Prevail/Lilly的PR-001（II期），旨在增加功能性GCase的表达。 药物再利用（老药新用）：如 Ambroxol（多个II/III期试验），初步显示可增强GCase活性。 4. 神经免疫靶向疗法 神经炎症在PD发病机制中起关键作用，通过抑制神经系统炎症可能对延缓PD疾病进展有帮助。目前在研的代表性产品包括： NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3是近期研发热点之一，如Ventyx的VTX-3232（II期）、Ventus的VENT-02（II期）。 其他免疫调节抑制剂：如Biohaven的TYK2/JAK1抑制剂BHV-8000（进入II/III期）、GM-CSF（Sargramostim等，I期）、抗Galectin-3抗体TB-006（II期）。 药物再利用（老药新用）：如Montelukast（II期，从哮喘药物 repurpose）。 5. 其他疾病生物学靶点疗法 GLP-1受体激动剂：多项临床研究正在进行中，但研究结果不尽一致。利司那肽（Lixisenatide）II期研究显示潜力，但艾塞那肽（Exenatide）III期研究未达主要终点。新型双靶点激动剂（如KP-405，GLP-1/GIP）也正在I期临床试验中。 靶向线粒体与能量代谢：如Mission Therapeutics的USP30抑制剂MTX-325（I期，增强线粒体自噬）、Terazosin（II期，激活PGK1改善细胞能量）。 c-Abl抑制剂：如Risvodetinib（II期，可能由新公司继续开发），但Vodobatinib等因疗效不足已停止开发。 靶向微生物组疗法：粪便微生物移植在多个II期试验中显示出对运动症状的轻度改善潜力。 6. 通用神经保护疗法 神经保护疗法旨在增强神经细胞对病理损伤的抵抗力，而非直接靶向特定病理蛋白。目前在研的代表性产品包括： 神经营养因子疗法：如Bayer/AskBio的GDNF基因疗法AB-1005（AAV2-GDNF，II期）、Herantis的CDNF模拟物HER-096（I期）。 细胞疗法：多种间充质干细胞（MSCs）疗法在研，旨在通过分泌因子提供保护（I/II期）。其他神经保护疗法包括Nurr1激动剂ATH-399A（I期）、RXR激动剂IRX-4204（I期）等。 7.细胞替代疗法 旨在通过移植多巴胺能前体细胞，替代PD患者中丢失的多巴胺神经元。近期多个早期临床试验（I/II期）报道了移植细胞的安全性和存活证据，以及初步的运动功能改善信号。 主要包括： 异体移植细胞疗法：使用胚胎干细胞或诱导多能干细胞系，如BlueRock的Bemdaneprocel（hESC来源，准备进入III期）、京都大学/Sumitomo的iPSC来源细胞（II期）。 自体移植细胞疗法：使用患者自身的iPSC，避免免疫排斥，如Aspen Neuroscience的ANPD001（II期）。 8. 靶向神经递质小分子疗法 通过影响和调节脑内神经递质水平，从而改善PD患者的运动和非运动症状。目前在研的代表性疗法包括： 针对多巴胺能疗法的优化：如新型高选择性分子或长效/缓释制剂（如AbbVie的Tavapadon，III期）、皮下输注系统（如已批准的Vyalev、Onapgo，在研的ND0612）。 非多巴胺能症状治疗： 旨在改善PD认知障碍的疗法，如Anavex的Blarcamesine（II期，靶向Sigma-1受体）。 改善PD姿势步态障碍，如IRLAB的Pirepemat（II期，靶向5-HT/去甲肾上腺素）、Atomoxetine（II期）。 改善异动症，如Celon Pharma的PDE10A抑制剂CPL500036（II期）、Neurolixis的5-HT1A激动剂Befiradol（II期）。 改善抑郁/焦虑，如Psilocybin（裸盖菇素，II期）。 基因疗法，如MeiraGTx的AAV-GAD（II期，增强GABA能信号，改善运动症状）。 更多阅读： IRLAB宣布两篇研究摘要将在2026年AD/PD大会发表，专注帕金森病创新药物研发 【MDS 2025】非受体Abl激酶抑制剂Risvodetinib在早期帕金森病患者临床研究中显示希望 帕金森病运动波动：MDS循证医学综述更新，8种治疗方案获“有效”推荐 主要参考资料：Parkinson’s Disease Priority Therapeutic Clinical Pipeline Report ,Spring 2025 ,The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research. 声明：本文图片和内容主要来自官方和新闻网站，以及公开发表的学术会议或文献信息，如涉及版权问题，请联系删除。本文内容仅供信息分享和学术探讨之用，不构成任何形式的医学建议或健康指导。 文｜神经小迷妹 医学科普 药学资讯 长按关注